O Adenocarcinoma destaca-se por ser o tipo de câncer de pulmão mais comum dentre todos, sendo responsável por 40% dos casos de câncer de pulmão em geral, 60% dentre os carcinomas de célula não-pequena e mais de 70% dos casos tratados com cirurgia. O adenocarcinoma pulmonar geralmente forma uma massa localizada perifericamente com fibrose central e enrugamento pleural. Por definição, adenocarcinomas pulmonares são neoplasias epiteliais malignas com diferenciação glandular ou produção de mucina. Quando tais características morfológicas são reconhecidas, o tumor pode ser designado como adenocarcinoma, mesmo em pequenos espécimes de biópsia. Esses tipos de célula também se caracterizam por apresentar distintos marcadores pneumocíticos, como é o caso do fator de transcrição da tireoide (TTF-1) E NapsinA, que são expressados em mais de 85% dos casos de adenocarcinoma e portanto podem auxiliar no processo de marcação dos mesmos.

O carcinoma escamoso (SSC) é outro tipo de carcinoma de célula não-pequena. É o segundo tio de câncer de pulmão mais encontrado, sendo responsável por cerca de 30-35% de todos os casos de câncer de pulmão e tem uma forte relação com o tabagismo. Este carcinoma é originado a partir das células epiteliais desde os brônquios centrais aos alvéolos terminais. A principal causa dos mesmos é a irritação patológica causada pela fumaça de cigarros, por exemplo, que vai fazer com que as células epiteliais do tecido respiratório, que são pseudoestratificadas e secretam muco, sejam substituídas por epitélio estratificado escamoso. O carcinoma escamoso também pode ser causado por lesões como metaplasia, exposição a radiação ionizante, poluição atmosférica etc. Ao ser examinado pelo microscópio, SCCs geralmente apresentam intensa queratinização, núcleo hipercromático, citoplasma moderado ou até abundante e são divididos nos subtipos queratinizantes, não queratinizantes e basaloides.

Os Carcinomas de células grandes representam em torno de 10% de todos os casos de neoplasia pulmonar ao redor do mundo. Caracterizam-se principalmente por serem espécies de tumores que não são muito bem diferenciados, ou pobremente diferenciados, que, portanto, não vão apresentar as características citológicas diferenciadoras dos outros tipos de carcinoma citados anteriormente. Basicamente, seu diagnóstico é feito por exclusão. Além disso, esses carcinomas são geralmente periféricos e são distintamente volumosos e de aspecto necrótico, sendo que suas células apresentam também formato poligonal e núcleos pleomórficos e vesiculares além de se destacaram pela formação de redes/ninhos. Os núcleos dessas células também se destacam por apresentarem seus contornos irregulares, uma cromatina grossa e distribuída de maneira também irregular, além de nucléoles proeminentes. É importante ressaltar que o diagnóstico em Carcinoma de células grandes só é feito no âmbito cirúrgico, sendo que o correspondente dele nos campos de biópsia/citologia é o chamado carcinoma de célula não pequena ainda não especificado.

Por fim, os carcinomas de células pequenas (SCLCs na sigla em inglês). Estes são responsáveis por cerca de 10% de todos os casos diagnosticados de câncer de pulmão atualmente também. É curioso notar que praticamente todos os casos diagnosticados deste tipo de câncer vêm acompanhados de um histórico de tabagismo por parte do paciente. Histologicamente, este tipo de carcinoma vai apresentar nucléolo ausente ou quase imperceptível, citoplasma bastante restrito e uma cromatina nuclear levemente granular. Vale notar também que os SCLCs apresentam rápido crescimento e proliferação e, portanto, são mais agressivos que as outras espécies de carcinoma, sendo também mais sensível às terapias como quimioterapia e radioterapia, o que, no entanto, pode acabar acarretando no desenvolvimento de uma maior resistência dos mesmos. Os carcinomas de células pequenas (SCLC em inglês), como citado anteriormente, são extremamente agressivos, o que faz com que a taxa de sobrevivência dos pacientes infelizmente seja bem baixa.

O tabagismo e a exposição passiva ao tabaco são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão. Em cerca de 85% dos casos diagnosticados, o câncer de pulmão está ligado ao consumo de derivados de tabaco. O cigarro é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento do câncer de pulmão.

          A exposição à poluição do ar, infecções pulmonares de repetição, doença pulmonar obstrutiva crônica como enfisema pulmonar e bronquite crônica, fatores genéticos e história familiar de câncer de pulmão também favorecem o desenvolvimento desse tipo de câncer. A idade avançada também é um fator que pode ser considerado, a maior parte dos casos afeta pessoas entre 50 e 70 anos. Quanto maior a intensidade da exposição ao tabagismo, maior o risco de ocorrência do câncer de pulmão. 

A mortalidade por câncer de pulmão entre fumantes é cerca de 15 vezes maior do que entre pessoas que nunca fumaram, enquanto entre ex-fumantes é cerca de quatro vezes maior. 

Outros fatores de risco são: exposição ocupacional a agentes químicos ou físicos (asbesto, sílica, urânio, cromo, agentes alquilantes, radônio entre outros), altas doses de suplementos de betacaroteno em fumantes e ex-fumantes. A exposição ao amianto, por exemplo em atividades relacionadas a mineração também podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer de pulmão.

Os tumores de pulmão geralmente se originam nos brônquios e invadem o parênquima adjacente bem como a pleura, parede torácica e estruturas mediastinais. A disseminação linfática ocorre via rede linfática do parênquima, drenando para o hilo homolateral e a seguir linfonodos do mediastino. 

O estadiamento do câncer de pulmão é extremamente complexo, tendo em vista que essa doença não é uniforme e engloba diversos tipos histológicos, com diferentes atividades biológicas e responsividades frente à neoplasia. Por isso, a classificação dos tumores pulmonares segue o sistema TNM, que foi proposto por Denoix em 1946 e leva em consideração critérios lógicos simples:

•         T  Tamanho e posição do tumor primário;

•         N  Presença e localização de linfonodos comprometidos;

•         M  Presença de metástases a distância.

Desse modo, é possível determinar a extensão anatômica do câncer, permitindo uma uniformização do tratamento e a comparação de resultados – neoplasias em estágios mais avançados (tanto em relação ao tumor primário quanto à metástase) são irressecáveis, ou seja, não podem ser retirados cirurgicamente. É importante ressaltar que o sistema TNM é usado não apenas no câncer de pulmão, mas sim na grande maioria dos tumores sólidos.

As regras atuais utilizadas para o estadiamento do câncer de pulmão são:

●      Tx: tumor provado pela presença de células neoplásicas nas secreções broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares. Não é possível localizar o tumor.

●      T0: nenhuma evidência de tumor primário.

●      T1s: carcinoma in situ.

●      T-1: tumor com menos de 3cm em seu maior diâmetro, sem evidência de invasão próximal a um brônquio lobar ao exame endoscópico.

●      T-2: tumor maior que 3cm no maior diâmetro que invade a pleura visceral e provoca atelectasia ou pneumonite crônica obstrutiva. Estende-se à região hilar.

●      T-3: tumor de qualquer dimensão com invasão direta da parede toráxica.

●      T-4: tumor de qualquer tamanho invadindo o mediastino, comprometendo coração, grandes vasos, traquéia, esôfago, corpo vertebral ou carina. Podem provocar derrame pleural com citologia positiva.

●      Nx: metástases linfonodais não detectáveis;

●      N-0: ausência de metástases linfonodais;

●      N-1: metástases linfonodais para a região peribrônquica, linfonodos hilares ipsilaterais ou ambos.

●      N-2: metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais ou subcarinais;

●      N-3: metástases para linfonodos contralaterais, mediastinais ou hilares ou linfonodos cervicais ou pré escalênicos, ipsi ou contralaterais.

●      Mx: metástases não detectadas;

●      M-0: ausência de metástases;

●      M-1: presença de metástases.

Outro mecanismo que pode promover heterogeneidade intratumoral e impacto na tumorigênese e progresso é o desbalanço específico de mutantes alelos (MASI), fenômeno que descreve alterações no número de cópias associadas ao alelo mutante de um oncogene, que pode ocorrer como alterações de cópia neutra, também denominadas dissomias uniparentais (UPD), ou como perda de heterozigose (LOH), devido à perda do alelo selvagem. O gene EGFR passa por esse fenômeno de maneira frequente no câncer de pulmão, mais comumente associado com deleção do exon 19.

Também são descritas modificações epigenéticas relacionadas na heterogeneidade molecular do tumor. Estudos recentes mostraram um papel promissor de assinaturas de miRNA para resposta à quimioterapia e desenvolvimento clínico em pacientes de câncer de pulmão de células não pequenas, envolvendo principalmente miR-1290, miR-196b e miR-135a no tecido tumoral e miR-25, miR-27b, miR-21 e miR-326 no sangue.

Além disso, mecanismos não genéticos também têm importante papel no processo. Células tronco tumorais são uma importante fonte não genética de heterogeneidade, pois geram diferentes linhagens subclonais mantidas em diversos tumores, incluindo o câncer de pulmão, levando a formação de tumores, progressão, metástase, recorrência e resistência à quimioterapia. Adicionalmente, o microambiente local (células endoteliais, fibroblastos, linfócitos, células dendríticas, macrófagos, neutrófilos e mastócitos) também contribui para este processo. Fatores como oxigenação, fatores de crescimento e outros podem afetar esse processo.

O gene EGFR fornece instruções para a produção de uma proteína receptora chamada receptor do fator de crescimento epidérmico, que se estende pela membrana celular para que uma extremidade da proteína permaneça dentro da célula e a outra extremidade se projeta na superfície externa da célula. Esse posicionamento permite que o receptor se fixe a outras proteínas ligantes, fora da célula e receba sinais que ajudam a célula a responder ao seu ambiente. A ligação de um ligante ao receptor do fator de crescimento epidérmico permite que o receptor se ligue a outra proteína receptora do fator de crescimento epidérmico próximo (dimerizar), ligando o complexo receptor. Como resultado, as vias de sinalização dentro da célula são acionadas, promovendo o crescimento e divisão celular (proliferação) e a sobrevivência celular.

 

Pelo menos oito mutações no gene EGFR foram associadas ao câncer de pulmão. O câncer de pulmão é uma doença em que certas células dos pulmões se tornam anormais e se multiplicam de forma incontrolável para formar um tumor. O câncer de pulmão pode não causar sinais ou sintomas em seus estágios iniciais. Quase todas essas mutações do gene EGFR ocorrem durante a vida de uma pessoa (somáticas) e estão presentes apenas nas células cancerosas.

As mutações somáticas no gene EGFR ocorrem com mais frequência no câncer de pulmão de células não pequenas, especificamente adenocarcinoma. Essas mutações são mais comuns em pessoas com a doença que nunca fumaram. Mutações no gene EGFR somático ocorrem com mais frequência em populações asiáticas do que em populações brancas.

A maioria das mutações somáticas do gene EGFR que estão associadas ao câncer de pulmão excluem o material genético em uma parte do gene conhecida como exon 19 ou alteram os blocos de construção do DNA (nucleotídeos) em outra região chamada exon 21. Essas alterações genéticas resultam em uma proteína receptora que está constantemente ligado (ativado constitutivamente), mesmo quando não está ligado a um ligante. Como resultado, as células recebem constantemente sinais para proliferar e sobreviver, levando à formação de tumor.

O EGFR é o paradigma chave da terapia com alvo molecular no câncer de pulmão, que agora é comumente usado no ambiente clínico em todo o mundo. Os medicamentos atualmente disponíveis que têm como alvo o EGFR podem ser divididos em 2 categorias: inibidor de tirosina quinase (TKI) de molécula pequena EGFR - gefitinibe e erlotinibe - e anticorpo monoclonal anti-EGFR - cetuximabe. Essa mudança de paradigma foi impulsionada principalmente por resultados de estudos, que relataram que um grupo específico de mutações do gene EGFR no adenocarcinoma de pulmão resultou em maior sensibilidade e resposta clínica aos inibidores da quinase EGFR gefitinibe e erlotinibe. O banco de dados de mutações EGFR cresceu enormemente após pesquisas esforços cobrindo milhares de amostras de tumor de pacientes. As mutações de EGFR que existem no NSCLC foram consideradas predominantemente somáticas, enquanto apenas algumas, incluindo T790M, foram consideradas de natureza germinativa. Os exons 18 a 21 dentro do domínio da tirosina quinase foram a região mais sequenciada, visto que é considerada a abrigar os pontos quentes mutacionais. Existem também outras mutações de EGFR que residem fora desses exons de hot spots, algumas tendo um impacto único na sensibilidade de TKI, embora ocorrendo em uma frequência relativamente mais baixa; por exemplo, a mutação E884K no exon 22 é mais sensibilizante ao gefitinibe, mas confere insensibilidade ao erlotinibe. A maioria (85%) das mutações da quinase EGFR atualmente identificadas podem ser atribuídas à mutação missense L858R no exon 21 e curto em -variantes de deleção de quadro no exon sendo ambas consideradas sensibilizantes para EGFR TKIs. Vários relatórios sugerem que as mutações do EGFR podem ter um valor prognóstico.

O gene KRAS codifica uma GTPase que desempenha o papel de um mediador central da sinalização do receptor do fator de crescimento a jusante e, portanto, é crítica para a proliferação, sobrevivência e diferenciação celular, a K-Ras, que faz parte de uma via de sinalização conhecida como via RAS / MAPK. A proteína retransmite sinais de fora da célula para o núcleo da célula. Esses sinais instruem a célula a crescer e se dividir (proliferar) ou a amadurecer e assumir funções especializadas (diferenciação). A proteína K-Ras é uma GTPase, convertendo GTP em GDP. Para transmitir sinais, ele deve ser ativado, ligando-se a uma molécula de GTP. A proteína inativada quando converte o GTP em GDP. Quando a proteína está ligada ao GDP, ela não retransmite sinais para o núcleo da célula. O gene KRAS pertence a uma classe de genes conhecida como oncogenes. Quando mutados, os oncogenes têm o potencial de fazer com que células normais se tornem cancerosas.

Pelo menos três mutações no gene KRAS foram associadas ao câncer de pulmão. As mutações do gene KRAS são somáticas, o que significa que são adquiridas durante a vida de uma pessoa e estão presentes apenas nas células tumorais. Mutações somáticas não são herdadas. Quase todas as mutações do gene KRAS associadas ao câncer de pulmão alteram o aminoácido glicina na posição 12 ou 13 (Gly12 ou Gly13) ou alteram o aminoácido glutamina na posição 61 (Gln61) na proteína K-Ras. Essas mutações resultam em uma proteína K-Ras que é constantemente ativada (ativada constitutivamente) e direciona as células a proliferam de forma descontrolada, o que leva à formação de tumor. Quando essas mudanças genéticas ocorrem nas células dos pulmões, o câncer de pulmão pode se desenvolver. As mutações são mutações missense principalmente nos códons 12 e 13 de (exon).

As mutações do gene KRAS são encontradas em 15 a 25% de todos os casos de câncer de pulmão, mas são mais frequentes nas populações brancas do que nas asiáticas; 25 a 50 por cento dos brancos com câncer de pulmão têm mutações no gene KRAS, enquanto 5 a 15% dos asiáticos com câncer de pulmão têm mutações no gene KRAS. As mutações no gene KRAS são muito mais comuns em fumantes de tabaco com câncer de pulmão do que em não fumantes. Os cânceres de pulmão com mutações no gene KRAS geralmente indicam um prognóstico ruim e estão associados à resistência a vários tratamentos de câncer.

O proto-oncogene MET está localizado no cromossomo 7 humano, onde os genes EGFR e fator de crescimento de hepatócitos (HGF) também residem. MET codifica um receptor tirosina quinase (RTK), que se liga ao seu ligante natural, HGF, também chamado de fator de dispersão (SF). A ligação ligante-receptor induz uma mudança conformacional no receptor MET que facilita a fosforilação e ativação do receptor. No contexto da malignidade, a via MET-HGF / SF tem sido fortemente implicada como mediadora de efeitos pleiotrópicos, como crescimento tumoral, sobrevivência, morfogênese ramificada, motilidade e migração, dispersão celular, invasão, angiogênese tumoral e metástase.

O gene LKB1 (também conhecido como STK11) é um gene supressor de tumor localizado no cromossomo 19p13.3 . O gene LKB1 foi inicialmente identificado como o agente causador da síndrome de Peutz-Jeghers por meio de uma mutação de inativação da linha germinativa. A mutação LKB1 é tipicamente rara na maioria dos tipos de câncer, com exceção do câncer de pâncreas, onde está presente em 4% das linhas celulares e tumores primários e também no NSCLC. Foi descoberto que LKB1 possui mutações inativadoras em tumores NSCLC e foi considerado um evento bastante comum.

O oncogene BRAF codifica uma proteína, a B-Raf, que ajuda a transmitir sinais químicos de fora da célula para o núcleo da célula. Essa proteína faz parte da via de sinalização RAS / MAPK, regulando a proliferação das células, o processo pelo qual as células amadurecem para realizar funções específicas (diferenciação), a migração celular e a apoptose. O mutante BRAF tem sido implicado na patogênese de vários tipos de câncer, incluindo melanoma, NSCLC, câncer de ovário, câncer papilar de tireoide e câncer colorretal. A mutação BRAF mais comumente identificada é a V600E, responsável por 90% das mutações BRAF no melanoma. No NSCLC, as mutações do gene BRAF foram identificadas em 1% a 3% de todas as amostras.

ROS1 é um RTK da família dos receptores de insulina.Em pacientes com câncer de pulmão positivo para ROS1, o gene ROS1 se funde (se junta) com parte de outro gene. Isso ativa o gene ROS1 de uma forma que causa câncer e crescimento celular descontrolado. Essa mudança genética é chamada de fusão ROS1 ou rearranjo ROS1. O gene ROS1 pode se fundir com muitos parceiros diferentes. O mais comum no câncer de pulmão é o gene CD74

 O gene foi originalmente encontrado para ser fundido ao gene FIG adjacente em glioblastomas. Mais tarde, as fusões ROS1 foram identificadas em aproximadamente 2% dos NSCLCs e postuladas como uma potencial mutação driver. Essas fusões resultaram na ativação de RTK, embora os detalhes da sinalização a jusante transduzida pela fusão ROS1 não sejam totalmente compreendidos ainda.

O gene TP53 fornece instruções para a produção de uma proteína, chamada p53, que está localizada no núcleo das células por todo o corpo, onde se liga (se liga) diretamente ao DNA. A proteína regula o crescimento e a divisão celular monitorando os danos ao DNA. Quando o DNA é danificado, o p53 ajuda a determinar se o DNA será reparado ou a célula se autodestruirá. Mutações no gene TP53 resultam na produção de uma proteína p53 alterada que não pode se ligar ao DNA. A proteína alterada não pode regular a proliferação celular com eficácia e permite que danos ao DNA se acumulem nas células. Essas células podem continuar a se dividir de forma descontrolada, levando ao crescimento do tumor

Para o Brasil, estimam-se, para cada ano do triênio 2020-2022, 17.760 casos novos de câncer de pulmão em homens e 12.440 em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 16,99 casos novos a cada 100 mil homens e 11,56 para cada 100 mil mulheres. Observa-se, no mundo, um declínio na tendência das taxas de incidência para esse câncer nos homens, ao contrário do que vem sendo observado com relação às taxas de incidência nas mulheres. Essa diferença é reflexo dos padrões de adesão e cessação do tabagismo. 

O primeiro caracteriza tumores muito pequenos, menores que 2 cm, e restritos ao órgão. A escala vai aumentando progressivamente de acordo com a extensão da doença, até se chegar ao estádio IV, que caracteriza tumores avançados com comprometimento de outros órgãos (metástases). Eventualmente, a cirurgia pode ser necessária para o diagnóstico.

Portanto, a taxa de sobrevida relativa em cinco anos para câncer de pulmão é de 18% (15% para homens e 21% para mulheres). Apenas 16% dos cânceres são diagnosticados em um estágio inicial (câncer localizado), e a taxa de sobrevida em cinco anos é de 56%. Apesar dos avanços no tratamento, a taxa de sobrevida geral em 5 anos para o NSCLC permaneceu em 14% nos últimos 20 anos. Mesmo em pacientes em estágio I submetidos à ressecção cirúrgica radical, a taxa de sobrevida anual é de apenas 60%. 

Portanto, a fim de compreender melhor essa situação, usamos os seguintes dados do banco de dados do National Cancer Institute (SEER-Surveillance, Epidemiology, and end results), que rastreia a taxa de sobrevida em 5 anos do câncer de pulmão de células não pequenas, e câncer de pulmão de pequenas células. No entanto, o banco de dados não agrupa os cânceres de acordo com o sistema de estadiamento TNM da AJCC, mas como:

●      Localizado- Não existe sinal de disseminação da doença.

●      Regional - O tumor se disseminou para estruturas próximas ou linfonodos. 

●      À distância - O tumor se disseminou para outros órgãos, cérebro, ossos, fígado ou outro pulmão 

Os sintomas mais comuns são: 

●      Tosse persistente 

●      Escarro com sangue

●      Dor no peito 

●      Rouquidão 

●      Piora da falta de ar

●      Perda de peso e apetite 

●      Pneumonia ou bronquite recorrente 

●      Sentir-se cansado ou fraco com frequência 

●      Em fumantes, o ritmo de tosse se altera e surgem crises em horas incomuns 

 

É importante ficar atendo a esses sinais, pois quanto mais precocemente for diagnosticada a doença maior a chance do tratamento ser efetivo 

 

A partir do diagnóstico inicial, é feito um mapeamento do corpo para verificar se há metástases em outros órgãos e, especialmente, no mediastino, uma estrutura que fica próxima aos pulmões. Se o tumor estiver em fase inicial, e localizado apenas no pulmão, o tratamento de escolha costuma ser a cirurgia para retirá-lo ou, como alternativa, a radiocirurgia, que é uma radioterapia muito direcionada. 

Em casos mais avançados, mas ainda sem lesões à distância, é combinado radio e quimioterapia, ainda com a intenção de curar a pessoa. Se ela responde aos tratamentos, é consolidado o resultado positivo com a imunoterapia.

Quando há metástase, o caminho depende do tipo de tumor. É nessa fase que costumam ser feitos os testes genéticos em busca de mutações que justifiquem o uso de terapias-alvo, que inibem os chamados oncogenes. 

Para o câncer de pequenas células, mais raro e agressivo, existem poucos quimioterápicos eficazes, e eles não costumam agir tão bem.