En 1973 fue nombrado secretario de Hacienda tras la renuncia de Hugo B. Margáin, cargo que desempeñó hasta su postulación como candidato presidencial en 1975. Fue el único candidato en las elecciones de 1976 que contó con registro oficial.

En su periodo, sucedieron hechos como la concertación, la petrolización de la economía y la aplicación de la reforma política inicial para democratizar al país, la primera visita del papa Juan Pablo II y en apenas un par de años, el más alto crecimiento económico nacional en su historia, seguido de una grave caída debida a una política monetarista​ y una presunta dilapidación de los recursos públicos provenientes principalmente de los excedentes del petróleo.

En enero de 1979, López Portillo auspició la visita del papa Juan Pablo II, luego de décadas de lejanía con la Iglesia católica, autorizando el oficio de una misa al aire libre transmitida inéditamente por televisión.

En ese año, el gobierno mexicano se opuso al régimen nicaragüense de Anastasio Somoza Debayle y, tras la caída de este y el triunfo de la revolución sandinista, México participó apoyando a los sandistas e intentó mediar entre Estados Unidos y el nuevo gobierno nicaragüense. Pero, con el arribo de Reagan a la presidencia norteamericana, el Departamento de Estado protestó por lo que llamó "el intervencionismo mexicano en Centroamérica" y México tuvo que desistir en su intento de conciliación. Sin embargo, los nicaragüenses le otorgaron a López Portillo la medalla "César Augusto Sandino", en premio a sus esfuerzos a favor del nuevo gobierno.​

En el caso de Nicaragua, Cuba compartía con México el interés de ver triunfar a la revolución sandinista. Cuba había desempeñado un papel muy importante a favor de la revolución nicaragüense a través de asesoría militar y de apoyo económico y en armamento.​ López Portillo, aprovechando el contexto de estrechamiento de las relaciones entre México y Cuba que se venía gestando desde 1975, invitó a Fidel Castro a México para exponer las ideas que cada uno tenía en cuanto a Centroamérica, en especial de Nicaragua. Así el 17 de mayo de 1979, después de 22 años de no pisar territorio mexicano, el mandatario cubano se entrevistó con su homólogo mexicano en Cozumel, Quintana Roo, formalizándose la relación México-Cuba.​

La actitud del régimen mexicano en apoyo a los opositores de la dictadura salvadoreña culminó con el reconocimiento, por parte de los gobiernos de México y Francia, del Frente Farabundo Martí de Liberación Nacional como fuerza beligerante en El Salvador.​

En 1981, López Portillo propuso ante el pleno de la Organización de las Naciones Unidas el Plan Mundial de Recursos Energéticos; y fue galardonado con el Premio Príncipe de Asturias de Cooperación Internacional en su primera edición e investido como Caballero de Gran Cruz adornada con el Gran Cordón de la Orden al Mérito de la República Italiana. A fines de ese año, se organizó la Cumbre Norte-Sur en la ciudad de Cancún para promover el diálogo entre los países del Primer y Tercer Mundo.

Pero lo más delicado es que nombró en importantes cargos a familiares directos, vanagloriándose además por ello, en especial del caso de José Ramón, su primogénito, quien se desempeñó como subsecretario de Estado ("Es el orgullo de mi nepotismo", exclamaría orondo). Otros beneficiarios fueron su hermana Alicia, que fungía como su asistente; su hermana Margarita, designada titular de la Dirección General de Radio, Televisión y Cinematografía de la Secretaría de Gobernación (temida y odiada por su actitud caprichosa y altanera frente a dueños de medios, creadores, productores y directores que la acusaron de herir de muerte a la industria de la pantalla grande, apodándole la "pésima musa" como burla por su admiración hacia la Décima Musa, Sor Juana Inés de la Cruz, y sus malhadados intentos como escritora y guionista de películas); su primo Guillermo, convertido en presidente del entonces llamado Instituto Nacional del Deporte; y Rosa Luz Alegría, con quien sostenía una relación extra marital, fue colocada a la cabeza de la Secretaría de Turismo.

En la misma tesitura Arturo Durazo Moreno, un viejo amigo de vecindario, fue elevado a Director General de Policía y Tránsito del Distrito Federal, desde donde además de ser hecho General de División sin pasar por el Ejército y condecorársele con el Doctorado Honoris Causa del Tribunal Superior de Justicia del Distrito Federal sin antecedentes universitarios o de práctica legal alguna, auspició el cohecho y la tortura entre los cuerpos que dirigía y se enriqueció escandalosamente acumulando autos, bienes y mansiones como "El Partenón", una estrafalaria casa de playa inspirada en el mítico monumento griego levantada en la bahía de Zihuatanejo, la que una vez decomisada, luego de aprehender a Durazo en 1984, se convirtió en un emblema de lo peor de aquella época.​

El 7 de junio de 1982 López Portillo pronunciaría la frase «No te pago para que me pegues», en respuesta al periodista Francisco Martínez de la Vega que le cuestionó la actitud hostil y el retiro de publicidad oficial a los medios críticos a su gobierno.​

Con respecto a la moneda, el peso fue tardíamente devaluado en alrededor de un 400% como producto de otro episodio de la frivolidad de López Portillo ("Presidente que devalúa, se devalúa", pontificaba). En el marco de la VI Reunión de la República, el 4 y 5 de febrero de 1982, juró defenderlo "como perro" frente a la embestida que sufría de los "enemigos" de la patria, pero para el 18 de febrero de 1982 la Secretaría de Hacienda se vio forzada a declarar la moratoria de pagos y a devaluar el circulante de 28.50 a 46 pesos por dólar, frenándose en 70 pesos solo después de imponerse el cierre del mercado cambiario para atajar la escalada, la que inclusive sobrepasaría los cien pesos por cada billete verde.

El 1 de septiembre de 1982, día de su último informe de gobierno, habría de encarar a la ciudadanía para anunciarle el caos. Culpó de la debacle a los banqueros y a los "sacadólares", no admitió tener que ver en el hundimiento financiero del país ("Soy responsable del timón, pero no de la tormenta") y, de un plumazo, nacionalizó la banca y decretó el control de cambios, más en el tenor de una rabieta desesperada, de un golpe de efecto, que en el de medidas sopesadas y necesarias, lo que se vislumbró en su argumentación: "Ya nos saquearon. México no se ha acabado. ¡No nos volverán a saquear!". En los siguientes años los resultados de dichas ocurrencias (cuyo costo al erario por los conceptos de compra e indemnización del entramado bancario se estimó en unos tres billones de pesos) fueron más que funestos, como se patentizó al poco tiempo con el apogeo de una banca paralela encubierta en casas bursátiles e instituciones financieras diversas que incentivaron la especulación, con la negligente reprivatización bancaria que puso otra vez a la nación a un paso de la ruina a mediados de la década de los noventa, y con el abuso y fracaso del Fondo Bancario de Protección al Ahorro, que en su reestructuración como deuda pública, pactada legislativamente desde 1998, absorbe hasta la fecha enormes cantidades presupuestarias.

Luego, al recordar a los desposeídos y marginados, aquellos a quienes en su primer mensaje como mandatario había pedido perdón, José López Portillo lloró frente a millones de mexicanos y golpeó impotente con su puño el atril de la tribuna principal del Palacio Legislativo de San Lázaro, aceptando al menos su "responsabilidad personal" al fallarles; un despliegue histriónico que conmovió a muy pocos, enfureció a los más y fue motivo de parodias y burlas para poner punto final a seis años de expectativas tan altas como su frustración que completaron, sumados a los del periodo de Luis Echeverría, la coloquialmente denominada "docena trágica" del populismo (en un juego de palabras que evocaba a la Decena Trágica: diez días de asesinatos e inestabilidad en febrero de 1913 que concluyeron con la renuncia y el asesinato del presidente Francisco I. Madero y del vicepresidente José María Pino Suárez). Amén de lo peyorativo de la comparación, con estas dos administraciones fue evidente para la opinión pública, los empresarios, la comunidad internacional, la Iglesia e incluso para buena parte de la clase priísta lo peligroso y lo imposible que resultaría por mucho tiempo más dejar el destino del país bajo el criterio de un solo hombre. Desde entonces y echando mano de la misma reforma política que López Portillo estimuló (aún con todas sus carencias y trabas que, con los años, se han superado), el cambio gradual de los fundamentos del sistema de poder en México, la pérdida de fuerza del partido oficial y el crecimiento de una oposición que penetraría con ímpetu firme en los distintos niveles de gobierno ya no se detuvieron, todo ello alentado siempre por una sociedad justificadamente molesta y cansada.

Y es que De la Madrid era un destacado abogado formado en el Banco de México con experiencia en materia económica y el primero de una lista de gobernantes en adelante en el país con una visión orientada al mercado y estudios de posgrado realizados en prestigiadas universidades estadounidenses, como las de Harvard o Yale, en consonancia con los dictados de aquellos tiempos, tendientes al neoliberalismo y la globalización y marcados por líderes defensores del aperturismo y la desregulación como Margaret Thatcher o Ronald Reagan.

Ante la severa crisis económica (donde se alcanzó el 3100% de devaluación del peso), se establecieron los Pactos de Crecimiento Económico con los diversos sectores sociales, mediante los cuales el gobierno subsidiaba parte de los precios de los productos básicos y los productores/distribuidores se comprometían a no aumentarlos. En enero de 1986, con aproximadamente tres años de negociaciones, México logró ser admitido al GATT, siendo el punto más fuerte de esta administración.

"El Negro" fue detenido en Puerto Rico por el FBI a requerimiento de las autoridades aztecas, que le procesaron por tráfico de drogas, tenencia de armas, extorsión, homicidio en múltiple grado y otros cargos de delitos cometidos durante el sexenio lopezportillista, fue extraditado en 1986, recibiendo una condena de 16 años de prisión de los que cumplió seis.

El otro personaje fue Jorge Díaz Serrano, el antiguo director de PEMEX destituido por López Portillo en 1981 por discrepancias sobre la política de precios del petróleo. Díaz fue desaforado como senador y terminó también en prisión por las ilegalidades cometidas en su gestión al frente del monopolio.

Durante su sexenio, se dieron importantes cambios económicos, entre ellos firma del Tratado de Libre Comercio de América del Norte, privatización masiva de empresas estatales, incluida la banca, y la implementación del Programa Nacional de Solidaridad. Además se restauraron las relaciones Iglesia-Estado y se establecieron relaciones diplomáticas con la Santa Sede.

Salinas se inspiró para articular su propio concepto de «liberalismo social» en los trabajos de Jesús Reyes Heroles, Otto Granados Roldán (director de Comunicación Social durante los primeros años de su gestión) y José Francisco Ruiz Massieu (quien jugó un papel clave en la reforma de las relaciones Iglesia-Estado). Pese a su deslinde con el neoliberalismo, en su libro La década perdida de 2008, Miguel de la Madrid y él son considerados los padres del neoliberalismo en México.

La crisis de 1982 obligó al gobierno federal a nacionalizar la banca, con lo que la participación del Estado en la economía creció todavía más. En otros casos, sin embargo, el gobierno, lo mismo el federal que el del Distrito Federal y los de los estados, se convirtió en dueño de empresas como medida para evitar la quiebra de empresas privadas que se consideraba jugaban un papel importante para la economía del país o que simplemente empleaban a un número importante de personas.

Esta dinámica se vio favorecida por dos procesos. En un sentido, por la sobrevaluación del peso mexicano que ocurrió ya durante los últimos años del gobierno de Gustavo Díaz Ordaz y de manera más clara durante los primeros años del gobierno de Echeverría, quien expandió el control del Estado sobre la economía al hacerse cargo de Teléfonos de México. La sobrevaluación hacía que las mercancías mexicanas fueran más caras que las que se producían en otros países. No solo eso, gracias a las políticas de industrialización seguidas desde el gobierno de Lázaro Cárdenas (con un alto componente de protección a la industria nacional), las empresas mexicanas habían perdido calidad y eficacia.

Esta dinámica estuvo a punto de romperse con la decisión de Echeverría de devaluar el peso justo antes de que terminara su gestión en 1976. Sin embargo, su sucesor, López Portillo decidió utilizar los recién descubiertos excedentes petroleros para mantener intocadas las políticas industriales y comerciales que había heredado de sus predecesores.

Todas estas empresas operaban con déficit por lo que se mantenían gracias a una inyección constante de fondos públicos obtenido por medio de deuda, excedente petrolero o, en los peores momentos del periodo 1970-1982, por medio de la emisión de billetes y monedas sin sustento. Ello hizo que para 1982, el déficit público primario fuera de más del diez por ciento del Producto Interno Bruto. Cerca de un 70 por ciento de este déficit provenía del sector paraestatal.​

Con los ingresos de las privatizaciones se obtuvo casi el equivalente a 23,000 millones de dólares, los cuales fueron utilizados para amortizar la deuda pública interna. Con estos recursos se logró una disminución de la deuda interna, en 1988 era del 19% y para 1994 fue del 6%. Dando como resultado una disminución de los pagos de intereses y logrando un crecimiento en el gasto social.

En 1990, Telmex era una empresa con varias décadas funcionando y con solo 16 años de pertenecer al sector público, el servicio prestado por la empresa era motivo de frecuentes disputas como se puede observar en la cantidad de demandas que la empresa enfrentaba en la Procuraduría de la Defensa del Consumidor, así como por los tiempos de espera, en ocasiones de más de 10 meses, para conseguir una línea. En los primeros años de la administración Salinas de cada 10 hogares 8 no tenían teléfono y había hasta un millón de solicitudes pendientes. La gestión pública de Teléfonos de México, además, estaba plagada de dudas y sospechas acerca de la transparencia en el manejo de los recursos.

La venta fue hecha a través de una subasta pública. A pesar de que varios grupos extranjeros ofrecieron cantidades mayores para la compra de Telmex, uno de los requerimientos determinantes era que la propiedad mayoritaria quedara en manos mexicanas, es por eso que de los grupos con control accionario mexicano, la mayor fue la que encabezaba el Grupo Carso, propiedad del empresario Carlos Slim, por lo que este fue declarado ganador.

Con motivo de esta privatización se inició la modernización de la telefonía en México. En los siguientes años el número de poblaciones rurales atendidas pasó de 6,350 a 21,263; los teléfonos públicos llegaron a más de 200,000 en todo el país y se inició la instalación de una red de fibra óptica que ahora cubre las ciudades más importantes de México.​

La privatización de la banca se llevó a cabo mediante una reforma constitucional a los artículos 28 y 123 que fueron aprobados el 12 de mayo de 1990 en la cámara de diputados y el 21 de mayo en la Cámara de Senadores. Guillermo Ortiz Martínez subsecretario de Hacienda con Salinas, fue uno de los responsables de este proceso.

La privatización ya había iniciado durante la administración de Miguel de la Madrid cuando el gobierno vendió los primeros paquetes accionarios que permitieron que hasta un 33 por ciento del capital social de cualquier banco fuera capital privado. Como en el caso de Teléfonos de México, la privatización ocurrió por medio de subastas públicas. Los postores fueron evaluados por un comité en el que participaron, entre otros, el exgobernador del Banco de México, Guillermo Ortiz. La transparencia y éxito con la cual fue privatizada la banca fue reconocida por diversos documentos del Banco Mundial.​

En este proceso 18 instituciones financieras fueron vendidas, lo que permitió que el gobierno federal recaudara 13,000 millones de dólares, los cuales fueron destinados al pago de la deuda interna.​

La administración Salinas estimó que México debía redefinir los términos de sus relaciones con sus principales socios comerciales y redefinir las hipótesis que habían servido desde la década de los treinta, como soporte para el desarrollo de la economía mexicana, fue así que Salinas inició, primero informalmente, consultas con empresarios de México, Estados Unidos y Canadá para lograr la integración de México al acuerdo comercial originalmente pactado por estos últimos.

Las negociaciones formales del Tratado de Libre Comercio de América del Norte iniciaron en 1990 y continuaron durante los próximos tres años. No solo eso, sobrevivieron a la derrota del Partido Republicano en las elecciones presidenciales de noviembre de 1992, en las que triunfó el demócrata Bill Clinton. El TLCAN entró en vigor creando la que hasta ese entonces era la zona de libre comercio más grande en el mundo.

El TLCAN ha tenido efectos mixtos: resultados notables en materia de comercio e inversión extranjera, pero no en empleo y salarios,​ de lo que se deduce que ha fomentado una mayor concentración de la riqueza en pocas manos.