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A gripe é uma doença muito contagiosa provocada pelo vírus Influenza, que surge geralmente durante o inverno e que afeta o trato respiratório superior de vertebrados, como o Homem, cavalos, aves ou porcos.
Este vírus é disseminado de indivíduo para indivíduo pelo ar, pelas gotículas que se formam quando falamos, tossimos ou espirramos. Uma vez inspiradas pelo nariz ou pela boca, estas partículas têm uma grande probabilidade de atingir o trato respiratório, desencadeando a infecção.

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O vírus da influenza, pertencente à família Orthomyxoviridae, é do tipo envelopado e apresenta oito fragmentos diferentes de RNA em sua composição.

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Fotografia de microscópio eletrônico do vírus Influenza. Adaptado do Goldsby et al. ; Kubby Immunology, 2000

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De acordo com a capacidade de reação sorológica de suas glicoproteínas de superfície é possível distingui-lo em três tipos: A, B e C. Os tipos A e B apresentam tanto hemaglutinina (HA) como neuroaminidase (NA) em seu envelope. Já o tipo C possui apenas a hemaglutinina-esterase de fusão.

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A literatura especificações 15 subtipos de HA e nove subtipos de NA para o vírus da influenza A presentes em aves silvestres, reservatórios naturais destes antígenos. Destes, sabe-se que H1, H2, H3, N1 e N2 têm habilidade para infectar o homem.

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Proteínas:
HA - hemaglutinina
NA - neuraminidase
M1 - Matriz
M2 – Montagem do vírus
NP – Nucleoproteína
PA, PB1, PB2 - polimerases

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Estrutura:
• Vírus pleomórficos
• Nucleocapsídeo com simetria helicoidal
• Recoberto por membrana lipoprotéica
• Genoma RNA segmentado (8 seg.)

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Como partículas virais do vírus da gripe, ou viriões, possuem uma forma esférica ou ovóide, com aproximadamente 90-100 nm de diâmetro. A superfície exterior do virião encontra-se protegida por um envelope - camada bilípidica que deriva da membrana plasmática da célula hospedeira durante o processo de “brotamento”.

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Neste envelope identificando-se inseridas como duas proteínas virais, uma hemaglutinina (proteína trimérica responsável pela ligação do virião às células hospedeiras e pela fusão das membranas virais e celulares) e a neuraminidase (importante na libertação do vírus após a suaetização).

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Existem ainda outras proteínas com diferentes funções, como a proteína M1 (proteína de matriz e maior componente do virião) localizada na parte inferior do envelope e proteína M2, que atravessa toda a espessura do envelope funcionando como canal iónico.

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O genoma de RNA dos vírus de Influenza é constituído por oito segmentos (sete segmentos no caso de Influenza C). Cada um destes segmentos encontra-se fortemente associado a uma nucleoproteína formando uma nucleocápside helicoidal ou ribonucleoproteína (RNP).

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Por sua vez, cada RNP está associado a uma RNApolimerase localizada por três polipéptidos, o PB1, o PB2 e o PA. Cada segmento de RNA, do vírus Influenza, codifica uma ou mais proteínas diferentes.

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O ciclo de vida do vírus da gripe pode ser dividido em cinco etapas:

1) fixação;
2) internalização;
3) remoção do invólucro ou descapsidação;
4) replicação;
5) gemação.

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Relação do vírus influenza com a célula humana. Modificado de Lawer WG et al, 1999.

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O vírus da influenza penetra no organismo através das mucosas do trato respiratório ou dos olhos e disseminando-se para a corrente sanguínea atacando as células a partir da hora. As enzimas hemaglutinina e neuroaminidase do vírus influenza reconhecem resíduos de ácidos siálicos nas glicoproteínas presentes na membrana das células do hospedeiro e induzem a fusão estas e incorporação do envelope viral.

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O RNA pode, então, ser liberado no interior da célula e, posteriormente, ser internalizado no núcleo celular. Novas moléculas de proteínas e RNA virais começam a ser produzidas com o auxílio da maquinaria celular, um fim de formar novos vírus. Estas cópias do vírus saem da célula hospedeira para infectar outras células.

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Dr.G Bhanu Prakash Animated Medical Videos

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Um número de mecanismos específicos, junto com mecanismos de defesa não específicos são chamados para eliminar um vírus infectante. Ao mesmo tempo o vírus na tentativa de prolongar a sua melhoria, vai atuar de modo a tentar ultrapassar um ou mais destes mecanismos. O resultado final da infecção vai depender da capacidade de defesa do hospedeiro contra as técnicas ofensivas do vírus.

A resposta imunitária inata a uma infecção viral é realizada primariamente através da indução de interferons tipo I (IFN-a e IFN-b) e a ativação das células NK. O RNA de dupla cadeia (dsRNA) produzido durante o ciclo de replicação - pode induzir a expressão de IFN-a e IFN-b pela célula infectada. Macrofagos, monócitos e fibroblastos também são capazes de sintetizar estas citoquinas, mas os mecanismos que induzem a uma produção de interferons tipo I células não são ainda completamente conhecidos. IFN-a e IFN-b podem induzir uma resposta antiviral ou uma resistência à replicação viral pela ligação ao receptor IFN-a / b. Uma vez ligados, o IFN-a e IFN-b ativam o mecanismo JAK-STAT, que por sua vez induzem a síntese de vários genes.

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When flu viruses attack! | Infectious diseases | Health & Medicine | Khan Academy

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Uma dessas genes codifica para uma enzima conhecida como 2'-5'-oligo-adenilato sintetase [2-5 (A) sintetase], que vai ativar uma ribonuclease (RNAse L) que degradou o RNA viral.

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Outros genes ativados pela ligação de IFN-a / b ao seu receptor, como por exemplo o que codifica para uma quinase específica conhecida por PKR, que inativa a síntese proteíca, logo bloqueia a replicação viral em células infectadas.

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A ligação de IFN-a e IFN-b ao NK, induzem nas mesmas uma actividade lítica, tornando-se muito eficiente a matarem como células infectadas por vírus. A actividade das NK também é muito aumentada pela IL-12, uma citoquina que é muito cedo numa resposta à infecção viral.

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O RNA do vírus da influenza é um PAMP que se une ao TLR7 das células do hospedeiro produzir na produção de citocinas, quimiocinas e interferons do tipo I (IFN 1) pelas células epiteliais infectadas e pelas APCs.

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Os interferons do tipo I possuem uma resposta antiviral importante, pois, inibem a sintese de proteínas virais nas células infectadas do hospedeiro, impedindo a replicação viral.

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A infecção por Influenza também resulta na ativação do complexo citoplasmático inflamassoma NLRP3 (do inglês, domínio de ligação de nucleotídeos e receptor contendo repetição rica em leucina).

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A ativação dessa via ativa a Caspase-1 que leva à maturação da IL-1β, uma citocina relacionada com a ativação da resposta Th17 e expansão de células TCD4. Além disso, NLRP3 e Caspase-1 foram essenciais na proteção de camundongos contra a infecção por H1N1.

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SwineFlu Influenza H1N1 Mechanism of Action MOA Animation

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Uma vez a instalação instalado, os mecanismos de resposta celular são muito importantes na defesa do hospedeiro. Mudar as células CD8 ⁺ T C e CD4 ⁺ T H1 são os principais componentes da resposta celular antiviral.

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As células TH1 ativadas, algumas citosinas, tais como a IL-2, IFN-g e TNF, que defendem o hospedeiro quer diretamente quer indiretamente. IFN-g age diretamente ao induzir um estado antiviral nas células. IL-2 idade indiretamente ao ajudar no recrutamento de precursores de CTLs.

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Tanto a ativação de IL-2 e IFN-g quanto NK, que desempenha um papel importante na defesa do hospedeiro durante os primeiros dias de uma infecção viral, até uma determinada resposta, desenvolvida pelos CTLs. Como CTLs específicos para vírus, eliminam células infectadas pelo vírus, logo eliminam fontes potenciais de novos vírus. A importância das CTLs na defesa contra os vírus é demonstrada pela habilidade de CTLs específicos de vírus conferirem proteção em recipientes não imunizados por transferência adotiva.

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A especificidade viral dos CTLs, pode ser demonstrada por transferência adotiva: a transferência adotiva de CTL específica para um estirpe do vírus Estirpe de influenza X, protegido os ratos contra um estirpe de influenza X mas não contra estirpe de influenza Y.

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Como subunidades componentes da polimerase viral (PB1, PB2 e PA) além de NP migram para o núcleo (possuem sinal de localização nuclear), aonde irão formar novos nucleocapsídeos associando-se às novas cópias de genoma RNA-. Estas foram feitas utilizando como molde cópias RNA + do genoma original (diferentes dos mensageiros pois não possuem 5´CAP e poliA).

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Os nucleocapsídeos completos migram para fora do núcleo celular e dirigem-se aos pontos da membrana citoplasmática onde estão concentrados complexos M1 / ​​NA / HA. Uma interação do nucleocapsídeo com M1 na face intracitoplasmática da membrana celular leva ao brotamento das partículas virais completas. Os nucleocapsídeos são incorporados sem uma seleção rigorosa, gerando partículas com 11 segmentos em média, e muitas delas defectivas, pois pode faltar um ou mais segmentos, das oito informações, dentro dos incorporados. Nenhum momento da saída dos
vírus das células do epitélio do aparelho respiratório a atividade neuraminidase cliva ou ácido
neuramínico, liberando as partículas virais da retenção por uma possível interação entre ácido neuramínico presente no muco e a hemaglutinina.

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1-Adsorção
2- Penetração - endocitose;
3 - Desnudação - acidificação do endosomo;
4- Transporte do núcleo capsídeo ao núcleo;
5- Transcrição;
5a - proteínas precoces Retornam ao núcleo;
5b - proteínas tardias;
6-Montagem;
7 - Brotamento;
8- Liberação

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As vacinas atuais para o vírus Influenza, são constituídas por fragmentos do vírus Influenza mortos. Os vírus utilizados na vacina são cultivados em ovos de galinha, o que torna esta vacina passível de causar alergia, deixando logo de ser uma vacina ideal.

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Uma vez que os estirpes são escolhidos 9 a 10 meses antes, uma pessoa que tome a vacina esse ano, pode ser infectada por um estirpe que não estava incluído na vacina, e desenvolver uma doença à mesma. Outro dos problemas, é o facto de não fornecer uma proteção contínua uma vez que tem de ser todos os anos. Ainda foi associado à vacina do vírus Influenza um segundo efeito secundário bastante grave, uma síndrome de Guillain-Barré, uma doença paralítica severa.

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A vacina contra a gripe mais comum é a vacina inativada contra a gripe (IIV). Foi demonstrado que o IIV, que é administrado por via intramuscular, elicia imunidade humoral protetora ao produzir NAbs que têm como alvo epítopos em HA.

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Em contraste com o IIV, a vacina viva atenuada contra influenza (LAIV) e sua administração mimetizam a via de infecção natural do vírus, que consequentemente apresenta riscos e benefícios.

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Uma vantagem é que a LAIV provoca respostas imunes inatas e adaptativas mais rápidas e eficientes e pode fornecer proteção mediada por células T com reatividade cruzada mais eficiente contra vírus influenza heterólogos. Embora tanto o IIV quanto a LAIV tenham se mostrado eficientes para o tratamento de infecções virais da influenza, há uma necessidade não atendida de aumentar a eficácia das vacinas contra influenza sazonal. Da mesma forma, há uma necessidade urgente de desenvolver vacinas eficazes para o tratamento de vírus influenza pandêmicos em potencial.

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Os sintomas da influenza, tanto a sazonal quanto a pandêmica, pouco diferem entre si. Em geral, os primeiros sintomas são calafrios ou uma sensação de frio, mas febre pode também representar a primeira manifestação clínica, com as temperaturas corpóreas variando entre 38 a 39 °C

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Os principais sintomas da gripe são:
• Dores pelo corpo, especialmente nas articulações e garganta
• Febre e frio excessivo
• Fadiga
• Cefaléia
• Olhos irritados e lacrimejantes • Vermelhidão dos olhos, pele (particularmente face), boca, garganta e nariz
• Em crianças, sintomas gastrintestinais, principalmente diarréia e dores abdominais.

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Machado, Paulo RL et al. Mecanismos de resposta imune às mudanças. Anais Brasileiros de Dermatologia [online]. 2004, v. 79, n. 6 [Acessado 19 Julho 2021], pp. 647-662. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/S0365-05962004000600002>. Epub 30 de março de 2005. ISSN 1806-4841. https://doi.org/10.1590/S0365-05962004000600002.