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Los ROS son moléculas mensajeras que regulan una amplia variedad de procesos fisiológicos celulares incluyendo la proliferación, la diferenciación y la apoptosis.

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Otra función muy conocida de los ROS es la defensa inmune contra agentes biológicos externos por medio del proceso inflamatorio.

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Los organismos vivos se desarrollan en condiciones aeróbicas, son expuestos a diversos agentes oxidantes.

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Estos oxidantes son de dos tipos: las especies reactivas del oxígeno y las especies reactivas del nitrógeno.

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ROS como moléculas de señalización en condiciones fisiológicas o patológicas

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ROS como moléculas de señalización en condiciones fisiológicas o patológicas

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Los ROS actúan mediante la modificación oxidativa de numerosos tipos de proteínas, en partículas, receptores, quinasas, fosfatasas, caspasas, canales iónicos y factores de transcripción.

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¿QUE SON LAS ESPECIES REACTIVAS?
-El conjunto de radicales libres que tienen la capacidad de producir daños oxidativos se les denomina Especies Reactivas del Oxígeno (ROS).

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El término ROS se refiere a un grupo de moléculas conteniendo oxígeno con diferente reactividad química. Se les considera como metabolitos del oxígeno parcialmente reducidos que poseen una fuerte capacidad oxidante.

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Los ROS producidos a partir de complejo III son necesarios para la estabilización de HIF-1α y, en consecuencia, para la proliferación de células, incluidas las células del músculo liso vascular, las células endoteliales y los progenitores eritroides.

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Existe amplia evidencia de que las ROS también están involucradas en diferentes cascadas de señalización de la proteína quinasa, como las rutas de la proteína quinasa B (AKT), la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la proteína quinasa activada por mitógenos, cambiando el destino de las células entre la autofagia y la apoptosis.

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Principales especies reactivas del oxígeno.

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Para conocer la formación de ROS primero debemos conocer los 4 complejos que las forman estos son:

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El O2 es el principal ROS producido y da origen a los demás ROS de importancia biológica:
-peróxido de hidrógeno.
-radical hidroxilo.
-radical peroxilo.
-oxígeno individual.
Bajo condiciones basales el superóxido y el peróxido de hidrógeno constituyen la mayoría de los ROS producidos dentro de la célula.

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Cuadro 1: Las vías de señalización implicadas en los diferentes destinos celulares en los que se ha implicado la producción mitocondrial de ROS.

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Complejo I (coenzima-NADH oxidorreductasa Q). La coenzima reducida NADH se une al complejo I y lleva a cabo la reducción de la coenzima Q10. Los electrones se transfieren a través del complejo I  usando el FMN (mono nucleótido de flavina) y una serie de grupos Fe-S. El proceso logra el bombeo de cuatro protones a través de la membrana mitocondrial interna al espacio intermembrana.

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Complejo II (succinato-Q oxidorreductasa). Este complejo forma un segundo punto de entrada a la cadena de transporte de electrones, utilizando el producto succinato del ciclo TCA.

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Complejo III (Q-citocromo c oxidorreductasa). Este complejo lleva a cabo la oxidación del ubiquinol y la reducción de dos moléculas de citocromo-c. Son bombeados cuatro hidrógenos a través de la membrana hacia el espacio intermembrana.

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Complejo IV (Citocromo c oxidasa). Este complejo final en la cadena de transporte de electrones lleva a cabo la transferencia final de los electrones al oxígeno, y bombea dos protones a través de la membrana. Esto hace un total de 10 protones a través de la membrana, para una molécula de NADH en la cadena de transferencia de electrones.

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Se han demostrado las ROS para regular moléculas, receptores y canales de señalización relacionados con la plasticidad sináptica, incluido el receptor de N-metil-d-aspartato, el canal de Ca 2+, Ca 2+ quinasa II (CaMKII), quinasa regulada por señal extracelular y proteína de unión al elemento de respuesta de adenosina monofosfato cíclico (cAMP).

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Ahora un efecto indeseado que ocurre en las reacciones redox en la cadena de electrones de las mitocondrias es la generación de las especies reactivas de oxigeno (ROS).

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Las ROS son necesarias para la potenciación a largo plazo, un fenómeno de plasticidad sináptica ampliamente considerado como uno de los principales mecanismos moleculares que forman la base del aprendizaje y la memoria.

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Los niveles fisiológicos de ROS pueden promover el establecimiento de la polaridad neuronal y regular la organización y la dinámica del citoesqueleto neuronal regulando la liberación de Ca 2+ intracelular.

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La cantidad de ROS generados como resultado de un estímulo determina si los ROS juegan un papel beneficioso o perjudicial, lo que significa que se activan diferentes vías fisiológicas o patológicas. Una gran cantidad de ROS causa peroxidación de lípidos, daño del ADN, oxidación de proteínas, deterioro irreversible de las mitocondrias, generación insuficiente de ATP y, finalmente, muerte celular.

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En las mitocondrias asiladas, el superóxido se puede generar en varias se puede generar en varios sitios en los complejos I y III y probablemente también en el complejo II. Sin embargo los principales productores son el complejo I y III.

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La activación de CaMKII por ROS contribuye a un aumento en la muerte de cardiomiocitos y al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Las ROS están implicadas en una serie de enfermedades inflamatorias crónicas, en particular la aterogénesis, mediante la activación de la vía NF-κB. En el Cuadro 2 se resumen las patologías en las que se ha implicado a ROS.

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La generación de superóxido en el complejo III se lleva a cabo a través del ciclo Q, el cual acopla la transferencia de electrones de la ubiquinona al citocromo c con la translocación de protones.

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Cuadro 2: Las patologías en las que se ha implicado la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno.

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El ciclo comienza cuando los electrones acarreados por las deshidrogenasas alternas y el complejo II son cedidos a la ubiquinona (Q), que al recibir dos protones y electrones se convierte en ubiquinol (QH2), en el cual se dirige al centro (Qo) que esta próximo al espacio intermembrana, en donde el complejo III transloca protones (2H+) y el ubiquinol cede un electrón a la proteína Fierro-Azufre para transformarse en semi-ubiquinona (un estado intermediario), que a su vez cede un electrón que pasa al citocromo c1 y después al citocromo c, y finalmente al complejo IV. El electrón que porta la semi-quinona es cedido (para transformarse en ubiquinona) al citocromo b en donde pasa por dos grupos hemos (bL y bH), hasta el sitio Qi que está próximo a la matriz mitocondrial. Ahí se concentra una ubiquinona, la cual al recibir dos protones y dos electrones acumulados a partir de los que son transportados por las deshidrogenasas alternas y el complejo II, vuelve a iniciar de nuevo el ciclo Q.

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Se han sugerido 2 sitios en los cuales se pueden generar el superóxido dentro del mecanismo del ciclo Q, en los cuales se encuentran electrones desapareados y oxígeno. Uno de ellos es cuando la ubiquinona (Qi) recibe el electrón del citocromo bH y forma la semiquinona, un estado intermedio antes de formar el ubiquinol. El otro sitio es cuando el ubiquinol (Qo) pierde los protones y cede los electrones al citocromo bL, en este punto se vuelve a formar una semiquinona que puede llevar un electrón desapareado y, en contacto con el oxígeno, daría lugar a un radical superóxido.

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En el complejo IV, que lleva acabo la reducción del O2 a H2O, se generan una serie de intermediarios con electrones en forma de singuletes, por lo que este complejo no es responsable de la generación de ROS en la mitocondria. Sin embargo, en condiciones de hipoxia, el complejo IV si produce oxido nítrico (NO) que es un RNS.

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También cuando obtenemos la formación de un peróxido de hidrogeno (H2O2), por un radical superoxido que le fue añadido un electrón y posteriormente fue protonado, puede pasar por dos reacciones conocidas llamadas la reacción de Fenton y la reacción de Haber-Weiss. La reacción de Fenton sucede cuando una molécula de Fe2+ reacciona con una molécula de Peróxido de hidrogeno para formar un hierro oxidado Fe3+ un grupo hidroxilo (OH-) y un radical hidroxilo (OH*). La reacción de Haber-Weiss sucede cuando un superóxido reacciona con una molécula de Peróxido de Hidrogeno + un Protón añadido (H+), dándonos así como producto una molécula de Oxigeno (O2) + una molécula de Agua (H20) y un radical hidroxilo (OH*)

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El Sistema Antioxidante en la cadena de electrones puede darse en cinco niveles:

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En el primer nivel puede darse por el sistema citocromo oxidasa el cual es un sistema enzimático capaz de efectuar la reducción tetravalente consecutiva del oxigeno, sin liberar intermediarios tales como O2-* y H2O2. Este se encarga de reducir el oxigeno del cuerpo humano en mas del 90%.

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Dentro de las diferentes especies de ROS que podrían actuar como segundos mensajeros el H2O2 tiene la ventaja de su mayor estabilidad y por ende de una vida media más prolongada. Además, la carencia de cargas le permite pasar libremente a través de las membranas celulares. No obstante, en exceso el peróxido de hidrógeno puede sobreoxidar los grupos tiol de las proteínas, reaccionar con metales libres formando .OH, causar peroxidación lipídica y contribuir al estrés oxidativo celular.

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En el segundo nivel se encuentra la presencia de una enzima especializada, la superóxido dismutasa mitocondrial (SODm), que es miembro de una familia de metaloenzimas las cuales catalizan la dismutación del radical anión superóxido para formar oxígeno (O2) y peróxido de hidrógeno (H2O2). En las células de los organismos eucariotes existen tres tipos de SOD, además de la mitocondrial que contiene manganeso (Mn2+) en su sitio activo existe una citoplasmática con un átomo de Cu2+ y uno de Zn2+ en su sitio activo (Cu,Zn-SOD) y la tercera es una SOD extracelular.

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Un tercer nivel de defensa está constituido por un grupo de enzimas especializadas, tales como la catalasa que cataliza la conversión de H2O2 a H2O y cuya actividad ha sido descrita en la mitocondria; o las peroxidasas que por diversos donadores de electrones reducen el H2O2 . En los mamíferos se ha descrito otra enzima importante, la glutatión peroxidasa (GPx), que se localiza en el citosol y en la mitocondria y cataliza la reducción de H2O2 a H2O utilizando glutatión reducido (GSH) como donador de electrones. Acoplada a esta reacción, la glutatión reductasa (GR) reduce al glutatión oxidado (GSSG) utilizando nicotinamidaadenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH), impidiendo así que se agoten las reservas de GSH.

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En el cuarto nivel, las ROS pueden ser neutralizadas por compuestos con propiedades antioxidantes conocidos como atrapadores de radicales libres. Estos pueden ser hidrofóbicos, como las quinonas y el α-tocoferol o vitamina E, este último considerado un excelente antioxidante ya que por su hidrofobicidad se encuentra en las membranas, incluyendo las de mitocondria, donde es particularmente un eficaz protector evitando la lipoperoxidación; o hidrofílicos como el GSH que participa en la reacción descrita anteriormente, entre otros.

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Una vez producido el daño molecular, el quinto nivel de defensa lo constituye la reparación. La mayor parte de las moléculas del organismo sufren un recambio constante, por lo cual son periódicamente reemplazadas. En el caso del material genético, los radicales de oxígeno son capaces de producir rupturas en la cadena del ADN y aun de inducir mutagénesis, pero existen mecanismos enzimáticos de reparación que permiten mantener intacta la información genética, aunque en la mitocondria estos mecanismos de protección y reparación de material genético son menos que en el núcleo, por lo cual el ADN mitocondrial es particularmente susceptible al daño por ROS.