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A Vacina Gênica consiste na introdução de um gene que codifica uma proteína do patógeno no núcleo da célula do hospedeiro, utilizando um vetor, como um plasmídeo de DNA. Isso estimula a resposta imune, incluindo imunidade celular, humoral e a criação de memória imunológica. A administração da vacina pode ser feita por via intramuscular ou intradérmica.

As vantagens das vacinas genéticas incluem a rápida resposta a ameaças emergentes, a possibilidade de personalização da imunização com base nas características individuais do paciente, o baixo risco de infecção, uma vez que muitas vezes não contêm o patógeno vivo, e o estímulo à imunidade duradoura, com a produção de memória imunológica.

No entanto, o desenvolvimento de vacinas genéticas pode ser complexo e demorado devido à necessidade de compreender a genética do patógeno e a resposta imune do hospedeiro. A entrega eficaz do material genético às células também pode ser um desafio. Além disso, a segurança a longo prazo dessas vacinas ainda está sendo avaliada, e pode haver preocupações inesperadas. A aceitação pública também pode ser um obstáculo, devido à falta de compreensão sobre a tecnologia.

É importante ressaltar que as vacinas genéticas são um campo promissor, mas em constante evolução. Cada vacina terá vantagens e desvantagens específicas, e sua segurança e eficácia precisarão ser avaliadas caso a caso. A pesquisa contínua é fundamental para determinar como essas vacinas podem ser utilizadas de forma eficaz na prevenção e tratamento de doenças.

Curiosidade:

O filme “Eu sou a lenda”, com a participação de Will Smith, embora seja um filme de ficção cientifica, retrata um cenário apocalíptico em que ele como cientista busca criar uma vacina modificada geneticamente para reversão de uma doença que contaminou todo o mundo.

Artigo:

Esse Artigo faz uma abordagem de uma possível vacina genica no combate a tuberculose:

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ARTIGO DE REVISÃO

É possível uma vacina gênica auxiliar no controle da tuberculose?

José Maciel Rodrigues Júnior; Karla de Melo Lima; Arlete Aparecida Martins Coelho Castelo; Vânia Luiza Deperon Bonato Martins; Sandra Aparecida dos Santos; Lucia Helena Faccioli; Célio Lopes Silva

RESUMO

Vacinas de DNA, ainda em fase de experimentação e testes clínicos, podem se tornar uma importante ferramenta de combate a doenças infecciosas para as quais, até hoje, não existe prevenção segura e eficaz, como a tuberculose. Nos últimos anos vários estudos têm sido dedicados ao desenvolvimento de vacinas de DNA que codificam proteínas de micobactérias, entre as quais destacam-se as que codificam o antígeno 85 (Ag 85) e a proteína de choque térmico de 65 kDa (hsp65). Estes dois antígenos foram os mais estudados apresentando resultados bastante satisfatórios em ensaios pré-clínicos e com grande volume de dados registrados na literatura. Além de proteger contra infecção experimental por Mycobacterium tuberculosis virulenta, a vacina DNA-hsp65 também apresenta atividade terapêutica, ou seja, é capaz de curar os animais previamente infectados, inclusive aqueles com bacilos resistentes a múltiplas drogas. Esta vacina, hoje em avaliação clínica no Brasil também para o tratamento de câncer, é capaz de induzir a produção de citocinas de padrão Th1 tal como IFN- interferon-gama, associadas ao controle da doença. Além disso, a vacina de DNA-hsp65 é capaz de estimular clones de células CD8 citotóxicos e CD4 que podem ser caracterizados como células de memória sendo responsáveis por conferir imunidade duradoura contra a infecção. Quando utilizada na terapia da infecção, a vacina de DNA-hsp65 faz com que haja uma mudança no padrão de resposta imune, induzindo a secreção de citocinas de padrão Th1 criando um ambiente favorável à erradicação do bacilo. Os resultados demonstram ainda que a via de administração e a formulação na qual a vacina é administrada exerce fundamental influência no padrão e duração da resposta imune desencadeada. O conjunto de resultados hoje disponíveis mostra que uma vacina de DNA contra a tuberculose contribuirá de maneira significativa no controle desta doença.

Descritores: Tuberculose/epidemiologia. Vacina de DNA/uso terapêutico. Proteínas do choque térmico. Auto-imunidade.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho:

AIDS - Síndrome da imunodeficiência adquirida

Ag 85 - Antígeno 85

TB - Tuberculose

BCG - Bacilo Calmette-Guérin

RT-PCR - Reverse transcription polymerase chain reaction

AIDS - Síndrome da imunodeficiência adquirida

OMS - Organização Mundial da Saúde

Hsp65 - Proteína de choque térmico de 65 KDa

PLGA - Ácido poli-lático e glicólico

DMT - Dimicolato de trealose

MHC - Complexo principal de histocompatibilidade

IL - Interleucina

IFN - Interferon

O que é vacina de DNA

Nas últimas décadas, os avanços na tecnologia de vacinas permitiram a introdução de novas estratégias para a obtenção e produção de antígenos, assim como foram otimizadas novas maneiras de se administrar e apresentar esses antígenos para as células do sistema imune. Essas estratégias abriram caminhos para inovações, particularmente no contexto do desenvolvimento de vacinas mais seguras, eficazes e polivalentes. Entre estas estão as vacinas, consideradas de segunda geração, de sub-unidades constituídas de antígenos purificados ou recombinantes provenientes da cultura dos agentes infecciosos, ou obtidos por meios sintéticos. Mais recentemente, surgiram as vacinas gênicas ou de terceira geração, onde os genes ou fragmentos de genes que codificam antígenos potencialmente imunizantes são carreados por DNA plasmidial.

A vacina de DNA, ainda em fase de experimentação e testes clínicos, pode se tornar a maior ferramenta de combate a doenças infecciosas para as quais, até hoje, não existe prevenção segura e eficaz, como herpes, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), malária, tuberculose, hepatite, esquistossomose e dengue, dentre outras. Além disso, elas têm grande potencial de aplicação na prevenção e cura de determinados tipos de câncer.

O isolamento de genes é um processo de domínio da comunidade científica devido ao grande desenvolvimento de técnicas de biologia molecular. Para a construção da vacina de DNA, os genes, freqüentemente relacionados com a expressão de moléculas associadas com a virulência ou patogenia dos agentes infecciosos, são clonados e inseridos em um fragmento de DNA circular denominado plasmídeo. Os plasmídeos usados em vacinas gênicas devem ter: origem de replicação em bactérias, o que permite a sua eficiente duplicação, chegando a centenas de cópias por célula; um gene de seleção, que geralmente confere resistência a um antibiótico, permitindo assim a seleção dos clones de células que carregam o plasmídeo; um sítio múltiplo de clonagem que pode ser clivado com enzimas de restrição, permitindo a inserção do gene de interesse, que no caso das vacinas é um gene que codifica um antígeno; um promotor, geralmente um promotor viral, que permite a transcrição do gene de interesse em células eucariotas. Após a clonagem do gene que codifica o antígeno vacinal no plasmídeo, ele é introduzido em uma bactéria hospedeira, geralmente Escherichia coli, por um processo denominado de transformação bacteriana, com a finalidade de se produzir plasmídeos em larga escala e haver quantidade suficiente de DNA para a vacinação propriamente dita⁽¹⁾.

A administração da vacina de DNA pode ser feita em várias espécies animais e no homem por diversas vias e esquemas. Além da injeção intramuscular, que é a via mais utilizada, as vacinas gênicas também podem ser administradas por via intranasal, na forma de aerossol, por via oral ou por via intradérmica por meio de bombardeamento de micropartículas de ouro cobertas com o material genético. Embora a injeção intramuscular seja um processo simples e de baixo custo, sua utilização na maioria das vezes requer uma quantidade elevada de plasmídeo para estimular uma resposta imune adequada. Solução de glicose hipertônica para edemaciar o tecido muscular⁽²⁾, ou de anestésicos locais, como a bupivacaína, que são capazes de lesar o tecido e causar uma reação inflamatória⁽³⁻⁵⁾, têm sido empregados como alternativas para aumentar a transfecção de antígenos, para os macrófagos e células dendríticas, após a injeção intramuscular. Entretanto, tais procedimentos não são aceitáveis para utilização em clínica humana devido aos seus efeitos colaterais. A injeção intramuscular do plasmídeo é uma técnica simples, mas expõe o DNA a uma série de inconvenientes no local de administração como a presença de enzimas (nucleases) capazes de degradar o DNA plasmidial, tornando-o ineficaz para induzir a resposta imune.

Outro fato relevante refere-se ao tamanho da molécula de DNA e à sua carga negativa superficial, que limitam sua penetração na célula-alvo, sendo necessárias doses maiores de DNA para indução de uma resposta imune significativa. Um pré-requisito para a eficácia do uso de DNA como vacina ou terapia gênica está relacionado à liberação efetiva do ácido nucléico na célula-alvo. O ácido nucléico deve atingir o núcleo da célula e isto tem sido viabilizado pelo uso de vetores vivos (bacterianos e virais) e não vivos (sistemas sintéticos). Existe uma estimativa de que apenas uma em cada 1.000 moléculas de plasmídeo administradas é capaz de atingir o núcleo e expressar a mensagem para a síntese da proteína desejada, fazendo com que um tratamento usual exija a administração de doses elevadas de DNA plasmidial, da ordem de algumas centenas de microgramas a miligramas. O DNA recombinante com grau farmacêutico pode ser obtido por meio de expressão em bactérias transformadas e purificado por uma série de métodos cromatográficos, permitindo sua obtenção em grande escala⁽⁶⁾.

Perspectivas de uma vacina de dna contra tuberculose

Atenção especial vem sendo dada para o desenvolvimento de vacinas mais efetivas contra a tuberculose. A tuberculose (TB) persiste como a doença infecciosa que mais causa mortes em todo o mundo e, recentemente, atingiu a marca de 10 milhões de novos casos e 3 milhões de mortes por ano, 18,5% de todas as mortes em adultos entre 15 e 59 anos, o que corresponde à fase mais produtiva da população mundial. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) 32% da população mundial estão infectados. Na última década, 300 milhões de pessoas foram infectadas, 90 milhões de novos casos da doença foram notificados e cerca de 30 milhões morreram. Em 1993 a tuberculose foi declarada emergência global pela OMS e o M. tuberculosis é agora considerado o agente infeccioso responsável por mais mortes em adultos do que qualquer outro.

Várias vacinas candidatas ao combate à tuberculose vêm sendo estudadas. Dentre elas destacam-se as que codificam o antígeno 85 (Ag 85) e a proteína de choque térmico de 65 kDa (hsp65). Esses dois antígenos foram os mais estudados, e apresentaram resultados bastante satisfatórios em ensaios pré-clínicos, com grande volume de dados registrados na literatura. Neste artigo serão abordados os resultados obtidos com a hsp65.

Para o desenvolvimento de uma vacina de DNA contra a tuberculose, Silva et al. introduziram nos plasmídeos pCDNA3 ou pHMG o gene de um dos antígenos imunodominantes de micobactérias, a proteína de estresse hsp65 de M. leprae. Efetivamente, ambos os plasmídeos dirigem a expressão do gene hsp65 micobacteriano em células de mamíferos⁽⁷⁻⁹⁾. Os plasmídeos contendo o gene micobacteriano foram inoculados por via intramuscular em camundongos. Todos os testes de vacinação foram comparados com um grupo de animais inoculados somente com BCG intradérmico ou com plasmídeos sem o gene hsp65. A produção de anticorpos específicos no soro dos animais imunizados com o DNA hsp65 foi observada duas semanas após a terceira dose do plasmídeo. A indução da resposta imune celular foi detectada por um teste específico, que é a medida da capacidade proliferativa dos linfócitos presentes nos nódulos linfáticos, quando colocados na presença do antígeno hsp65. Mediadores e reguladores da resposta imune, como as interleucinas, também foram detectados no sobrenadante de cultura, ou nos próprios linfócitos dos animais imunizados, tanto por técnicas de ELISA quanto por RT-PCR. Nestes, estava aumentada a liberação de interferon-gama (IFN-³), e de interleucina (IL-2 e IL-12), consideradas citocinas estimulatórias da resposta imune celular do tipo Th1, mas não de IL-4, IL-10 e IL-13, que são supressoras dessa resposta. Portanto, o padrão de resposta imunológica induzida nos camundongos, pela imunização com o DNA hsp65, foi demonstrado ser do tipo Th1, o qual é altamente favorável para a eliminação de agentes infecciosos.

Proteção induzida pela vacina de DNA

A imunização de camundongos com DNA hsp65 foi altamente efetiva para proteger os animais contra posterior infecção com M. tuberculosis, sendo o efeito protetor muito semelhante àquele apresentado pelos animais vacinados com BCG⁽¹⁰⁾. Com base nestes dados, foram clonados outros antígenos micobacterianos (hsp70, hsp10, 36 KDa e ESAT6) nos plasmídeos pCDNA3 e pHMG e posteriormente testadas as suas atividades protetoras. Os DNAs que codificam os antígenos hsp70 e ESAT6 induziram proteção significativa, porém menor que aquela mostrada pela hsp65. Por outro lado, as imunizações com DNA que expressa hsp10 e 36 KDa não mostraram atividade protetora contra infecção por M. tuberculosis. Em resumo, esses estudos demonstraram que as inoculações das vacinas de DNA que codificam os genes das proteínas imunogênicas hsp65, hsp70 e 36 KDa por via intramuscular, associados aos promotores do CMV e da hidroxi-metil-glutaril-CoA redutase, conferem proteção significativa contra infecção por M. tuberculosis em camundongos⁽¹¹⁾.

Células envolvidas com a proteção e estudos sobre memória imunológica

Vários estudos foram conduzidos por Silva et al. no sentido de melhor caracterizar as sub-populações celulares associadas ao controle do processo infeccioso, bem como aos mediadores envolvidos (interleucinas) e às funções efetoras desencadeadas no decorrer do processo de ativação celular. A compreensão destes fatores contribui para o entendimento dos mecanismos imunes envolvidos na patogenia da tuberculose, permitindo novas perspectivas para o controle da enfermidade. Estudos comparando animais infectados com M. tuberculosis e vacinados com DNA-hsp65 foram realizados para estabelecer relações entre o fenótipo das sub-populações de células T, os mediadores liberados por estas células, e a expressão de moléculas relacionadas com migração celular e memória imunológica (CD44).

Células T de animais previamente vacinados foram transferidas para animais não imunizados e desafiados concomitantemente com M. tuberculosis H37Rv. Estes animais controlaram melhor a infecção quando comparados com animais que foram somente infectados com os bacilos. O fenótipo celular associado à proteção foi caracterizado por células que apresentaram elevada expressão de CD44 em sua superfície (CD44 hi). Estas células CD44 hi de animais imunizados foram capazes de controlar melhor a proliferação dos bacilos quando comparadas às células CD44 lo destes mesmos animais imunizados e às células CD44 hi ou CD44 lo de animais infectados. Verificou-se também que entre as células CD44 hi, as células CD8⁺/CD44 hi foram mais eficientes que as células CD4⁺/CD44 hi no controle da infecção, impedindo a multiplicação dos bacilos. Ainda com relação ao fenótipo celular que confere proteção na infecção pelo M. tuberculosis, foi demonstrado que as células CD44 hi produziam predominan-temente IFN-³, enquanto as células CD44 lo produziam preferencialmente IL-4(7,12).

Com a finalidade de melhor definir o fenótipo das células que conferiam proteção na infecção micobacteriana, foram selecionados clones T CD4⁺/CD44 hi, T CD4⁺/CD44 lo, T CD8⁺/CD44 hi e T CD8⁺/CD44 lo, provenientes de animais vacinados e infectados. As células T CD4⁺ e T CD8⁺ foram obtidas por seleção negativa e separadas por FACSort em sub-populações CD44 hi e CD44 lo. Por meio da técnica de diluição limite, foram selecionados 16 clones T CD4⁺ e 16 clones T CD8⁺ de animais imunizados e de animais vacinados com o DNA hsp65. Estes clones foram caracterizados quanto à expressão de CD44 (CD44 hi ou CD44 lo), produção de IFN-³ ou IL-4 e capacidade citotóxica. Os resultados mostraram que os quatro clones CD8⁺/CD44 hi, obtidos de animais imunizados, produziam IFN-³ e eram citotóxicos. Estes clones conferiam maior proteção aos animais infectados quando comparados aos clones T CD8⁺/CD44 lo. Todos os quatro clones T CD4⁺/CD44 hi também secretavam IFN-³ e três eram citotóxicos. No entanto, a capacidade de proteção destes clones foi inferior à dos clones T CD8⁺/CD44 hi. Quanto aos clones obtidos de animais infectados, verificou-se que dos quatro clones T CD8⁺/CD44 hi, somente dois produziam IFN-³ e eram citotóxicos, enquanto os outros dois produziram IL-4 e não apresentaram capacidade citotóxica(7,12,13) .

Nesse contexto, a vacinação com DNAhsp65 resultaria na formação de um conjunto de clones de células CD4 e CD8 que expressariam altos níveis de CD44. Os clones CD44 hi poderiam estar relacionados com funções de memória imunológica e, possivelmente, com uma migração mais rápida para o local de infecção, onde poderiam encontrar a célula apresentadora de antígeno adequada. Assim, estes resultados indicam que a imunização prévia, atrvés de veículos e vias adequadas, seria importante para desencadear resposta imune específica, tanto local como sistêmica, eficiente no controle da infecção micobacteriana.

Uso de carreadores na vacina gênica contra tuberculose

Em relação à vacina de DNA baseada na proteína hsp65, até então utilizada como DNA nu e administrada por via intramuscular, múltiplas doses de grandes quantidades de plasmídeo são necessárias, no mínimo 3 doses de 100 mg, para promover a proteção ou cura efetiva em modelo experimental de tuberculose em camundongos ¹⁴. Entretanto, no que diz respeito às vacinas em desenvolvimento, existe uma necessidade de simplificar os esquemas de imunização, reduzindo-se o número de doses necessárias para estimular imunidade protetora. Para isso, diferentes estratégias têm sido empregadas envolvendo a utilização de diferentes tipos de adjuvantes⁽¹⁵⁾.

A fim de otimizar a vacina visando a redução da quantidade de DNA injetada, avaliou-se a sua administração pela via intradérmica com o uso de gene gun. Entretanto, dados de estudos comparativos mostram que a injeção intramuscular de DNA induz preferencialmente um padrão Th1 de resposta imune, enquanto que o bombardeamento com gene gun apresenta uma tendência para o desencadeamento de padrão Th2 de resposta. De fato, a administração de DNA-hsp65 por gene gun estimulou ambos os tipos de resposta humoral e celular com uma dose 100 vezes menor do que a utilizada nos protocolos convencionais de injeção intramuscular. Os níveis de imunoglobulinas das subclasses IgG1 e IgG2a apresentaram diferenças, sendo que o gene gun estimulou preferencialmente anticorpos da subclasse IgG1, o que sugere uma ativação de resposta de padrão Th2. Além disso, os camundongos BALB/c imunizados com DNA-hsp65 por injeção intramuscular produziram altos níveis de IFN-³, enquanto que a imunização por gene gun não induz a produção de IFN-³, mas sim de citocinas de padrão Th2 como IL-10 e IL-4, podendo tal resposta ser associada à pequena quantidade de DNA utilizada nesta técnica. A redução na quantidade de DNA vem acompanhada da redução da quantidade de motivos CpGs. De fato, os camundongos imunizados com DNA-hsp65 por injeção intramuscular apresentaram redução da carga bacilar nos pulmões. Já os animais imunizados por gene gun não foram capazes de reduzir a carga bacilar, o que indica que esta técnica, embora permita o desencadeamento de resposta imune específica com doses significativamente menores de DNA, não é adequada para a administração da vacina de DNA-hsp5 visando ao combate à tuberculose⁽¹⁶⁾.

Uma segunda estratégia para otimizar a vacina de DNA-hsp65 consistiu no seu encapsulamento em microesferas poliméricas biodegradáveis. Os resultados demonstraram que o DNA pode ser encapsulado nas microesferas de ácido poli-lático e glicólico (PLGA) sem o comprometimento da sua funcionalidade. O método utilizado permitiu a obtenção de partículas com um tamanho adequado para promover a vetorização para células fagocitárias, além de apresentar uma boa eficiência de encapsulação do DNA. Os estudos in vitro demonstraram que células fagocitárias capturam as microesferas de PLGA, que por sua vez liberam o DNA encapsulado, o qual dirige a síntese da proteína antigênica. Então, a utilização de microesferas de PLGA pode ser uma importante ferramenta para o direcionamento do DNA para células apresentadoras de antígenos profissionais, após injeção intramuscular ou subcutânea. A capacidade de transfectar as células apresentadoras de antígeno profissionais diretamente pode ser interessante visto que vários trabalhos demonstram que peptídeos antigênicos, envolvidos na estimulação de linfócitos T citotóxicos após vacinação com DNA, são apresentados no contexto de complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe I de células derivadas de medula-óssea e não pelos miócitos transfectados⁽¹⁷⁻¹⁹⁾. Então, quando diretamente transfectadas in vivo, estas células que expressam moléculas co-estimulatórias na sua superfície apresentam antígenos fornecendo os sinais necessários para a estimulação de linfócitos T. Após a injeção intramuscular, as microesferas ainda formam um depósito tecidual recrutando células apresentadoras de antígeno para o sítio de administração, o que facilita a captura das partículas pelas mesmas e, conseqüentemente, a sua transfecção. As microesferas são capazes de melhorar a apresentação do antígeno, mas não apresentam nenhuma propriedade imunoestimulante. Portanto, a formulação de microesferas contendo DNA foi capaz de estimular resposta imune específica, mas esta não foi suficiente para proteger camundongos BALB/c contra infecção desafio por M. tuberculosis.

A fim de melhorar a capacidade imunogênica da formulação de microesferas, utilizou-se como estratégia a combinação de adjuvantes com propriedades imunoestimulantes e carreadoras empregando a tecnologia de microencapsulação. Foi elaborada uma nova formulação contendo a vacina de DNA-hsp65 e um composto imunoestimulante, o dimicolato de trealose (DMT), ambos encapsulados em microesferas biodegradáveis⁽²⁰⁾.

A capacidade das microesferas de PLGA de liberar o plasmídeo encapsulado lentamente sugere sua potencialidade em sustentar a expressão da proteína por um período mais prolongado sem a necessidade de doses de reforço, em comparação com a injeção intramuscular do DNA nu. Dados de RT-PCR mostraram a expressão do RNA mensageiro para hsp65 no baço e linfonodos dos animais imunizados com uma única dose de DNA em microesferas, 15 dias após a imunização. Entretanto, não se verificou a mensagem para hsp65 nestes órgãos linfóides secundários onde ocorre a estimulação dos linfócitos em animais imunizados com três doses de DNA nu.

No que concerne à resposta imune, observou-se uma mudança significativa na qualidade dos anticorpos após imunização com microesferas contendo DNA-hsp65/DMT. Nestes animais, a resposta humoral foi caracterizada por altos níveis de IgG2a, enquanto que animais imunizados com DNA nu apresentaram um padrão misto com altos níveis de IgG1 e IgG2a. A resposta imune celular foi caracterizada pela produção de altos níveis de IFN-³. Trinta dias após o desafio, os animais imunizados com microesferas contendo DNA-hsp65 e DMT apresentavam altos níveis de IFN-³ no pulmão⁽²¹⁾. Este perfil pode ter sido favorecido pelo DMT. Ryll et al. (2001) mostraram que o DMT pode estimular uma resposta imune evidenciada pela proliferação de células NK e que ele também pode iniciar uma resposta imune precoce com liberação de IFN-³ levando à ativação de macrófagos com regulação positiva da expressão de moléculas de MHC classe II e CD1⁽²²⁾. Portanto, o DMT pode fornecer as condições ótimas para iniciar a resposta imune, o que o torna um bom componente estimulador de resposta Th1 em uma formulação candidata a vacina contra tuberculose.

Uma proteção significativa contra infecção com M. tuberculosis H37Rv foi alcançada quando camundongos foram vacinados com DNA-hsp65 nu por injeção intramuscular ou com DNA-hsp65 e DMT encapsulados em microesferas. Porém, cabe ressaltar que a formulação composta por microesferas contendo DMT e DNA-hsp65 foi capaz de estimular a resposta imune protetora após uma única administração, enquanto que a injeção intramuscular do DNA nu requer três doses para conferir a mesma proteção. Esta vacina baseada em microesferas permitiu ainda a redução da dose de plasmídeo em dez vezes quando comparada àquela com DNA nu. Estes dados demonstram que a resposta imune para um determinado antígeno, utilizando-se uma cepa particular de camundongo, é diretamente influenciada pelo método de administração do DNA. O desenvolvimento de formulações envolvendo a combinação de adjuvantes com diferentes mecanismos de ação pode representar uma alternativa para a obtenção de vacinas mais efetivas.

Explorando a estratégia prime-boost

A duração da proteção conferida por uma vacina tem sido associada com a permanência do antígeno no organismo. Desta forma, em alguns esquemas de vacinação se faz necessária a administração de doses de reforço para sustentar a imunidade estimulada pela dose inicial. Recentemente, o princípio de "dose inicial-reforço" ( prime-boost) tem sido bastante explorado dentro de um conceito de reforço heterólogo. Neste caso, o mesmo antígeno é apresentado de forma diferente para o sistema imune durante a dose inicial e a de reforço. Nesse tipo de estratégia é fundamental que a formulação utilizada na dose inicial induza a resposta com o padrão requerido para conferir proteção ao indivíduo vacinado. Já a dose de reforço tem como função apenas a expansão e manutenção da resposta inicialmente estimulada. Os protocolos mais comuns envolvem a utilização de vacinas de DNA ou sub-unidade durante a dose inicial, e carreadores vivos, tais como vírus ou bactérias recombinantes expressando o antígeno em questão, nas doses de reforço. Apesar de haver alguns resultados bem sucedidos, este tipo de protocolo traz de volta os vetores vivos, cujo uso se tentou evitar com o desenvolvimento das vacinas de DNA e sub-unidades. A estratégia de vacinação prime-boost envolve o uso de duas vacinas diferentes, cada uma codificando o mesmo antígeno, administrado em intervalos de algumas semanas. Tal estratégia tem sido capaz de aumentar a resposta imune celular em diferentes modelos animais de infecções ²³. Como dito anteriormente, a maioria dos protocolos para imunização por prime-boost em desenvolvimento inclui a indução da resposta imune com um vetor gênico, como um DNA plasmidial, utilizando vetores vivos virais ²⁴. Na prevenção da tuberculose, a estratégia prime-boost tem sido avaliada combinando-se a dose de indução da resposta imune com DNA com a manutenção da resposta imune com BCG atenuado ou proteínas recombinantes 25,26. Esses protocolos normalmente requerem mais de uma dose de DNA para a indução da resposta imune, que serão seguidas das doses de reforço.

Com o intuito de tornar vacinas gênicas produtos viáveis, o vetor gênico deve atingir as células alvo na sua forma ativa, o que significa que este tem que vencer as diferentes barreiras do organismo. O encapsulamento do plasmídeo em microesferas poliméricas biodegradáveis é uma das estratégias que têm sido propostas com sucesso para resolver esse desafio 27,28. Entretanto, utilizando-se um modelo experimental murino, observou-se que a resposta imune induzida por microesferas contendo DNA-hsp65 diminui 90 dias após a vacinação. A fim de aumentar a duração da resposta imune desencadeada pelo DNA encapsulado em microesfera, avaliou-se o efeito do reforço com proteína recombinante também encapsulada em microesferas e administrada conjuntamente com o DNA. Entretanto, numa formulação de microesferas contendo DNA e proteína, a liberação do DNA antes da liberação da proteína é fundamental para assegurar o sucesso na prevenção da tuberculose devido à sua capacidade de estimular resposta Th1, o que não se dá com as microesferas contendo hsp65 recombinante. Além disso, o co-encapsulamento do DMT como imunoestimualnte favorece o desenvolvimento do padrão Th1 de resposta, uma vez que é capaz de induzir a secreção de citocinas, como IL-12, contribuindo para criar um microambiente favorável à diferenciação de linfócitos Th1 durante a apresentação do antígeno⁽²⁰⁾.

A hsp65 recombinante foi inicialmente encapsulada em microesferas de PLGA 75:25, que sustentam sua liberação por um período de 90 dias. Esta capacidade pode ser atribuída ao maior número de monômeros de ácido lático na cadeia polimérica, o que a torna menos hidrofílica, reduzindo sua degradação hidrolítica se comparada às microesferas de PLGA 50:50 que encapsulam o DNA. A combinação de microesferas de PLGA 50:50 contendo DNA-hsp65 e DMT com microesferas de PLGA 75:25 contendo hsp65 recombinante ( prime-boost) foi capaz de induzir a produção de altos níveis de anticorpos anti-hsp65. Os níveis séricos desses anticorpos são mantidos elevados por 90 dias após a vacinação. Observou-se também alta produção de IFN-³ pelas células esplênicas dos animais vacinados durante todo o período avaliado (90 dias). Esses resultados sugerem o promissor potencial deste sistema de prime-boost baseado em vetores não vivos para aumentar a duração da resposta imune e transpor riscos relacionados à toxicidade.

Terapia gênica na tuberculose: Atividade terapêutica da vacina dna hsp65

Até recentemente, não havia perspectivas de se eliminar o bacilo da tuberculose do grande número de indivíduos infectados - um terço da população mundial. O bacilo aloja-se com maior freqüência no pulmão, por tempo indefinido, mas pode infectar outros órgãos permanecendo contido pelas células de defesa do organismo. Em decorrência da diminuição da resistência orgânica (desnutrição, subnutrição, estresse ou associação de outras doenças), o bacilo tende a se reproduzir intensamente e pode levar o indivíduo à morte, caso não seja devidamente tratado. A partir dessa fase de reprodução, considera-se instalada a doença, podendo ocorrer a contaminação de outras pessoas. A doença pode provocar graves lesões que perduram mesmo após o extermínio do bacilo, causando grande sofrimento ao paciente.

Desenha-se um quadro de aumento da letalidade da tuberculose, que precisa ser equacionado com rapidez nos próximos anos. Assim, a evolução de um modelo adequado de combate ou controle da tuberculose é uma necessidade iminente.

Os experimentos têm mostrado que a administração da vacina DNAhsp65, em animais previamente infectados com M. tuberculosis virulenta, não só previne o desenvolvimento da doença como também elimina a infecção⁽²⁹⁾. Este fato torna-se realmente relevante quando se considera que cerca de dois bilhões de pessoas já estão infectadas pelo bacilo da TB. No Brasil são cerca de 60 milhões de pessoas. Além disso, a vacina tem a propriedade de cura mesmo quando administrada em estados mais avançados da doença ou após sua disseminação por todo o organismo do animal. A infecção por M. tuberculosis faz com que o sistema imunológico dos animais passem a não responder contra o agente agressor e permite o crescimento acelerado dos bacilos e o estabelecimento da doença. Nessas condições a terapia gênica com a vacina de DNA hsp65 permitiu uma mudança radical e profunda da resposta imunológica, passando do padrão Th2 para o Th1, criando condições para o organismo combater os bacilos e curar a doença, mesmo sem a administração de quimioterápicos antimicobacterianos⁽²⁹⁾. Esta foi a primeira demonstração de que uma vacina gênica seja capaz de curar uma doença infecciosa.

Imunoterapia da tuberculose multi-droga resistente

Um dos problemas mais sérios relacionados com o controle da TB é o aparecimento de bacilos que apresentam resistência a vários medicamentos utilizados no tratamento como a isoniazida, a pirazinamida, a estreptomicina e a rifampicina, dentre outros. Já foram isolados bacilos que são resistentes não só a um desses medicamentos como também a combinações de dois, três e mesmo a todos ao mesmo tempo. Esses pacientes, portadores de bacilos denominados multidroga-resistentes, contam com poucas alternativas de tratamento e, às vezes, com nenhuma opção. Trabalhos recentes mostraram que animais infectados com bacilos resistentes a essas drogas também são curados pela administração da vacina gênica⁽²⁹⁾.

Imunoterapia da tuberculose latente

Outro problema associado ao alto índice de indivíduos infectados correlaciona-se com o alto grau de adaptação dos bacilos ao homem. A infecção normalmente se estabelece após a inalação dos bacilos e entrada dos mesmos nas células de defesa do organismo. Dentro dos macrófagos, que são células com alto potencial microbicida, os bacilos têm a habilidade de desativar seus sistemas de defesa e conseguem sobreviver e se multiplicar no seu interior. O sistema de defesa imune do homem identifica a presença dos bacilos e estabelece uma resposta contra os mesmos, caracterizada por uma reação inflamatória crônica e granulomatosa que tem a finalidade de circunscrever e delimitar a infecção. Nestas condições os bacilos podem sobreviver por anos em estado de latência ou dormência e o indivíduo infectado pode não manifestar a doença. A doença manifesta-se quando há um desequilíbrio dessa relação mútua e está freqüentemente associada com estados de supressão da resposta imunológica. Entre os casos mais comuns de imunossupressão associados com a tuberculose estão os indivíduos com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), estressados, que utilizam fármacos imunossupressores, dependentes químicos (como os dependentes de álcool) e desnutridos, dentre outros.

O estado de latência ou dormência das micobactérias, que podem sofrer uma reativação e manifestar a doença em estados de imunossupressão, também foi analisado com o uso da terapia gênica. Foi desenvolvido um modelo experimental em camundongos que mimetiza as condições observadas no desenvolvimento da doença humana em indivíduos imunossuprimidos. Nos grupos de animais controle, que não foram vacinados (infectados, tratados com fármacos antibacterianos para estabelecer um estado de latência e tratados com corticosteróide para causar imunossupressão), observou-se reativação da infecção e estabelecimento da doença. Nos grupos experimentais que foram tratados com a vacina de DNA, não foram observados reativações e desenvolvimento da doença, principalmente quando foram administradas três doses da vacina ²⁹. A eliminação das bactérias dormentes pela vacina de DNA pode trazer benefícios significativos para o controle da TB e mesmo a sua erradicação.

A vacina gênica foi utilizada no tratamento da doença, em conceito diferente em relação às vacinas convencionais, que são utilizadas somente como prevenção à instalação da doença. Essa vacina de DNA cura a infecção, cura a doença estabelecida e impede que ocorra a reativação da doença, sem perder a sua característica profilática. Os benefícios práticos e estratégicos resultantes do desenvolvimento dessa vacina com atividade terapêutica contra a tuberculose são inúmeros. Ela é segura, eficaz, pode ser dada em uma única dose, estimula amplamente a resposta imunológica, tem efeito protetor duradouro e pode contribuir significativamente para a diminuição da incidência da doença.

redução do período de tratamento da tuberculose com o uso de drogas e vacina de DNA

Fármacos bactericidas eliminam os bacilos susceptíveis que estão se multiplicando normalmente, mas a alteração da imunidade na tuberculose clínica impede a destruição adequada dos bacilos remanescentes. Estes organismos seriam responsáveis pela reativação da doença, prolongando o período de tratamento. A associação da imunoterapia com vacina de DNA à quimioterapia convencional tem como objetivo o restabelecimento das funções do sistema imune após a remoção da maior parte dos bacilos. Os mecanismos imunes devem reconhecer e destruir os bacilos persistentes, reduzindo desta forma o período de tratamento da quimioterapia a ser administrada para prevenção de uma re-incidência. Vários protocolos e esquemas terapêuticos foram usados com quimioterápicos e imunoterápicos como o DNA-hps65, concomitantemente, na tentativa de reduzir o período de tratamento contra a tuberculose. Animais foram infectados por via intravenosa, com aerossol e por via intratraqueal com M. tuberculosis e após estabelecimento da infecção (presença de bacilos no baço, pulmão e fígado) o tratamento consistiu na associação da vacina de DNA-hsp65 com drogas como rifampicina, estreptomicina, isoniazida e pirazinamida. A vacina BCG foi usada para comparação da resposta. A avaliação foi realizada pela contagem do número de bacilos presentes nos órgãos dos animais, principalmente no pulmão, e estudo da resposta imunológica por dosagens de citocinas. Em um experimento piloto, o uso concomitante da vacina de DNA-hsp65 juntamente com a isoniazida e a pirazinamida foi eficaz e permitiu uma redução significativa do período de tratamento dos animais infectados com M. tuberculosis.

Os benefícios práticos e estratégicos resultantes do desenvolvimento de vacinas gênicas são inúmeros e absolutamente desejáveis no contexto dos problemas de saúde pública de países em desenvolvimento. O impacto sobre o controle das doenças infecciosas que podem ser prevenidas por imunização gênica será, provavelmente, uma das aquisições mais importantes advindas do domínio desta nova tecnologia. O desenvolvimento de novas vacinas que evitem, num futuro próximo, o aumento descontrolado de doenças infecciosas é de fundamental importância para a humanidade. Uma vacina de DNA contra a tuberculose contribuirá de maneira significativa para o controle desta doença.

11. Lowrie DB, Colston MJ, Tascon RE, Silva CL. DNA encoding individual mycobacterial antigens protects mice against tuberculosis. In: Brown F, Burton D

Recebido para publicação, em 29/4/04.

Aprovado, após revisão, em 27/5/04.

Apoio financeiro: Rede Brasileira de Pesquisa em TB (REDE - TB)/Processo 62.0055/01-4-PACDT - Milenio.

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É possível uma vacina gênica auxiliar no controle da tuberculose?

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Vacinas de DNA, ainda em fase de experimentação e testes clínicos, podem se tornar uma...

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Os erros inatos do metabolismo são condições genéticas que ocorrem devido a deficiências enzimáticas, perturbando as vias metabólicas. Como resultado, ocorrem dificuldades na produção, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.

É importante o estudo sobre o assunto, já que, afetam todo o organismo e em qualquer idade.

Esses erros metabólicos causam as Doenças Metabólicas Hereditárias, onde a falta de produtos metabólicos esperados, o acúmulo de substâncias anteriores à etapa interrompida ou o surgimento de rotas metabólicas alternativas podem prejudicar os processos celulares.

Essas doenças representam cerca de 10% de todas as condições genéticas e, até hoje, são consideradas raras na prática clínica, muitas vezes sendo diagnosticadas apenas como última opção.

Elas ocorrem quando os genes responsáveis por codificar as proteínas envolvidas nas vias metabólicas não funcionam corretamente. Mudanças no nosso DNA, mesmo que seja apenas uma única letra, podem afetar o funcionamento desses genes.

Tais erros são classificados em duas categorias. Categoria 1 onde engloba um único sistema orgânico, já a categoria 2 compromete uma via metobólica comum a diversos órgãos.

Nas manifestações clínicas temos algumas doenças como a fenilcetonúria, doença de Gaucher e síndrome Tay-sanchs

Artigos e curiosidades sobre erros inatos de metabolismo

Esse artigo trás as manifestações esqueléticas na doença de gaucher, uma manifestações patológicade erros de metabolismo.

Esse vídeo explica um pouco sobre a doença de Tay-sanchs, manifestação de um erro inato, associando a sua maior incidência e filhos de judeus.

Disponível em: https://www.youtube.com/watch?v=4CVEK4wnfmI

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Manifestações esqueléticas da doença de gaucher

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A doença de Gaucher é manifestação genética causada pela deficiência da enzima…

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A genética das doenças complexas envolve a investigação das causas genéticas de doenças que não seguem um padrão de herança simples, como as doenças causadas por um único gene. Em vez disso, essas doenças surgem de uma interação complexa entre vários fatores genéticos e ambientais.

A herança multifatorial está presente em doenças complexas, como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, câncer e transtornos neuropsiquiátricos, onde a manifestação dessas doenças envolve a contribuição de vários genes e fatores ambientais.

Os polimorfismos genéticos, que são variações comuns nos genes de uma população, desempenham um papel importante nessas doenças. Embora possam aumentar o risco, raramente são a causa única da doença.

A interação entre fatores genéticos e ambientais é fundamental. Por exemplo, uma predisposição genética para diabetes tipo 2 pode se manifestar apenas em indivíduos com uma dieta inadequada e falta de atividade física.

Os estudos de Associação Genômica Ampla (GWAS) identificam associações entre variantes genéticas e doenças complexas em grandes populações. Embora tenham revelado muitos loci de susceptibilidade, a interpretação clínica dessas associações pode ser desafiadora.

O entendimento da genética das doenças complexas é essencial para a medicina personalizada. A capacidade de identificar indivíduos com maior risco permite intervenções precoces e o desenvolvimento de terapias direcionadas.

No entanto, o conhecimento da genética das doenças complexas também levanta questões éticas e sociais, como privacidade genética, estigmatização e acesso a serviços de saúde.

A pesquisa nesse campo está em constante evolução, com avanços na genômica e na tecnologia de sequenciamento que continuam a expandir nosso conhecimento das bases genéticas das doenças complexas.

Artigo:

Esse artigo propõe um estudo a cerca de condutas que reduzam a chance de pacientes mais expostos devido a deficiência metabólica de evolução do quadro de diabete.

Curiosidade:

Essa reportagem relata famosos do Brasil e do mundo que convivem com a diabete.

Disponível em: https://www.terra.com.br/diversao/gente/famosos-com-diabetes-5-celebridades-que-convivem-com-a-doenca,b843c683a9af203657ce6ceb9dbf79064goowkje.html

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Diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica complexa, multifatorial e de presença global, que afeta a qualidade e o estilo de vida dos acometidos, podendo levar a uma redução pronunciada na expectativa de vida dessa população. Portadores de diabetes podem ter uma redução de 15 ou mais anos de vida, com a grande maioria morrendo em decorrência das complicações cardiovasculares. Faz-se necessário o estabelecimento de estratégias efetivas para a redução do impacto do DM2 para os próximos anos. Para isso, urge a necessidade de maior atenção no tocante às estratégias de prevenção, sobretudo para as populações de maior risco de desenvolvimento da doença. Nesse contexto, os portadores de tolerância diminuída à glicose (TDG) e glicemia de jejum alterada (GJA) devem, cada vez mais, ser alvos de estratégias de intervenção na busca de minimização de risco para o diabetes, devendo para isso terem direcionamento para a efetivação de mudanças comportamentais (fatores dietoterápicos e prática de atividade física) e, quando necessário e aprovado, o uso de agentes farmacológicos. Estudos conduzidos pelo mundo têm confirmado a eficácia do uso de estratégias comportamentais e mesmo do uso de agentes farmacológicos para a prevenção de DM2.

Prevenção; Diabetes tipo 2; Estilo de vida; Intervenção; Terapia farmacológica

Type 2 Diabetes mellitus (DM2) is a complex, multifactorial and worldwide metabolic disease that affects quality and lifestyle of patients. Patients with diabetes can have a 15-year or more reduction of lifetime and the high mortality is due to cardiovascular (CV) complications. Effective strategies for the reduction of the impact of DM2 on CV disorders for the next years and attention concerning to strategies of prevention, mainly for the populations with larger risk of developing the disease, are essential. In that context, impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glycemia (IFG) must suffer intervention strategies in order to minimize the risk for diabetes. Behavior modification (diet therapy and physical activity) must be stimulated, and pharmacological agents have to be used when indicated. Studies worldwide have been confirming the effectiveness of lifestyle strategies and even the use of pharmacological agents for the prevention of DM2.

Prevention; Type 2 diabetes; Lifestyle; Intervention; Pharmacological therapy

ATUALIZAÇÃO

Prevenção do diabetes mellitus tipo 2

Prevention of type 2 diabetes mellitus

Ruy Lyra; Mônica Oliveira; Daniel Lins; Ney Cavalcanti

Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Ciências Médicas de Pernambuco, Universidade de Pernambuco, Recife, PE

RESUMO

Diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica complexa, multifatorial e de presença global, que afeta a qualidade e o estilo de vida dos acometidos, podendo levar a uma redução pronunciada na expectativa de vida dessa população. Portadores de diabetes podem ter uma redução de 15 ou mais anos de vida, com a grande maioria morrendo em decorrência das complicações cardiovasculares. Faz-se necessário o estabelecimento de estratégias efetivas para a redução do impacto do DM2 para os próximos anos. Para isso, urge a necessidade de maior atenção no tocante às estratégias de prevenção, sobretudo para as populações de maior risco de desenvolvimento da doença. Nesse contexto, os portadores de tolerância diminuída à glicose (TDG) e glicemia de jejum alterada (GJA) devem, cada vez mais, ser alvos de estratégias de intervenção na busca de minimização de risco para o diabetes, devendo para isso terem direcionamento para a efetivação de mudanças comportamentais (fatores dietoterápicos e prática de atividade física) e, quando necessário e aprovado, o uso de agentes farmacológicos. Estudos conduzidos pelo mundo têm confirmado a eficácia do uso de estratégias comportamentais e mesmo do uso de agentes farmacológicos para a prevenção de DM2.

Descritores: Prevenção; Diabetes tipo 2; Estilo de vida; Intervenção; Terapia farmacológica

ABSTRACT

Type 2 Diabetes mellitus (DM2) is a complex, multifactorial and worldwide metabolic disease that affects quality and lifestyle of patients. Patients with diabetes can have a 15-year or more reduction of lifetime and the high mortality is due to cardiovascular (CV) complications. Effective strategies for the reduction of the impact of DM2 on CV disorders for the next years and attention concerning to strategies of prevention, mainly for the populations with larger risk of developing the disease, are essential. In that context, impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glycemia (IFG) must suffer intervention strategies in order to minimize the risk for diabetes. Behavior modification (diet therapy and physical activity) must be stimulated, and pharmacological agents have to be used when indicated. Studies worldwide have been confirming the effectiveness of lifestyle strategies and even the use of pharmacological agents for the prevention of DM2.

Keywords: Prevention; Type 2 diabetes; Lifestyle; Intervention; Pharmacological therapy

DIABETES É DOENÇA CRÔNICA extremamente presente, afetando atualmente aproximadamente 171 milhões de indivíduos em todo o mundo e com projeção de alcançar 366 milhões de pessoas no ano de 2030, pulando a prevalência de 2,8% em 2000 para 4,4% (1). Números da Organização Mundial da Saúde (OMS) estimam que, em todo o globo, 987.000 mortes no ano de 2002 ocorreram por conta do diabetes, representando 1,7% da mortalidade geral (2). Dados recentemente publicados, utilizando um outro modelo de relação entre incidência, prevalência e mortalidade específica da doença, indicaram que o excesso de mortalidade global atribuível ao diabetes no ano de 2000 foi estimado em 2,9 milhões de mortes, equivalente a 5,2% da mortalidade geral, sendo 23% nos países pobres e mais de 8% em países desenvolvidos, tais como os Estados Unidos e Canadá (3). Esse quadro se tornará cada vez mais grave, em função da projeção de aumento pronunciado no número de acometidos. No tocante à perspectiva de grande incremento no número de portadores de diabetes tipo 2 (DM2), a susceptibilidade genética não pode justificar isoladamente esse quadro, sendo indubitavelmente os fatores ambientais parte fundamental desse cenário.

O diabetes traz também um grande impacto econômico para as nações. Só nos Estados Unidos, por exemplo, os custos diretos e indiretos com a doença em 2002 foram estimados em 132 bilhões de dólares (4). Apesar da introdução de novas drogas e da melhor compreensão dessa entidade clínica nos últimos anos, o controle dessa doença permanece insatisfatório na grande maioria da população. Dados americanos, analisando os níveis de HbA1c, evidenciaram que menos de 50% dos portadores de diabetes mantêm sua doença adequadamente tratada, tendo havido até piora no controle metabólico, quando comparados os anos de 198894 (44,5%) e 1999 2000 (35,8%) (5).

Reduzir o impacto do DM2 significa, antes de tudo, reduzir a incidência da doença, antecipando-se ao seu aparecimento com medidas preventivas, sobretudo em indivíduos de alto risco, tais como os portadores de tolerância diminuída à glicose (TDG) e de glicemia de jejum alterada (GJA). Intervenções comportamentais e farmacológicas têm sido estudadas e implementadas com esse objetivo. Modificações no estilo de vida, tais como controle dietoterápico e prática sistemática de exercícios físicos, bem como o uso de alguns agentes orais, têm se mostrado eficazes. Aqui serão discutidos os principais estudos direcionados para a prevenção do DM2.

FATORES DE RISCO MODIFICÁVEIS PARA O DM2

Embora idade, histórico familiar, dentre outros fatores não modificáveis, possam estar presentes, na realidade os fatores modificáveis para o DM2 é que devem ser alvo de intervenção. Dentre os fatores de risco modificáveis para o DM2 destacam-se a obesidade e fatores dietoterápicos, o sedentarismo (6,7), bem como o tabagismo. Stress psicossocial e episódios depressivos maiores também podem estar associados a um aumento de risco para DM2 (8).

Obesidade

A presença de sobrepeso/obesidade é situação cada vez mais presente no mundo atual (9,10). O advento da obesidade é seguido de incremento significativo no risco para o desenvolvimento de DM2 (6,11,12), e a resistência insulínica é um importante elo de ligação entre o DM2 e a obesidade. Portadores de obesidade abdominal, com maior deposição de gordura visceral característica, apresentam maior risco para desenvolvimento de DM2 (13). A gordura visceral apresenta um alto turnover metabólico, com expressiva atividade lipolítica, drenando expressivas concentrações de ácidos graxos livres (AGL) diretamente no fígado através da veia portal. Os AGL a nível hepático, por sua vez, reduzem o clearance da insulina e aumentam a produção hepática de glicose. Toda a ação que vise a perda ponderal, portanto, tende a reduzir a progressão dos quadros de TDG e GJA para DM2.

Fatores dietoterápicos

A composição alimentar parece ter influência na incidência de DM2. Um estudo analisando não diabéticos, realizado no Reino Unido, observou que a freqüência no consumo de frutas e vegetais esteve inversamente relacionada aos níveis de HbA1c (14). Um outro estudo, comparando indivíduos utilizando alto consumo de frutas, vegetais, peixes, aves e grãos, denominada dieta prudente, em relação àqueles utilizando a clássica dieta ocidental (alimentos industrializados, carne vermelha, alimentos ricos em gordura etc.), encontrou uma redução significativa de risco para desenvolvimento de DM2 naqueles fazendo uso da dieta prudente (15). Indivíduos ingerindo a dieta de padrão ocidental tiveram maior propensão para o desenvolvimento de DM2, independentemente do índice de massa corpórea (IMC), grau de atividade física, idade ou história familiar. Um outro campo de observação é o do papel de determinados macronutrientes na relação com o DM2. Estudo avaliando 41.254 americanos do sexo masculino, de diferentes grupos étnicos, encontrou uma relação entre o aumento de 40 g no consumo de gordura e incremento de risco no desenvolvimento de TDG e DM2, não se estabelecendo, entretanto, se esse fato foi mediado pelo elevada ingesta de gordura per si ou pela presença de obesidade (16).

Sedentarismo

A prática de atividade física de forma sistemática traz benefícios na musculatura esquelética, com mais eficiente uso da energia. A realização continuada de exercícios físicos aumenta a concentração de enzimas mitocondriais nos miócitos, o número de fibras musculares de contração lenta, assim como gera o desenvolvimento de capilares musculares (17). Além disso, o exercício físico age no processo de translocação dos transportadores de glicose (GLUT-4), essa ação parecendo justificar, ao menos em parte, os benefícios observados na sensibilidade insulínica no miócito (18). Portanto, via diferentes mecanismos, o exercício aumenta a captação de glicose mediada pela insulina na musculatura esquelética, e com isso melhora a sensibilidade insulínica (19,20).

Vários estudos evidenciam que o aumento da atividade física reduz o risco de desenvolvimento de diabetes (21-23). Estudo prospectivo acompanhou 5.990 indivíduos do sexo masculino por 10 anos e avaliou o desenvolvimento de diabetes. Foi observado que o risco relativo para o aparecimento de diabetes foi significativamente menor naqueles que realizavam atividade física regular, mesmo quando ajustado para hipertensão e história familiar (24). Atividade física de moderada intensidade também reduziu a incidência de novos casos de DM2 em 900 finlandeses de meia-idade durante seguimento de aproximadamente 4,2 anos: observou-se um risco relativo de 0,44 nos praticantes quando comparados aos sedentários (25).

Tabagismo

Não há uma relação causal direta entre cigarro e diabetes, apesar de vários estudos prospectivos (26,27) terem mostrado aumento da incidência de DM2 entre os fumantes. Estudos demonstraram que o cigarro aumenta a concentração da gordura a nível abdominal (28), reduz a sensibilidade insulínica (29) e eleva demasiadamente a concentração glicêmica após um teste oral de tolerância à glicose (30). O risco parece ser relacionado com a quantidade de cigarros e a duração do tabagismo. Estimativas do Physician's Health Study sugerem que, nos Estados Unidos, onde aproximadamente 25% das pessoas são tabagistas, cerca de 10% da incidência do diabetes pode ser atribuída ao tabagismo (31).

Estudo prospectivo, que envolveu 7.735 homens com idade entre 40 e 59 anos, avaliou o impacto da interrupção do cigarro quanto ao risco de desenvolvimento de DM2. Os benefícios se tornaram evidentes 5 anos após a interrupção do tabagismo, no entanto o risco só foi revertido para o cenário dos nunca fumantes após 20 anos (32).

Stress psicossocial

O stress é um possível fator deletério para o desenvolvimento de DM2 (33). Em estudo americano, indivíduos com baixo nível de suporte emocional tiveram um incremento de risco para diabetes quando da presença de evento estressante não desejado, quando comparados com aqueles com altos níveis de suporte emocional (34).

ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO

Uma vez bem conhecidos vários dos fatores de risco modificáveis para o desenvolvimento do DM2, uma série de programas de prevenção vem sendo testada. Esses programas, aplicados sob a forma de estudos, têm como base a modificação comportamental, o uso de fármacos e o tratamento cirúrgico.

Intervenção no estilo de vida

Vários estudos demonstraram que a mudança comportamental é eficaz como prevenção para o desenvolvimento de DM2 ( tabela 1). Um dos primeiros estudos que visava avaliar o impacto da mudança comportamental para a prevenção do DM2 foi o 6-year Malmo Feasibility Study (35). Nesse estudo, de aproximadamente 6 anos de seguimento, foram selecionados portadores de DM2 recentemente diagnosticados e indivíduos com TDG, sendo esses comparados com indivíduos normoglicêmicos. Parte dos portadores de TDG e os indivíduos com DM2 foram submetidos a tratamento dietoterápico e atividade física sistemática. Ao final do estudo, o peso corporal foi reduzido em 2,37% nos participantes submetidos à mudança comportamental, enquanto os indivíduos com TDG sem intervenção e os controles normais ganharam peso (0,51,7%). Como resultado, a normalização do teste oral de tolerância à glicose (TOTG) foi encontrada em mais de 50% dos portadores de TDG sob intervenção, bem como mais de 50% dos portadores de DM2 entraram em remissão após 6 anos de seguimento. A melhora na tolerância à glicose foi correlacionada à redução ponderal (r= 0,19, p< 0,02) e atividade física (r= 0,22, p< 0,02). Desse mesmo grupo de indivíduos surgiu o estudo Malmo Preventive Trial (36), que foi desenvolvido para comparar as taxas de mortalidade cardiovascular e geral em portadores de TDG sob intervenção comportamental, em comparação com indivíduos normoglicêmicos. Portadores de TDG foram submetidos a um programa de mudança comportamental (programa dietoterápico e de exercícios físicos regulares) durante 12 anos de acompanhamento. Como resultado, os portadores de TDG sob intervenção tiveram risco similar aos normoglicêmicos, tanto para mortalidade cardiovascular como para mortalidade por todas as causas (6,5 vs. 6,2 por 1.000 pessoas/ano de risco). O risco para esses desfechos foi muito inferior ao observado em pacientes com TDG sem intervenção (6,5 vs. 14 por 1.000 pessoas/ano de risco, p= 0,009), sendo essa redução correlacionada com a redução ponderal e com a atividade física.

O Da Qing Study (37) visava observar o papel de prevenção para o desenvolvimento de DM2 em portadores de TDG frente a mudanças comportamentais de forma isolada (modificação dietoterápica ou atividade física) ou de forma agrupada (dieta e atividade física), em comparação com indivíduos controles. Após 6 anos de seguimento, a incidência cumulativa de DM2 no grupo controle foi de 67%. No tocante aos grupos de intervenção em comparação ao grupo controle, a redução de desenvolvimento de DM2 foi de 31% no grupo de dieta isolada (p< 0,003), 46% no grupo de atividade física isolada (p< 0,005) e 42% no grupo de dieta + exercícios (p< 0,005).

O Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) (38) visava avaliar 522 portadores de TDG, com idade média de 55 anos, randomizados em 2 grupos: grupo controle e grupo intervenção. Cada indivíduo do grupo intervenção recebia aconselhamento individualizado acerca da necessidade de redução ponderal, redução na ingesta de gordura, sobretudo a gordura saturada, incremento na ingesta de fibras e prática de atividade física regular. O tempo médio de seguimento foi de 3,2 anos, onde a incidência cumulativa de diabetes foi de 11% (95% intervalo de confiança, 615%) no grupo intervenção e 23% (95% intervalo de confiança, 1729%) no grupo controle, reduzindo em 58% o risco de desenvolvimento de DM2 nos indivíduos do grupo de intervenção (p< 0,001). Ao fim de 2 anos de seguimento, o grupo intervenção tinha perdido uma média de 3,5 kg. Foi observado que a redução na incidência de diabetes foi diretamente associada com as mudanças no estilo de vida.

O Diabetes Prevention Program (DPP) (39) foi um estudo que avaliou 3.234 obesos (IMC médio de 34 kg/m ²) com TDG, subdividindo-os em 3 grupos: o primeiro de modificações no estilo de vida (aconselhamento para dieta e exercícios, com prática de pelo menos 150 minutos de atividade física por semana e perda ponderal de, ao menos, 7% do peso inicial), o segundo utilizando a metformina (850 mg duas vezes ao dia) e o terceiro sendo o grupo controle. O acompanhamento médio foi de 2,8 anos. A incidência de diabetes foi de 11 casos por 100 pessoas/ ano no grupo placebo, 7,8 casos por 100 pessoas/ano no grupo metformina e 4,8 casos por 100 pessoas/ano no grupo de intervenção comportamental. O grupo de intervenção comportamental, portanto, reduziu em 58% a incidência de DM2 (RR 0,42, 95% intervalo de confiança, 4866%), enquanto a metformina reduziu 31% (RR 0,69, 95% intervalo de confiança, 1743%), ambos quando comparados ao grupo controle. No grupo de modificações no estilo de vida, mais de 50% dos pacientes alcançaram a meta de perda ponderal superior a 7%, e 74% mantiveram ao menos 150 minutos de atividade física semanal. Para prevenir um caso de DM2 durante o período de 3 anos, 6,9 indivíduos necessitariam participar de um programa de mudança comportamental, enquanto 13,9 necessitariam utilizar a metformina.

Meta-análise recente, avaliando estudos cujas intervenções foram modificações no estilo de vida (dieta e exercício), evidenciou que a redução da glicose plasmática após o TOTG foi de aproximadamente 0,84 mmol/l (15 mg/dl) e a incidência de diabetes foi reduzida em aproximadamente 50% quando comparado com placebo (40).

Intervenção farmacológica

Uma vez que nem sempre é possível se estabelecer uma mudança comportamental plena na população de alto risco, e mesmo tentando ampliar o papel de proteção contra o desenvolvimento de DM2, uma série de fármacos vem sendo testada com o intuito de prevenção dessa doença. Várias drogas já foram utilizadas, com alguns dos principais estudos sendo aqui sumarizados. Destacam-se fármacos tais como anti-diabéticos orais e outros agentes orais.

Anti-diabéticos orais

Vários são os anti-diabéticos orais testados com o objetivo de prevenção do DM2 ( tabela 2). Os principais estudos serão apresentados de acordo com a classe do fármaco.

Sulfoniluréias

Dois estudos examinaram o efeito da tolbutamida na incidência de diabetes em portadores de TDG ou naqueles com glicemia plasmática nos níveis superiores de normalidade (41,42). Nenhum dos estudos evidenciou redução significativa na incidência de DM2 quando comparado com o grupo placebo.

Acarbose

A acarbose, um inibidor da alfa-glicosidase, vem sendo testada na prevenção da DM2. No estudo STOP-NIDDM, 1.429 pacientes com TDG foram randomizados para receber acarbose 100 mg, 3 vezes ao dia, ou placebo, por um período de 3,3 anos. A acarbose demonstrou uma redução significativa de 25% no risco relativo de progressão para diabetes quando comparada ao placebo. Se o diagnóstico de TDG foi confirmado com um segundo TOTG, a redução do risco relativo para o desenvolvimento de DM2 no grupo da acarbose foi de 36%. A acarbose foi efetiva em todos os grupos de pacientes, entretanto mulheres com mais de 55 anos, portadoras de índice de massa corpórea (IMC)< 30 kg/m ², bem como com pressão arterial e concentrações de insulina plasmática normais, tiveram um maior benefício (43-45). Quando esta medicação foi interrompida, houve um aumento na incidência de diabetes, sugerindo que o benefício desta droga só ocorre durante a sua utilização. Como vantagens adicionais, os pacientes em utilização da acarbose tiveram significativos efeitos de proteção vascular, tais como reduções de 49% no risco relativo de desenvolvimento de eventos cardiovasculares e 34% na incidência de novos casos de hipertensão (46).

Biguanidas

A fenformina foi a primeira biguanida testada para a prevenção do DM2. No Whitehall Study, a fenformina não produziu benefícios de proteção quanto ao desenvolvimento de DM2 em portadores de TDG (47). O mesmo fato foi observado em outro estudo com o mesmo fármaco (48). No entanto, o maior e mais rigoroso estudo do ponto de vista metodológico com essa classe de drogas foi conduzido com o uso da metformina. O Diabetes Prevention Programme (DPP) randomizou 2.155 indivíduos portadores de TDG para intervenção comportamental, metformina ou placebo. Após um seguimento médio de 2,8 anos, a incidência de diabetes foi de 7,8% no grupo tratado com placebo versus 4,8% nos tratados com metformina (RR 0,69, 95%, intervalo de confiança 0,570,83). O uso da metformina também se acompanhou de uma redução ponderal de 2 kg, sendo mais efetiva em pacientes com menos de 44 anos e com IMC > 35 kg/m ² (39). Alguns outros estudos com o uso das biguanidas não mostraram reduções significativas na incidência de diabetes quando comparados com placebo; entretanto, todos mostravam poucos casos de diabetes para os diferentes grupos analisados (49,50).

Thiazolidinedionas

A eficácia das glitazonas na prevenção da DM2 foi primeiro demonstrada no TRIPOD Study, que acompanhou um grupo de 235 mulheres hispânicas com histórico de diabetes gestacional prévia. Essas foram randomizadas para receber troglitazona (400 mg/dia) ou placebo. Após 2,5 anos de seguimento, a incidência anual de DM2 foi 12,3% no grupo placebo e 5,4% na troglitazona, o equivalente a uma redução de risco para progressão para DM2 de 56%. Oito meses após a interrupção do estudo e da troglitazona, a proteção na prevenção de DM2 ainda era vista (51). A troglitazona também foi um das drogas inicialmente selecionadas para uso no estudo DPP, tendo, no entanto, sido suspensa após 11 meses de seguimento, em decorrência de casos de toxidade hepática em alguns pacientes randomizados para seu uso. Estudo recentemente publicado analisou o impacto do uso da troglitazona no estudo DPP ao longo dos 9 meses de sua utilização (52). Quando comparado ao grupo placebo, a troglitazona reduziu em 75% a incidência de DM2, enquanto a metformina e a modificação intensiva no estilo de vida obtiveram reduções de 44% e 58% respectivamente. Um outro estudo visou analisar a capacidade de prevenção para DM2 com a rosiglitazona e a pioglitazona (53). Cento e um pacientes que tinham recebido troglitazona por aproximadamente 10 meses, após a sua retirada do mercado americano, foram transferidos para tratamento ativo com rosiglitazona (4 mg/dia) ou pioglitazona (30 mg/dia). Pacientes com TDG e resistência à insulina sem uso de antidiabéticos orais serviram de grupo controle. Como resultado, após 2 anos de tratamento, nenhum dos pacientes recebendo rosiglitazona ou pioglitazona progrediu para DM2, enquanto 11 pacientes do grupo controle tornaram-se diabéticos. Com 3 anos de seguimento, 3 pacientes dos grupos das glitazonas desenvolveram DM2, em comparação com 19 pacientes do grupo controle. Portanto, a redução de risco para aparecimento de DM2 no grupo em uso das glitazonas após 3 anos de seguimento foi de 88,9% quando comparado com o grupo controle (p< 0,001). Estudos maiores com a rosiglitazona e a pioglitazona estão sendo conduzidos para tentar demonstrar o papel desses fármacos na prevenção do DM2 (54)

Outros agentes orais

Vários outros agentes orais têm sido utilizados para testar eficácia na prevenção de DM2 ( tabela 3). Destacam-se agentes anti-obesidade, anti-hipertensivos, estatinas, fibratos e estrógenos.

Agentes anti-obesidade

Já é bem estabelecido que o risco de desenvolvimento de DM2 é intimamente correlacionado à presença e duração de sobrepeso e obesidade. Drogas anti-obesidade foram, portanto, utilizadas para se testar a possibilidade de se prevenir o DM2. No Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects study (XENDOS), o orlistat 120 mg três vezes ao dia versus placebo foi utilizado em 3.305 indivíduos portadores de obesidade (IMC > 30 kg/m ²), apresentando normalidade glicêmica (59%) ou TDG (21%) por aproximadamente 4 anos. Ao final do período de observação, a incidência cumulativa de diabetes foi de 9,0% com placebo e 6,2% com orlistat, correspondendo a uma redução de risco de 37,7% (p= 0,0032). A média de perda ponderal foi maior no grupo em uso do orlistat (5,8 vs. 3,0 kg com placebo, p< 0,001) (55). Entretanto, uma análise conjunta de três diferentes estudos clínicos envolvendo 642 pacientes obesos demonstrou uma redução não significativa na incidência de DM2 de 2,0 para 0,6% no grupo fazendo uso de orlistat (RR 0,25, 95% intervalo de confiança 0,051,2) quando comparado com placebo (56).

Drogas anti-hipertensivas

Drogas que não são reconhecidas como anti-diabétcos orais têm mostrado resultados interessantes no tocante à prevenção do DM2. Nesse grupo incluem-se alguns agentes anti-hipertensivos. Uma revisão feita em 24 estudos envolvendo drogas anti-hipertensivas encontrou que a incidência de diabetes não é modificada ou mesmo aumentada quando do uso de diuréticos tiazídicos e b bloqueadores, podendo, entretanto, não ser alterada ou mesmo reduzida com o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) e bloqueadores do canal de cálcio (BCC) (57).

Os diuréticos tiazídicos foram associados com aumento não significativo da incidência de DM2 no Systolic Hypertension in the Elderly Program trial (SHEP) (RR 1,2, 95% intervalo de confiança 0,91,5) (58) e no European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly trial (EWHPE) (RR 1,5, 95% intervalo de confiança 0,851,6) (59).

No Heart Outcomes Prevention Evaluation trial (HOPE), estudo que incluiu 5.720 pacientes acompanhados por aproximadamente 4,5 anos, aqueles utilizando o ramipril apresentaram uma redução significativa na incidência de DM2 de 5,4 para 3,6% (RR 0,66, 95% intervalo de confiança 0,510,85, p< 0,001) (60). No Captopril Prevention Project, estudo que acompanhou 10.985 pacientes hipertensos, no grupo de pacientes recebendo o captopril, 6,5% desenvolveram diabetes, comparado a 7,2% no grupo recebendo placebo (p< 0,005) (61).

O uso dos BRA reduziu significativamente o aparecimento de DM2 no Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity study (CHARM) de 7% para 6% (RR 0,78, 95% intervalo de confiança 0,640,96) (62) e obteve redução não significativa no Study of Cognition and Prognosis in the elderly trial (SCOPE) (RR 0,81, intervalo de confiança 0,621,06) (63). O Losartan Intervention For Endpoint study (LIFE), acompanhando mais de 9.000 hipertensos em uso do losartan ou atenolol, demonstrou que o tratamento com losartan foi associado com menor risco de desenvolvimento de DM2 quando comparado com aqueles utilizando atenolol (13,0 por 1.000 vs. 17,5 por 1.000 pessoas/ ano de tratamento) (64). O Verapamil-Trandolapril study (INVEST) analisou 16.176 pacientes hipertensos com doença coronariana prévia e encontrou uma redução na incidência de DM2 naqueles em uso do verapamil, quando comparados com os em uso do atenolol (8,2% para 7,0%) (RR 0,85, intervalo de confiança 0,770,95) (65). O que não se sabe nesses dois últimos estudos é se a diferença é devida ao uso de losartan e verapamil, respectivamente, ou se ocorre pelo efeito deletério do atenolol no metabolismo dos carboidratos. Já o Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE), onde foram avaliados 10.419 portadores de hipertensão com alto risco cardiovascular, os indivíduos alocados no grupo valsartan apresentaram uma redução de 16% para 13% na incidência de DM2 quando comparados àqueles utilizando amlodipina (RR 0,77, 95% intervalo de confiança 0,690,86) (66). Embora esses resultados sugiram um papel de proteção contra o desenvolvimento de DM2, nenhum dos estudos teve como objetivo primário a avaliação de redução de risco para aparecimento de diabetes, e os dados no momento são insuficientes para a recomendação desses grupos de drogas para pacientes de alto risco.

Estatinas

No tocante ao uso das estatinas e seus efeitos na incidência de diabetes, os resultados são conflitantes. No West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), a incidência de diabetes foi significativamente reduzida com o uso da pravastatina (RR 0,70, 95% intervalo de confiança 0,500,99) (67) e no Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease study (LIPID), 4,0% dos pacientes tratados com pravastatina desenvolveram diabetes versus 4,5% no grupo placebo (0,89, 0,701,13) (68). Por outro lado, no Heart Protection Study (HPS), 4,6% dos pacientes tratados com a sinvastatina desenvolveram DM2, comparado com 4,0% daqueles em uso do placebo (69). Resultados similares foram vistos no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOTLLA), onde a incidência de diabetes naqueles fazendo uso da atorvastatina foi de 3,0%, enquanto no grupo em uso do placebo foi de 2,6% (1,15, 0,911,44) (70). Portanto, o papel das estatinas na prevenção de DM2 necessita de futuras avaliações prospectivas.

Fibratos

Poucos são os dados quanto aos possíveis efeitos de proteção dos fibratos quanto ao desenvolvimento de DM2. Entretanto, analisando 303 pacientes portadores de TDG incluídos no Bezafibrate Infarction Prevention trial (BIP), a terapia com bezafibrato foi associada com a redução da incidência de diabetes de 54% para 42% comparado com placebo (RR 0,70, 95% intervalo de confiança 0,490,99) (71).

Estrógenos

Um estudo clínico randomizado e alguns estudos de coorte têm examinado a relação entre o uso de estrógenos e a ocorrência de diabetes. Análise post hoc do Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) indicou que a associação de estrógeno e progesterona foi associada com uma redução significativa na incidência de diabetes quando comparada com placebo (RR 0,65, 95% intervalo de confiança 0,480,89) (72). O estudo Nurses Health Study, um grande estudo de coorte, demonstrou que as usuárias ativas de estrógenos foram associadas com uma significativa redução na incidência de diabetes quando comparadas àquelas que nunca fizeram uso (RR 0,82, 95% intervalo de confiança 0,700,96) (73). Um outro estudo, examinando num seguimento de 12 anos a incidência de DM2 em 21.028 mulheres americanas na pós-menopausa e livres do diagnóstico de diabetes, doença cardiovascular e câncer, encontrou que aquelas em uso corrente de terapia de reposição hormonal tiveram uma redução no risco relativo para desenvolvimento de diabetes (RR 0,8, 95% intervalo de confiança 0,670,96) quando comparadas àquelas sem uso (74). Embora alguns estudos sugiram que a terapia de reposição hormonal reduz a incidência de DM2, se recomenda esse tratamento como estratégia de prevenção de DM2 em mulheres pós-menopausa.

Tratamento cirúrgico

Uma das possíveis estratégias de prevenção para indivíduos obesos mórbidos é o uso da cirurgia bariátrica.

Cirurgia bariátrica

A cirurgia bariátrica é um dos tratamentos mais efetivos na prevenção da DM2, segundo alguns estudos. O Swedish Obese Subjects trial (SOS) comparou obesos mórbidos submetidos à cirurgia gástrica bariátrica versus controles (obesos mórbidos não operados, em tratamento convencional). Após 2 anos de seguimento, os obesos submetidos ao tratamento cirúrgico tinham perdido 28 ± 15 kg, em comparação a 0,5 ± 8,9 kg no grupo controle, com os operados apresentando uma redução bastante significativa no desenvolvimento de DM2 (RR 0,02, 95% intervalo de confiança 0,000,16) (75). Avaliação posterior, já com 8 anos de seguimento, continuou demonstrando um significativo efeito na redução da incidência de diabetes entre os submetidos à cirurgia bariátrica (OR 0,16, 95% intervalo de confiança 0,070,36) quando comparados aos não operados (76). Um outro estudo conduzido em 163 obesos mórbidos com DM2 ou TDG e utilizando a técnica de bypass gástrico de Greenville, evidenciou que 141 (86%) operados reverteram o quadro para normalidade glicêmica e somente 22 indivíduos permaneceram com alteração no metabolismo dos hidratos de carbono (77).

CONCLUSÃO

Uma série de estudos tem examinado o impacto da mudança comportamental e do uso de diferentes fármacos numa possível redução na incidência de diabetes. Tanto a perda ponderal quanto a atividade física sistemática se mostraram eficazes na prevenção do DM2. O tratamento cirúrgico, através da cirurgia bariátrica, se acompanhou de eficácia quanto à redução no desenvolvimento de DM2 em portadores de obesidade mórbida. Embora o uso de diversos fármacos, tais como antidiabéticos orais, agentes anti-obesidade, anti-hipertensivos, estatinas, fibratos e estrógenos, tenha se acompanhado de redução na incidência de diabetes, futuros estudos são necessários para a recomendação dessas intervenções como prevenção para pacientes de alto risco.

Recebido em 20/12/05

Aceito em 17/01/06

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Endereço para correspondência:

Rua Visconde de Albuquerque 137

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Diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) é uma doença metabólica complexa, multifatorial e de presença...

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Genetica das doencas neurodegenerativas – Alzheimer

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Genetica das doencas neurodegenerativas – Alzheimer

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As doenças neurodegenerativas são condições graves e incuráveis e tem morte. A degeneração e morte das células do sistema nervoso, especialmente os neurônios, podem afetar a mobilidade e levar à demência. Quanto mais tempo essa degeneração persistir, maior será a dependência do paciente.

No caso do Alzheimer, ocorre a formação de placas beta amiloides fora das células e emaranhados neurofibrilaresdentro das células. Genes de início precoce podem desencadear essa formação, que começa a ocorrer em uma idade mais avançada, por volta dos 40 anos. A herança do Alzheimer tem um padrão monogênico autossômico dominante. A privação de sono pode contribuir para o desenvolvimento do Alzheimer. A doença passa por estágios iniciais, intermediários e avançados. O diagnóstico definitivo do Alzheimer só pode ser feito após a morte, mas pode ser indicado por exames laboratoriais e uma avaliação completa do histórico médico e exame físico. Pacientes com Alzheimer muitas vezes mantêm memórias relacionadas à música. É fundamental evitar o tabagismo e o consumo excessivo de álcool. A atividade física pode liberar substâncias benéficas na prevenção do Alzheimer.

Artigo:

Esse artigo disserta sobre as alterações genéticas provocadas pelo Alzheimer.

Curiosidade:

O filme “Íris” lançado em 2001, retrata as alterações e manifestações clíncias ao longo da vida da novelista e filosofa Iris Murdoch. Conta o drama de sua vida em períodos mais jovens e até a terceira idade.

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Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de indivíduos alcança uma idade avançada em que a manifestação de doenças neurodegenerativas é mais freqüente. Entre essas, a doença de Alzheimer (DA) é a causa mais freqüente de demência. Os achados mais marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. No entanto, existe uma carência generalizada de marcadores biológicos preditivos ou com valor diagnóstico para a DA. Estudos de genética molecular permitiram identificar quatro genes consistentemente associados com o maior risco de desenvolvimento da doença: APP, apoE, PSEN1 e PSEN2. No entanto, inúmeros estudos apontam para papel importante de outros genes, fortalecendo a hipótese de uma doença poligênica e multifatorial. Neste sentido, novas abordagens de estudo têm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta população de genes ou alterações moleculares que possam explicar o surgimento da doença, vindo a fornecer as bases para a compreensão da DA e também para o delineamento de novas e mais eficazes abordagens de tratamento ou prevenção da doença.

Doença de Alzheimer; APOE; PSEN1; PSEN2; APP

With the increase of the life expectancy that is seen today in the entire planet, a larger number of individuals reaches an advanced age when the manifestation of neurodegenerative illnesses is more frequent. Among these, the Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia. The most substantial findings in the brains of patients suffering from AD are the senile plaques, the neurofibrillary tangles and an extensive neuronal loss. However, a general deficiency of predictive biological markers for AD impairs the correct diagnosis and the better understanding of the disease. Studies of molecular genetics allowed the identification of four genes that are consistently linked to AD: APP, apoE, PSEN1 and PSEN2. However, diverse studies demonstrate that other genes also play important roles in the development of AD, strengthening the notion that it is a polygenic illness. Modern large-scale techniques can now be applied in the study of AD, permitting the study of a vast population of genes or molecular alterations that can explain the origin of the illness, offering the basis for the understanding of the pathogenesis of AD and enabling the delineation of new and more efficient approaches to treat and to prevent the sprouting of the disease.

Alzheimer's disease; APOE; PSEN1; PSEN2; APP

ARTIGO ORIGINAL

Alterações genéticas na doença de Alzheimer

Cintia Fridman; Sheila P. Gregório; Emmanuel Dias Neto; Élida P. Benquique Ojopi

Laboratório de Neurociências (LIM-27), Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo

RESUMO

Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de indivíduos alcança uma idade avançada em que a manifestação de doenças neurodegenerativas é mais freqüente. Entre essas, a doença de Alzheimer (DA) é a causa mais freqüente de demência. Os achados mais marcantes na DA, em cérebros de pacientes acometidos pela doença, são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e a extensa perda neuronal. No entanto, existe uma carência generalizada de marcadores biológicos preditivos ou com valor diagnóstico para a DA. Estudos de genética molecular permitiram identificar quatro genes consistentemente associados com o maior risco de desenvolvimento da doença: APP, apoE, PSEN1 e PSEN2. No entanto, inúmeros estudos apontam para papel importante de outros genes, fortalecendo a hipótese de uma doença poligênica e multifatorial. Neste sentido, novas abordagens de estudo têm um futuro promissor, podendo indicar uma vasta população de genes ou alterações moleculares que possam explicar o surgimento da doença, vindo a fornecer as bases para a compreensão da DA e também para o delineamento de novas e mais eficazes abordagens de tratamento ou prevenção da doença.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer, APOE, PSEN1, PSEN2, APP

ABSTRACT

With the increase of the life expectancy that is seen today in the entire planet, a larger number of individuals reaches an advanced age when the manifestation of neurodegenerative illnesses is more frequent. Among these, the Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia. The most substantial findings in the brains of patients suffering from AD are the senile plaques, the neurofibrillary tangles and an extensive neuronal loss. However, a general deficiency of predictive biological markers for AD impairs the correct diagnosis and the better understanding of the disease. Studies of molecular genetics allowed the identification of four genes that are consistently linked to AD: APP, apoE, PSEN1 and PSEN2. However, diverse studies demonstrate that other genes also play important roles in the development of AD, strengthening the notion that it is a polygenic illness. Modern large-scale techniques can now be applied in the study of AD, permitting the study of a vast population of genes or molecular alterations that can explain the origin of the illness, offering the basis for the understanding of the pathogenesis of AD and enabling the delineation of new and more efficient approaches to treat and to prevent the sprouting of the disease.

Key Words: Alzheimer's disease, APOE, PSEN1, PSEN2, APP

A Doença de Alzheimer

O dramático aumento da longevidade humana, visto ao longo do último século, fez com que um grande número de indivíduos viesse a atingir uma idade crítica para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Dentre essas, a doença de Alzheimer (DA) surgiu como a mais importante doença neurodegenerativa da atualidade, atingindo proporções que a colocam com grande importância em termos de saúde pública. Na Europa, a doença ocorre em 0,02% dos indivíduos com 30 a 39 anos de idade, sendo mais freqüente nas faixas etárias mais avançadas, chegando a atingir 10,8% da população com 80 a 90 anos (Burns et al., 2002).

Atualmente, existe em todo o mundo cerca de 17 a 25 milhões de pessoas com a DA, que já acomete de 8% a 15% da população com mais de 65 anos. Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser portadora da DA. Este mesmo índice em maiores de 70 anos de idade é de 1:100, e 1:1000 em maiores de 60 anos (Federação Espanhola de Associações de Familiares de Enfermos de Alzheimer - AFAF). Nos países desenvolvidos, a DA já é a terceira causa de morte, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares e para o câncer.

Na década de 1960, com o advento da microscopia eletrônica, foi possível descrever as duas principais lesões cerebrais encontradas nos pacientes com DA: (1) placas neuríticas (ou senis), que contêm depósitos extracelulares de proteína b-amilóide (APP) e (2) um emaranhado neurofibrilar localizado normalmente no citoplasma perinuclear e composto de proteínas Tau hiperfosforiladas. Essas lesões clássicas podem ocorrer de maneira independente e, até hoje, não há um consenso se as mesmas seriam causas ou conseqüências do desenvolvimento da DA.

Nas duas décadas seguintes, a neuroquímica e a genética deixaram claro que a DA é uma doença altamente heterogênea, envolvendo alterações diversas, o que poderia explicar a dificuldade de se encontrar um tratamento eficaz. Já é sabido há muitos anos que a DA tende a se agrupar em algumas famílias, apresentando uma herança do tipo autossômica dominante na maioria dos grupos familiares estudados. As estimativas de prevalência de DA familial variam muito, indo de 5% a 10% até 50% em diferentes estudos (revisto em Selkoe, 2001). Os estudos de DA familial deixam claro que existe um componente genético bastante importante para o aparecimento da doença, fazendo com que o estudo de genes candidatos permita uma compreensão maior da mesma, abrindo caminho para futuros estudos terapêuticos.

A genética da DA

O estabelecimento da DA deve-se ao acúmulo de eventos genéticos e ambientais. Cada um desses eventos contribui com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doença com diferentes graus de severidade. Sabemos hoje que mutações nos genes codificadores para a APP [Amyloid b (A4) precursor protein], apoE (apolipoprotein E), PSEN1 (presenilin 1) e PSEN2 (presenilin 2) são consistentemente associadas com o estabelecimento da DA. Esses genes localizam-se em diferentes cromossomos e pelo menos alguns deles devem participar de uma via neuropatogênica comum, que culmine com o desencadeamento da doença. Esses quatro genes são, até o dia de hoje, os mais importantes e mais consistentes marcadores para a DA. No entanto, as alterações nos mesmos não são suficientes nem necessárias para explicar todos os casos de DA.

DA: Marcadores genéticos atuais

ApoE

Uma das primeiras alterações moleculares associadas com o estabelecimento da DA foi o polimorfismo da apoE (19q13.2) na sua variante denominada E4 (Weisgraber et al., 1981). O envolvimento do alelo e4 com o desenvolvimento da DA em casos esporádicos e familiais, assim como o fator protetor do alelo e2, são achados sólidos repetidos em diversas populações, incluindo um recente estudo em amostra brasileira (Souza et al., 2003). O reconhecimento de que alelos polimórficos da apoE acarretam uma predisposição maior para o aparecimento da DA sugere que outros genes também possam atuar na patogênese da DA (Selkoe, 2001).

Enquanto as mutações em outros genes (tais como APP, PSEN1 e PSEN2) mostraram-se um tanto infreqüentes entre os indivíduos com DA, a associação entre o alelo e4 da apoE mostrou-se como principal fator de risco para desenvolvimento da doença (Strittmatter et al., 1993). Esse alelo está representado em excesso nos indivíduos com DA, quando comparados com a população em geral. A herança de um ou dois desses alelos eleva até cinco vezes a probabilidade de desenvolvimento da doença (Selkoe, 2001). Porém, devemos lembrar que a variante e4 do gene apoE é um fator de risco e não uma causa determinante de DA. Existem indivíduos que possuem os dois alelos de apoE na forma e4 e não apresentam DA, e também indivíduos que apresentam apenas alelos e2 ou e3, mas encontram-se acometidos pela DA. A importância da apoE na DA é grande, e um dos artigos desta revista trata exclusivamente desse tema.

APP

Três genes foram identificados como responsáveis pela forma rara da DA de início precoce: o gene da APP, o gene da PSEN1 e o gene da PSEN2. Entretanto, mutações nesses genes são responsáveis apenas por 5% do total de casos de DA. Os 95% restantes são, na maioria, casos esporádicos de início tardio, com etiologia complexa devido a interações entre componentes ambientais e genéticos.

A primeira correlação genética mais consistente identificada para a DA foi a ocorrência de uma mutação "missense" (uma substituição de nucleotídeo que resulta em troca de aminoácido) em APP (21q21.3) (Goate et al., 1991). Apesar dos estudos extensivos, essa mutação só foi confirmada em alguns poucos pacientes clinicamente diagnosticados.

O processamento da proteína APP resulta em fragmentos de Ab de 40 e 42 aminoácidos, respectivamente. O fragmento de 42 aminoácidos é neurotóxico, e seu acúmulo resulta na formação de fibras amilóides e posterior acúmulo, formando as placas senis. Estudos sugerem que a redução no nível ou atividade dos fragmentos de APP, juntamente com o acúmulo de Ab, poderiam ter um papel crítico na associação da disfunção cognitiva associada à DA, particularmente em estágios precoces da doença. A partir desses dados, fica claro que fragmentos de APP, incluindo Ab, podem exercer uma poderosa regulação em funções neuronais básicas, como excitabilidade celular, transmissão sináptica e long-term potentiation. Assim, esses fragmentos devem estar relacionados à regulação também de comportamentos como aprendizado e memória (Turner et al., 2003). O peptídeo fibrilar Ab é depositado extracelularmente em forma de placas na amígdala, hipocampo e neocórtex de indivíduos afetados pela DA. Fragmentos intracelulares de APP ligam-se a fatores de transcrição e são transportados para o núcleo, onde passam a influenciar a transcrição. A regulação da proteólise de APP é dependente da atividade de um complexo protéico multimérico, cujos principais componentes são as presenilinas, a nicastrina, a PEN-2 e APH-1 (Gassen e Annaert, 2003).

PSEN1 e PSEN2

Uma das abordagens para a identificação de genes envolvidos com a DA consiste na busca de regiões cromossômicas que sejam constantemente herdadas junto com a doença, o que faz com que essas regiões estejam "ligadas" à doença, carreando genes de efeito causal. Os chamados estudos de associação estabeleceram o envolvimento de algumas regiões genômicas, tais como uma região do braço longo do cromossomo 14 e, por clonagem posicional, um novo gene foi identificado, a PSEN1 - 14q24.3 (Schellenberg et al., 1992; Sherrington et al., 1995). Mutações na PSEN1 são responsáveis por 18% a 50% dos casos de DA com início precoce (Rogaeva, 2002). Algum tempo depois, um gene homólogo, denominado PSEN2, foi identificado no cromossomo 1 (1q31-q42) e apresentou-se mutado em alguns casos de DA (revisto em Hardy, 1997). Esses achados foram de extrema importância na elucidação da patogênese de DA, uma vez que é postulado que as presenilinas regulam o processo de formação de APP pelo seu efeito de gama-secretase, uma das enzimas que cliva APP.

Devemos reconhecer que mutações em APP, PSEN1 e PSEN2 são responsáveis por apenas 30% a 50% dos casos de herança dominante e início precoce e por apenas ~10% dos casos familiais. Essas mutações herdadas fazem apenas uma pequena contribuição para o risco de desenvolvimento da doença em geral (Holmes, 2002). A DA de início tardio soma mais de 95% dos casos e, embora já tendo sido relatados na literatura mais de 30 possíveis marcadores genéticos, até o momento, apenas o alelo e4 do gene apoE (19q13.2) mostrou uma associação consistente com a DA em muitos estudos independentes (veja revisão em Laws et al., 2003).

Outros genes envolvidos com a DA: S100b e cPLA2

A proteína S100b (21q22.3) é expressa no sistema nervoso central e periférico e parece estar relacionada com a manutenção neuronal, participando também no processo cognitivo cerebral e na síntese da proteína precursora de Ab. A resposta ao processo de injúria ou disfunção neuronal que ocorre na DA acarreta a ativação de astrócitos que, por sua vez, leva a um aumento excessivo de expressão de S100b, o que é tóxico para a célula. É sabido que astrócitos ativados são componentes reconhecidos nas placas senis. Assim, essa associação entre a expressão aumentada de S100b, quando da ativação de astrócitos, e placas Ab na DA, junto com o efeito neurotrófico da S100b, sugere que essa expressão abundante de S100b possa ser um fator patogênico importante no desenvolvimento e evolução das placas neuríticas na DA (revisão em Mrak e Griffin, 2001).

Evidências experimentais sugerem que os efeitos do acúmulo de Ab podem incluir o excesso de produção de radicais livres e danos peroxidativos de proteínas, lipídeos e outras macromoléculas. Assim, esse acúmulo resultaria em perturbação na membrana plasmática por agregados hidrofóbicos que podem alterar as propriedades funcionais de uma variedade de moléculas da superfície celular. Estudos do efeito do acúmulo de Ab em cultura postulam que uma das principais conseqüências seja uma alteração homeostática, mais particularmente um excesso de entrada de cálcio nos neurônios, o que poderia contribuir para disfunção e morte neuronal (revisão em Selkoe, 2001). É sabido que a enzima fosfolipase A2 (PLA2) influencia decisivamente o processamento e a secreção da APP. Uma inibição da PLA2 reduz a secreção da APP da membrana, enquanto que uma ativação da PLA2 aumenta a liberação da APP no meio extracelular (Emmerling et al., 1993). Uma vez que o aumento da secreção da APP diminui a formação do peptídeo b-amilóide (Caporaso et al., 1992; Fukushima et al., 1993), pode-se supor que uma redução da PLA2 contribuía para um aumento da produção do peptídeo b-amilóide. Essa suposição é apoiada pelos achados de uma correlação entre a diminuição da PLA2 e um número maior de placas senis no cérebro dos pacientes com DA, e pela correlação entre a diminuição da PLA2 e a maior severidade clínica da DA, já que a redução da atividade da enzima foi correlacionada com um início precoce da doença e menor idade ao óbito (Gattaz et al., 1995, 1996).

Um outro episódio patogênico importante na DA é a iniciação e proliferação da resposta inflamatória cérebro-específica, onde ocorre a ativação da fosfolipase A2 citosólica (cPLA2) (1q25); assim, existe uma correlação entre a DA e a diminuição da atividade da PLA2. A cPLA2 é expressa na maioria dos tecidos adultos, sendo o nível de expressão do mRNA mais elevado em cérebro, pulmão, fígado, coração, pâncreas e placenta (Pickard, 1999). A cPLA2 é uma enzima-chave na cascata de liberação do ácido aracdônico (AA), o qual produz vários eicosanóides (prostaglandinas) (Stephenson et al., 1996), sendo um importante modulador da função sináptica cerebral. Assim, o AA é transformado pelas lipoxigenases (LOX) para a biossíntese de leucotrienos, lipoxinas e ácidos hidroperóxidos (HPETE), ou pela ciclooxigenase 1 constitutiva (COX-1) e COX-2 para gerar produtos prostanóides, que incluem as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos (revisão em Bazan et al., 2002). Estudos epidemiológicos e clínicos mostraram a existência da influência de drogas antiinflamatórias não-esteróides (NSAIDS) na evolução da DA, fortalecendo a noção de que as enzimas COX devem ter um importante papel nos mecanismos da DA (Lukiw et al., 2000; McGeer et al., 1996). Assim, o estudo da cPLA2 e de outras proteínas relacionadas à sua via metabólica e excitotoxidade são importantes para que se possa compreender melhor os múltiplos aspectos envolvidos no desenvolvimento da DA.

Os genes descritos acima, assim como alguns outros que se encontram potencialmente envolvidos com a DA, são apresentados na Tabela 1 que também relaciona a localização cromossômica e os principais trabalhos que relacionam estes genes à DA. Para diversos destes, as alterações em seus produtos gênicos têm sido relacionadas com aumento na produção e/ou deposição cerebral de peptídeos Ab (componentes das placas amilóides). Esses estudos têm dado enorme suporte para a hipótese de que o acúmulo de Ab é um evento necessário e invariante no desenvolvimento de DA (revisão em Selkoe, 1997).

Polimorfismos em genes humanos

Os SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) são a forma mais freqüente de variação na seqüência de DNA encontrada no genoma humano (Tailon-Miller et al. 1999) e podem ser definidos como regiões pontuais do DNA, onde a base nucleotídica seja variável na população. Os SNPs vêm ganhando grande popularidade nos últimos anos como um importante marcador utilizado nas pesquisas de doenças genéticas complexas (Kwok e Gu, 1999). De acordo com modelos teóricos, se forem estudados os genótipos de um grupo de indivíduos portadores de uma determinada doença e os genótipos de um grupo-controle, observaremos que certos genótipos estarão consistentemente associados com aqueles indivíduos afetados, indicando um possível gene candidato para a doença em questão (Kwok e Gu, 1999).

Como a maioria do genoma humano parece não ser codificador para proteínas, a pressão evolutiva nessas regiões é reduzida, resultando em maior possibilidade de variação de seqüência, sem prejuízo para o organismo. Como conseqüência, a maioria dos polimorfismos está localizada nessas regiões não codificantes e não estão ligados diretamente com as características fenotípicas mais importantes. Contudo, quando os polimorfismos estão localizados em regiões codificantes, a alteração de um nucleotídeo pode levar a uma variação de aminoácido. Em alguns casos, a alteração de um simples aminoácido pode modificar a proteína, tornando-a mais ou menos ativa, ou ainda abolir completamente a sua função biológica. Esta classe de SNPs que podem alterar a seqüência protéica, os SNPs não-sinônimos, é particularmente importante, sendo o foco de estudo de uma série de doenças.

A análise de SNPs pode ser realizada usando as técnicas de PCR ( Polymerase Chain Reaction) seguida de hidridização com sondas alelo-específicas, sequenciamento de DNA ( Figura 1), ou análise de polimorfismos de tamanho de fragmentos gerados pela digestão do DNA com enzimas de restrição específicas (RFLP - Restriction Fragment Length Polymorphism). Nessas abordagens, podemos caracterizar os indivíduos como homozigotos, para o alelo selvagem ou para o alelo alterado, ou como heterozigotos.

Diferenças genéticas entre indivíduos têm um papel determinante na suscetibilidade a doenças, assim como na variabilidade de resposta a diferentes drogas. O grande desafio hoje é descobrir essa variabilidade genética na população e, então, definir as variantes genéticas ou alelos que contribuem para uma importante característica clínica. Essa diversidade genética na forma de SNPs tem sido bastante usada em farmacogenética. Desse modo, estudos farmacogenéticos baseados em genes candidatos permitirão melhor desenvolvimento de drogas, melhor triagem clínica e direcionamento do tratamento baseado no genótipo do indivíduo (Ring e Kroetz, 2002; Roses, 2001, 2002). Alguns estudos mostram que certos SNPs em determinados genes podem ser responsáveis pela resposta positiva ou negativa de um paciente a uma droga. Dessa forma, a análise genética poderia predizer a resposta do indivíduo a um certo tratamento, e aqueles indivíduos não-respondedores seriam conduzidos a um tratamento alternativo, sem que tivessem de passar semanas com um tratamento ineficaz.

Inúmeros estudos têm mostrado associação entre diferentes genes e a DA, corroborando a hipótese de uma doença poligênica. Assim, torna-se cada vez mais importante a identificação dessas associações. O achado de SNPs associados à DA permitirá compreensão maior da doença e, eventualmente, poderá possibilitar a adoção de tratamentos mais eficazes com uma redução do custo do tratamento e um melhor acompanhamento dos pacientes.

Perspectivas no estudo da DA

Acredita-se que o estabelecimento da DA, como tantas outras doenças complexas, não ocorra devido a alterações em um único gene, mas seja resultante de um acúmulo de alterações, cada uma contribuindo com pequenos efeitos que resultam, em conjunto, no estabelecimento da doença com diferentes graus de severidade. Essas alterações podem ocorrer na forma de modificações em bases únicas e que levam à alteração na conformação e, algumas vezes, na atividade da proteína, tornando-a mais ou menos ativa ou então alterando a sua afinidade por um determinado sítio de ligação. Nesse caso, a análise de um grande número de polimorfismos (do tipo SNPs, microssatélites etc.) poderia ser de grande valia na busca de associações entre determinados genes e a DA.

Individualmente, esses genes podem ter pouca ou nenhuma influência e podem não estar envolvidos ativamente em todos os indivíduos que se enquadram nos critérios de diagnóstico para DA. No entanto, a identificação de um conjunto de genes consistentemente alterados nessa doença permitiria a eventual identificação de um conjunto mínimo de genes fundamentais para o desenvolvimento da DA.

A correta identificação de um grupo importante de genes que se manifesta antes do desenvolvimento da doença é enormemente dificultada pela indisponibilidade de material biológico adequado. Porém, a análise post mortem de cérebros de pacientes com DA tem levado a diversas teorias acerca das causas da patologia, sugerindo que esta doença envolva várias alterações fisiológicas. Uma das formas de se tentar entender a diversidade e a integração dessas alterações é a comparação do perfil de expressão gênica de regiões cerebrais afetadas e não afetadas e comparando-as entre casos e controles. Essa análise pode ser realizada através de técnicas de avaliação da expressão gênica em larga escala, como os microarrays de cDNA, ou a técnica de SAGE ( Serial Analysis of Gene Expression).

A falta de marcadores moleculares, celulares ou anatômicos quantitativos/qualitativos dificulta o entendimento da neurobiologia da DA. A busca de SNPs ou de genes com padrão de expressão alterado poderia contribuir na elucidação da patogênese da DA, além de identificar genes de suscetibilidade específicos e alvos terapêuticos potenciais.

Recebido: 17/11/2003

Aceito: 26/11/2003

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Endereço para correspondência

Instituto e Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n, 3( andar (LIM27)

CEP: 05403-010. São Paulo, SP - Brasil

Telefone: +55 (11) 3069 7267, Fax: +55 (11) 3062 4851

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Alterações genéticas na doença de Alzheimer

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Com o aumento da expectativa de vida, visto hoje em todo o planeta, um maior número de...

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O estudo da genômica nutricional é abrangente e envolve diversos fatores relacionados à população. A nutrigenética analisa como a variabilidade genética entre indivíduos influencia suas necessidades nutricionais, saúde e risco de desenvolver doenças. Isso inclui o estudo de pequenas variações na sequência do DNA, conhecidas como SNP. Já a nutrigenômica investiga como os nutrientes e compostos bioativos dos alimentos afetam a atividade dos genes. Por sua vez, a nutriepigenômica estuda as alterações no DNA causadas por fatores alimentares ao longo da vida, como a metilação do DNA, que controla a expressão de vários genes.

A genômica nutricional oferece benefícios significativos, como a personalização da dieta com base no perfil genético individual, a prevenção de doenças por meio de estratégias alimentares direcionadas, melhorias na saúde digestiva, otimização do desempenho atlético e gestão de peso.

No entanto, também existem desvantagens na genômica nutricional. Por exemplo, ela ainda não é uma ciência perfeita e pode ter limitações na interpretação precisa dos dados genéticos para recomendações dietéticas. Além disso, os custos dos testes genéticos podem ser elevados, limitando o acesso a essa abordagem por parte de algumas pessoas. A sobrecarga de informação para o paciente, a redução da diversidade alimentar e o potencial para ansiedade alimentar também são considerados malefícios dessa área de estudo.

Artigo:

Esse artigo aborda o trato da genética nutricional como uma mudança de paradigma sobre a nutrição em geral.

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Maria Fernanda Manica-Cattani Centro Universitário FSG

Patrícia Kelly Wilmsem Dalla Santa Spada FSG

Resumo

A genômica nutricional se baseia no uso das variantes genéticas (genótipo) de cada indivíduo para entender as preferências de comidas, necessidades nutricionais e a resposta as diferentes intervenções alimentares. Acompanhada das nutrigenética, nutrigenômica e recentemente da nutriepigenômica, vem mudando o paradigma para os nutricionistas que buscam desenvolver um aconselhamento nutricional direcionado, com produtos ou serviços, que prometem ser mais eficazes do que abordagens atuais. Assim o objetivo revisão é apresentar esses conceitos e mostrar as novas perspectivas que são oferecidas. Hoje, a nutrigenética já vem sendo usada na prática, pode-se fazer um painel e analisar vários genes como o CLOCK e O FTO que estão ligados ao ganho de peso, e a partir do resultado genético do paciente, montar uma nutrição personalizada. Apesar da avaliação genômica parecer complexa para a construção de uma nutrição personalizada, esta vem se mostrando com expectativas reais de maior aderência e sucesso a um plano dietético.

Saúde e Ciências Agroveterinárias - Artigo Completo

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Maria Fernanda Manica-Cattani Centro Universitário FSG Patrícia Kelly Wilmsem Dalla Santa Spada FSG A genômica nutricional se baseia no uso das variantes genéticas (genótipo) de cada indivíduo para entender as preferências de comidas, necessidades nutricionais e a resposta as diferentes intervenções alimentares.

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O grupo expôs a importância da genômica no tratamento de casais com dificuldades de concepção. Essa abordagem utiliza informações genéticas para aprimorar a eficácia e segurança dos procedimentos de reprodução assistida. Alguns aspectos importantes dessa integração são Seleção de embriões, A genômica possibilita a análise genética dos embriões antes da transferência para o útero materno. Isso ajuda na identificação de embriões saudáveis, reduzindo o risco de doenças genéticas hereditárias.

O Diagnóstico Genético Pré-implantacional que é uma técnica que usa informações genéticas para selecionar embriões livres de anomalias cromossômicas, aumentando as taxas de sucesso da fertilização in vitro.

A Personalização do tratamento onde genômica permite a personalização dos tratamentos de fertilidade com base nas características genéticas individuais de cada paciente, otimizando as chances de sucesso.

A avaliação da fertilidade que consiste na análise genômica também pode ser usada para avaliar a saúde reprodutiva, detectando possíveis complicações que possam afetar a concepção e orientando os médicos na escolha dos tratamentos adequados.

E ainda garante opções para casais com riscos genéticos transmitir doenças podem se beneficiar da genômica ao realizar a seleção de embriões saudáveis, garantindo uma gravidez livre de riscos genéticos.

Curiosidade:

O filma mais uma chance, lançada pela Netflix, mostra a tentativa de gravidez de uma mulher de 40 anos, e tecnologias genéticas inovadoras para reduzir risco de doenças que são elevadas nas gestações dessa idade.

Artigo:

O artigo trata da identificação patológica em genes, para possível seleção ou remoção.

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Use este identificador para citar ou linkar para este item: https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/46797

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Universidade Federal do Rio Grande do Norte: Identificação de patógenos com genoma de DNA em um metagenoma de sêmen humano

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Geriatria Genômica é uma área médica que combina os conhecimentos da geriatria, especialidade que cuida da saúde dos idosos, com a genômica, que é o estudo do genoma humano. Essa integração permite uma abordagem mais personalizada e baseada nas características genéticas dos pacientes idosos. Ela garante um cuidado Personalizado reconhecendo que o envelhecimento é um processo único e que os fatores genéticos desempenham um papel importante na saúde e no bem-estar dos idosos. Isso resulta em um cuidado mais individualizado. Identifica de riscos genéticos através da análise genômica, é possível identificar riscos genéticos específicos para condições relacionadas ao envelhecimento, como doenças cardiovasculares, Alzheimer e osteoporose. Garante Medicina de Precisão para Idosos: A Geriatria Genômica está alinhada com o conceito de medicina de precisão, que busca oferecer tratamentos e cuidados de saúde específicos com base no perfil genético de cada paciente, minimizando os efeitos colaterais e otimizando a eficácia. Avaliação da Resposta a Medicamentos com base no perfil genético, é possível prever como um paciente idoso responderá a determinados medicamentos. Promove o diagnóstico Precoce de Doenças Genéticas. Garante uma longevidade Saudável e enfrenta desafios Éticos e de Privacidade assim como em outras áreas da genômica, pois a Geriatria Genômica enfrenta questões éticas e de privacidade, especialmente em relação ao acesso e uso das informações genéticas dos idosos.

Artigo:

Esse artigo aborda uma relação entre o envelhecimento, a genética e fatores epigenéticos.

Curiosidade:

Essa matéria da CNN discorre sobre a importância do mapeamento genético humano para avanços científicos e para terceira idade.

Disponível em: https://www.cnnbrasil.com.br/saude/entenda-os-avancos-cientificos-da-conclusao-do-mapeamento-genetico-humano/

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O organismo humano, desde sua concepção até a morte, passa por diversas fases: desenvolvimento, puberdade, maturidade ou estabilização e envelhecimento. E de maneira semelhante às outras fases do desenvolvimento, o envelhecimento também é marcado fundamentalmente por uma série de mudanças que vão desde o nível molecular até o morfofisiológico. Essas mudanças têm início relativamente cedo, ao final da segunda década da vida, perdurando por longo tempo pouco perceptível, até que surjam, no final da terceira década, as primeiras alterações funcionais e/ou estruturais atribuídas ao envelhecimento.

Em animais complexos, incluindo os seres humanos, o processo de envelhecimento é inexorável. Tal processo condiciona a um progressivo decréscimo na capacidade fisiológica e na redução da habilidade de respostas ao estresse ambiental, levando a um aumento da suscetibilidade e vulnerabilidade a doenças.

A par dessas evidências, somente na segunda metade do século passado é que o estudo do envelhecimento e doenças associadas abandonou a província das especulações, e os estudos experimentais e clínicos multiplicaram-se. Em seguida, muitos aspectos do envelhecimento e do idoso passaram a ser discutidos e mais bem conhecidos, permitindo, então, que o estudo aprofundado do fenômeno envelhecimento passasse para ramo central do desenvolvimento científico. A fisiologia celular e a compreensão da imensa rede interconectada do genoma humano têm demonstrado que o fracasso em manter a eficácia de toda a maquinaria que constitui o organismo vivo é um fator inerente ao seu desenho evolutivo, mas não impossível de ser manejado.

Neste sentido, um questionamento feito freqüentemente é se existiria diferença entre desenvolvimento e envelhecimento? Considerando que no momento da fecundação o organismo passa a se autodeterminar, em termos de crescimento e morfo-diferenciação, e assim continua ao longo do seu amadurecimento e reprodução, o envelhecimento seria a última etapa do desenvolvimento.

Entretanto, muitas vezes o termo desenvolvimento é utilizado para identificar todas as mudanças que parecem conduzir a um aumento e eficácia do funcionamento de um organismo. O termo envelhecimento, embora seja difícil estabelecer uma definição conceitual, é freqüentemente empregado para descrever as mudanças morfofuncionais ao longo da vida, que ocorrem após o período reprodutivo sexual e que progressivamente comprometem a capacidade de resposta dos indivíduos ao estresse ambiental e à manutenção da homeostasia. Finch ressalta que o envelhecimento apresenta, como única característica universal, a observação dessas mudanças ao longo do tempo, independentemente de terem ou não efeito deletério sobre a vitalidade e longevidade. O termo envelhecimento também é usado para descrever virtualmente todas as mudanças dependentes do tempo às quais as entidades biológicas, das moléculas aos ecossistemas, são sujeitas, embora os mecanismos e conseqüências para a funçãopossam ser bastante diferentes.

Em revisão sobre a biologia do envelhecimento, Troen descreveu que existiriam dois tipos de envelhecimento: o biológico normal e o usual. O envelhecimento normal envolve as mudanças biológicas inexoráveis e universais, características do processo, tais como cabelos brancos, rugas, menopausa, perda da função renal, etc. Entretanto, no envelhecimento usual, além destas alterações biológicas, observamos o aumento da prevalência de doenças crônicas. Essas doenças se originam do acúmulo de danos, ao longo da vida, oriundos sobretudo da interação entre fatores genéticos com hábitos não-saudáveis, como uma dieta desbalanceada, tabagismo, etilismo e sedentarismo. Um estilo de vida inapropriado acaba aumentando a ineficiência metabólica, que contribui substancialmente para a quebra da homeostasia corporal. Tal fato torna o indivíduo pouco a pouco mais suscetível a lesões orgânicas, culminando no desencadeamento de patologias associadas. Adicionalmente, a alteração da homeostase em indivíduos idosos é provavelmente o resultado de um programa genético que determina uma maior ou menor suscetibilidade e vulnerabilidade a doenças, e em última instância, a morte. Dentre as patologias associadas à idade, a doença cardiovascular é uma das principais representantes do cenário usual de doenças associadas ao envelhecimento. Esta constatação pode ajudar na identificação de causas intrínsecas (genes) e extrínsecas (ambiental) que afetam de maneira singular e diferencial o processo de envelhecimento em cada indivíduo.

O estudo da genética do envelhecimento surge como mais uma ferramenta imprescindível para ajudar a montar o quebra-cabeça complexo e intricado que é o processo de envelhecimento e morte de um organismo. O estudo abrange a análise de padrões de herança que determinam a variação na amplitude de tempo de vida e o desenvolvimento de doenças crônico-degenerativas associadas.

Dentro da genética do envelhecimento existem três importantes focos de estudo com abordagens inter-relacionadas, as quais podemos citar:

estudo da herança genética familiar: os estudos em genética humana são mais difíceis de serem realizados do que em animais inferiores e em plantas, devido a uma série de questões éticas e metodológicas envolvidas, mas em estudos familiares, sobretudo com gêmeos, tanto monozigóticos quanto os dizigóticos, é possível verificar que os princípios da hereditariedade também têm validade com relação ao modo de transmissão de inúmeros caracteres humanos. A hereditariedade é uma força conservadora que confere estabilidade a sistemas biológicos. Contudo, nenhum mecanismo composto de moléculas e sujeito aos impactos e interferências do ambiente pode ser perfeito. Com isso é possível produzir seqüências alteradas de DNA-Mutações que são perpetuadas ⁵ 6. Finch CE, Ruvkun G. The genetics fo aging. Annu Rev Genomics Human Genet 2001 ; 2: 435-62.

Entre os princípios mais importantes da hereditariedade estão os de que o fluxo de informações do genótipo para o fenótipo é unidirecional e que as unidades hereditárias transmissíveis mantêm sua identidade de geração para geração. Contudo, o ambiente pode interferir na transmissão dos caracteres hereditários e induzir a variação. Assim, a não-linearidade da resposta de alguns genótipos à mudança de ambiente resulta na existência de fenótipos distintos como produtos dessa interação. Isso explica por que muitas doenças crônicas (Alzheimer, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2) têm herdabilidade relativamente baixa, menos de 40%.6,25 Os estudos com gêmeos e de história familial fornecem informações valiosas em relação ao padrão de herança de determinada característica (ligada ao sexo, autossômica dominante ou recessiva, etc.), a distribuição das freqüências alélicas e genotípicas dentro de uma população, mas, acima de tudo, contribui imensamente para o entendimento das doenças crônico-degenerativas que afetam o segmento idoso.

1. estudo das modificações epigenéticas do envelhecimento: refere-se ao estudo de mudanças na expressão gênica que ocorrem sem uma mudança na seqüência de DNA. Pesquisas têm mostrado que mecanismos epigenéticos proporcionam um controle transcricional extra, que regulam o modo como os genes são expressos. Esses mecanismos são componentes críticos no crescimento e desenvolvimento normal das células. O genoma humano contém 23.000 genes que devem ser expressos em células específicas em tempo precisos. Mudanças estruturais da cromatina influenciam a expressão gênica: genes são inativados quando a cromatina está condensada (silenciosa); genes são ativados quando a cromatina está aberta (ativa). Estes estados dinâmicos da cromatina são controlados por padrões epigenéticos reversíveis, como metilação do DNA e modificações em histonas. ²¹22. Schachter F , Faure-Delanef L , Guenot F , et al . Genetic association with human longevity at the APOE and ACE loci . Nature Genetics 1994 , 6 : 29 - 32 . , ⁴5. Finch CE , Tanzi RE . Genetics of aging . Science 1997 ; 278 : 407 - 11 . Diversos estudos têm mostrado que anormalidades epigenéticas estão envolvidas no câncer, desordens genéticas e síndromes pediátricas, bem como contribui para doenças auto-imunes e envelhecimento. ²⁰ 21. Rountree MR , Bachman KE , Herman JG , et al . DNA methylation, chromatin inheritance, and cancer . Oncogene 2001 ; 20 : 3156 - 65 .

2. estudo da expressão de genes associados ao envelhecimento: em humanos, o estudo da expressão de genes associados ao envelhecimento está amplamente direcionado para genes mutados, que são responsáveis pela aceleração do processo de envelhecimento, do que genes que podem retardar esse processo. A existência de doenças geneticamente herdáveis que manifestam vários fenótipos do envelhecimento são conhecidas há bastante tempo. Tais distúrbios genéticos são denominados de síndromes progeróides, porque elas aceleram alguns, mas não todos, os sinais do envelhecimento normal ( Tabela 1 ). As síndromes progeróides são causadas por mutações em um gene que está envolvido em um ou mais processos de manutenção e integridade do genoma (replicação, reparo, transcrição e recombinação) para a manutenção somática durante o envelhecimento. Alguns genes são importantes candidatos associados ao envelhecimento, como mostra a tabela 1 .

Tabela 1
Características gerais de síndromes progeróides e as patologias associadas ao envelhecimento precoce em humanos. 12,13,14,15

No ser humano é muito difícil separar a genética do envelhecimento, da genética da longevidade. Isto porque os diferentes genes envolvidos para uma maior ou menor longevidade podem responder a diversos estímulos ambientais, que quando somados podem afetar diretamente no fenótipo, podendo acelerar ou retardar o processo de envelhecimento. Deste modo, estudos que estabeleçam as relações e interações entre polimorfismos genéticos, ambiente, envelhecimento e resposta adaptativa são fundamentais para o entendimento da determinação dos diferentes fenótipos ligados ao envelhecimento.

A convicção de que genes, bem como o ambiente e fatores comportamentais podem influenciar a taxa de envelhecimento dentro de uma espécie, se consolidou a partir da demonstração de que é possível selecionar linhagens de Drosophila com longevidade aumentada ou curta. Com relação à mosca-das-frutas Drosophila, cientistas têm identificado uma variedade de mutações que aumentam a expectativa de vida ou modificam a extensão da expectativa de vida, através de outras mutações ou por interações genético-ambientais. Tais genes são denominados genes da longevidade. Entretanto, camundongos também são ótimos modelos experimentais muito utilizados em estudos sobre o desenvolvimento e envelhecimento, devido a sua anatomia mais complexa e ao conhecimento a respeito de seu metabolismo e fisiologia. Alguns genes já foram identificados, e mutações nos mesmos, afetando a sua função, influenciam no desenvolvimento e na longevidade. Os genes da longevidade podem influenciar na expectativa de vida de várias formas: ,

1. a total ou parcial ablação do gene pode aumentar ou diminuir a expectativa de vida;

2. a superexpressão do gene ou um alelo particular pode aumentar ou diminuir a expectativa de vida;

3. a interação com o ambiente pode interferir na extensão da expectativa de vida.

Mas afinal, que genes seriam estes e em que rotas metabólicas estariam atuando?

Evidências científicas mais recentes sugerem que não é só o estilo de vida do indivíduo adulto que interfere na evolução de doenças na velhice. As condições de vida pré-natal e pós-natal também são importantes e precisam ser controladas, a fim de diminuir a prevalência dessas doenças na população. Estudos mostraram que condições de desnutrição detectadas pelo baixo-peso ao nascer tornam esses indivíduos mais suscetíveis a doenças cardiovasculares na fase adulta, bem como a deficiência de alguns compostos nutricionais, como é o caso do folato.

Estudos recentes têm demonstrado que, ainda que a deficiência do folato na gestação não chegue a gerar fetos malformados, a mesma modifica padrões do desenvolvimento (principalmente do cérebro) que aumentam a suscetibilidade da criança para desenvolver, na fase da adolescência e do adulto jovem, distúrbios neuropsiquiátricos como a esquizofrenia, etc. A influência da nutrição materno-infantil nas doenças adultas é explicada através da hipótese de que a deficiência do folato faz com que as células que estão sendo formadas no embrião precisem se adaptar metabolicamente à falta do composto. Tal adaptação, que não é esperada no desenvolvimento normal, é transmitida a todas as células que se originarão e, assim, permanecem na fase adulta e idosa da pessoa.

As evidências de que as condições intra-uterinas podem afetar a suscetibilidade a doenças crônicas não-transmissíveis nos idosos impulsionaram a construção de um novo conceito da "epidemiologia do curso de vida".

Segundo a hipótese de Baker et al. , fatores ambientais, principalmente a nutrição, atuam em estágios iniciais do desenvolvimento, programando os riscos para o surgimento precoce de doenças cardiovasculares e distúrbios metabólicos, bem como morte prematura (adultos jovens). A hipótese gerada por Baker et al. propunha que alterações na nutrição e no estado endócrino do feto resultariam em adaptações de desenvolvimento que modificariam permanentemente sua estrutura, fisiologia e metabolismo.

Talvez este seja o mais dramático exemplo de que a interação gene-ambiente afete o envelhecimento e a longevidade. Isto porque o desenvolvimento, em todos os estágios, obedece a um programa genético bem estabelecido, ainda que tenha alguns períodos mais flexíveis a respostas ambientais. Sendo assim, a interferência na programação genética do desenvolvimento cria uma cascata de eventos metabólicos que atuam na vida tardia do indivíduo. Talvez esta seja uma das explicações da razão pela qual muitas vezes indivíduos sem risco genético ou ambiental aparente acabam desenvolvendo tais morbidades.

A idéia de que os estados nutricionais da fase intra-uterina e do início da infância podem afetar a prevalência de doenças crônico-degenerativas atinge o Brasil de modo dramático, já que a população mais pobre, além de ser mais suscetível às doenças transmissíveis, tende a concentrar grupos mais suscetíveis a doenças crônico-degenerativas como obesidade, hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares, entre outras.

Nestes termos, o lançamento de programas de prevenção baseados no repasse de informações a indivíduos adultos ou idosos também deve ser feito de modo paralelo à implementação de um programa de educação para a saúde, a partir da idéia de que os educadores de todos os níveis e especializações precisam ser capacitados com conhecimento que permita desenvolver metodologias educacionais voltadas à formação de uma nova consciência, tanto nas novas gerações quanto nas mais idosas, com vistas a uma vida saudável.

Os conhecimentos sobre genética, biologia molecular e evolutiva do envelhecimento, aliados aos fatores ambientais, tais como nutrição, estilo de vida e características biopsicossociais, são o caminho para se começar a desvendar a rede de complexidade biológica que envolve os processo de saúde, doença, envelhecimento e longevidade humana. A partir desses conhecimentos, será possível desenvolver drogas mais eficazes e com menos efeitos adversos, bem como construir estratégias que permitirão "a personalização da prevenção" de múltiplas doenças ligadas ao envelhecimento, desde as fases mais precoces da vida.

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Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente

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Resumo O envelhecimento é um processo dinâmico, no qual ocorrem modificações do nível molecular...