(1) a presença de uma reação imunológica específica para algum autoantígeno ou tecido próprio; 

(2) evidência de que tal reação não seja secundária a dano tecidual, mas seja de significância patogênica primária; e 

(3) ausência de outra causa bem definida para a doença.

·         A autoimunidade resulta da perda de auto tolerância

·         Afecções nas quais as respostas imunológicas são dirigidas contra um único órgão ou tecido, resultando em doença específica de um órgão, e do outro lado estão as doenças nas quais as reações autoimunes são contra antígenos muito difundidos, resultando em doença sistêmica ou generalizada



TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

Autotolerância refere-se à falta de responsividade aos antígenos do próprio indivíduo e constitui a base da nossa capacidade de viver em harmonia com nossas células e tecidos.

Os mecanismos de autotolerância são amplamente classificados em dois grupos: de tolerância central e de tolerância periférica.

Tolerância Central 

Neste processo, clones imaturos de linfócitos T e B autorreativos que reconhecem autoantígenos durante sua maturação nos órgãos linfoides são mortos ou se tornam inofensivos.

o   seleção negativa ou deleção, é responsável pela eliminação de linfócitos autorreativos do pool de células T 

o   células T CD4+ que reconhecem autoantígenos no timo não morrem, mas se desenvolvem até células T reguladoras

o   Uma proteína chamada AIRE (reguladora autoimune) estimula a expressão de alguns autoantígenos “restritos aos tecidos periféricos” no timo, sendo assim essenciais para a deleção das células T imaturas específicas para esses antígenos. Mutações do gene AIRE são a causa de uma poliendocrinopatia autoimune.

o   As que reconhecem fortemente autoantígenos passam pelo processo de edição de receptor;

o   Se a edição de receptor não ocorrer, as células autorreativas sofrem apoptose, depurando linfócitos potencialmente perigosos do pool maduro.


Tolerância Periférica

o   Linfócitos que reconhecem autoantígenos podem se tornar não responsivos funcionalmente

o   Se o antígeno é apresentado às células T sem os níveis adequados de coestimuladores, as células tornam-se anérgicas

o   A anergia também afeta células B maduras nos tecidos periféricos: linfócitos B também expressam receptores inibitórios que desempenham um papel na limitação de sua ativação e prevenção de respostas a autoantígenos.

o   funciona para evitar reações imunológicas contra autoantígenos

o   Mutações no FOXP3 resultam em autoimunidade, essas mutações são a causa de uma doença autoimune sistêmica chamada IPEX

o   As células T reguladoras podem desempenhar um papel na aceitação do feto.

o   as células T reconhecem autoantígenos, elas expressam um membro pró-apoptótico da família Bcl, chamado Bim

o   O Bim sem oposição desencadeia apoptose pela via mitocondrial 

o   Um segundo mecanismo de morte induzida por ativação de células T CD4+ e células B envolve o sistema de ligantes Fas-Fas: doença é causada por mutações no gene FAS é  a chamada síndrome linfoproliferativa autoimune

o   Locais imunoprivilegiados: não se comunicam com o sangue e nem com a linfa, como resultado, os autoantígenos nesses tecidos falham em provocar respostas imunológicas. Acredita-se que este seja o caso do testículo, do olho e do cérebro; Se os antígenos desses tecidos forem liberados, por exemplo em consequência de trauma ou infecção, o resultado será uma resposta imunológica que leva à inflamação tecidual prolongada e dano.



MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE: PRINCÍPIOS GERAIS
É equilibrada pelos mecanismos de tolerância, os quais impedem reações contra autoantígenos. A causa subjacente das doenças autoimunes é a falha da tolerância, o que permite o desenvolvimento de respostas contra autoantígenos.

·         A autoimunidade resulta de uma combinação de herança de genes de suscetibilidade e causas ambientais

CONTRIBUEM PARA O DESENVOLVIMENTO DA AUTOIMUNIDADE:

• Tolerância ou regulação defeituosas. Uma falha dos mecanismos que mantêm a autotolerância é fundamental para o desenvolvimento das doenças autoimunes.

• Apresentação anormal de autoantígenos. aumento da expressão e persistência de autoantígenos que são normalmente removidos ou alterações estruturais nestes antígenos resultantes de modificações enzimáticas, estresse celular ou lesão celular. Se essas alterações resultam na exibição de epítopos antigênicos que não são expressos normalmente, o sistema imunológico não será tolerante a eles.

• Inflamação ou uma resposta imunológica inata inicial. a resposta imunológica inata é um forte estímulo para a ativação linfocitária subsequente e a geração de respostas imunológicas adaptativas. Os microrganismos ou a lesão celular provocam reações inflamatórias locais que se assemelham às respostas imunológicas inatas, e estas podem ser perigosas indutoras da doença autoimune.


1.  Papel dos Genes de Suscetibilidade

A)   Associação dos Alelos do HLA com a Doença:
·         Entre os genes conhecidamente associados com a autoimunidade, a maior contribuição é a dos genes HLA

·         Mais marcante destas associações é entre a espondilite anquilosante e o HLA-B27

·         Muitas doenças autoimunes estão associadas com diferentes alelos do HLA classe II. Embora seja razoável postular que essas associações refletem a capacidade de algumas moléculas de HLA de exibir autopeptídios

·         Diferentes alelos do HLA podem contribuir para uma doença, mas suas presenças não são, por si sós, a causa de nenhuma doença

A)   Associação dos Genes não MHC com as Doenças Autoimunes

Os produtos destes genes afetam mecanismos gerais de regulação imunológica e autotolerância.

·         Três associações genéticas descritas recentemente são especialmente interessantes:

o   Polimorfismos em um gene chamado PTPN22 àcodifica uma proteína tirosina fosfatase, estão associados com a artrite reumatoide, o diabetes tipo 1 e diversas outras doenças autoimunes.

o   Polimorfismos no gene para NOD2 àestão associados à doença de Crohn. NOD2, um membro da família de receptores NOD-like (NLR, discutido anteriormente), é um detector citoplasmático de microrganismos

o   Polimorfimos nos genes que codificam as cadeias α do receptor da IL-2 (CD25) e do receptor da IL-7 àassociam-se à esclerose múltipla.Essas citocinas controlam a manutenção das células T reguladoras.


2.  Papel das Infecções

A)   As infecções regulam para cima a expressão de coestimuladores nas APCs

B)   Microrganismos expressam antígenos que têm as mesmas sequências de aminoácidos que os autoantígenos.

Infecções podem proteger contra algumas doenças autoimunes: Incidência de doenças autoimunes esteja aumentando nos países desenvolvidos à medida que as infecções estão sendo mais bem controladas.


3.  Aspectos Gerais das Doenças Autoimunes

·         Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, motivos: 

o   Sistema imunológico contém muitas alças de amplificação intrínsecas que permitem que pequenos números de linfócitos antígeno-específicos cumpram sua tarefa de erradicar infecções complexas.

o   Fenômeno de disseminação do epitopo, no qual uma resposta imunológica contra um autoantígeno causa dano tecidual, liberando outros antígenos e resultando na ativação de linfócitos por esses epítopos recém-encontrados.

·         As manifestações clínicas e patológicas de uma doença autoimune são determinadas pela natureza da resposta imunológica subjacente:

o   A maioria das doenças inflamatórias crônicas é causada por respostas anormais e excessivas de TH1 e TH17; exemplos dessas doenças incluem a psoríase, a esclerose múltipla e alguns tipos de doença inflamatória intestinal.

o   As doenças sistêmicas tendem a envolver vasos sanguíneos e tecidos conjuntivos e, portanto, costumam ser chamadas de doenças vasculares do colágeno ou doenças do tecido conjuntivo.

As manifestações clínicas habitualmente surgem dentro de 7 a 10 dias após a administração do agente sensibilizante, sendo este o período necessário para que haja o pico de imunocomplexos circulantes.

 Dentre os sintomas, observa-se, inicialmente, a cefaléia, que vem acompanhada, por conseguinte, de lesões cutâneas pruriginosas, artralgia, linfadenopatia, edema (resultante do comprometimento renal), turvamento da visão e problemas gastrointestinais, como náuseas, vômitos e dores abdominais. Quando há o comprometimento pulmonar, podem estar presentes: dispnéia, cianose e sibilos.

Esta patologia costuma ser auto-limitada, sendo que a sintomatologia some ao passo que os imunocomplexos vão sendo eliminados do organismo. No entanto, a copiosa administração da substância sensibilizante pode resultar em uma reação potencialmente severa, levando à vasculite nefropatia, complicações respiratórias e colapso cardiovascular.

O diagnóstico é alcançado através de exames laboratoriais, no qual o hemograma pode evidenciar diversas alterações, como: leucocitose, leucopenia, eosinofilia ou trombocitopenia leve. A velocidade de hemossedimentação encontra-se aumentado, bem como os níveis proteína C-reativa e gamaglobulina. Já a urinálise pode apontar albuminúria e hematúria. Outra alteração é observada nos níveis de complemento (C3, C4 e CH50) que se encontram diminuídos em decorrência da elevação no consumo.