Essas partes de sua identidade significam que ela estava agrupada a alguns dos mais vulneráveis setores sociais daquela época. 

Conhecida pela luta a favor da libertação LGBT, Johnson foi uma das personalidades proeminentes da Rebelião de Stonewall, em 1969. Fundadora da Frente de Libertação Gay, co-fundou, ao lado de Sylvia Rivera, a organização de apoio aos direitos gays e transexuais S.T.A.R. (Street Transvestite Action Revolutionaries). De 1987 a 1992, Johnson lutou contra a AIDS e aderiu ao movimento ACT UP, cujo objetivo era erradicar a pandemia da doença.

Em 1966, Johnson vivia nas ruas e se dedicava à sobrevivência sexual. Em conexão com seu trabalho sexual, Johnson foi presa inúmeras vezes — cerca de 100 vezes, segundo afirmava — e baleada uma vez, no final da década de 1970. No mesmo ano, falou sobre o primeiro colapso mental que teve. Johnson andava nua na Christopher Street e foi levada por dois ou três meses para ser tratada com clorpromazina, um medicamento antipsicótico receitado para pacientes esquizofrênicos.Entre 1990 e 1992, ano de sua morte, Johnson viveu com sua amiga Randy Wicker.

Embora considerada generosa e calorosa, Marsha era frequentemente hospitalizada e sedada. Durante os momentos de pura violência, Johnson era mal-humorada, agressiva e se utilizava de um tom profundo de voz. Marsha, por suas alterações de humor, foi descrita como esquizofrênica. Por esse motivo, ativistas ligados/as às dissidências sexuais e desobediências de gênero relutaram, inicialmente, em dar crédito à Marsha por ajudar a estimular o movimento de libertação LGBT no início dos anos 1970, devido ao seu estado mental.

Infelizmente, em 6 de junho de 1992, seu corpo foi encontrado no fundo do Rio Hudson, com a polícia afirmando o mais rápido possível que a causa de sua morte havia sido suicídio. Entretanto, seus amigos afirmam que ela não tinha tendências suicidas e relataram na época que Marsha foi  perseguida e assediada logo após a Parada de Orgulho, dias antes.