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La institución nace el 23 de Julio de 1900, con el nombre de Consejo Superior de Salubridad, dependencia del Ministerio de Gobernación. El primer código de sanidad entra en vigencia el 24 de Julio del mismo año.

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El 15 de Agosto se creó la Dirección General de Vacunación, la cual en 1907 se llamó Instituto de Vacunación contra la Viruela.

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En 1930 se aprueba un nuevo Código de Sanidad, en este año se establece la primera clínica de puericultura.

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En 1956 existían 40 servicios locales bajo la Dirección General de Sanidad, pero debe tenerse presente que el Ministerio tenía bajo su supervisión y coordinación:
❖ 14 hospitales
❖ Escuela Nacional de Enfermería
❖ La Beneficencia Pública
❖ Guarderías Infantiles
❖ Hospicios Asilo de Ancianos
❖ Sociedad de Señoras de la Caridad
❖ La atención a la ayuda técnica de Organismos Internacionales

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Para el año de 1958 después de 10 años de labores para la erradicación de Aedes Aegypti en la XII Reunión de Consejo Directivo de la OPS/ OMS declaró al país libre de este.

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El Terremoto del 10 de Octubre de 1986 daño el 80% de la infraestructura de los establecimientos hospitalarios del Ministerio e incluido los establecimientos privados.

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El 16 de Agosto de 1989 aparece el primer caso de Cólera en el País y se inician campañas contra el Cólera y Cloración de agua.

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A finales de 1998 la tormenta tropical Mitch dejó en el país 84.000 damnificados quienes fueron atendidos a través de 889 brigadas médicas brindando 375000 consultas en 147 refugios. Se inicia la conformación del Sistema Sanitario de Metapán, y se forma el Comité de Gestión del Sistema Sanitario de Nueva Guadalupe.

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En el 2000, Se reforzó y amplió la red de laboratorios a 132 a nivel nacional, se ha diseñado y elaborado un sistema único de información epidemiológica para el sector salud, que fortalecerá la toma de decisiones a nivel nacional.

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En el 2001 el país es sacudido por dos terremotos ocurrido el día 13 de los meses Enero y Febrero los que causo serios daños en la infraestructura de salud: 24 hospitales, 147 unidades de salud, 50 casas de salud y 8 centros rurales de salud y nutrición.