Lo studio delle sue opere segnò le generazioni successive, dando vita, con altri modelli, a una scuola che fece arte "alla maniera" sua e che va sotto il nome di manierismo.
A causa dell'indigenza familiare fu mandato alla bottega del Ghirlandaio, dove potè apprendere tecniche pittoriche avanzate. Fu accolto poi in casa Medici, dove ebbe modo di acquisire le conoscenza della filosofia neoplatonica, e successivamente si trasferì a Roma.  Giunto a Roma, poi, verso la fine del Quattrocento riceverà un incarico da un cardinale francese e realizzerà La Pietà. Ciò che Michelangelo iniziava a realizzare era una sintesi tra la spiritualità antica e quella cristiana. La produzione artistica di Michelangelo si viene così ad imporre come nuovo canone dell’arte moderna. Michelangelo è un uomo religioso e risulta scosso dagli anni della Riforma protestante e della Controriforma: vive questi eventi in prima persona, ponendosi come principale interprete del culmine e della crisi dei valori del Rinascimento.
Nelle sue opere intende descrivere l’uomo e attraverso la potenza muscolare rappresenta una condizione esistenziale, l’andare oltre se stessi per comprendere sé e il mondo circostante.E’ un artista eclettico: si dedica alla scultura, alla pittura, all’architettura, realizzando la Cupola di San Pietro sul modello della Cupola di Santa Maria del Fiore di Filippo Brunelleschi.

Per quanto riguarda la pittura, celebri sono gli affreschi della Cappella Sistina. Forma artistica che preferisce e a lui più congeniale rimane la scultura: definisce, infatti, la pittura a cavalletto una “pittura da donne”, segno che anche le donne si dedicavano all’arte.

In merito alla scultura Michelangelo Buonarroti affermava che l’idea era già presente all’interno del blocco di marmo: bastava liberarla dalla materia. La scultura è espressione di un innalzamento da una condizione materiale ad una più spirituale. E un aneddoto riferisce che, nell’intento di sintetizzare al meglio l’idea nella materia, andasse di persona a Carrara per scegliere il blocco di marmo più congeniale. Michelangelo Buonarroti era solito realizzare prima dell’opera numerosi bozzetti e modelli in creta. Alcune opere sono rimaste incomplete e si parla, perciò, di tecnica del non-finito: l’opera rimane un semplice abbozzo, testimonianza dell’insoddisfazione degli artisti o un semplice frammento di un’idea, come se la materia si opponesse all’immagine totalmente spiritualizzata. 

Al centro del quadro vengono posizionati un gruppo di persone divise in due schiere, aventi come perno il sacerdote, il quale celebra il matrimonio tra la vergine Maria e San Giuseppe suo sposo. Il gruppo delle donne (dietro Maria) e il gruppo di uomini (dietro Giuseppe) formano due semicerchi aperti rispettivamente verso il tempio e verso lo spettatore. 

A Firenze Raffaello soggiornò per quattro anni, pur facendo viaggi e brevi soggiorni altrove, e senza recidere i contatti con l'Umbria, dove continuò a spedire pale d'altare per le copiose commissioni che continuavano a giungergli.Fu così che Raffaello si dedicò al cantiere di San Pietro con entusiasmo, ma anche con un certo timore, come si legge dal carteggio di quegli anni, per la dimensione dei suoi slanci che vorrebbero eguagliare la perfezione degli antichi. Non a caso si fece fare da Fabio Calvo una traduzione del De architectura di Vitruvio, rimasta inedita, per poter studiare direttamente il trattato e utilizzarlo nello studio sistematico dei monumenti romani. 

Sebbene i lavori procedessero con lentezza (Leone X era infatti molto meno interessato del suo predecessore al nuovo edificio), suo fu il fondamentale contributo di ripristinare il corpo longitudinale della basilica, da innestare sulla crociera avviata da Bramante^[38]. 

Nella progettazione Raffaello utilizzò un nuovo sistema, quello della proiezione ortogonale (dice: l'architetto non ha bisogno di saper disegnare come un pittore, ma di avere disegni che gli permettono di vedere l'edificio così com'è), abbandonando la configurazione prospettica del Bramante. Da una pianta attribuita a Raffaello si distingue una navata di cinque campate, con navate laterali, che viene posta davanti allo spazio cupolato bramantesco; i pilastri che presentano doppie paraste sia verso la navata maggiore sia verso le navate laterali; vi si vede la facciata costituita da un ampio portico a due piani. 

Le fondazioni dei piloni si mostrarono insufficienti; per questa ragione si decise di posizionare le pareti (quelle più sollecitate dal carico) più vicine ai piloni della cupola. L'ordine gigante della crociera proseguiva sui pilastri del transetto, e le colonne tra i pilastri formavano un ordine minore. 

Raffaello non aveva alcuna intenzione di modificare la cupola di Bramante: l'aspetto esterno della chiesa sarebbe stato dominato dal sistema trabeato all'antica, composto cioè da sostegni verticali e architravi orizzontali senza l'uso di archi. Sia nei deambulatori sia sulla facciata, colonne libere o semicolonne addossate alla muratura sostengono una trabeazione dorica.  Le Logge che decorano la facciata del palazzo niccolino in Vaticano, avviate da Bramante, vennero proseguite da Raffaello, sia nell'esecuzione sia nella decorazione. Il Sanzio arricchì l'articolazione delle pareti e coprì le campate con volte a padiglione, che permisero alla sua bottega di disporre di piani più vasti per la decorazione pittorica. Quest'ultima, avviata nel 1518, vide l'opera di un folto numero di assistenti, e comprendeva una sessantina di storie dell'Antico e Nuovo Testamento, tanto che venne chiamata la "Bibbia di Raffaello. 

 

Si tratta della pala della Vergine delle Rocce che, stando al dettagliatissimo contratto, doveva essere lo scomparto centrale di un trittico. La tavola centrale avrebbe dovuto rappresentare una Madonna col Bambino con due profeti e angeli, le altre due, quattro angeli cantori e musicanti, dipinte poi dai De Predis; la decorazione doveva essere ricca, con abbondanti dorature e l'opera doveva essere consegnata entro l'8 dicembre per un compenso complessivo di 800 lire da pagarsi a rate fino al febbraio 1485.  Nel 1494 Leonardo ricevette però una nuova commissione, legata al convento di Santa Maria delle Grazie, luogo caro al Moro, destinato alla celebrazione della famiglia Sforza, in cui aveva da poco finito di lavorare Bramante. I lavori procedettero con la decorazione del refettorio, un ambiente rettangolare dove i frati domenicani consumavano i pasti. Si decise di affrescare le pareti minori con temi tradizionali: una Crocifissione, per la quale fu chiamato Donato Montorfano che elaborò una composizione tradizionale, già conclusa nel 1495, e un'Ultima Cena affidata a Leonardo. In tale opera, che lo sollevò dai problemi economici imminenti, Leonardo riversò come in una summa tutti gli studi da lui compiuti in quegli anni, rappresentandone il capolavoro.In questo periodo ebbe inizio il capolavoro che lo rese celebre nei secoli, la Gioconda. 

Identificata tradizionalmente come Lisa Gherardini, nata nel 1479 e moglie di Francesco Bartolomeo del Giocondo (da cui il nome "Gioconda"), il dipinto, considerato il ritratto più famoso del mondo, va ben oltre i limiti tradizionali del genere ritrattistico. Come scrisse Charles de Tolnay (1951) «nella Gioconda, l'individuo - una sorta di miracolosa creazione della natura - rappresenta al tempo stesso la specie: il ritratto, superati i limiti sociali, acquisisce un valore universale. Leonardo ha lavorato a quest'opera sia come ricercatore e pensatore sia come pittore e poeta; e tuttavia il lato filosofico-scientifico restò senza seguito. 

Tuttavia, l'aspetto formale – l'impaginazione nuova, la nobiltà dell'atteggiamento e la dignità del modello che ne deriva – ebbe un'azione risolutiva sul ritratto fiorentino delle due decadi successive [...] Leonardo ha creato con la Gioconda una formula nuova, più monumentale e al tempo stesso più animata, più concreta, e tuttavia più poetica di quella dei suoi predecessori. Prima di lui, nei ritratti manca il mistero; gli artisti non hanno raffigurato che forme esteriori senza l'anima o, quando hanno caratterizzato l'anima stessa, essa cercava di giungere allo spettatore mediante gesti, oggetti simbolici, scritte. Solo nella Gioconda emana un enigma: l'anima è presente ma inaccessibile».

Il David ritrae l'eroe biblico nel momento in cui si appresta ad affrontare Golia; originariamente la statua fu collocata in piazza della Signoria come simbolo della Repubblica fiorentina, vigile e vittoriosa contro i nemici. 

Il David è da sempre considerato l'ideale perfetto di bellezza maschile nell'arte, così come la Venere del Botticelli è considerata il canone di bellezza femminile. Artisti ed esperti d'arte ritengono che il David sia l'oggetto artistico più bello mai creato dall'uomo.
La scultura, rappresentando un eore astuto e coraggioso, vuole rendere visibili al mondo le cirtù civiche, l'orgolgio e la forza di una città fiera come Firenze. L'eroe biblico è ritratto nell'attimo in cui sta per scagliare con la sua fionda il colpo contro il gigante Golia, lo sguardo è attento, la testa lievemente ruotata e i muscoli contratti danno l'idea della concentrazione e della tensione del momento.

 
Madonna col Bambino e Sant'Anna (Leonardo)

Leonardo nel 1501 aveva approntato un cartone con il gruppo della Sant'Anna per la basilica della Santissima Annunziata a Firenze, opera che si ritiene perduta. Tornato a Milano nel 1506 doveva aver creato una nuova versione del dipinto forse per Luigi XII, il cosiddetto Cartone di Burlington House, oggi alla National Gallery di Londra. L'opera raffigura le tre generazioni della famiglia di Cristo: Sant'Anna, sua figlia Maria e Gesù bambino. Anna tiene Maria sulle ginocchia, quasi fondendosi l'un l'altra; Maria fa per afferrare il Bambino sporgendosi verso destra, mentre egli gioca con un agnello, prefigurazione della sua futura andata incontro alla Passione. 

La composizione, ricca di significati allegorici, è modellata efficacemente secondo una forma piramidale, come in molte celebri pale rinascimentali, con la sommità nella testa di sant'Anna, che assume quindi un'importanza preminente. Essa lancia uno sguardo benevolo e sorridente a Maria e a Gesù, con una fisionomia tipica della produzione matura di Leonardo. Il suo ruolo è quello di simboleggiare la Chiesa che, ostacolando l'azione di materna apprensione di Maria, ribadisce la necessità del sacrificio volontario di Gesù. 

La luce è soffusa e la cromia sapientemente modulata, con effetti atmosferici che legano le monumentali figure in primo piano con l'ampio paesaggio dall'orizzonte altissimo sullo sfondo, caratterizzato da una veduta montana che sfuma in toni chiarissimi per effetto della prospettiva aerea. La cromia spenta e brumosa dello sfondo amplifica la plasticità del gruppo centrale, sapientemente composto con gesti e sguardi che si sviluppano anche in profondità, in un difficile equilibrio tra diagonali e linee contrapposte. 

Rispetto al cartone di Burlington House la composizione è più sciolta e meno legata all'esempio classico.

La volta della Cappella Sistina (Michelangelo)

 La volta della Cappella Sistina contiene un celeberrimo ciclo di affreschi di Michelangelo Buonarroti, realizzato nel 1508-1512 e considerato uno dei capolavori assoluti e più importanti dell'arte occidentale. Commissionato da papa Giulio II fu un'immane sfida per l'artista che, oltre a non sentire la pittura come arte a lui più congeniale (si dichiarò sempre scultore), terminò la complessa decorazione di quasi 500 m² a tempo di record e quasi in solitaria. 

Il ciclo di affreschi completava iconologicamente le Storie di Gesù e di Mosè realizzate da un team di pittori (tra cui Botticelli, Ghirlandaio e Perugino) nel 1481-1482, al tempo di Sisto IV; Michelangelo dipinse infatti sulla volta le storie dell'umanità "ante legem", cioè prima che Dio inviasse le Tavole della Legge a Mosè.
L'opera mostra tutte le innovazioni introdotte dall'artista nella pittura del Cinquecento: la definizione plastica dei corpi (raffigurati in modo da sembrare sculture, spesso in posizioni inusualie dinamiche che sottolinenao la muscolatura in tensione) e i colori brillanti (accostati per creare contrasti sgargianti e facilitare la veduta dal basso; il rapporto fra le figure e il telaio architettonico, anch'esso dipinto).
La volta è scandita orizzonatalmente in tre grandi fasce deciate a tre soggetti doversi. Nel settore centrale sono dipinti 9 episodi tratti dalla Genesi ( tra i quali spiccca la Creazione di Adamo), la seconda fascia ospita la serie con i Veggenti (Profeti e Sibille, tra queste spicca la Sibilla Delfica alla quale Michelangelo imprime un singolare dinamismo  tramite la torsione delle gambe, la posizone del bracico sinistroe il movimento dello sguardo); nella terza fascia sono rappresentati gli Antenati di Cristo