Participó en la Revolución del 43, que dio por terminada la llamada Década Infame. Luego de establecer una alianza con las corrientes sindicales socialista y sindicalista revolucionaria, ocupó la titularidad del Departamento Nacional de Trabajo, la Secretaría de Trabajo y Previsión, el Ministerio de Guerra y la vicepresidencia de la Nación. Desde los dos primeros cargos tomó medidas para favorecer a los sectores obreros y hacer efectivas las leyes laborales: impulsó los convenios colectivos, el Estatuto del Peón de Campo, los tribunales del trabajo y la extensión de las jubilaciones a los empleados de comercio. Estas medidas le ganaron el apoyo de gran parte del movimiento obrero y el repudio de los sectores empresariales, de altos ingresos y del embajador de los Estados Unidos, Spruille Braden, por lo que se generó a partir de 1945 un amplio movimiento en su contra. En octubre de ese año, un golpe palaciego militar lo forzó a renunciar y luego dispuso su arresto, con lo que se desencadenó, el 17 de octubre de 1945, una gran movilización obrera que reclamó su liberación hasta que la obtuvo. Ese mismo año se casó con María Eva Duarte, quien desempeñó un papel político importante durante la presidencia de Perón.