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https://butantan.gov.br/covid/butantan-tira-duvida/tira-duvida-noticias/o-que-sao-anticorpos-monoclonais-e-como-sua-tecnologia-evolui-para-tratamentos-de-doencas-graves#:~:text=Como%20definir%20os%20anticorpos%20monoclonais,contra%20v%C3%ADrus%2C%20bact%C3%A9rias%20e%20toxinas.

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O que são anticorpos monoclonais e como sua tecnologia evolui para tratamentos de doenças graves

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Instituto Butantan desenvolve mAbs há 30 anos e atualmente investe em anticorpos contra doenças infecciosas e toxinas, contando com fábrica própria

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Biofármacos são medicamentos produzidos a partir de organismos vivos, como células animais, bactérias ou fungos, utilizando técnicas de biotecnologia.

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De modo geral, os medicamentos biossimilares podem ser comercializados de acordo com as seguintes etapas: a primeira é a identificação da sequência genética da molécula de interesse (geralmente proteínas) e geração da linhagem produtora. Essa linhagem pode ser células de bactérias, leveduras ou células animais. Linhagens celulares muito utilizadas são a levedura Pichia pastoris e as células CHO, derivadas de ovário de hamster chinês.

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A próxima etapa é escalonar a produção da molécula de interesse a fim de se obter grandes quantidades da mesma. Nesse processo geralmente são utilizados biorreatores industriais que aumentam o processo de produção. Para atingir a formulação que será comercializada, o produto da célula nos biorreatores deve ser purificado com técnicas de alta qualidade, com o intuito de obter a molécula em seu estado mais puro.

A etapa final é a formulação do produto que será comercializado, ou seja, a molécula será estabilizada, processada e envasada, a fim de ser comercializada.

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Os anticorpos monoclonais são proteínas produzidas em laboratório que podem se ligar a alvos específicos no corpo. Eles são usados no tratamento de diversas doenças, como câncer, doenças autoimunes e doenças inflamatórias. Funcionam ao se ligarem a proteínas ou células específicas, marcando-as para destruição pelo sistema imunológico ou bloqueando sua atividade. Por exemplo, o trastuzumabe é um anticorpo monoclonal usado no tratamento do câncer de mama HER2-positivo, onde se liga às células cancerígenas que expressam o receptor HER2, inibindo seu crescimento.

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A grande aposta da medicina moderna está nos medicamentos biológicos, que podem ser o futuro do tratamento de doenças

Os são remédios produzidos por meio da biossíntese em células vivas, ou seja, da produção de compostos químicos por seres vivos. Também chamados de medicamentos biológicos, a produção desses compostos acontece via processos biotecnológicos, geralmente por meio da manipulação de moléculas de proteína de tamanho relativamente grande e muito complexas. Apesar de conhecidas há muito tempo, as técnicas para a criação de biofármacos são relativamente novas e seguem em evolução.

O primeiro fármaco produzido com engenharia sintética ou biologia sintética (ou seja, pela inserção de genes pré-determinados em bactérias, células animais ou vegetais, técnica usada para sintetizar a substância desejada) foi a insulina recombinante humana, em 1982.

Os biofármacos atualmente representam uma revolução no tratamento de doenças e estão disponíveis como hormônios de crescimento, insulina, citocinas, anticorpos monoclonais, entre outros. Eles são usados para tratamento ou prevenção de doenças como Alzheimer, câncer, diabetes, hepatite e muitas outras. O Brasil, apesar do potencial, ainda precisa de muito investimento em tecnologia para alavancar a inovação e pesquisa farmacêutica relacionadas aos biofármacos.

Diferenças entre biofármacos e medicamentos comuns

A principal diferença entre os medicamentos comuns e os biofármacos é a origem - a do primeiro tipo é sintética e a do segundo é biológica. Os medicamentos tradicionais são geralmente compostos por pequenas moléculas de uma quantidade baixa de átomos e têm uma estrutura química bem conhecida e que pode ser copiada sem problemas.

Já os biofármacos são feitos por grandes moléculas complexas e por milhares de átomos, e não é possível que haja uma cópia idêntica deles. Eles não podem ser ingeridos, pois seriam destruídos pelo sistema digestivo; portanto, são injetáveis ou inaláveis. Suas fórmulas são instáveis e podem sofrer alterações devido às condições de conservação e armazenamento.

Como são feitos os biofármacos

As proteínas são, em sua maioria, produzidas por técnicas de DNA recombinante. Certos organismos vivos são geneticamente reprogramados para produzirem uma proteína que queremos (saiba mais " Biologia sintética: o que é e sua relação com a economia circular "). Em laboratórios, os organismos vivos que recebem o DNA recombinante podem ser plantas, animais, bactérias e são chamados de sistemas de expressão. Na produção de biofármacos, existe a expressão "o processo é o produto", pois é no processo de produção que a qualidade é assegurada. Pequenas variações resultam em grandes alterações no resultado final. Por isso, as etapas do processo são tão importantes e nunca resultam em produtos idênticos.

Por exemplo: o hormônio de crescimento usado para tratar o nanismo é muito específico, o que significa que o hormônio de origem animal não serve para humanos. Então, durante muitos anos, pacientes utilizavam material retirado de cadáveres, mas a produção era baixa e a demanda e preços muito altos, além de que seu uso estava relacionado a graves efeitos colaterais neurológicos.

Depois de poucos meses, a indústria farmacêutica disponibilizou o primeiro hormônio de crescimento recombinante produzido em culturas de bactérias - este foi o segundo produto farmacêutico produzido por DNA recombinante e é um grande exemplo de como a biotecnologia pode atender rapidamente às necessidades que surgem.

Biossimilares

Biossimilares são cópias autorizadas dos produtos biológicos que foram comparados em questões de qualidade, segurança e eficácia. Os medicamentos convencionais são fáceis de replicar (o que dá origem aos chamados medicamentos genéricos), pois tem uma estrutura conhecida e bem definida, ao contrário de medicamentos biológicos, que dependem de seres vivos.

Assim como acontece com os genéricos, quando a patente de um biofármaco expira, podem ser feitas cópias legais, que são chamadas de biossimilares. Todos são comercializados apenas após aprovação do órgão regulador. Mas não confunda: biossimilares não são genéricos, a regulação de cada um é diferente. Para os genéricos, não há necessidade de novos testes de eficácia e de segurança, pois são idênticos aos de medicamentos de referência, apenas a absorção e disposição da substância ativa diferem. Já no caso de biofármacos, que não são totalmente iguais, existe a necessidade de novas demonstrações clínicas.

Veja o vídeo (em inglês) sobre o desenvolvimento e produção de biofármacos:

Veja também:

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A grande aposta da medicina moderna está nos medicamentos biológicos, que podem ser o futuro do tratamento de doenças Os são remédios produzidos por meio da biossíntese em células vivas, ou seja, da produção de compostos químicos por seres vivos.

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Medicamentos biossimilares são produtos de origem biológica com alta similaridade aos seus medicamentos de referência, os biofármacos. Além disso devem apresentar praticamente a mesma segurança, pureza e eficácia do medicamento de referência.

Mas o que é um medicamento de origem biológica?

São compostos que possuem atividade biológica e são produzidos por seres vivos, como plantas, algas e bactérias. Exemplos destes medicamentos são anticorpos para o tratamento de doenças autoimunes e alguns tipos de câncer, como o câncer de mama. A insulina também é um exemplo classico de medicamento de origem biológica.

E onde os organismos geneticamente modificados (OGMs) se encaixam nessa produção?

A produção de biofármacos e biossimilares pode ser realizada por meio de um organismo OGM - ou seja, um organismo que possui uma alteração no seu material genético, como por exemplo, o aumento da produção de uma proteína de interesse. Tanto biossimilares quanto o medicamento de referência podem ser produzidos através de OGMs.

Exemplo de como produzir um transgênico, um dos exemplos de OGM. No esquema, as etapas necessárias para a produção de uma planta transgênica. Fonte: Conselho de Informações sobre Biotecnologia (CIB).

Como são produzidos os biossimilares e os biofármacos?

De modo geral, os medicamentos biossimilares podem ser comercializados de acordo com as seguintes etapas: a primeira é a identificação da sequência genética da molécula de interesse (geralmente proteínas) e geração da linhagem produtora. Essa linhagem pode ser células de bactérias, leveduras ou células animais. Linhagens celulares muito utilizadas são a levedura Pichia pastoris e as células CHO, derivadas de ovário de hamster chinês.

A próxima etapa é escalonar a produção da molécula de interesse a fim de se obter grandes quantidades da mesma. Nesse processo geralmente são utilizados biorreatores industriais que aumentam o processo de produção. Para atingir a formulação que será comercializada, o produto da célula nos biorreatores deve ser purificado com técnicas de alta qualidade, com o intuito de obter a molécula em seu estado mais puro.

Infográfico sobre a produção de medicamentos biológicos como biofármacos e biossimilares.

A etapa final é aformulação do produto que será comercializado, ou seja, a molécula será estabilizada, processada e envasada, a fim de ser comercializada.

A biossimilaridade entre o biossimilar e o medicamento de referência deve ser comprovada através de diversos testes de segurança, pureza e eficácia.

As principais vantagens da produção de biossimilares, principalmente em empresas nacionais, é aredução dos preços e a maior acessibilidade dos mesmos para a população em geral. Isto porque são produzidos nacionalmente e também podem ser utilizadas matérias-primas nacionais. Além disso, se dá em menos etapas tecnológicas, como menos etapas pré-clínicas e clínicas, devido ao conhecimento prévio sobre molécula do biofármaco de referência. Mais ainda, a concorrência entre os diferentes similares e o referência no mercado também é um fator que colabora para a redução dos custos.

O Brasil produz biossimilares?

O primeiro biossimilar introduzido no Brasil foi o Remsima (Infliximabe), em 2015. Ele é utilizado no tratamento de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoríase. Para ser possível a entrada do medicamento no Brasil, foram realizado meticulosos testes de comparabilidade com seu medicamento de referência, o Remicade, para obter a aprovação pela Anvisa. Entretanto, o Remsima não é produzido nacionalmente, um fator que é refletido no seu preço.

O primeiro biossimilar de produção nacional foi lançado no mercado em 2018 pela Libbs Farmacêutica, uma empresa brasileira. Trata-se de um biossimilar oncológico, o trastuzumabe, vendido sob o nome comercial de Zedora. Ele é um antineoplásico utilizado no tratamento de câncer de mama metastático com tumores com superexpressão do gene HER2. Além disso, também é indicado para o tratamento de câncer de mama inicial e câncer gástrico avançado.

Além disso, em 2019, a Libbs Farmacêutica começou a produção de um biossimilar de anticorpo monoclonal utilizado no tratamento de cânceres hematológicos, o rituximabe, vendido sob o nome comercial de Vivaxxia. Essa empresa utiliza a Biotecnologia como a base do desenvolvimento dos fármacos, tendo inaugurado a primeira fábrica de medicamentos biossimilares monoclonais para produção em escala industrial. É uma ótima oportunidade para os Biotecnologistas brasileiros!

Bônus!

Além da produção de biossimilares, os medicamentos transgênicos podem ter outras aplicações. Em 2017, um trabalho coordenado pelo pesquisador Elibio Rech da Embrapa Recursos Genéticos e Biotecnologia recebeu o prêmio internacional do Consórcio Federal de Laboratórios do Médio-Atlântico (FLC MAR). Esse trabalho visou obter uma formulação tópica para combater o HIV, expressando na soja uma proteína da cianobactéria Nostroc ellipsosporum, a cianovirina, com capacidade de eliminar o vírus do HIV. Após a purificação da proteína, o produto final seria em forma de gel ou spray a ser utilizado por mulheres antes do ato sexual, evitando a contaminação.

Etapas da produção do produto tópico contra HIV. Fonte: Embrapa.

Com o avanço no desenvolvimento de biotecnologias, a tendência é que a produção de medicamentos biológicos e biossimilares se torne cada vez mais acessível para a população. Nosso blog possui diversas matérias abordando transgênicos. Continue nos acompanhando para novidades nesses temas!

Texto revisado por Letícia Cruz, Luana Lobo, Kaidu Hanashiro e Natália Videira

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A Biotecnologia envolvida na produção de biofármacos e biossimilares

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Medicamentos biossimilares são produtos de origem biológica com alta similaridade aos seus medicamentos de referência, os biofármacos. Além disso devem apresentar praticamente a mesma segurança, pureza e eficácia do medicamento de referência. São compostos que possuem atividade biológica e são produzidos por seres vivos, como plantas, algas e bactérias.

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Pioneiro, Brasil investe em pesquisa com Biofármacos