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Relação dos nutrientes com a genética.

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Gene LEP e obesidade: o Gene Lep se relaciona à obesidade e fatores associados a ela. A leptina pode ser um agente que contribui com a doença em dois aspectos: pela deficiência na produção da leptina pelos adipócitos ou pela resistência à sua ação, o que leva a um desequilíbrio entre consumo de calorias e o gasto de energia. Como consequência ocorre o aumento do peso corporal e o aumento do risco de obesidade.

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O QUE É LEUCEMIA MIELÓIDE - LMC?

A LMC é um tipo de leucemia que progride devagar (crônica) e envolve as células mieloides da medula óssea.

A LMC é classificada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma "neoplasia mieloproliferativa" (quando a medula óssea produz células sanguíneas em excesso).

P acientes com LMC apresentam uma superprodução de glóbulos brancos e normalmente têm uma evolução lenta no crescimento das células doentes ao longo do tempo. Isso pode causar anemia, fadiga, infecções, sangramentos e outros problemas. Mas alguns pacientes são completamente assintomáticos e a doença é descoberta em um exame comum de sangue.

INIBIDORES TIROSINA QUINASE E A QUALIDADE DE VIDA DOS PACIENTES COM LMC

Desde o lançamento da terapia com inibidores da tirosina quinase em 2001, a leucemia mieloide crônica (LMC) passou a ser uma doença crônica e controlável para a maioria dos pacientes. As pessoas estão vivendo normalmente com a LMC e com menos efeitos colaterais. Podemos praticamente afirmar que o uso contínuo destas medicações conferiu uma espécie de "cura funcional" aos pacientes. Isto é, a grande maioria fica em remissão completa enquanto em uso desta medicação.

Quanto mais você souber sobre a sua doença, melhor você poderá cuidar de si mesmo, da sua mente, do seu corpo e da sua saúde. Esse manual oferece informações sobre a LMC, sobre o sangue e a medula óssea saudáveis, explica termos complicados, exames e tratamentos que você pode encontrar e lista opções de pesquisas e estudos clínicos.

Nós acreditamos que as informações contidas neste site irão lhe fornecer um conhecimento útil ou irão reforçar o que você já sabe. Nós esperamos que você o acesso sempre que quiser, e caso se sinta sozinho, enfrentando problemas relacionados à doença, poderá usá-lo para obter informações, orientações, assistência para localizar o suporte e os recursos que precisa, e ainda para entrar em contato com a equipe de apoio ao paciente e esclarecer suas dúvidas sobre a LMC.

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O que é Leucemia Mieloide Crônica e qual a terapia de tratamento - Abrale

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A LMC é classificada pela OMS como uma "neoplasia mieloproliferativa" (quando a medula óssea produz células sanguíneas em excesso). Saiba mais.

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O diagnóstico do câncer traz inúmeros questionamentos para os pacientes e familiares. Com inúmeros tratamentos, qual seria o mais indicado para as melhores chances de cura do paciente? Para que o médico possa atuar de uma forma mais personalizada e assertiva no tratamento oncológico e na Medicina Preventiva os testes genéticos voltados para Oncologia já fazem parte da prática clínica.

Acreditamos que a Oncologia de Precisão e a Medicina Preventiva são a chave do sucesso para o tratamento oncológico. Hoje, já é possível visualizar o aumento da curva de sobrevida em diversos tipos de câncer e até mesmo a cura. No entanto, ainda temos alguns desafios como: tornar os exames genéticos cada vez mais personalizados, rápidos e com custo acessível aos pacientes.

Além disso, precisamos reforçar a importância da Medicina Preventiva e a conscientização do uso dos testes genéticos para avaliar a probabilidade de uma pessoa desenvolver um câncer no futuro e do aconselhamento genético.

Com o avanço do sequenciamento genético em larga escala, juntamente com o surgimento de terapias-alvo baseadas em marcadores genéticos tumorais e germinativos, abre-se um amplo mercado para atuação e para o atendimento diferenciado dos nossos clientes.

Nossa missão é auxiliar, por meio dos exames genéticos, em condutas médicas mais assertivas, evitando tratamentos ineficazes, perdas de recursos e, principalmente, minimizando o sofrimento dos pacientes e de seus familiares.

PARA NÓS, CADA PACIENTE É ÚNICO!

Cada organismo reage de uma forma quando acometido por um câncer, e consequentemente, também responderá diferentemente ao tratamento. Em razão disso, apresentamos a nova linha de Oncogenética, com um portfólio amplo para predisposição de diferentes tumores, previsão de resposta a terapias-alvos específicas, marcadores genéticos de diagnóstico e prognósticos para diferentes tipos tumorais.

DEIXE A INOVAÇÃO IMPULSIONAR O SEU LABORATÓRIO!
Conheça nossa linha de exames em oncogenética:
Oncologia de precisão está no nosso DNA!

A figura a seguir ilustra os principais marcadores genéticos para a investigação da doença, conforme a região acometida, relacionados aos seus respectivos genes:

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Conheça a nova linha de painéis oncogenéticos do DB Molecular.

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Podcast Ressonância - Nádia Sclearuc de Siqueira

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Podcast Ressonância - Nádia Sclearuc de Siqueira

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Oncogenética é tema do podcast Ressonância

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Vacinas gênicas, a técnica que ganhou força na pandemia e promete revolucionar a área

A pandemia de coronavírus virou uma oportunidade de colocar à prova uma nova tecnologia de vacinas que vem sendo desenvolvida há 30 anos.

Nela, os cientistas usam engenharia genética para fazer nossas células produzirem uma parte de um vírus e, assim, ensinar o nosso sistema imunológico a nos proteger dele. Isso permitiria criar vacinas muito mais rápido, e elas seriam mais simples, seguras e baratas.

Só falta provar que as vacinas gênicas, como elas são chamadas, realmente nos protegem. Entenda neste vídeo com o repórter Rafael Barifouse.

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Vacinas gênicas, a técnica que ganhou força na pandemia e promete revolucionar a área - BBC News Brasil

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Pesquisada há 30 anos, técnica permitiria criar vacinas muito mais rápido, e elas seriam mais simples, seguras e baratas.

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Quais são os erros inatos do metabolismo?

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Quais são os erros inatos do metabolismo?

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Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura.

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Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura.

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Citado por SciELO

Similares em SciELO

Inborn errors of metabolism: literature review

Antonette Souto El HusnyI; Milena Coelho Fernandes-CaldatoII

IGraduanda do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Pará. Monitora da disciplina de Genética
II Médica endocrinologista. Doutora em Medicina. Professora de Genética da Universidade do Estado do Pará

Endereço para correspondência

OBJETIVO: estudo de revisão sobre Erros Inatos do Metabolismo (EIM).
MÉTODO: realizado por levantamento de dados nas bases MEDLINE e LILACS.
CONCLUSÕES: compreendem alterações enzimáticas de origem genética responsáveis por manifestações metabólicas em que há falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. Os Erros Inatos do Metabolismo são clássicos distúrbios genéticos, tornando-se importante conhecê-los para um bom aconselhamento familiar que inclua, principalmente, o prognóstico do paciente e o risco de recorrência da doença.

Descritores: erros inatos do metabolismo, doenças metabólicas hereditárias.

OBJECTIVE: review article about Inborn Errors of Metabolism (IEM).
METHOD: made by research from MEDLINE and LILACS data base.
CONCLUSION: they correspond to enzymatic alterations with genetic origin responsible for metabolic manifestations in which there is an error in the synthesis, degradation, storage or transportation of molecules in the organism. IEM are classic genetic disorders, therefore it is very important to know them for a good genetic counseling.

Keywords: inborn errors of metabolism, inherited metabolic disease.

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. 1,2,3,4 Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.

Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares. 1,3

Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas.E ainda hoje, são tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a última hipótese diagnóstica. 1,3 5,6,7

Em grande parte, são doenças que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etária, fazendo com que médicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metabólico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados. 1,5

A incidência isolada de cada uma das doenças metabólicas é pequena, até porque tratam-se de doenças que, em geral, têm herança autossômica recessiva. No entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de 500 distúrbios conhecidos, 1,3,8 a freqüência se torna mais expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos vivos. 3,5,6 Deve ser considerado que os números baixos podem representar, não só a raridade dos distúrbios, como, também, a subestimação de seu diagnóstico.

No Brasil, estima-se a prevalência isolada de algumas doenças, como da fenilcetonúria, variando entre 1:12000 e 1:15000, da Doença da Urina de Xarope de Bordo com prevalência de 1:43000 e da Deficiência de Biotinidase com 1:125000 recém nascidos vivos. 5,9,10

Os estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira década do século XX quando Archibald Garrod descreveu a alcaptonúria. Em seu clássico artigo eram destacados os aspectos genéticos da doença que foi uma das primeiras alterações para a qual a herança mendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar da "individualidade química, estava dando início à genética bioquímica. 3,11

A Garrod deve-se o termo consagrado "Erros Inatos do Metabolismo-, título de seu livro, publicado em 1909, no qual descrevia além da alcaptonúria, outras doenças metabólicas como o albinismo, porfiria e pentosúria. ³

É válido ressaltar que a relação entre os aspectos bioquímicos e genéticos puderam ser melhor esclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al. propuseram a hipótese "um gene - uma enzima", considerando que todos os processos bioquímicos do organismo ocorrem sob controle gênico e, portanto, mutações gênicas levariam a rotas bioquímicas deficientes. ³

Desde a segunda edição do livro Erros Inatos do Metabolismo, em 1923, quando se incluíam no grupo apenas seis doenças metabólicas hereditárias, até o ano de 1950, o avanço no conhecimento sobre estes distúrbios foi lento. A situação se transformou a partir dessa década com o desenvolvimento de novas técnicas laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese de proteínas. Além disso, a tecnologia do DNA possibilitou a detecção das causas moleculares dos erros inatos. ²

Nos dias atuais, admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicas hereditárias, às quais se juntam novas descobertas, progressivamente.

Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificações. No entanto, é conveniente descrever aquela estabelecida por Saudubray e Charpentier (1995) ¹ por se apresentar mais didática e de maior aplicação clínica.

De acordo com essa classificação, os EIM dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais e eritrócitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da uréia.

Dessa forma, as doenças da Categoria 2 apresentam enorme diversidade clínica e acarretam grande dificuldade diagnóstica, diferenciando-se, ainda, neste aspecto das doenças da Categoria 1 nas quais os sintomas são uniformes e, portanto, o diagnóstico é facilitado.

Respeitando a grande variabilidade de alterações da Categoria 2, as doenças metabólicas hereditárias que a compõem são divididas em três diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico: 3,5,6,12

Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas;

Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;

Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de energia.

Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as doenças peroxissomiais. 5,6

Os distúrbios do grupo I apresentam sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulo. 2,5,6

As doenças metabólicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relação evidente com o aporte alimentar. As manifestações levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva. 3,6,2

O grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos. Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas. Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos. 3,5,6

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As crianças portadoras de muitos EIM, como aqueles de manifestação aguda, parecem perfeitamente normais ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecem quando há alteração, por fatores exógenos, do equilíbrio bioquímico mantido até o momento pela criança. 7,13

O diagnóstico clínico correto das DMH é dificultado pelo enorme número de doenças de grande complexidade, pela variedade de sintomas clínicos, além de serem consideradas, extremamente, raras pela maioria dos profissionais. 3,5,6,7,3

Soma-se a tais dificuldades, uma apresentação clínica bastante inespecífica, incluindo letargia, recusa alimentar, icterícia, vômitos, diarréia, visceromegalia, retardo de crescimento, convulsões e coma. Sintomas que sugerem causas bem mais freqüentes, a exemplo das infecciosas, as quais dificultam ainda mais o diagnóstico quando associadas. 3,5,6,7

Entretanto, existem alguns critérios e sinais que sem outra causa definida levam a pensar em uma Doença Metabólica Hereditária, quais sejam: 7,8

* Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose, distúrbio hidroeletrolítico, entre outros já citados;

* Crianças que, em associação aos citados acima, apresentem odores peculiares ou dismorfias;

Perda de habilidades adquiridas anteriormente;

História de recorrência familiar ou consangüinidade entre os pais.

A clínica que alia a história da doença e um bom exame físico contribui, imensamente, para um diagnóstico preciso através da identificação de sinais característicos de cada grupo de erros inatos do metabolismo. É capaz de conduzir para a realização de exames laboratoriais confirmatórios mais adequados, para a terapêutica precoce, quando esta já se encontra desenvolvida, assim como para o importante aconselhamento genético. 2,3,5,8

Embora grande parte das DMH se apresentem logo nos primeiros dias de vida, não se pode desconsiderar as doenças do metabolismo que se manifestam na idade adulta, seja pelos sinais que passam despercebidos durante a infância ou mesmo pelo curso natural da doença. 3,5,6

A intolerância à frutose detectada no adulto representa um bom exemplo. Foi descrita em paciente que desenvolveu aversão a doces durante a infância e, sem diagnóstico, permaneceu sem sintomas por longo período, até a infusão de uma solução contendo frutose na ocasião de uma cirurgia, quando evoluiu com grave crise metabólica. ⁴

Entre as DMH de manifestação em adultos estão as doenças cujo diagnóstico é realizado na infância e, desde que acompanhado de tratamento adequado, os pacientes atingem a idade adulta apenas com algumas complicações. ³

A fenilcetonúria, por exemplo, tratada com dieta pobre em fenilalanina é importante mesmo na vida adulta no que se refere aos benefícios sobre as funções neuropsicológicas do paciente ³ e, também, à saúde fetal durante a gravidez de mulheres com hiperfenilalaninemia ⁵. A manutenção da dieta pela mãe diminui a incidência no feto de retardo mental, microcefalia, defeitos congênitos do coração e retardo de crescimento intra-uterino. ¹⁶

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Diagnosticar, rapidamente, é essencial para impedir o agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo representar a vida do paciente em alguns casos. 7,6

Nesse contexto, vale destacar o papel fundamental da triagem neonatal que possibilitou grande avanço no conhecimento e tratamento de DHM a partir de sua detecção em fase pré-clínica, prevenindo o dano neurológico ou mesmo a morte que essas patologias podem ocasionar. 9,7

A análise clínica abrangente encaminhará aos exames laboratoriais adequados que podem começar com simples testes de urina. Esses testes não são suficientes para o diagnóstico, porém, direcionam a suspeita para determinados tipos de EIM e devem ser acompanhados de análises sangüíneas que incluam hemograma, gasometria venosa, sódio, potássio, cloro, lactato, glicemia em jejum, amônia, transaminases hepáticas, colesterol, triglicerídeos, piruvato, cálcio, fósforo, uréia, creatinina e ácido úrico. 3,5,8

A cromatografia de açúcares e de aminoácidos na urina e no sangue faz parte dos testes iniciais. A simples observação da amostra e a percepção de odores peculiares podem auxiliar muito. 5,8

A partir dos testes já citados e da suspeita clínica, pode-se chegar bem próximo do diagnóstico correto. No entanto, só será definitivo após a determinação da atividade enzimática ou a identificação do defeito molecular que são exames bem mais especializados e nem sempre disponíveis. 3,5,8

Portanto, juntar dados clínicos com o resultado de testes indiretos, como a dosagem sangüínea de substância acumulada, identificação de metabólitos na urina e visualização de estruturas anormais em materiais de biópsia é uma saída para o início de um tratamento eficaz. ³

Ainda nos casos de evolução dramática, é importante coletar material de análise antes do óbito para fins diagnósticos e para o posterior aconselhamento genético da família. ⁸

A terapêutica adequada das DMH depende muito do erro inato do metabolismo responsável pela doença e da substância acumulada que está levando ao desequilíbrio bioquímico. 5,18

Os procedimentos de emergência incluem a coleta de material para análise laboratorial como já descrito; o tratamento do desequilíbrio metabólico a exemplo da desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico; a remoção de metabólitos tóxicos seja por transfusão sangüínea ou estimulando a excreção; a suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 24 horas, mantendo nutrição parenteral, e, quando possível, a suplementação com co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual. 5,7

Com a manifestação aguda controlada, segue-se para o controle permanente. Este pode relacionar-se diretamente com a dieta. O tratamento através da dieta, comumente, está direcionado para a redução de substrato acumulado, para a suplementação de um produto, para a estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores ou precursores enzimáticos, ou ainda para a desintoxicação por metabólitos. 5,18

Outros procedimentos são utilizados em doenças específicas com relativo sucesso, como o transplante de medula óssea para alguns tipos de mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma significativa. A terapia de reposição enzimática já vem se tornando realidade eficaz para algumas doenças de depósito lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada à terapia gênica, representa grande esperança para que se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos pacientes portadores de Doenças Metabólicas Hereditárias. 5,8

Considerando a complexidade e a enorme quantidade de informações acerca das DMH, este artigo de revisão apenas introduz o tema para que o olhar sobre este grupo de doenças, se torne mais amplo, o que é de fundamental importância para a suspeita clínica e o diagnóstico precoce.

Os Erros Inatos do Metabolismo são clássicos distúrbios genéticos, portanto, é necessário conhecê-los para o indispensável aconselhamento familiar que compreenda, principalmente, o prognóstico do paciente e o risco de recorrência da doença.

1 - ARAUJO APQC. Psychiatric features of metabolic disorders. Rev Psiq Clin. 2004; 31(6),: 285-9.

2 - SAINZ CM, MUÑOZ CZ, MONTEAGUDO AGQ. Errores innatos del metabolismo. Enfermedades lisosomales. Rev Cubana Pediatr 2002; 74(1): 68-76.

3 - SOUZA ICN. Triagem urinária para erros inatos do metabolismo em crianças com atraso no desenvolvimento[Tese - Mestrado]. São Paulo(SP): Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina; 2002.

4 - SILVA LCS, LAUANDE RO. Investigação de doenças metabólicas através de triagem bioquímica na urina de pacientes, 2003. Disponível em: http://www.saudebrasilnet.com.br - Acessado em 20 de janeiro de 2006.

5 - MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.

6 - MARTINS AM. Erros Inatos do Metabolismo: Abordagem Clínica, 2 a ed. São Paulo, 2003.

7 - JARDIM LB, ASHTON-PROLLA P. Erros inatos do metabolismo em crianças agudamente enfermas: guia parar o seu diagnóstico e manejo. J Pediatr 1996; 72(2): 63-70.

8 - SANSEVERINO MTV, WAJNER M, GIUGLIANI R. Aplicação de um protocolo clínico-laboratorial para identificação de erros inatos do metabolismo em crianças gravemente enfermas. J Pediatr 2000; 76(5): 375-82.

9 - SOUZA CFM, SCHWARTZ IV, GIUGLIANI R. Triagem neonatal de distúrbios metabólicos. Ciência &Saúde Coletiva 2002; 7(1):129-37.

10 - PINTO ALR, RAYMOND KM, BRUCK I, ANTONIUK AS. Neonatal screening for biotinidase deficiency. Rev Saúde Pública 1998; 32(2): 148-52.

11 - GARROD AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 1902; 2: 1616-20.

12 - SAUDUBRAY JM, CHARPENTIER C. Clinical phenotypes: diagnosis/algorithms. In: Scriver CR, Beaudet L, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular bases of Inherited Disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill Inc; 1995. p.327-400. Apud MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.

13 - FUMERO RA. Enfermedades heredometabólicas y embarazo. Rev Cubana Obstet Ginecol 2003; 29(2).

14 - BURTON BK, Inborn Errors of Metabolism in Infancy: A Guide to Diagnosis. Pediatrics 1998; 102(6): 69-77.

15 - LAMEIRE N, MUSSCHE M, BAELE G et al. Hereditary fructose intolerance: a difficult diagnosis in the adult. Am J Med 1978; 65:416-23. Apud MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.

16 - CLARKE JTR. The maternal phenyliketonuria Project: a summary of progress and challenges for the future. Pediatrics 2003; 112(6): 1584-7.

17 - FUMERO RA, ¿Son los errors congénitos del metabolismo causa prevenible de muerte súbita? Rev Cubana Pediatr 2004; 76(1).

18 - CORNEJO V. Dietoterapia en errores innatos del metabolismo. Rev Chil Nutr 2004; 31(1):18-24.

19 - Genzyme do Brasil. Mucopolissacaridose I - uma doença de depósito lisossômico multissistêmica complexa. Disponível em: http://www.genzyme.com.br - Acessado em 07 de fevereiro de 2006.

Endereço para correspondência:
Antonette Souto El Husny
Trav. Castelo Branco, 1564
66063 000 São Braz Belém-PA
Telefone: 91 32494698/ 88012042
e-mail: sh_antonette@ibest.com.br

Recebido em 23/01/2006
Aprovado em 17/05/2006

Trabalho realizado pelo Departamento de Patologia da Universidade do Estado do Pará

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Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura

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Citado por SciELO Similares em SciELO Inborn errors of metabolism: literature review Antonette Souto El HusnyI; Milena Coelho Fernandes-CaldatoII IGraduanda do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Pará. Monitora da disciplina de Genética II Médica endocrinologista. Doutora em Medicina.

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A sigla HLA é uma abreviatura originada da língua inglesa (Human Leucocyte Antigen), e significa antígeno leucocitário humano. Formam um grupo especial de proteínas localizadas na superfície de quase todas as células do corpo humano.

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A patogênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é complexa, associando fatores genéticos e fatores ambientais. A hiperglicemia é secundária à combinação de defeitos tanto na sensibilidade à insulina quanto na disfunção das células beta-pancreáticas. Vários estudos estabeleceram claramente a importância dos fatores genéticos na predisposição ao DM2. No momento, conhecemos alguns genes implicados em formas monogênicas de diabetes (MODY, diabetes mitocondrial). No entanto, nas formas mais comuns da doença de caráter poligênico, conhecemos apenas poucos genes que são associados à doença de uma forma reprodutível nos diferentes grupos populacionais estudados. Cada um destes poligenes apresenta um papel isolado muito pequeno, atuando na modulação de fenótipos associados ao diabetes. Nestas formas tardias poligênicas de DM2 é evidente a importância dos fatores ambientais que modulam a expressão clínica da doença. Nesta revisão abordamos os avanços mais relevantes das bases genéticas do DM2.

Diabetes mellitus; Genética; Secreção de insulina; Resistência à insulina

The pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is complex, but it is secondary to a combination of insulin resistance and pancreatic beta-cell dysfunction that manifests itself as inadequate insulin secretion in the face of hyperglycemia. Several studies have established a clear genetic predisposition for T2DM. Some genes for monogenic forms of diabetes have been identified (MODY, mitochondrial diabetes). However, few genes were found to be associated with diabetes in the more common forms of T2DM. In these T2DM forms, a variety of environmental factors play a major role in the clinical expression of disease. This article addresses the clinical and genetic advances in the genetic bases of T2DM.

Diabetes mellitus; Genetics; Insulin secretion; Insulin resistance

atualização

Bases Genéticas do Diabetes Mellitus Tipo 2

André F. Reis

Gilberto Velho

Laboratório de Endocrinologia Molecular,

Disciplina de Endocrinologia,

Departamento de Medicina,

Universidade Federal de São Paulo

/ Escola Paulista de Medicina

(UNIFESP/EPM), São Paulo, SP;

e INSERM U561,

Hôpital Saint-Vincent-de-Paul,

Paris, França.

Recebido em 10/05/2002

Aceito em 17/05/2002

RESUMO

A patogênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é complexa, associando fatores genéticos e fatores ambientais. A hiperglicemia é secundária à combinação de defeitos tanto na sensibilidade à insulina quanto na disfunção das células b-pancreáticas. Vários estudos estabeleceram claramente a importância dos fatores genéticos na predisposição ao DM2. No momento, conhecemos alguns genes implicados em formas monogênicas de diabetes (MODY, diabetes mitocondrial). No entanto, nas formas mais comuns da doença de caráter poligênico, conhecemos apenas poucos genes que são associados à doença de uma forma reprodutível nos diferentes grupos populacionais estudados. Cada um destes poligenes apresenta um papel isolado muito pequeno, atuando na modulação de fenótipos associados ao diabetes. Nestas formas tardias poligênicas de DM2 é evidente a importância dos fatores ambientais que modulam a expressão clínica da doença. Nesta revisão abordamos os avanços mais relevantes das bases genéticas do DM2. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/4:426-432)

Descritores: Diabetes mellitus; Genética; Secreção de insulina; Resistência à insulina

ABSTRACT

The Genetic Bases of Type 2 Diabetes Mellitus.

The pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is complex, but it is secondary to a combination of insulin resistance and pancreatic b-cell dysfunction that manifests itself as inadequate insulin secretion in the face of hyperglycemia. Several studies have established a clear genetic predisposition for T2DM. Some genes for monogenic forms of diabetes have been identified (MODY, mitochondrial diabetes). However, few genes were found to be associated with diabetes in the more common forms of T2DM. In these T2DM forms, a variety of environmental factors play a major role in the clinical expression of disease. This article addresses the clinical and genetic advances in the genetic bases of T2DM. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/4:426-432)

Keywords: Diabetes mellitus; Genetics; Insulin secretion; Insulin resistance

O DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2) é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos da secreção e da ação da insulina (1). Fatores genéticos e fatores ambientais estão envolvidos na patogênese do DM2 interferindo em ambos estes mecanismos (2,3). A importância da hereditariedade no DM2 se apóia em vários fatos (4), entre o quais: a) a concordância entre gêmeos monozigóticos para o DM2 é de 50 a 80%, sendo muito superior à observada entre gêmeos dizigóticos (menos de 20 %); b) estudos epidemiológicos demonstram haver uma grande variação na prevalência do DM2 em diferentes grupos étnicos, desde valores baixos como 1% em algumas populações orientais até cerca de 50% em grupos isolados como os índios Pima do Arizona; c) resultados positivos de numerosos estudos genéticos (2-5).

O DM2 é composto de inúmeros subtipos. Na formas tardias existe uma clara interação dos fatores ambientais e genéticos. O estilo de vida sedentário e a alimentação desbalanceada, associados ao excesso de peso, são indispensáveis para o desenvolvimento destas formas mais comuns de DM2. Isto fica evidente quando observamos os estudos realizados entre os japoneses, população com baixa prevalência da doença, que demonstraram um aumento significativo do número de indivíduos afetados nas famílias que adotaram o estilo de vida ocidental após a migração para países do ocidente (6). Em outros subtipos mais raros de DM2, observa-se um efeito quase que exclusivamente genético, com pouca interferência dos fatores ambientais (formas monogênicas).

No atual momento conhecemos alguns genes causadores das formas monogênicas de DM2. No entanto, na grande maioria dos casos de DM2, a hiperglicemia é secundária a defeitos em um grande grupo de genes (formas poligênicas), sem que conheçamos ainda quantos e quais os genes envolvidos.

Formas monogênicas de diabetes

Nestas formas monogênicas, que representam entre 5 a 10% dos casos de diabetes, uma mutação em um só gene transmitido de forma autossômica-dominante é suficiente para promover a hiperglicemia (7-9). O início da doença é freqüentemente precoce com forte penetrância. Exemplos de formas monogênicas de diabetes são representados pelo MODY ( Maturity Onset Diabetes of the Young), por mutações no gene do receptor da insulina e no gene da insulina (síndromes raras) (10-12), diabetes de origem mitocondrial (13,14), e também pela chamada síndrome de Wolfram (diabetes mellitus, diabetes insípidus, atrofia óptica, surdez neurossensorial) cujo gene responsável foi descrito recentemente (WFS1), localizado no braço curto do cromossomo 4. A função da proteína codificada por este gene permanece desconhecida (15,16).

O MODY é a forma monogênica de DM2 mais freqüente, representando 3-5% de todos os casos diagnosticados como DM2 (7). O fenótipo dos pacientes MODY é caracterizado por uma hiperglicemia crônica de origem não auto-imune, sendo que nas formas mais graves acarreta o desenvolvimento das complicações crônico-degenerativas da mesma forma que no DM2 clássico de início mais tardio. Do ponto de vista biológico, os pacientes portadores de MODY apresentam concentrações normais ou baixas de insulina, demonstrando uma anomalia primária na secreção da insulina (7-9).

O MODY é clínica e geneticamente heterogêneo, sendo que até o atual momento conhecemos seis genes implicados em seu desenvolvimento. O MODY2 é causado por mutações no gene codificador para a enzima glicoquinase, enquanto que as demais formas de MODY são secundárias a mutações em fatores de transcrição expressos nas células b-pancreáticas: HNF-1a(MODY3), IPF-1 (MODY4), HNF-1b (MODY5) e NEUROD1 (MODY6) (17-22). Entretanto, há famílias com características clínicas de MODY nas quais não se encontraram mutações em qualquer dos genes acima, indicando haver outros genes causadores ainda por serem identificados (MODY-X) (23).

Cada subtipo de MODY possui características particulares no que se refere à idade do diagnóstico, tendência às complicações crônicas, déficit secretório de insulina, fisiopatologia e magnitude da hiperglicemia. Do ponto de vista clínico, pode-se dividir os subtipos de MODY em dois grupos principais: aquele secundário a mutações nos fatores de transcrição com hiperglicemia mais grave, início pós-puberal, e piora progressiva da secreção da insulina e o MODY2 com hiperglicemia leve ou intolerância à glicose, início desde os primeiros anos de vida, sem piora da secreção de insulina (24). Em relação à prevalência dos subtipos de MODYs nas diferentes populações, demonstrou-se um predomínio do MODY3 que representa de 25 a 70% dos casos, seguido do MODY2. Os outros MODYs são mais raros (7-9,17-24).

Outra forma monogênica bastante estudada é o chamado diabetes mitocondrial. Várias síndromes causadas por mutações pontuais, deleções ou duplicações no DNA mitocondrial (mtDNA) são conhecidas (13,14). Nestas patologias ocorre uma redução da fosforilização oxidativa celular, sendo freqüente a presença de diabetes mellitus nos indivíduos afetados (25,26). De transmissão exclusivamente materna, esta forma de diabetes cursa também com perda auditiva. Identificaram-se perto de 40 mutações pontuais no mtDNA em indivíduos apresentando diabetes de transmissão materna, mas apenas uma dentre elas foi sistematicamente analisada. Esta mutação na posição 3243 do RNA de transporte da leucina (tRNA Leu (UUR)) representa cerca de 1% dos casos de diabetes em algumas populações. A mesma mutação é observada na chamada MELAS, uma síndrome caracterizada por miopatia, encefalopatia, acidose láctica e episódios de acidente cérebro-vasculares, além de diabetes e surdez. A razão pela qual existe uma expressão clínica diferenciada destas síndromes é relacionada a um grau variável de heteroplasmia nos diferentes tecidos, ou seja, quantidades diversas de mitocôndrias saudáveis ou afetadas (25). A hiperglicemia no diabetes mitocondrial, que freqüentemente evolui para necessidade de insulina, é secundária a mecanismos complexos e multifatoriais. Os defeitos incluem redução da produção de insulina, glicotoxicidade, e mesmo resistência à insulina. No entanto, um defeito na secreção de insulina estimulada pela glicose parece ser a anormalidade primária nestes casos (27).

Formas Poligênicas de Diabetes

É importante notar que a manutenção da euglicemia é secundária à interação de genes expressos em diferentes tecidos como fígado, adipócitos, células b-pancreáticas, musculatura esquelética entre outros. Os poligenes do DM2 estão presentes em todos estes tecidos. Estes genes desfavoráveis transmitidos de forma não mendeliana, atuam em fenótipos intermediários do diabetes que irão influenciar na homeostase glicídica como massa gordurosa, sensibilidade à insulina, padrão secretório da insulina. Nestas formas mais comuns de DM2 cada um dos poligenes "menores" gera individualmente um efeito muito limitado para o risco do desenvolvimento da doença. Porém, quando transmitidos simultaneamente a um mesmo indivíduo, estes defeitos genéticos potencialmente deletérios serão expressos clinicamente se houver a presença dos fatores ambientais desfavoráveis. Postula-se também que junto com os poligenes "menores", possa haver alguns genes defeituosos com efeito fenotípico mais acentuado ("genes maiores") (5).

Estes alelos de risco dos poligenes do diabetes podem ser muito raros (28), apresentar uma prevalência alta (29) ou mesmo estar presentes na maior parte da população (30,31). Desta forma, uma grande parcela dos indivíduos pode ser susceptível ao advento do diabetes se ocorrerem alterações nos hábitos de vida. Esta observação é de grande importância epidemiológica e poderia justificar o aumento surpreendente dos casos de obesidade e diabetes em algumas populações que alteraram dramaticamente seu estilo de vida nas últimas décadas.

Duas estratégias são empregadas para estudo da suscetibilidade do DM2: a estratégia do gene candidato e a do genome scan, sendo que a primeira é a mais utilizada (5). A escolha do gene candidato é vinculada ao seu possível envolvimento nos mecanismos da homeostase da glicose. Alguns fundamentos auxiliam na escolha dos candidatos tais como: 1- função biológica conhecida ou presumida da proteína (insulina, receptor de insulina, transportadores de glicose, etc); 2- loci já descritos como implicados em subtipos de diabetes como MODY; 3- loci implicados em doenças hereditárias que cursam com diabetes (DNA mitocondrial) 4- loci envolvidos em condições associadas ao diabetes (obesidade, síndrome plurimetabólica etc); 5- produtos gênicos expressos de maneira diferenciada em tecidos de diabéticos em relação a não diabéticos, 6- genes envolvidos na embriogênese pancreática (IPF-1 etc). Entretanto, esta estratégia apresenta limitações na medida em que sabemos que muitos genes de susceptibilidade ao DM2 codificam proteínas sem função conhecida ou com funções sem implicações óbvias no metabolismo glicídico.

Após a elaboração da carta de alta resolução de marcadores genéticos polimórficos (microssatélites), a estratégia de genoma scans tem sido utilizada nas formas tardias de DM2. Esta estratégia consiste na genotipagem de todo o genoma com emprego destes microssatélites polimórficos em famílias contendo vários indivíduos diabéticos. Esta análise objetiva a identificação de regiões cromossômicas que sejam transmitidas em "excesso" para os indivíduos afetados. Para esta estratégia não há necessidade do conhecimento prévio da função do loci (qual gene ou genes de susceptibilidade estão presentes na região). Uma das limitações desta estratégia é relacionada a seu baixo poder de detectar associações fracas, o que é secundário ao baixo risco relativo para o diabetes em irmãos (perto de 3-5 vezes quando comparado à população geral), assim como do efeito limitado de cada poligene no risco para a doença.

Até o momento, mais de 20 genome-scans foram ou estão sendo realizados no mundo envolvendo milhares de famílias de diferentes grupos étnicos. O primeiro estudo, realizado em 330 pares de irmãos americanos de origem mexicana portadores de DM2, demonstrou uma forte co-segregação da doença com a região telomérica do cromossomo 2q (32). Em média 30% do risco genético do DM2 nesta população seria explicado por este gene, que foi chamado de NIDDM1. Esta região cromossômica também contribui para o desenvolvimento do diabetes em várias populações européias (alemães, franceses, italianos da Sardenha, britânicos e finlandeses), japoneses e nos índios Pima. No entanto, a contribuição deste locus nestas outras populações parece ser de menor magnitude, o que confirma a heterogeneidade genética do DM2. Recentemente, através da estratégia de clonagem posicional, descreveu-se a associação com diabetes e variantes de um gene codificador para a calpaína 10 localizado nesta região (31).

Um outro estudo, realizado em 27 famílias finlandesas, sugeriu uma associação entre a doença e o cromossomo 12q (33). No entanto, esta associação só foi encontrada nas famílias com deficiência de insulina. Esta região do cromossomo 12 associado ao DM2 de início tardio nos finlandeses (chamado de NIDDM2) corresponde ao locus MODY3, sugerindo que este ou outros genes implicados nos MODYs poderiam também apresentar um papel nas formas tardias do DM2. No entanto, esta hipótese não foi confirmada, demonstrando que estes genes possam estar envolvidos dentro do contexto poligênico da doença como genes menores. Observou-se uma maior freqüência de certas variantes do gene IPF-1 (gene do MODY4) em diabéticos do tipo 2 franceses e britânicos em relação à população geral (34,35), porém a contribuição destas variantes em diabéticos sem forte história familiar para a doença parece ser muito limitada (28). Outras análises também demonstraram associações do DM2 com loci nos cromossomas 11q23-25, 1q21-1q23, 10q e 20 em várias populações (36).

Apesar de muitos destes loci poderem representar resultados falso-positivos, alguns deles devem realmente possuir verdadeiros "diabetogenes". Estudos comparativos entre populações, meta-análises e novos métodos estatísticos poderão aumentar o poder da interpretação destes estudos. Naturalmente, após a identificação de um locus de susceptibilidade, resta saber qual o gene que está presente nesta região assim como sua função implicada na predisposição ao diabetes. Sem dúvida, com o término do projeto genoma, o acesso às seqüências de DNA descritas auxiliará muito na clonagem posicional destes genes.

O número de genes testados na predisposição ao DM2 é enorme. No entanto, na maioria dos casos, os resultados positivos não são reprodutíveis em análises de populações diferentes. Este fato pode ser secundário ao caráter multigênico da doença, onde a susceptibilidade genética desfavorável é diferente de um grupo para outro. No atual momento, dentre os possíveis diabetogenes identificados por ambas as estratégias citadas, alguns apresentaram resultados mais reprodutíveis. A seguir discutiremos alguns deles.

Genes SUR1 e Kir6.2

O papel fundamental dos canais de potássio ATP dependentes (K ATP) expressos nas células b-pancreáticas na regulação da secreção da insulina foi evidenciado após a descoberta de que mutações nos genes codantes para ambas as subunidades do canal são responsáveis pela doença conhecida como Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente Neonatal (HHPN) (37). O K ATP é composto de duas subunidades. A primeira, conhecida como Receptor de Sulfoniluréia (SUR1), é o sensor de ATP/ADP do canal. O SUR1 faz parte da super-família ABC ( ATP-binding cassette) e foi assim batizado por ser o sítio de ligação desta classe de drogas utilizada no tratamento de diabéticos. A outra subunidade forma o poro do canal e é conhecida como Kir6.2. Os genes codantes para estas duas subunidades são localizados na mesma região do cromossomo 11 (p15.1) à uma distância de 4.5kb um do outro (37,38). Observaram-se associações de variantes genéticas no gene SUR1 com DM2 em várias populações (29,39-43), sugerindo que este gene apresentaria um papel de "gene menor ou modificador" de fenótipos intermediários da doença. Ressalta-se que as variantes do SUR1 que foram identificadas são polimorfismos intrônicos ou mutações silenciosas que, em princípio, não modificam a proteína. Especula-se que haja um desequilíbrio de transmissão destas variantes com alguma mutação localizada na proximidade do gene (44). Uma outra hipótese seria o envolvimento de um outro gene da região 11p15.1 na associação com a doença. O gene codante para a outra subunidade do K ATP, o Kir6.2 é um candidato natural pela sua proximidade e pelo envolvimento na função do canal. Na espécie humana descreveram-se inúmeras variantes deste gene (45), sendo que uma associação positiva de uma destas variantes com DM2 foi confirmada em um estudo recente do UKPDS (46). No entanto, como esta variante estudada (Glu23Lys) não altera a função do canal em análises in vitro (47), a razão da associação permanece desconhecida.

Na literatura, poucos estudos abordaram o padrão de secreção da insulina in vivo nos portadores das diferentes variantes alélicas do gene SUR1. Em conjunto, os resultados demonstram que estas variantes modulam o padrão de secreção da insulina, oferecendo um risco potencial ao desenvolvimento do diabetes. Em geral, os portadores de variantes no gene SUR1 apresentam uma redução da secreção de insulina após estímulo com a glicose ou com a tolbutamida (44).

PPAR-g

Após a descrição de que o efeito da tiozolidinedionas, uma nova classe de drogas sensibilizadoras da insulina, é mediado pelo fator de transcrição PPAR-g, deu-se muito interesse a um possível papel deste gene na predisposição ao DM2. Este fator de transcrição é implicado na diferenciação adipocitária e no metabolismo lipídico (48). De fato, observou-se que mutações neste gene resultam em um quadro de resistência a insulina e diabetes (49). A análise sistemática deste gene em diabéticos de início tardio identificou uma mutação que substitui a alanina pela prolina no codon 12 do PPAR-g2. Esta mutação é freqüente em caucasianos, como recentemente demonstrado em um grupo de 3000 indivíduos, onde se observou que o alelo mais comum (prolina) oferece um aumento do risco para o diabetes da ordem de 1,25 vezes (30). Importante notar que este estudo demonstrou que a freqüência do alelo de risco na população de caucasianos é perto de 80%. Este efeito desfavorável parece ser secundário a uma redução da sensibilidade a insulina (50). Por outro lado, o alelo alanina oferece uma proteção ao diabetes, secundária ao aumento da sensibilidade a insulina.

Calpaína10

Mais recentemente, o grupo de G. Bell e cols. (31), de Chicago, descreveu o gene codante para a calpaína 10 na região cromossômica do loci de predisposição NIDDM1 (braço longo do cromossoma 2) através da estratégia da clonagem posicional. Trata-se de uma proteína com efeito ainda não definido que parece estar implicada na predisposição ao DM2 em algumas populações. A calpaína 10 é expressa em vários tecidos, incluindo coração, fígado, músculo esquelético e pâncreas. Esta protease neutra cálcio-ativada coordena a ativação ou inibição de inúmeras proteínas implicadas na sinalização intracelular. Está também envolvida na proliferação, diferenciação (incluindo adipocítica) e nos mecanismos de secreção de insulina. No entanto, a razão pela qual alterações neste gene seriam relacionadas ao advento da hiperglicemia permanece obscura. As variantes genéticas descritas não são localizadas em áreas codantes do gene, sendo impossível de se estabelecer uma relação causal entre elas e o diabetes. Neste primeiro estudo, o risco atribuído para o diabetes pelo haplotipo 112/121 (substituição A-G/ UCSNP-43) foi de 14% para americanos de origem mexicana e de 4% para europeus (finlandeses e alemães). Sugeriu-se que esta variante seria implicada em uma redução do transporte da glicose a nível celular e que promoveria um aumento da lipogênese estimulada pela insulina (51). Apesar das evidências da associação deste gene com DM2 em algumas populações, é possível que ele seja apenas um marcador para a predisposição genética ao diabetes, e que o verdadeiro gene causador ( NIDDM1) esteja em uma região cromossômica próxima.

Conclusões e Perspectivas

Apesar do grande avanço na compreensão do determinismo genético de algumas formas monogênicas de diabetes, como o MODY, a elucidação da predisposição genética das formas mais comuns de DM2 de início mais tardio permanece ainda distante. A constatação de que o DM2 é geneticamente heterogêneo implica que deva haver inúmeros defeitos primários que contribuem para a susceptibilidade para a doença. A identificação dos diabetogenes propiciará uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis tanto pela manutenção da homeostase glicídica quanto pelos defeitos que ocasionam a hiperglicemia crônica.

Desta forma, a identificação destes genes tornará possível uma classificação nosológica mais racional do DM2, baseada nos mecanismos fisiopatológicos primários (defeitos na secreção, ação da insulina). Esta classificação permitirá o desenvolvimento de drogas anti-diabéticas mais específicas, e mesmo o emprego da terapia genética. Além disso, poderão ser realizados testes farmacogenéticos com as diferentes classes de drogas com o objetivo de predizer a resposta clínica de cada subtipo de diabetes. Ainda, o conhecimento destes genes também permitirá a identificação precoce dos indivíduos de risco para desenvolver a doença, que se beneficiarão de intervenções higieno-dietéticas ou mesmo medicamentosas, o que poderá prevenir o surgimento da hiperglicemia. Desta forma, poderemos atingir uma redução da morbidade e da mortalidade relacionadas ao diabetes, assim como uma redução dos custos do tratamento da doença e de suas complicações.

Endereço para correspondência:

André F. Reis

INSERM U-561, Hôpital Saint-Vincent-de-Paul

82 Avenue Denfert Rochereau

75014 Paris, França

Fax: (33-1) 4048-8352

e.mail: andrefreis@terra.com.br

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50. Mori Y, Kim-Motoyama H, Katakura T, Yasuda K, Kadowaki H, Beamer BA, et al. Effect of the Pro12Ala variant of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 gene on adiposity, fat distribution, and insulin sensitivity in Japanese men. Biochem Biophys Res Commun 1998;251:195-8.

51. Hoffstedt J, Rydén M, Lofgren P, Orho-Melander M, Groop L, Arner P. Polymorphism in the calpain 10 gene influences glucose metabolism in human fat cells. Diabetologia 2002;45:276-82.

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Bases Genéticas do Diabetes Mellitus Tipo 2

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A patogênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é complexa, associando fatores genéticos e...

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Observações

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Epigenética: mecanismos, herança e implicações no melhoramento animal.

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Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente

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Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente

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Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente

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Resumo O envelhecimento é um processo dinâmico, no qual ocorrem modificações do nível molecular…

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Pesquisa e Inovação

O Projeto 80+ teve como objetivo inicial construir um banco de dados genômicos de indivíduos idosos da população brasileira como ferramenta para interpretação de patogenicidade de variantes candidatas a causarem doenças monogênicas.

A inclusão da coorte SABE (Saúde, Bem-estar e Envelhecimento), acompanhada pela Faculdade de Saúde Pública da USP desde 2000 permitiu a ampliação do número de amostras, bem como acesso a uma coleção de fenótipos clínicos prevalentes de relevância epidemiológica.

As variantes genéticas encontradas nestas coortes estão disponíveis online no Arquivo Brasileiro Online de Mutações ( http://abraom.ib.usp.br/). Este banco de dados continua a ser expandido e permitirá a investigação do impacto de fatores genéticos e ambientais que modulam fenótipos associados ao envelhecimento, entre eles o declínio cognitivo e fragilidade.

Além disso o Genoma USP pesquisa neurônios (derivados de células IPS sanguíneas) de nonagenários e centenários saudáveis.

Pesquisadores:
- Mayana Zatz
- Michel Satya Naslavsky
- Guilherme Lopes Yamamoto
- Esper Abrão Cavalheiro
- Edson Amaro Junior
- Carlos Frederico Martins Menck
- Miguel Mitne Neto
- Valdemir Carvalho
- Yeda Duarte
- Anibal Vercesi

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Ciência e tecnologia para o combate à COVID-19

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O que são os telômeros, a chave do envelhecimento estudada pelos cientistas - BBC News Brasil

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De origem grega, o nome significa ‘parte final’: os telômeros são as extremidades dos cromossomos e têm a função crucial de proteger o DNA que está nas nossas células.

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Progeria ou Envelhecimento Precoce

É uma doença genética extremamente rara que acelera o processo de envelhecimento em cerca de sete vezes em relação à taxa normal. Uma criança com 10 anos se parece com uma pessoa de 70 anos. A palavra progeria é derivada do grego e significa "prematuramente velho". A expectativa média de vida das pessoas é de 14 anos para as meninas e 16 para os meninos. Desde a sua identificação foram relatados cerca de 100 casos. As vítimas de progeria nascem bebês normais mas, por volta dos 18 meses, começam a desenvolver sintomas de envelhecimento precoce.
Características
As principais características clínicas e radiológicas incluem a queda do cabelo, perda de gordura subcutânea, artrose estatura baixa e magra, clavícula anormal, envelhecimento prematuro, face estreita, pele fina e enrrugada, puberdade tardia, sobrancelhas ausente, unhas dos pés finas, voz anormal, lábios finos , osteoporose entre outras. A inteligência não é afetada. A morte precoce é causada por aterosclerose.

Não há cura, e até a conclusão da pesquisa, no final do ano passado, sua causa era desconhecida. Agora, cientistas franceses e norte-americanos descobriram que a doença está ligada a um gene que controla a estrutura do núcleo das células. Neste caso as pesquisas estão avançando para uma provável cura da doença.

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Progeria ou Envelhecimento Precoce É uma doença genética extremamente rara que acelera o processo de envelhecimento em cerca de sete vezes em relação à taxa normal. Uma criança com 10 anos se parece com uma pessoa de 70 anos. A palavra progeria é derivada do grego e significa "prematuramente velho".

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Teste genético pré-implantacional, ou PGT, é uma ferramenta molecular, que a partir da análise de células embrionárias possibilita a identificação de diferentes doenças genéticas e anormalidades cromossômicas.

Evita, dessa forma, a transmissão de distúrbios genéticos para os filhos, pois os embriões mais saudáveis são selecionados a partir dos resultados fornecidos pelo teste antes da transferência para o útero.

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Avanço da genética no contexto da reprodução humana: uma revisão de literatura.

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Avanço da genética no contexto da reprodução humana: uma revisão de literatura.