Esta idea fue publicada en un escrito titulado Relación entre las propiedades de los elementos y su peso atómico, el cual contenía su ley periódica que señalaba que si los elementos conocidos se listaran según un orden de peso atómico ascendente mostrarían una pauta repetitiva de valencias ascendentes y descendentes (la proporción en que se combinan con otros elementos) y, además, formarían grupos que muestran una pauta recurrente de otras características. Con su descubrimiento, Mendeléiev pudo recolocar 17 elementos en la tabla basándose en sus propiedades químicas, implicando que sus pesos atómicos aceptados eran incorrectos. También fue capaz, gracias a los huecos de su tabla, de postular la existencia de tres elementos hasta entonces desconocidos e incluso prever sus propiedades.

Durante el período comprendido entre los años 1940 a 1945 sería el director del Proyecto de la Bomba Atómica, en el laboratorio de investigaciones para la guerra de la Universidad de Columbia. Allí realizaría las investigaciones iniciales para separar el uranio 235, el isótopo fisionable, del uranio 238. Posteriormente trabajaría en la obtención del tritio, necesario en la fabricación de la bomba de hidrógeno y la obtención de agua pesada.

En 1947, trabajando también con isótopos, descubrió que la relación entre la abundancia del oxígeno 16 y uno de sus isótopos más raros, el oxígeno -18, era directamente proporcional a la temperatura. Esta relación serviría de modo indirecto para conocer la temperatura del agua de los océanos en tiempos pasados. Sólo habría que conocer la relación entre el oxígeno-16 y el oxígeno-18 existente en fósiles marinos.