Fu il primo capitano nella storia a scegliere di distaccarsi nettamente dalla costa per poter sfruttare venti migliori, utilizzando la tecnica della "volta do mar" messa a punto dai navigatori portoghesi. Si inoltrò nell'Atlantico occidentale accompagnato da Bartolomeo Diaz fino al Capo di Buona Speranza, proseguì da solo, circumnavigandolo. Il 7 aprile 1498 raggiunse Mombasa, i cui commercianti arabi tentarono di sabotare il suo viaggio. Da lì Gama riuscì ad arrivare a Malindi, allora in feroce concorrenza con Mombasa, dove il sultano accolse i nemici dei suoi nemici a braccia aperte e gli mise a disposizione un famosissimo esperto navigatore, che lo aiutò con grande perizia per condurlo senza problemi fino in India.

Il 20 maggio 1498 sbarcò a Calicut, sulla costa sud-occidentale del subcontinente indiano. Per la prima volta una nave europea era approdata in India. 

Seguirono difficili negoziati con lo Zamorin (principe), e dopo mesi di sforzi diplomatici da Gama ottenne una concessione e ripartì l'8 ottobre, lasciandosi dietro alcuni dei suoi uomini con l'incarico di stabilire un insediamento commerciale. 

Al suo ritorno a Lisbona, il 9 settembre 1499, venne accolto trionfalmente come l'uomo che aveva portato a compimento un progetto iniziato ottant'anni prima, ed insignito del titolo di "Ammiraglio dell'Oceano Indiano". 

Nel 1502 Vasco Da Gama partì al comando di una flotta composta da 21 navi da guerra. Istituì guarnigioni lungo la costa dell'Africa orientale, agì contro diverse navi arabe e infine sconfisse la flotta di Calicut. Da vincitore, impose un trattato di pace che assicurò al Portogallo il monopolio sul commercio di spezie tra le Indie e l'Europa. 

Al ritorno in patria venne nominato Conte di Vidiguera e ricevette dei terreni prima appartenuti al casato dei Braganza. Da Gama vi si ritirò, ma venne richiamato in servizio nel 1524, per tornare in India. Ma poco dopo il suo arrivo, morì nella città di Cochin. Nel 1539 le sue spoglie vennero riportate in Portogallo. 

Scoprì così la Baia di San Biagio, il 3 febbraio 1488 decise di proseguire ancora fino a raggiungere il punto più lontano il 12 marzo 1488: la baia di Algoa.
Per la fatica eccessiva che aveva richiesto il viaggio, decise di non proseguire oltre e tornare in Portogallo.
Fu proprio al ritorno che nel maggio del 1488, veleggiando lungo la costa, scoprì un promontorio oltre il quale non si estendeva nulla a sud. Lo battezzò Capo delle Tempeste, a causa della forte tempesta che lì aveva incontrato. Questo punto fu poi ribattezzato Capo di Buona Speranza dal re Giovanni II poiché riteneva che quella scoperta avesse aperto una nuova speranza per raggiungere l'India. 

Diaz fece infine ritorno a Lisbona in dicembre, dopo un'assenza di sedici mesi.