• Comienza con la glucosa: La glucosa, proveniente del torrente sanguíneo o del glucógeno almacenado en los músculos, ingresa a la célula muscular.

• Descomposición de la glucosa: A través de una serie de reacciones enzimáticas, la glucosa se descompone en piruvato, liberando energía en forma de ATP.

• Producción de lactato: En condiciones de oxígeno limitado, una pequeña porción de piruvato se convierte en lactato por la enzima lactato deshidrogenasa. Esto ocurre porque la respiración celular, que requiere oxígeno, no puede producir suficiente ATP para satisfacer la demanda energética del músculo durante el ejercicio intenso.

  
  

2. Transporte de lactato al hígado

• Liberación de lactato: El lactato producido en los músculos se libera al torrente sanguíneo.

• Transporte al hígado: El lactato viaja a través del torrente sanguíneo hasta el hígado, donde se concentra debido a la alta capacidad del tejido hepático para absorberlo.

1. Glucólisis (10 reacciones): La descomposición de la glucosa en piruvato en el músculo esquelético.

2. Transporte de lactato (1 reacción): El movimiento del lactato del músculo al torrente sanguíneo y luego al hígado.

3. Conversión de lactato a piruvato (1 reacción): La transformación del lactato en piruvato en el hígado.

4. Gluconeogénesis (7 reacciones): La síntesis de glucosa a partir de piruvato en el hígado.

• Conversión de lactato a piruvato: En el hígado, el lactato se convierte nuevamente en piruvato por la enzima lactato deshidrogenasa.

• Síntesis de glucosa: El piruvato se utiliza como sustrato principal para la gluconeogénesis, un proceso que implica la síntesis de glucosa a partir de sustratos no glucídicos como el lactato, el piruvato, el alanina y el glicerol.

• Consumo de energía: La gluconeogénesis requiere un aporte de energía significativo en forma de ATP y NADPH.

  
  

4. Transporte de glucosa al músculo:

• Liberación de glucosa: La glucosa recién sintetizada en el hígado se libera al torrente sanguíneo.

• Transporte al músculo: La glucosa viaja a través del torrente sanguíneo de regreso a los músculos, donde puede:

  • Almacenarse como glucógeno: La glucosa se polimeriza en glucógeno para su almacenamiento a largo plazo en los músculos.

  • Usarse como combustible: La glucosa se degrada a través de la respiración celular para generar ATP y producir energía durante el reposo o el ejercicio de baja intensidad.

• Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+/NADH): Participa en la reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH), donde se oxida (NAD+) para generar NADH en la producción de lactato en los músculos y se reduce (NADH) para generar NAD+ en la conversión de lactato a piruvato en el hígado.

Cofactores:

• Adenosina trifosfato (ATP): Proporciona energía para varias reacciones, especialmente en la gluconeogénesis en el hígado.

• Coenzima A (CoA): Se une al piruvato en la reacción catalizada por la piruvato carboxilasa, facilitando la incorporación de dióxido de carbono (CO2) para formar oxaloacetato en la gluconeogénesis.

• Biotina: Actúa como cofactor esencial de la piruvato carboxilasa, uniendo el piruvato y permitiendo su carboxilación a oxaloacetato en la gluconeogénesis.

• Guanosina trifosfato (GTP): Activa la glucosa-6-fosfatasa, la enzima que libera glucosa libre en el paso final de la gluconeogénesis en el hígado.

• Hexoquinasa: Regula la velocidad inicial de la glucólisis.

• Fosfofructoquinasa 1: Regula la velocidad general de la glucólisis.

2. Transporte de lactato:

• Monocarboxilato transportador 1 (MCT1): Regula el movimiento del lactato entre las células.

3. Conversión de lactato a piruvato en el hígado:

• Lactato deshidrogenasa: Regula la conversión de lactato a piruvato.

4. Gluconeogénesis en el hígado:

• Piruvato carboxilasa: Regula la fijación de CO2 al piruvato.

• Fosfoenolpiruvato carboxilasa: Regula la carboxilación del fosfoenolpiruvato.

• Fructosa-1,6-bisfosfatasa: Regula la liberación de glucosa del hígado.

5. Interacción hormonal:

• Insulina: Promueve la glucólisis, la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno. Inhibe la gluconeogénesis.

• Glucagón: Estimula la gluconeogénesis y la liberación de glucosa. Inhibe la glucólisis.

• Adrenalina: Aumenta la liberación de glucosa durante el "estado de lucha o huida".

• Glucólisis: La descomposición de la glucosa en piruvato ocurre en el citoplasma de las células musculares.

• Producción de lactato: La conversión de piruvato en lactato tiene lugar en el citoplasma de las células musculares.

2. Hígado:

• Transporte de lactato: El lactato producido en los músculos es transportado al hígado a través del torrente sanguíneo.

• Conversión de lactato a piruvato: La transformación de lactato en piruvato ocurre en el citoplasma de las células hepáticas.

• Gluconeogénesis: La síntesis de glucosa a partir de piruvato se lleva a cabo en el citoplasma y en las mitocondrias de las células hepáticas.

• Activación por CoA: Ácido graso + CoA + ATP → Acil-CoA + AMP + PPi

• Isomerización del acil-CoA: Acil-CoA (grasa) → Acil-CoA (mitocondria)

2. Transferencia de acil-CoA al CDP-diacilglicerol (1 reacción):

• Acil-CoA + CDP-diacilglicerol → PI + CMP

3. Modificaciones del fosfatidilinositol (5 reacciones):

• Fosfatidilinositol 4-quinasa: PI + ATP → PI4P + ADP

• Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatasa: PI4P → PI + PPi

• Fosfatidilinositol 4-quinasa: PI → PI4P + ADP

• Fosfatidilinositol 3-fosfatasa: PI4P → PI3P + Pi

• Fosfatidilinositol 5-quinasa: PI3P + ATP → PIP2 + ADP

4. Regeneración de CDP-diacilglicerol (1 reacción):

• DAG + CDP-colina → CDP-diacilglicerol + CTP

5. Formación de fosfolípidos específicos (3 reacciones):

• CDP-diacilglicerol + Serina → Fosfatidilserina + CMP

• CDP-diacilglicerol + Etanolamina → Fosfatidiletanolamine + CMP

• CDP-diacilglicerol + Inositol → Fosfatidilinositol + CMP

• Acil-CoA sintetasa: Clasificada como transferasa (EC 2.3.1.86), cataliza la transferencia de un grupo CoA a un ácido graso para formar acil-CoA.

• Enzima de isomerización: Clasificada como isomerasa (EC 5.3.3.2), cataliza la isomerización del acil-CoA de la forma grasa a la forma mitocondrial.

2. Transferencia de acil-CoA al CDP-diacilglicerol:

• CDP-diacilglicerol transferasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.8.5), cataliza la transferencia del acil-CoA al CDP-diacilglicerol para formar PI y liberar CMP.

3. Modificaciones del fosfatidilinositol:

• Fosfatidilinositol 4-quinasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.1.68), cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP al PI para formar PI4P y liberar ADP.

• Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatasa: Clasificada como hidrolasa (EC 3.1.3.41), cataliza la hidrólisis del PI4P para generar PI y PPi.

• Fosfatidilinositol 3-fosfatasa: Clasificada como hidrolasa (EC 3.1.3.42), cataliza la hidrólisis del PI4P para generar PI3P y Pi.

• Fosfatidilinositol 5-quinasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.1.67), cataliza la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP al PI3P para formar PIP2 y liberar ADP.

4. Regeneración de CDP-diacilglicerol:

• CDP-colina:diacilglicerol transferasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.8.52), cataliza la transferencia del DAG a la CDP-colina para formar CDP-diacilglicerol y liberar CTP.

5. Formación de fosfolípidos específicos:

• Fosfatidilserina sintetasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.8.9), cataliza la transferencia de la serina al CDP-diacilglicerol para formar fosfatidilserina y liberar CMP.

• Fosfatidiletanolamine sintetasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.8.1), cataliza la transferencia de la etanolamina al CDP-diacilglicerol para formar fosfatidiletanolamine y liberar CMP.

• Fosfatidilinositol sintetasa: Clasificada como transferasa (EC 2.7.8.91), cataliza la transferencia del inositol al CDP-diacilglicerol para formar fosfatidilinositol y liberar CMP.

• Función: La CoA actúa como transportador de grupos acilo, uniéndose a ácidos grasos de cadena larga para formar acil-CoA. Esta forma activada del ácido graso es esencial para su posterior transferencia a otras moléculas durante la ruta.

• Ubicación: La CoA se encuentra tanto en la mitocondria como en el citoplasma, dependiendo de la etapa de la ruta en la que se utiliza.

2. Uridina difosfato de citidina (CDP-colina):

• Función: La CDP-colina sirve como precursor para la formación de fosfatidilcolina, uno de los fosfolípidos más abundantes en las membranas celulares.

• Ubicación: La CDP-colina se genera en el citoplasma a partir de la CDP-etanolamina y la fosfatidilcolina preexistente.

3. Uridina difosfato de citidina (CDP-diacilglicerol):

• Función: La CDP-diacilglicerol actúa como precursor para la formación de diversos fosfolípidos, incluyendo fosfatidilserina, fosfatidiletanolamine y fosfatidilinositol.

• Ubicación: La CDP-diacilglicerol se genera en el citoplasma a partir del DAG y la CDP-colina.

4. Adenosín trifosfato (ATP):

• Función: El ATP proporciona la energía necesaria para impulsar diversas reacciones en la ruta de Kennedy, incluyendo la activación de ácidos grasos, la transferencia de grupos fosfato y la formación de coenzimas activadas.

• Ubicación: El ATP se encuentra en el citoplasma y en las mitocondrias.

5. Uridina difosfato de citidina (CDP):

• Función: La CDP se libera como subproducto durante la formación de CDP-diacilglicerol y CDP-colina.

• Ubicación: La CDP se encuentra en el citoplasma.

6. Inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3):

• Función: El IP3 es un segundo mensajero generado por la hidrólisis del PIP2, y juega un papel crucial en la señalización celular, particularmente en la movilización de calcio del retículo endoplasmático rugoso.

• Ubicación: El IP3 se genera en la membrana del RER.

7. Diacilglicerol (DAG):

• Función: El DAG es un subproducto de la hidrólisis del PIP2 y se utiliza para la regeneración de CDP-diacilglicerol.

• Ubicación: El DAG se genera en la membrana del RER.

• Acil-CoA sintetasa: La actividad de la acil-CoA sintetasa se regula por la disponibilidad de ácidos grasos libres, ATP y CoA. La inhibición por retroalimentación de acil-CoA también juega un papel importante en la regulación de esta enzima.

2. Transferencia de acil-CoA al CDP-diacilglicerol:

• CDP-diacilglicerol transferasa: La actividad de la CDP-diacilglicerol transferasa se regula por la disponibilidad de acil-CoA, CDP-diacilglicerol y fosfolípidos específicos. La inhibición por retroalimentación de fosfolípidos también puede influir en la actividad de esta enzima.

3. Modificaciones del fosfatidilinositol:

• Fosfatidilinositol 4-quinasa: La actividad de la fosfatidilinositol 4-quinasa se regula por la disponibilidad de PI, ATP y fosfolípidos específicos. La inhibición por retroalimentación de PI4P también puede influir en la actividad de esta enzima.

• Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatasa: La actividad de la fosfatidilinositol 4,5-bisfosfatasa se regula por la disponibilidad de PI4P, DAG y IP3. La señalización celular mediada por IP3 también puede modular la actividad de esta enzima.

• Fosfatidilinositol 3-fosfatasa: La actividad de la fosfatidilinositol 3-fosfatasa se regula por la disponibilidad de PI4P, PI3P y fosfolípidos específicos. La señalización celular mediada por PI3P también puede influir en la actividad de esta enzima.

• Fosfatidilinositol 5-quinasa: La actividad de la fosfatidilinositol 5-quinasa se regula por la disponibilidad de PI3P, ATP y fosfolípidos específicos. La inhibición por retroalimentación de PIP2 también puede influir en la actividad de esta enzima.

4. Regeneración de CDP-diacilglicerol:

• CDP-colina:diacilglicerol transferasa: La actividad de la CDP-colina:diacilglicerol transferasa se regula por la disponibilidad de DAG, CDP-colina y fosfolípidos específicos. La inhibición por retroalimentación de CDP-diacilglicerol también puede influir en la actividad de esta enzima.

• La mayoría de las etapas de la ruta, incluyendo la activación de ácidos grasos, la transferencia de acil-CoA al CDP-diacilglicerol, las modificaciones del fosfatidilinositol y la formación de fosfolípidos específicos, ocurren en la membrana del RER.

• El RER proporciona un ambiente adecuado para las reacciones catalizadas por las enzimas de la ruta, con la presencia de fosfolípidos y otras moléculas necesarias para el proceso.

• La síntesis de fosfolípidos en el RER es esencial para la formación y mantenimiento de la bicapa lipídica, un componente fundamental de la membrana celular.

2. Citoplasma:

• La etapa de regeneración de CDP-diacilglicerol, catalizada por la enzima CDP-colina:diacilglicerol transferasa, se lleva a cabo en el citoplasma.

• En esta etapa, el DAG generado en el RER se combina con la CDP-colina para formar CDP-diacilglicerol, un precursor esencial para la transferencia de acil-CoA al CDP-diacilglicerol en el RER.

• La interacción entre el RER y el citoplasma es crucial para el flujo de precursores y productos durante la ruta de síntesis de fosfolípidos.

• Síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas más simples: En este caso, la ruta del shikimato utiliza PEP y E4P como precursores para generar los AAA más complejos: fenilalanina, tirosina y triptófano.

• Consumo de energía: La biosíntesis de AAA requiere un aporte de energía en forma de ATP para impulsar las reacciones químicas catalizadas por las enzimas de la ruta.

• Aumento de la complejidad molecular: A lo largo de la ruta, se van incorporando nuevos grupos funcionales y se producen cambios estructurales que aumentan la complejidad de las moléculas intermedias hasta llegar a los AAA finales.

Características de una ruta biosintética:

• Secuencia ordenada de reacciones: La biosíntesis de AAA implica una serie de reacciones enzimáticas específicas que ocurren en un orden definido, donde el producto de una reacción sirve como sustrato para la siguiente.

• Enzimas catalíticas: Cada reacción en la ruta está catalizada por una enzima específica que posee una alta selectividad y eficiencia para convertir los sustratos en los productos deseados.

• Regulación precisa: La ruta de la biosíntesis de AAA está sujeta a una regulación estricta para garantizar la producción adecuada de estos aminoácidos esenciales en función de las necesidades celulares.

• A partir de PEP y E4P, se sintetiza DAHP por la enzima DAHP sintetasa.

• El DAHP se isomeriza a cDAHP por la enzima cDAHP sintasa.

• La cDAHP se descarboxila y deshidrata a ácido corísmico por la enzima corismato mutasa.

2. Formación de ácido antranílico:

• El ácido corísmico se convierte en ácido antranílico por la acción secuencial de las enzimas C7PS y corismato mutasa.

3. Ramificación de la ruta:

• A partir del ácido antranílico, la ruta se divide en tres ramas para la síntesis de cada AAA:

a) Fenilalanina:

• Ácido antranílico → Ácido 2-aminofenilpirúvico (2-APA) → Fenilalanina

b) Tirosina:

• Ácido antranílico → Ácido 4-aminobenzoico (4-ABA) → Ácido p-hidroxibenzoico (PHBA) → Ácido homogentísico → Tirosina

c) Triptofano:

• Ácido antranílico → Ácido N-(5-fosfomirilo)-L-2-amino-3-hidroxibenzoato (2-AA3HP) → Indol-3-glicerol-fosfato (IGP) → Triptofano

• DAHP sintetasa: PEP + E4P → DAHP

• cDAHP sintasa: DAHP → cDAHP

• Corismato mutasa: cDAHP → Ácido corísmico

• Corismato 7-fosfato sintasa (C7PS): Ácido corísmico + ATP → Ácido corismato-7-fosfato

• Corismato mutasa: Ácido corismato-7-fosfato → Ácido antranílico

2. Ramificación de la ruta (3 reacciones por cada aminoácido):

a) Fenilalanina:

• Antranilato 3-fosforibosiltransferasa (AntAT): Ácido antranílico + PRPP → Antranilato-3-fosforibosilil-fosfato (ANTRAN-3-PP)

• Antranilato sintetasa (AS): ANTRAN-3-PP → Ácido 2-aminofenilpirúvico (2-APA)

• Fenilalanina transaminasa (PAT): 2-APA + α-cetoglutarato → Fenilalanina + Piruvato

b) Tirosina:

• 4-aminobenzoato desaminasa (4-ABAda): Ácido antranílico → Ácido 4-aminobenzoico (4-ABA)

• 4-aminobenzoato hidroxilasa (4-ABAH): 4-ABA + NADPH + O2 → Ácido p-hidroxibenzoico (PHBA)

• p-hidroxibenzoato dioxigenasa (PHBD): PHBA + Fe2+ + O2 → Ácido homogentísico

• Homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD): Ácido homogentísico → Ácido maleílacético + Tirosina

c) Triptofano:

• Antranilato fosforibosiltransferasa (AntPRT): Ácido antranílico + PRPP → Antranilato-N-(5-fosfomirilo)-L-2-amino-3-hidroxibenzoato (2-AA3HP)

• 2-amino-3-hidroxibenzoato transaminasa (AHBA transaminasa): 2-AA3HP + α-cetoglutarato → Indol-3-glicerol-fosfato (IGP) + Piruvato

• Indola-3-glicerol-fosfato sintasa (TrpA): IGP → Indol

• Indola-3-glicerol-fosfato hidrolasa (TrpB): Indol + Glicerol-3-fosfato → Triptofano

• ATP (Adenosín trifosfato): El ATP proporciona energía libre a través de la hidrólisis de uno de sus enlaces fosfato, lo que es necesario para la activación del ácido corísmico por la enzima C7PS.

Etapa 2: Ramificación de la ruta

a) Fenilalanina

• PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato): El PRPP actúa como donante de un grupo fosforribosilo para la formación de ANTRAN-3-PP por la enzima AntAT.

b) Tirosina

• NADPH (Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido): El NADPH proporciona poder reductor en forma de hidrógenos para la hidroxilación del 4-ABA a PHBA por la enzima 4-ABAH.

• Fe2+ (iones de hierro(II)): Los iones Fe2+ son esenciales para la actividad catalítica de la enzima PHBD, que cataliza la ruptura oxidativa del PHBA.

c) Triptofano

• PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato): El PRPP actúa como donante de un grupo fosforribosilo para la formación de 2-AA3HP por la enzima AntPRT.

• α-cetoglutarato: El α-cetoglutarato actúa como aceptor de un grupo amino durante la transaminación catalizada por la enzima AHBA transaminasa y la enzima PAT.

En resumen, las siguientes coenzimas son esenciales para la biosíntesis de AAA:

• ATP

• PRPP

• NADPH

• Fe2+

• α-cetoglutarato

• La enzima DAHP sintetasa, que cataliza la formación inicial de DAHP a partir de PEP y E4P, es inhibida por los productos finales de la ruta, fenilalanina, tirosina y triptófano, mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Esta inhibición evita la sobreproducción de AAA cuando las necesidades celulares están satisfechas.

2. Regulación de la C7PS:

• La enzima C7PS, responsable de la activación del ácido corísmico, es regulada por la disponibilidad de ATP y por la concentración de ácido corísmico. La baja concentración de ATP o el exceso de ácido corísmico inhiben la actividad de la C7PS, ajustando la producción de este intermediario clave en función de las necesidades energéticas y de la ruta.

3. Regulación por ramificación:

• La ruta se divide en tres ramas para la síntesis de cada aminoácido aromático. La distribución del flujo a través de estas ramas está modulada por la disponibilidad de enzimas específicas y por la concentración de los aminoácidos finales. Un exceso de un aminoácido puede inhibir la enzima de la rama correspondiente, dirigiendo el flujo hacia la síntesis del aminoácido deficiente.

4. Regulación alostérica:

• Algunas enzimas clave de la ruta, como la DAHP sintetasa y la C7PS, son reguladas alostéricamente por metabolitos efectores que se unen a sitios específicos y modifican su actividad. Estos efectores pueden ser activadores o inhibidores, y su interacción con las enzimas permite un ajuste fino de la ruta en respuesta a cambios en las condiciones celulares.

5. Regulación transcripcional:

• La expresión génica de las enzimas de la ruta de biosíntesis de AAA puede ser regulada por factores de transcripción en respuesta a señales hormonales o ambientales. Por ejemplo, la insulina induce la expresión de las enzimas de la ruta, mientras que el glucagón tiene un efecto contrario. Esta regulación transcripcional permite adaptar la capacidad de síntesis de AAA a las necesidades del organismo a largo plazo.

6. Regulación post-translacional:

• Las enzimas de la ruta pueden ser modificadas postranslacionalmente, como por fosforilación o ubiquitinación, lo que afecta a su actividad, estabilidad o localización. Estas modificaciones pueden ser reversibles y proporcionan un mecanismo adicional de control fino de la ruta en respuesta a estímulos específicos.