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"Presentaciones atípicas de COVID 19"

DESCRIPTIVO: Estudian tres historias clínicas de una institución de salud de 4 nivel en el año 2020, describiendo los datos encontrados y la evolución que tuvieron al transcurrir los días durante su estancia clínica. RETROSPECTIVO: La enfermedad se encontraba presente al momento del estudio y se utilizaron datos históricos.
COMPARACIÓN: Se evaluaron los síntomas y estudios realizados en cada uno de los casos, haciendo un paralelo entre los casos y la enfermedad en común.
-Este tipo de estudio se realiza en menos tiempo a comparación de los otros tipos de estudios. Sin embargo existe la mayor probabilidad de introducir sesgos ya que solo  se compara por medio de datos obtenidos de la historia clínica para llegar a una conclusión.

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"Comorbilidades y medicaciones concomitantes en pacientes con VIH "

- DESCRIPTIVO:  Estudia las comorbilidades  y el tratamiento para dicha comorbilidad, logrando evidenciar los efectos adversos que les producen. Siendo un estudio transversal realizado en el año 2016 sin seguimiento.
-RETROSPECTIVO: La enfermedad ya se encontraba en datos históricos utilizados para el estudio.
-PERMITE EL ESTUDIO DE VARIAS VARIABLES: Infección por VIH, edad superior a 18 años, TAR desde al menos 6 meses y pauta de TAR estable las últimas 4 semanas.

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Objetivo Diseño Emplazamiento Participantes Mediciones principales Resultados Conclusiones

Valorar la prevalencia de comorbilidades, tratamientos concomitantes y episodios adversos asociados a la medicación en una cohorte de pacientes con infección por VIH.

Estudio transversal multicéntrico.

Consultas externas especializadas del servicio de Enfermedades Infecciosas o Medicina Interna de 3 hospitales de la comunidad autónoma del País Vasco.

Durante 3meses se seleccionaron de forma aleatoria pacientes con los siguientes criterios de inclusión: infección por VIH, edad superior a 18años, tratamiento antirretroviral (TAR) desde al menos 6meses y pauta de TAR estable las últimas 4semanas. Se incluyeron 224 pacientes del total de 225 previstos.

Se recogieron mediante formulario datos epidemiológicos y antropométricos relativos a la infección por VIH, comorbilidades, tratamientos concomitantes y episodios adversos.

El 95,5% de los pacientes presentaban alguna comorbilidad, siendo las más frecuentes: infección por VHC (51,3%), dislipidemias (37,9%), glucemia basal alterada o diabetes mellitus (21,9%) e hipertensión arterial (21,9%). El 69,2% tomaban alguna medicación concomitante al TAR: ansiolíticos (21,4%), antihipertensivos (19,6%), inhibidores de la bomba de protones (17,9%), estatinas (17%) o antidepresivos (16,5%). El 62,9% presentaban algún efecto adverso, los más frecuentes la alteración de la distribución de grasa corporal (32,6%) y digestivos (24,1%).

Nuestros pacientes con infección por VIH son cada vez mayores, con mayor número de comorbilidades, con uso muy frecuente de tratamientos concomitantes y elevada prevalencia de episodios adversos. Esto obliga a un abordaje multidisciplinar y a una labor coordinada con atención primaria.

Virus de la inmunodeficiencia humana

Tratamiento antirretroviral

Tratamientos concomitantes

Aim Design Settings Participants Measurements Results Conclusions

To assess the prevalence of comorbidities, concomitant therapies and adverse effects associated with the medication in a cohort of patients with HIV infection.

Multicentre cross-sectional study.

Infectious Diseases or Internal Medicine outpatient Clinics of 3 hospitals in the Basque Country.

During a 3 month period, patients with the following inclusion criteria were randomly selected: HIV infection, age>18years, antiretroviral treatment (ART) for at least 6months, and no changes in ART in the previous 4weeks. A total of 224 patients (of the 225 expected) were included.

Data were collected using a form, and include, epidemiological and anthropometric data, data related to HIV infection, comorbidities, current therapies, and adverse effects.

Of the 224 patients, 95.5% had at least one comorbidity, the most common being HCV infection (51.3%), dyslipidaemia (37.9%), diabetes mellitus or impaired fasting glucose (21.9%), and hypertension (21.9%). A total of 155 patients (69.2%) were taking concomitant medication: anxiolytics (21.4%), antihypertensives (19.6%), proton pump inhibitors (17.9%), statins (17%), and antidepressants (16.5%). Adverse effects (AE) were observed in 62.9% of subjects, the most common being, changes in body fat distribution (32.6%) and gastrointestinal (24.1%).

Patients with HIV infection are getting older, with more comorbidities, with very frequent use of concomitant treatments, and high number of adverse effects. This requires a multidisciplinary approach and a coordinated effort within the Primary Care setting.

Introducción Material y métodos Resultados Características generales Análisis de comorbilidades Medicación concomitante y episodios adversos Discusión Financiación Conflicto de intereses

Desde la introducción del tratamiento antirretroviral (TAR) han mejorado tanto la supervivencia como la calidad de vida de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este aumento de supervivencia hace que los pacientes con infección por VIH sean cada vez mayores y con mayor comorbilidad. Además, se ha demostrado en esta población una mayor frecuencia de tabaquismo, alcoholismo y adicción a drogas de abuso respecto a la población general, así como un mayor impacto del tabaquismo sobre la incidencia de determinadas patologías como la cardiopatía isquémica y algunas neoplasias.

Estudio observacional transversal llevado a cabo en 3 hospitales de la comunidad autónoma del País Vasco con consulta especializada para pacientes con infección por VIH: Hospital Universitario Donostia (Gipuzkoa), Hospital Galdakao (Bizkaia) y Hospital Universitario de Araba (Álava) con un total de 2.798 pacientes activos en TAR en el momento del estudio. Durante 3meses se seleccionaron de forma aleatoria pacientes que cumplieran todos los siguientes criterios de inclusión: infección documentada por VIH, edad mayor de 18años, estar en TAR desde al menos 6meses, sin cambios en la pauta de TAR las últimas 4semanas y firma de consentimiento informado.

Se incluyeron un total de 224 pacientes, el 74,6% varones, con una media de edad de 48,8años (rango 20-68). La media de antigüedad de la infección por VIH era de 18,6años (rango 1-36) y todos recibían TAR. El 93,3% tenían una carga viral plasmática de VIH inferior a 50copias/ml y el 96,4% inferior a 200copias/ml. En cuanto a la situación inmunológica, la mediana de linfocitos CD4+ era de 605células/μl (rango 15-4.352).

Debido a la alta eficacia actual de los TAR, los pacientes con infección por VIH son cada vez mayores, y con mayor número de comorbilidades, con uso muy frecuente de tratamientos concomitantes a la terapia antirretroviral.

La colaboración de un escritor médico ha sido financiada por Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Merck Sharp and Dohme de España, S.A, ha colaborado económicamente para la redacción del manuscrito.

Llama la atención en nuestra serie la altísima proporción de comorbilidades, hasta en un 95,5% de los pacientes (si bien es verdad que se trata de una cohorte en la cual más de la mitad de los pacientes presentan coinfección por el VHC, tal y como ocurría en las cohortes históricas de pacientes VIH, con una mayoría de infecciones en pacientes adictos a drogas por vía parenteral); sin embargo, sin contabilizar la infección por VHC, la prevalencia de comorbilidad sigue siendo altísima, hasta un 73,2%, cifra mayor que la descrita en otras series, probablemente porque se han tenido en cuenta algunas comorbilidades no valoradas en dichos trabajos, como la dislipidemia o la glucosa alterada en ayunas. Esta elevada comorbilidad deriva en un alto porcentaje de pacientes con tratamientos concomitantes al TAR, hasta en 2/3 de los casos. En general la prevalencia de todas las comorbilidades estudiadas es más frecuente que la reportada para pacientes de esta misma edad en población general.

Como ocurre en pacientes sin infección por VIH, la enfermedad cardiovascular es más prevalente en el sexo masculino y la prevalencia de los diferentes factores de riesgo cardiovascular aumenta con la edad.

Por otra parte, es muy notable la elevada proporción de pacientes con efectos secundarios, la mayoría leves, que relacionan con alguno de sus tratamientos. De entre dichos efectos adversos, predominan los de origen digestivo y la alteración de la grasa corporal. Esta última, presente hasta en el 32,6% de los pacientes seleccionados, probablemente sea reflejo de una cohorte con muchos años de evolución de la infección por VIH (media 18,6; mediana 21años), que ha llevado en el pasado pautas basadas en ITIAN clásicamente relacionados con la lipodistrofia. Parece además que, en nuestra cohorte, el tratamiento con IP se asocia a una mayor prevalencia de episodios adversos globales, y particularmente digestivos y hepáticos.

Todo esto, aun asumiendo la limitación que supone el carácter transversal del estudio, demuestra una vez más el giro radical que ha dado la infección por VIH en las últimas décadas, haciendo hoy en día imprescindible un abordaje multidisciplinar de los pacientes, un estrecho seguimiento por parte de su médico de atención primaria y un riguroso control sobre las posibles interacciones medicamentosas y la aparición de efectos secundarios.

Respecto a los hábitos tóxicos, el 62,5% eran fumadores o ex-fumadores y el 35,7% tenían un consumo excesivo de alcohol (40,1% de los varones y 22,8% de las mujeres). En cuanto al índice de masa corporal (IMC), la media global fue de 24,5 (rango 16,9-36,5), con un 39,3% de los pacientes con sobrepeso (IMC>25) u obesidad (IMC>30), siendo este porcentaje algo mayor en varones (40,7%) que en mujeres (35,1%).

Casi la totalidad de los pacientes incluidos (el 95,5%; IC95: 92,8-98,2%) presentaba alguna comorbilidad, siendo la infección por VHC la comorbilidad más frecuente, afectando al 51,3% de la cohorte, pero sin tenerla en cuenta sigue habiendo un porcentaje del 73,2% de pacientes asociados a otra comorbilidad. En la tabla 2 se resumen las prevalencias de las diferentes comorbilidades.

Todos los pacientes recibían TAR, consistente en la mayoría en triple terapia, en un 5,8% en biterapia y en un 6,3% en monoterapia con un inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir. El 87,9% de los pacientes llevaban en su pauta un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleó(t)sidos (ITIAN), el 49,1% un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósidos (ITINN), mientras que el 45,5% de los sujetos llevaba un IP y un 15,2% un inhibidor de la integrasa (INI). Respecto al uso de ITIAN, el 77,7% consistían en una combinación fija o "combo": en el 52,7% de los casos con tenofovir/emtricitabina (en forma de Truvada® o de Atripla®) y en el 25% abacavir/lamivudina (Kivexa®).

El 69,2% de los pacientes recibían algún otro tratamiento farmacológico además del TAR ( tabla 4), por orden de frecuencia: ansiolíticos (21,4%), antihipertensivos (19,6%), inhibidores de la bomba de protones (17,9%), estatinas (17%) y antidepresivos (16,5%). El 5,8% de los sujetos recibían tratamiento sustitutivo con metadona.

Se valoró la presencia de episodios adversos relacionados con la medicación, y 141 pacientes (62,9%) presentaban algún tipo de efecto secundario ( tabla 5). Los más frecuentes fueron los relacionados con la distribución de la grasa corporal (32,6%), seguidos por los síntomas digestivos (24,1%) y, en menor proporción, por los efectos secundarios hepáticos (12,5%), dermatológicos (12,1%) y del sistema nervioso central (11,6%).

Analizamos la prevalencia de los diferentes episodios adversos en función del tipo de TAR. No encontramos diferencias significativas en la aparición de episodios adversos entre los pacientes que tomaban tenofovir/emtricitabina frente a los que tomaban abacavir/lamivudina. Tanto los efectos secundarios digestivos, hepáticos o la aparición de cualquier evento adverso en general fue más frecuente entre los pacientes que recibían un IP frente a los que llevaban un ITINN (p<0,05). De la misma forma, la alteración de la grasa corporal fue más frecuente entre los pacientes que llevaban un IP (39,8% versus 26,7%; p=0,053). No se demostró una mayor frecuencia de episodios adversos a nivel de SNC en los pacientes que llevaban ITINN respecto a los que llevaban tratamiento con un IP.

Analizamos también la prevalencia de episodios adversos en función de si los pacientes tomaban o no algún tratamiento concomitante al TAR, no encontrando diferencias significativas, con la excepción de la alteración en la distribución de la grasa corporal, más frecuente entre los que tomaban algún fármaco asociado al TAR (37,4% versus 21,7%; p=0,021).

Teniendo en cuenta la alta prevalencia de trastornos en la distribución de la grasa corporal (prevalencia global del 32,6%), analizamos los tratamientos concomitantes y la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en este subgrupo de pacientes. No hubo diferencias en la prevalencia de lipodistrofia entre los pacientes que llevaban en su tratamiento algunos de los ITIAN de primera generación (AZT, ddI, d4T, clásicamente asociados a las alteraciones en la distribución de la grasa corporal) y los que no lo llevaban, con el importante sesgo del desconocimiento de qué pacientes habían llevado estos tratamientos en el pasado. La lipodistrofia fue significativamente más frecuente en pacientes mayores de 50años (64,4% frente a 46,4%) y en los que llevaban más años de evolución con la infección por VIH (media de antigüedad de 21,8años frente a 17,1 en los que no presentaban alteración en la distribución de la grasa). Además, parece haber una mayor tendencia a la lipodistrofia, rozando el límite de la significación estadística entre los pacientes que recibían IP frente a los que recibían ITINN (39,8% versus 26,7%; p=0,053). Respecto al resto de tratamientos concomitantes, se demostró una mayor frecuencia de lipodistrofia en pacientes que recibían tratamiento con ansiolíticos y antidepresivos. De la misma forma, en el análisis univariante tanto la coinfección por VHC como la dislipidemia se relacionaron con la aparición de lipodistrofia.

Sin embargo, realizando un análisis multivariante de todos los posibles factores asociados a la lipodistrofia, encontramos que el único factor que se asoció significativamente con este episodio adverso es la antigüedad de la infección por VIH, que probablemente sea un reflejo indirecto de la toma en el pasado de ITIAN asociados a la lipodistrofia; por ello, interpretamos que el resto de factores (tratamiento psiquiátrico, coinfección por VHC, tratamientos concomitantes...) actúan como factores de confusión más frecuentes en la cohorte de pacientes más antiguos ( tabla 6).

Respecto a los principales factores de riesgo cardiovascular, la dislipidemia fue el más prevalente (37,9% de los pacientes), seguido de la hipertensión arterial (21,9%). La prevalencia de diabetes mellitus fue del 6,3%, pero un 15,6% de los pacientes presentaban una glucemia alterada en ayunas. Todo ello, y recordando que un 39,3% de la población estudiaba presentaba sobrepeso u obesidad, derivó en que el 10,7% de los pacientes habían tenido ya algún episodio cardiovascular.

El resto de comorbilidades fueron menos prevalentes, con un 9,8% de pacientes con patología ósea, un 4,5% con neoplasias y un 3,6% con insuficiencia renal crónica.

Como uno de los objetivos secundarios, habíamos planteado el análisis de las diferentes comorbilidades en función de la edad y el sexo. La única patología en cuya prevalencia encontramos diferencias significativas en función del sexo fue la enfermedad cardiovascular, más frecuente en los varones (13,2%) que en las mujeres (3,5%), p=0,04, siendo el OR de 3,8 (1-15,5). Ajustando el análisis por los principales factores de riesgo (edad, sobrepeso, tabaquismo, dislipidemia, hipertensión, diabetes, glucemia basal alterada), se mantiene la misma tendencia rozando el límite de la significación estadística (OR de enfermedad cardiovascular en hombres respecto a mujeres 4,7; IC95%: 0,98-22,6; p=0,053). También parece haber una mayor prevalencia de patología ósea en las mujeres (14% versus 8,4%) y de glucemia basal alterada en los hombres (18% versus 8,8%), sin que las diferencias alcancen significación estadística.

Para analizar las diferentes prevalencias en función de la edad, cogimos como referencia la mediana de edad de la muestra (50años). Tanto la infección por VHC como los factores de riesgo cardiovascular (diabetes mellitus, glucemia basal alterada, dislipidemia e hipertensión arterial) fueron más frecuentes en los pacientes mayores de 50años (p<0,05 para todos ellos). La prevalencia de enfermedad cardiovascular también fue mayor en los pacientes de más de 50años, aunque sin llegar a alcanzar la significación estadística (14,5% en mayores de 50años versus 6,6% en menores de 50; p=0,057). Los datos se resumen en la tabla 3.

Las características de los pacientes, globales y por sexos, se resumen en la tabla 1.

La aleatorización consistió en seleccionar los 2 primeros pacientes citados que acudían a la consulta cada día hasta llegar al tamaño muestral predefinido (75 pacientes en cada centro).

El mismo día en que el paciente acudía a su consulta programada se le proponía la inclusión en el estudio. Tras la firma del consentimiento informado, el facultativo o la enfermera recogían los datos mediante formulario que rellenaban en la misma consulta con ayuda del paciente.

La recogida de datos incluía: fecha de la inclusión, sexo, edad, hábitos tóxicos, parámetros antropométricos, fecha de diagnóstico de la infección por VIH, situación inmunovirológica en el momento de la recogida de datos, pauta de TAR actual, presencia de comorbilidades (coinfección por VHC y/o VHB, diabetes mellitus, glucemia basal alterada, dislipidemia, hipertensión arterial, patología cardiovascular, insuficiencia renal, patología ósea, otras comorbilidades), tratamientos concomitantes al TAR y posibles efectos secundarios de la medicación (sintomatología percibida por el paciente o datos clínicos o analíticos valorados como episodios adversos).

Se realizó un análisis descriptivo general de todas las variables del estudio. Las variables categóricas se describieron mediante frecuencias y porcentajes, las cuantitativas mediante medias y medianas. Se estimó la prevalencia real de las diferentes comorbilidades con un intervalo de confianza del 95% mediante una macro de SPSS statistics. Así mismo, se comparó la prevalencia de las diferentes comorbilidades en función del sexo y de la edad. Por último, se comparó la prevalencia de episodios adversos en función del tipo de TAR, de la toma o no de tratamiento concomitante al TAR y de que el TAR fuera o no monoterapia.

La comparación entre variables cualitativas se realizó mediante el test de Chi cuadrado o el test de Fisher (este último para variables con pocos casos) y la de variables cuantitativas con la prueba t para muestras independientes. Para analizar qué factores podían estar relacionados con la lipodistrofia teniendo en cuenta posibles variables de confusión, se realizó un análisis de regresión logística, en el que se incluyeron todas las variables con un nivel de significación p inferior a 0,1 en el análisis univariante. Se consideró una diferencia estadísticamente significativa cuando la p fue inferior a 0,05. Para el análisis estadístico se utilizó la versión 22 del paquete estadístico SPSS.

El estudio fue aprobado por el comité ético de investigación clínica de Euskadi con fecha del 30 de abril de 2014.

Varias cohortes internacionales han estudiado la prevalencia de las principales comorbilidades en población VIH, demostrando que se asemeja a la prevalencia en población general no infectada con rango de edad 10años mayor. Este envejecimiento "prematuro" se debe probablemente a unos hábitos de vida menos saludables junto con una situación de "inflamación crónica" generada por la propia infección. La dislipidemia, la alteración del metabolismo de la glucosa, la osteopenia, el hipogonadismo, los trastornos renales y hepáticos, las alteraciones psiquiátricas, el deterioro neurocognitivo y las enfermedades coronarias son condiciones que aumentan en los pacientes infectados por el VIH en comparación con los no infectados.

La presencia de comorbilidades conlleva un aumento de medicación concomitante añadida al TAR, que se asocia a un mayor riesgo de interacciones medicamentosas y de episodios adversos. Esto obliga al clínico a una revisión exhaustiva de la medicación para evaluar la necesidad de ajuste de dosis o de cambios de tratamiento.

El objetivo principal de este estudio es el de valorar la proporción de pacientes con comorbilidades y con tratamientos concomitantes en una cohorte de pacientes con infección por VIH de la comunidad autónoma del País Vasco, así como la prevalencia de episodios adversos secundarios a la medicación. Como objetivos secundarios nos planteamos analizar la prevalencia de las diferentes comorbilidades en función del sexo y la edad, y evaluar los episodios adversos en función del tipo de tratamiento recibido.

Agradecemos a Merck Sharp & Dohme de España, S.A. su colaboración para la elaboración de este manuscrito.

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Estudio transversal de comorbilidades y medicaciones concomitantes en una cohorte de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana | Atención Primaria

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Objetivo Diseño Emplazamiento Participantes Mediciones principales Resultados Conclusiones Valorar la prevalencia de comorbilidades, tratamientos concomitantes y episodios adversos asociados a la medicación en una cohorte de pacientes con infección por VIH. Estudio transversal multicéntrico. Consultas externas especializadas del servicio de Enfermedades Infecciosas o Medicina Interna de 3 hospitales de la comunidad autónoma del País Vasco.

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" Prevalencia del VIH/SIDA "

UNIDAD DE OBSERVACION: Poblaciones o comunidades poblacionales (por ejemplo, un país o una región).
-USA DATOS DE FUENTES SECUNDARIAS: Los datos se tomaron del Censo de Población (2005) realizado por el DANE.
- ESTUDIO DE BAJO COSTO: Se realiza con bases de datos existentes, como es el censo realizado por DANE en el 2005.
-PREVALENCIA: El Valle del Cauca, tiene la prevalencia más alta a nivel nacional entre los  hombres que tienen sexo con hombres, llegando casi al 25%. Esta prevalencia, a su vez, está necesariamente asociada con bajo estrato socioeconómico.
-RETROSPECTIVO:  Los datos se tomaron del cuestionario
realizado por el DANE en el 2005, el cual recolecto información para profundizar temáticas en lo concerniente a población, hogar y vivienda de los ciudadanos colombianos.

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VIH/SIDA y determinantes sociales estructurales en municipios del Valle del Cauca-Colombia*

HIV / AIDS and structural determinants in the municipalities of Valle del Cauca, Colombia

VIH/SIDA e determinantes sociais estruturais em municípios do Vale do Cauca-Colômbia

Luis Miguel Tovar-Cuevas **
Marcela Arrivillaga-Quintero ***

* Este artículo se deriva del estudio "Las enfermedades de alto costo y su correlación con los determinantes sociales y económicos en los municipios del Valle del Cauca en el año 2005", realizado entre agosto de 2009 y junio de 2010 en Cali, Colombia.
** Magíster en Salud Pública, economista, profesor del Departamento de Economía, investigador de los grupos Salud y Calidad de Vida (categoría A Colciencias) e IDEAS (Categoría B Colciencias) , Pontificia Universidad Javeriana Cali, Colombia. Correo electrónico: luismtovar@gmail.com, ltovar@javerianacali.edu.co
*** Ph.D en Salud Pública, directora del Departamento de Salud Pública y Epidemiología, directora del Grupo de Investigación Salud y Calidad de Vida (categoría A Colciencias), Pontificia Universidad Javeriana Cali, Colombia. Correo electrónico: marceq@javerianacali.edu.co

Fecha de recepción: 12-07-11 Fecha de aceptación: 30-09-11

Este estudio tuvo como objetivo determinar la asociación entre la prevalencia de VIH/SIDA según autorreporte en el período 2000-2005 y algunos determinantes sociales estructurales en los municipios del departamento del Valle del Cauca, Colombia. Se llevó a cabo un estudio observacional, descriptivo, ecológico. Los datos se tomaron del Censo de Población (2005) realizado por el Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE). Las variables relacionadas con determinantes sociales estructurales fueron la calidad de las viviendas, la infraestructura sanitaria, el nivel mínimo de capital humano y el acceso a los servicios de atención en salud. Se encontró evidencia estadísticamente significativa (p= 1%, p=5%) de la asociación entre estos determinantes y la prevalencia de VIH en nueve de 21 municipios analizados. La determinación estructural del VIH/SIDA merece análisis adicionales que deben conducirse desde la perspectiva de los derechos económicos y sociales de la población afectada por el virus; todo ello en garantía del derecho a la salud.

Palabras clave autor: determinantes sociales de la salud, VIH, SIDA, Colombia, estudios ecológicos, inequidad social, desigualdades en la salud, salud pública.

Palabras clave descriptor: disparidades en atención de salud - Valle del Cauca (Colombia), Desigualdades en la Salud - Valle del Cauca (Colombia), VIH - Aspectos sociales - Valle del Cauca (Colombia), Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida - Aspectos sociales - Valle del Cauca (Colombia).

This study aimed to determine the association between the prevalence of HIV/AIDS, according to self-report for the period 2000-2005 and some structural determinants in the municipalities of the department of Valle del Cauca, Colombia. An observational, descriptive and ecological study was conducted. The data were taken from the Census of Population (2005) conducted by the National Administrative Statistics Department (DANE). Variables related to social structural determinants were the quality of housing, sanitary infrastructure, the minimum level of human capital and access to health care services. Evidence statistically significant (p=1%, p=5%) of the association between these determinants and the prevalence of HIV in nine of 21 municipalities studied was found. The structural determination of HIV/AIDS deserves additional analysis that should be conducted from the perspective of economic and social rights of people affected by the virus, all in guaranteeing the right to health.

Keywords author: social determinants of health, HIV, AIDS, Colombia, ecological studies, social inequality, health disparities, public health

Keywords plus: Healthcare Disparities - Valle del Cauca (Colombia), Health Inequalities - Valle del Cauca (Colombia), HIV - Social aspects - Valle del Cauca (Colombia), Acquired Immunodeficiency Syndrome - Social aspects - Valle del Cauca (Colombia).

Este estudo teve como objetivo determinar a associação entre prevalência de VIH/SIDA por auto-relato para o período 2000-2005 e alguns determinantes sociais estruturais nos municípios do departamento de Vale do Cauca, na Colômbia. Estudo observacional, descritivo, ecológico foi realizado. Os dados foram extraídos do Censo da População (2005) conduzido pelo Departamento Administrativo Nacional de Estatística (DANE). As variáveis relacionadas com os determinantes sociais estruturais foram qualidade das moradias, infra-estrutura de saneamento, nível mínimo de capital humano e acesso a serviços de cuidados em saúde. Foram encontradas evidências estatisticamente significativas (p= 1 %, p=5%) da associação entre esses determinantes e prevalência de VIH em nove dos 21 municípios estudados. A determinação estrutural de VIH/ SIDA merece análise adicional a ser dirigidos desde uma perspectiva dos direitos econômicos e sociais das pessoas afetadas pelo vírus, mesmo para garantir o direito à saúde.

Palavras chave autor: determinantes sociais da saúde, VIH, SIDA, Colômbia, estudos ecológicos, iniqüidade social, desigualdades em saúde, saúde pública.

Palavras chave descritor: disparidades em assistência à saúde - Valle del Cauca (Colômbia), desigualdades em saúde - Valle del Cauca (Colômbia), VIH - aspectos sociais - Valle del Cauca (Colômbia).

El VIH/SIDA es un problema de salud pública que afecta a millones de personas en el mundo y genera importantes consecuencias sociales y económicas. En Colombia las estimaciones más conservadoras dan cuenta de que la cifra de personas infectadas con VIH asciende a 160.000 casos, con una prevalencia en población general de 0,5% (IC95% 0,40,7) (1). Otras instituciones que atienden personas con el virus a nivel nacional como Profamilia (2) estiman que existen cerca de

500.000 personas con VIH.

En el Valle del Cauca, según cifras del Observatorio Nacional de Gestión en VIH, en el año 2009 se reportaron 2733 casos de VIH/ SIDA (3); según la Secretaría Departamental de Salud esto representa un incremento de 130,2% respecto al año 2008, cuando el número de casos reportados fue de 1187 (4). Estos datos ubican al Valle como el tercer departamento de Colombia, después de Bogotá y Antioquia donde se reporta el mayor número de casos de la infección en población general (3). En subgrupos de riesgo, Cali, la capital, cuenta con la prevalencia más alta a nivel nacional entre los hombres que tienen sexo con hombres, llegando casi al 25%. Esta prevalencia, a su vez, está fuertemente asociada con bajo estrato socioeconómico (5).

No obstante lo anterior, el Valle del Cauca es una de las regiones del país con mayor nivel de desarrollo económico; es el tercer departamento más industrializado del país, y Cali es la tercera ciudad más importante de Colombia. A pesar de esto, se encuentran brechas en las condiciones sociales, políticas y económicas que afectan el desarrollo físico, la salud y la calidad de vida de sus habitantes.

Desde hace ya varias décadas existe consenso de que las condiciones para la salud se relacionan con el entorno, el estilo de vida,la carga genética, y en menor medida con los sistemas de salud. El interés de los investigadores, principalmente en países desarrollados, por entender las causas por las que las personas con diferentes características socioeconómicas experimentan de manera diferente la salud y la enfermedad ha llevado el debate hacia un nuevo enfoque que ha sido denominado como el de los "Determinantes Sociales de la Salud". Desde esta perspectiva se reconoce que el estado de salud de las personas está determinado por factores sociales conductuales y estructurales.

Entre los llamados factores conductuales que afectan la salud están por ejemplo: la nutrición, la crianza de los hijos, la práctica de ejercicio físico y el abuso de sustancias como el alcohol. Entre los llamados factores estructurales se encuentran el desempleo, la calidad del empleo, la educación, la calidad de la vivienda, la calidad de la vida temprana, las condiciones de vida y de trabajo, así como el ingreso y su distribución (6).

Desde la perspectiva de los determinantes sociales, se reconoce que la mayoría de los problemas de salud de las personas son atribuibles a las condiciones sociales y económicas en las cuales se desenvuelven. Este reconocimiento ha llevado a plantear la necesidad de explorar y analizar en detalle y en contextos específicos tanto las determinaciones sociales relacionadas con los procesos salud-enfermedad de las personas, como el riesgo de adquirir enfermedades, la calidad de la atención en salud y las condiciones relacionadas con el financiamiento. Pese a que existe consenso en esta cuestión, persiste un predominio de las investigaciones en VIH/ SIDA que se concentran en temas clínicos, dejando de lado el problema de la determinación social de la infección.

Teniendo en cuenta lo anterior, el objetivo principal de este estudio fue determinar la asociación entre la prevalencia de VIH/SIDA según autorreporte en el período 2000-2005 y algunos determinantes sociales estructurales en municipios del departamento del Valle del Cauca, Colombia. Este trabajo se distingue de otras aproximaciones realizadas en el contexto nacional en el campo de la determinación social del VIH/SIDA, en la medida que constituye un estudio con medidas agregadas a nivel municipal, utilizando una fuente de información pública poco explorada con estos propósitos como es el Censo Ampliado de Población realizado en el 2005 por el Departamento Administrativo Nacional de Estadísticas (DANE).

Esta investigación consistió en un estudio de tipo observacional, descriptivo, ecológico, aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Salud de la Universidad del Valle en Cali, Colombia. El conjunto de datos analizados estuvo constituido por 42 municipios que conforman el departamento del Valle del Cauca en Colombia. Los datos de estos municipios se tomaron del cuestionario ampliado del Censo de Población realizado por el DANE en el año 2005. Este cuestionario tuvo como fin recolectar información para profundizar temáticas en lo concerniente a población, hogar y vivienda de los ciudadanos colombianos.

Las preguntas relacionadas con la población indagan por el sexo, la edad, el lugar de nacimiento, el parentesco con el jefe, la pertenencia étnica, la recepción de algunos tratamientos de alto costo, entre ellos los de VIH, la tenencia de alguna limitación físicas y sus causas, la asistencia escolar y el estado conyugal, entre otros aspectos.

Las variables del hogar hacen referencia a la tenencia de bienes, la participación en organizaciones comunitarias, la percepción sobre ingresos, la tenencia de familiares en el exterior, y la actividad económica del hogar. Las variables de la vivienda se refieren a los materiales de construcción, servicios públicos, tipo de vivienda y condición de ocupación, entre otras.

La muestra del censo ampliado fue "una muestra probabilística de hogares seleccionada en tiempo real durante el operativo del Censo que entrega estimaciones en las grandes ciudades, a niveles de comuna o localidad y, a nivel de cabecera y resto para los demás municipios" (9: 2). La selección de la muestra se hizo a partir del diseño estratificado de Bernoulli, que usa como unidad de selección el hogar y se estratifica por municipio, cabecera y resto; y en las cuatro principales ciudades del país, por comuna o localidad. Para garantizar la calidad de la información, el DANE empleó dispositivos móviles de captura (DMC), con cuestionarios inteligentes que aseguraron calidad y cobertura de la información, lo cual facilitó las labores de depuración e imputación de datos.

Con el propósito de verificar la calidad de los datos, para este estudio se revisaron en todas las tablas de datos obtenidas a través del sistema de consulta de información censal "Redatam" , que los totales de dichas tablas de frecuencia coincidieran con la suma de sus componentes (por variable dentro del municipio y por municipios dentro del departamento); también se excluyeron los datos de no respuesta, lo cual modificó los totales marginales (por cada variable en el municipio respectivo). Datos que parecían extraños fueron verificados mediante consulta directa realizada al DANE.

La variable de salud relativa al VIH/SIDA se obtuvo del modulo de personas del cuestionario ampliado del censo de población, a partir de la opción de respuesta 9 de la pregunta 38, que fue formulada de la siguiente manera: "Durante los últimos cinco años , ¿... ha padecido o padece alguna enfermedad que ha requerido tratamiento para el vih-sida ?

Las variables seleccionadas para analizar los determinantes sociales estructurales de la salud se construyeron a partir de las preguntas 3 y 5 del módulo de vivienda y de las preguntas 36 y 41 del módulo de personas. A partir de estas cuatro preguntas se construyó un número igual de variables que constituyeron algunos de los activos mínimos requeridos para que la calidad de vida respecto a condiciones físicas y de salud fuera alta. En esa medida, estos indicadores representaban desigualdades en el desarrollo económico de los municipios, desigualdades que, en general, están estrechamente asociadas con las diferencias municipales en los resultados de salud al interior del departamento del Valle.

Con las preguntas del módulo de vivienda se construyó una variable que intentaba capturar la calidad de las viviendas, y otra relacionada con la infraestructura sanitaria municipal. La calidad de las viviendas fue medida reagrupando las cinco opciones de respuesta de la pregunta 3 ("¿Cuál es el material predominante de los pisos?: 1. Alfombra, mármol, madera pulida o lacada; 2. Baldosa, vinilo, tableta, ladrillo; 3. Cemento, gravilla; 4. Madera burda, tabla, tablón, otro vegetal; 5. Tierra, arena"), en dos categorías que expresan que el material de los pisos de la vivienda era de buena calidad, regular o mala calidad.

La variable que representa la infraestructura sanitaria municipal se construyó a partir de la opción acueducto de la pregunta 5 ("¿La vivienda cuenta con servicios de: 1. Energía eléctrica? 2. Alcantarillado; 3. Acueducto; 4. Gas natural conectado a red pública; 5. Teléfono fijo con línea"). A partir de la opción de respuesta 1 de la pregunta 41 ("¿... sabe leer y escribir ?": 1. Sí; 2. No) se construyó la variable que expresa el nivel de capital humano mínimo municipal.

Las opciones de respuesta 1 a 5 de la pregunta 36 (en salud, ¿es... aportante, cotizante o beneficiario de: 1. El Instituto de Seguros Sociales (ISS); 2. Regímenes especiales (Fuerzas Militares, Policía Nacional, Universidad Nacional, Ecopetrol, Magisterio), 3. Otra EPS (Entidad Promotora de Salud); 4. Una ARS (Administradora de Régimen Subsidiado) a través del Sisben; 5. Ninguna; 6. No sabe) fueron reagrupadas en dos categorías que representan la afiliación o no al Sistema General de Seguridad Social en Salud. Con esta variable se capturaron las oportunidades reales de acceso a los servicios de atención en salud.

Para medir la asociación entre la presencia de VIH y las cuatro variables consideradas determinantes sociales estructurales se construyeron tablas 2 x 2 y se calculó el estadístico X²- Chi cuadrado de Pearson. Cuando los recuentos esperados en alguna de las casillas de la tabla 2 x 2 eran inferiores a 5 se calculó la prueba exacta de Fisher. Adicionalmente, se calculó la razón de prevalencias con su respectivo intervalo de confianza al 95%.
4.1. Prevalencia de VIH/SIDA
La prevalencia de VIH/SIDA según autorreporte encontrada para el período 2000-2005 en el departamento del Valle fue del 0,06% (2283 casos). Las prevalencias más altas se presentaron en los municipios de Vijes (0,99%), Argelia (0,46%), El Dovio (0,34%), Buenaventura (0,32%) y Trujillo (0,12%). No obstante, cabe anotar que el 3,39%, es decir 136.760 personas, no informaron al respecto, y que en la mitad de los municipios del departamento (21 municipios) no se encontraron personas que durante el período 2000-2005 reportaran tener alguna enfermedad que requiriera tratamiento para el VIH/SIDA; éstos fueron: Candelaria, Florida, Alcalá, Ansermanuevo, El Cairo, La Unión, La Victoria, Roldanillo, Toro, Ulloa, Versalles, Zarzal, Andalucía, El Cerrito, Ginebra, Restrepo, Friofrío, San Pedro, Tuluá, Yotoco, Caicedonia. Como en el resto del país, datos de esta naturaleza revelan la persistencia del subregistro en el diagnóstico del VIH (ver tabla 1).

Al observar la pirámide de población sobre el requerimiento de tratamiento para el VIH/ SIDA en el período 2000-2005, se aprecia que los más afectados fueron los hombres en edad productiva ( figura 1). Respecto a la distribución municipal de la atención de dichos casos en los regímenes del Sistema General de Seguridad social en Salud, en la figura 2 se observa que los municipios que concentraron la atención en el régimen contributivo o especial fueron Bugalagrande, Calima y Guacarí (100%), seguidos por Bolívar y Cartago (75%).

Por el contrario, la atención se concentró en el régimen subsidiado en los municipios de Obando (100%), Argelia (93%), Buga (91%), Vijes (85%), Trujillo (77%), El Dovio (71%), Palmira (68%) y El Águila (67%). Las personas que requirieron tratamiento para VIH/SIDA y que no estaban afiliadas al sistema de salud se concentraron en Pradera y Sevilla (100%), Jamundí (79%), Dagua (36%), Buenaventura (34%), El Águila (33%), Yumbo (25%), Cali y El Dovio (23%) y Trujillo (18%).
4.2. VIH/SIDA y determinantes sociales estructurales
Se encontró asociación estadísticamente significativa entre las prevalencias de VIH/ SIDA por autorreporte en nueve municipios y determinantes sociales estructurales como la infraestructura sanitaria (medida por el servicio de acueducto), la calidad de las viviendas (medida por el material de los pisos), la educación (medida por la tasa de alfabetización) y el acceso a los servicios de atención en salud (medido por la afiliación al sistema de salud) (ver tabla 2).

De acuerdo con las razones de prevalencia de la tabla 2 es posible afirmar que, a nivel municipal, no tener el servicio de acueducto, no saber leer y escribir, no tener pisos debuena calidad y no estar afiliado al sistema de salud son determinantes que aumentan la probabilidad de que la población padezca VIH/SIDA en el período 2000-2005.

Algunas excepciones a este hallazgo se presentaron con el servicio de acueducto en Cali (RP= 0,07; IC95%= 0,01-0,5) y Vijes (RP= 0,39; IC95%= 0,21-0,71); con la tasa de alfabetización en Cali (RP= 0,27; IC95% = 0,16 - 0,46); con el material de los pisos en Cali (RP= 0,75; IC95%= 0,62 - 0,90) y con la afiliación al sistema de salud en Palmira (RP=0,08 IC95%= 0,01 - 0,60). Esto puede deberse a mayores niveles de urbanización, de cobertura de la infraestructura sanitaria, y en general al mayor nivel de desarrollo económico de estos municipios.

Este estudio tuvo como objetivo determinar la asociación entre la prevalencia de VIH/ SIDA según autorreporte en el período 2000-2005 y algunos determinantes sociales estructurales en los municipios del departamento del Valle del Cauca, Colombia. Los hallazgos revelan que la prevalencia en los diferentes municipios fluctuó entre 0,002% y 0,991%, y que en la mitad de los municipios no hubo autorreporte de personas que requirieran tratamiento para el VIH/ SIDA. En nueve municipios se encontró evidencia estadísticamente significativa de la asociación entre la infección y determinantes sociales estructurales como calidad de las viviendas, infraestructura sanitaria, nivel mínimo de capital humano y acceso a los servicios de atención en salud. Además, se destacan datos que indican la presencia de la infección en población joven, y en especial hombres en edad productiva. A pesar del subregistro existente en torno a la prevalencia e incidencia del VIH/SIDA a nivel nacional, es claro que la dimensión del problema está creciendo; que el SIDA cada vez cobra más vidas, incrementa el riesgo de empobrecer los hogares y representa un costo de oportunidad muy alto para la sociedad.

El departamento del Valle del Cauca se destaca por ser una de las regiones de Colombia con mayor nivel de desarrollo económico. Sin embargo, esto no implica que todos sus municipios presenten unas condiciones sociales, económicas y políticas mínimas que permitan el pleno desarrollo de la vida de sus habitantes. La desigualdad en las condiciones de desarrollo de los municipios se ve reflejada a su vez en desigualdades en los resultados de salud de la población, resultados que son, en sí mismos, una condición necesaria para el desarrollo (10-17).

Cuando se trata de VIH/SIDA esta doble relación entre desarrollo económico y salud es particularmente importante. Por un lado, el VIH/SIDA puede contribuir al aumento de la pobreza y afectar el desarrollo económico, porque i) incrementa el riesgo de empobrecer de los hogares tanto por el aumento en los gastos de atención médica como por la pérdida de ingresos cuando la persona infectada es la fuente de ellos; ii) produce efectos negativos sobre la productividad al modificar el tamaño y la calidad de la mano de obra de un país o región; iii) puede generar efectos negativos sobre la demanda de bienes y servicios como consecuencia del empobrecimiento de los hogares; iv) afecta la asistencia educativa de los niños a la escuela, y en algunas regiones del África donde la mortalidad es alta, ha afectado la calidad de la educación por la pérdida de los profesores más calificados y con mayor experiencia; y v) puede afectar negativamente el crecimiento económico al reducir el PIB, incrementar la desigualdad y aumentar la pobreza (18).

Por otro lado, las desigualdades en el desarrollo de los municipios podrían contribuir también a la propagación del VIH/SIDA de diversas maneras. Por ejemplo, las poblaciones más pobres, principalmente las de zona rural, enfrentan barreras de acceso a los servicios de salud que incluso pueden afectar la adherencia a los tratamientos (19); las diferencias en los contextos socioeconómicos de la población pueden actuar como potenciadores de riesgos relacionados con los estilos de vida y los comportamientos (20-21); las condiciones sociales de desventaja, como por ejemplo tener menor nivel de educación, menor ingreso o no tener seguridad social en salud, disminuyen la posibilidad real de que distintos grupos de la población reciban un diagnóstico oportuno y tratamiento de calidad en todas las etapas del curso clínico de la enfermedad (19-20).

En este marco general, es posible afirmar que las diferencias en el desarrollo de los municipios en el departamento del Valle del Cauca se expresan en diferencias en las condiciones de vida y en la infraestructura social que las determina como la educación, la infraestructura sanitaria y de servicios de salud. En general, se acepta que estas desigualdades en materia de desarrollo generan desigualdades en los perfiles de salud de la población que terminan convirtiéndose, la mayoría de las veces, en inequidades.

Las desigualdades en salud generadas por las limitaciones y las diferencias en las oportunidades que tienen los distintos grupos poblacionales para acceder a los beneficios que el desarrollo ofrece, se convierten en inequidades, al no ser un reflejo de diferentes elecciones tomadas por la población (22). Las diferencias en las condiciones socioeconómicas de los municipios imponen condiciones diferentes en la forma como distintos grupos poblacionales experimentan a lo largo de la vida el VIH/SIDA en relación con la prevención, detección, tratamiento, incidencia y prevalencia de esta enfermedad.

En la literatura internacional se encuentran trabajos que asocian las condiciones socioeconómicas con diferentes etapas del proceso de enfermedad del VIH/SIDA. Zungu-Dirwayi y colaboradores (23) realizaron un estudio en Sudáfrica para determinar la asociación entre el VIH, el género, la raza y el estatus socioeconómico de los educadores del sector público. Sus hallazgos revelan que sin importar cuál fuese el sexo de las personas, los educadores que tenían altos ingresos y mayor nivel educativo presentaron menor prevalencia de VIH que los educadores con bajos ingresos y menor nivel educativo. En otro estudio, llevado a cabo en Botswana por Rajaraman y Heymann (24) para conocer cuáles eran los determinantes sociales para que las personas se hicieran la prueba de VIH, se encontró que las personas jóvenes más educadas y mejor pagadas son más propensas a saber con mayor frecuencia si están o no infectadas.

En Colombia las investigaciones que relacionan determinantes sociales estructurales con el VIH/Sida son relativamente pocas. Arrivillaga y colaboradores (19) analizaron la asociación existente entre la adherencia al tratamiento de VIH/SIDA y la posición social de 269 mujeres colombianas. Sus hallazgos revelan que la probabilidad de tener una baja adhesión al tratamiento se incrementa cuando las mujeres están en una baja posición social y son miembros del régimen subsidiado de salud o no tienen seguro de salud. Por otro lado, en un estudio realizado en Bogotá sobre la mortalidad diferencial por régimen de aseguramiento, Martínez (25) encontró que en el año 2001, el riesgo de morir por VIH fue significativamente mayor en el régimen subsidiado que en el régimen contributivo.

Existen varias fuentes potenciales de sesgo en esta investigación. En primer lugar, los datos se obtuvieron con encuestas a hogares a partir del autorreporte de los individuos, los cuales pueden no revelar verdaderamente su situación por miedo a la estigmatización o por condiciones en el momento de aplicación del cuestionario que cohíban al entrevistado. En segundo lugar, la asociación entre los determinantes sociales estructurales y el autorreporte de VIH/Sida sólo se midió en el total de la población y los resultados pueden cambiar significativamente si se consideran aspectos de estratificación individual como el sexo y la edad. Finalmente, las variables de exposición seleccionadas sólo dan cuenta parcial de las condiciones reales de los municipios en materia de calidad de las viviendas, acceso a servicios públicos y educación. En esta medida, si se logran obtener indicadores de ventajas o desventajas socioeconómicas más completos se tendrán resultados más robustos.

Se sugiere la necesidad de enfocar el gasto social para reducir las desigualdades existentes en materia de educación, acceso a servicio domiciliario de agua potable y al sistema de salud. Al mismo tiempo, es necesario aprovechar el compromiso internacional que Colombia ha asumido con el desarrollo de reducir drásticamente la pobreza y mejorar la salud de los pobres, para aumentar y hacer efectivas las políticas públicas en salud, principalmente las de acceso a los servicios. Esto con el fin de posibilitar y potenciar las acciones de promoción de la salud y prevención de la enfermedad que resultan claves para atenuar el incremento de la incidencia del VIH/SIDA. En todo caso, la determinación estructural de la infección merece análisis adicionales que deben conducirse desde la perspectiva de los derechos económicos y sociales de la población afectada; todo ello en garantía del derecho a la salud.

Los estudios ecológicos se caracterizan porque la unidad de análisis no es el individuo sino el grupo al cual pertenece dicho individuo. En los estudios ecológicos las medidas realizadas pueden ser de tres tipos: i) agregadas, si son una representación grupal de una variable medida en los individuos que pertenecen a dicho grupo, ii) ambientales, si representan características físicas del lugar de trabajo o residencia de los miembros del grupo (tienen análogo a nivel individual), y iii) globales, si son atributos globales del grupo (no tienen una medida análoga en el nivel individual) (7, 8).
La información estadística del país se recolectó con una metodología censal estándar, y una encuesta cocensal aplicada a una muestra de hogares, viviendas y personas para cada uno de los municipios en Colombia. Por tal motivo, se realizaron dos tipos de cuestionarios: uno corto, con toda la información demográfica básica (censo básico), realizado a toda la población, y uno largo, que permite recolectar profundizaciones temáticas en lo concerniente a población, hogar y vivienda (censo ampliado) (9: 1).
Evaluación Censo Ronda 2000. Presentación realizada por el DANE a partir de la experiencia en un taller realizado entre el 23 y 26 de junio del año 2006 en Buenos Aires, Argentina para evaluar los censos de la ronda del 2000 y preparar la ronda de los del 2010. Disponible en línea en: http://www.dane.gov.co/files/censo2005/noti_presentacion/presentacion.pps
Es el sistema a través del cual el DANE pone a disposición de la población las cifras del censo del año 2005. Este sistema permite acceder a través de Internet a las estadísticas del censo ampliado a través de tablas de frecuencia simples y agrupadas. El sistema está disponible en la página web del DANE ( http://www.dane.gov.co/censo/).

Referencias bibliográficas

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3. Ministerio de la Protección Social, República de Colombia. Indicadores Observatorio Nacional de Gestión en VIH. Encuentro Nacional 2010 VIH-Sífilis congénita. Bogotá, mayo 3 al 7 de 2010. Consultado en: http://www.valledelcauca.gov.co/salud/publicaciones.php?id=12002 [ Links ]

4. Gobernación del Valle del Cauca, Secretaría Departamental de Salud, Red Valle Sida y taller abierto. Plan Integral de Respuesta Vallecaucana Frente al VIH/SIDA 2009-2012. Consultado en: http://www.valledelcauca.gov.co/salud/publicaciones.php?id=12002 [ Links ]

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VIH/SIDA y determinantes sociales estructurales en municipios del Valle del Cauca-Colombia

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VIH/SIDA y determinantes sociales estructurales en municipios del Valle del Cauca-Colombia* HIV / AIDS and structural determinants in the municipalities of Valle del Cauca, Colombia VIH/SIDA e determinantes sociais estruturais em municípios do Vale do Cauca-Colômbia Luis Miguel Tovar-Cuevas ** Marcela Arrivillaga-Quintero *** * Este artículo se deriva del estudio "Las enfermedades de alto costo y su correlación con los determinantes sociales y económicos en los municipios del Valle del Cauca en el año 2005", realizado entre agosto de 2009 y junio de 2010 en Cali, Colombia.

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" Estudio de Framingham"
ANALÍTICO: Evalúan presunta relación causal factores de riesgo - enfermedad cardiovascular.
COHORTE: El estudio inicia de la exposición ( tabaquismo, obesidad, hipertensión arterial, hipercolesterolemia etc) individuos sin enfermedad cardiovascular.                    LONGITUDINAL : Perìodo de seguimiento 20 años.                  PROSPECTIVO : Se evalúa a la población cada 2 años.

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“Factores de riesgo para hernia inguinal en la mujer: Estudio de casos y controles”.                                                                     ANALÍTICO: Relación causal de exposición a factores de riesgo como historia familiar y estitiquez con la hernia inguinal.                                          CASOS Y CONTROLES:  Dos grupos de individuos condicionado a la presencia (caso) o ausencia (controles) de la hernia inguinal.  LONGITUDINAL : Existe lapso de tiempo entre las variables, desde su aparición hasta el estudio.                                   RETROSPECTIVO: Los datos se obtienen de los cuestionarios de historia familiar y antecedentes , se comparan en el pasado para verificar la exposición.

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Estudios Observacionales. Los Diseños Utilizados con Mayor Frecuencia en Investigación Clínica

Observational Studies. The Most Commonly Used Designs in Clinical Research

Carlos Manterola*,**,*** & Tamara Otzen**,***

* Departamento de Cirugía, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.

** Programa de Doctorado en Ciencias Médicas, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.

*** Centro de Investigación en Ciencias Biomédicas, Universidad Autónoma de Chile, Temuco, Chile.

**** Escuela de Psicología, Universidad Autónoma de Chile, Temuco, Chile.

Dirección para Correspondencia:

RESUMEN: Los estudios observacionales (EO) corresponden a diseños de investigación cuyo objetivo es "la observación y registro" de acontecimientos sin intervenir en el curso natural de estos. Las mediciones, se pueden realizar a lo largo del tiempo (estudio longitudinal), ya sea de forma prospectiva o retrospectiva; o de forma única (estudio transversal). Por otra parte, los EO pueden ser descriptivos, cuando lo que se pretende es "describir y registrar" lo observado, como el comportamiento de una o más variables en un grupo de sujetos en un periodo de tiempo; ó analíticos, que son aquellos que permiten "comparar grupos de sujetos" sin que exista un proceso de asignación de los individuos en estudio a una intervención determinada, siendo por ende el investigador un mero observador y descriptor de lo que ocurre. Como todo tipo de diseños, tienen fortalezas y debilidades. Se pueden utilizar para informar resultados en los ámbitos del tratamiento y la prevención, la etiología, daño o morbilidad; el diagnóstico, y el pronóstico e historia natural; escenarios en los que los EO otorgan distintos niveles de evidencia, según el diseño en particular y el ámbito del que se trate. Representan aproximadamente el 80% de las publicaciones de las revistas biomédicas, independiente de la base de datos y del eventual factor de impacto de cada revista. Bajo el concepto de EO se agrupan el reporte y series de casos (prospectivas o retrospectivas), los estudios de corte transversal, de concordancia, poblacionales, correlacionales y ecológicos; los estudios de pruebas diagnósticas, los estudios de casos y controles; y los estudios de cohortes (retrospectivos o prospectivos).

PALABRAS CLAVE: Estudios observacionales; Estudios longitudinales; Estudios descriptivos; Estudios de corte transversal; Estudios de casos y controles; Estudios de cohortes.

SUMMARY: Observational studies (OS) are clinical research designs whose goal is "the observation and description of events without any intervention in the natural course of these. Measurements can be made over the time (longitudinal study), either retrospectively or prospectively, or in a unique way (cross-sectional study). Moreover, the EO can be descriptive, when the aim is to "observe and describe" the behaviour of one or more variables in a group of subjects over a period of time and analytical, which allows comparative analysis of groups of subjects without a process of allocation to a given subject, but it happens according to current clinical practice, and therefore the researcher is a mere observer and descriptor of what is happening. OS have their strengths and weaknesses. They can be used to report results in the areas of treatment and prevention, aetiology and harm, diagnosis, prognosis and natural history, scenarios in which OS give evidence of different levels, depending on the particular design and the area in question. As group of designs, OS represent the 80% of the publications of biomedical journals, independent of the database indexing and the eventual impact factor of each journal. The concept of OS includes reporting and case series (prospective or retrospective), cross-sectional studies, population studies, and ecological and correlational studies; diagnostic tests studies, case-control studies and cohort studies (prospective or retrospective).

KEY WORDS: Epidemiologic Studies; Cross-Sectional Studies; Case-Control Studies; Cohort Studies; Longitudinal Studies; Follow-Up Studies.

La elección del diseño de un estudio es una de las etapas más complejas en el proceso de investigación; pues en este, se han de tomar en consideración una serie de hechos como la información previa que existe respecto del tema, el (los) diseño (s) utilizado (s) previamente; la factibilidad de conducir la investigación (relacionada entre otras con la experiencia del investigador, el tamaño de la muestra necesario, las consideraciones éticas, los costes involucrados, etc.), etc. No obstante ello, el investigador debe definir si se mantendrá al margen del desarrollo de los acontecimientos o decidirá intervenir en él. De este modo, se logra comprender la primera gran división de los diferentes tipos de estudios: Estudios observacionales (EO) y estudios experimentales ( Fig. 1). Si se toma la decisión de realizar un EO, se ha de definir si la medición será única (estudio transversal) ó, a lo largo de un período de tiempo (estudio longitudinal). Por otro lado, se ha de considerar si el estudio se centrará en hechos pasados (estudio retrospectivo), o si se seguirán los individuos en estudio a través del tiempo, hacia el futuro (estudio prospectivo); pues esto sólo constituye una característica de los diseños y no corresponden a tipos de diseño en particular; es así como uno de los errores más comunes en las publicaciones biomédicas cuando los autores intentan explicar el diseño utilizado, son es encontrar oraciones tales como "se revisaron las fichas clínicas", "se trata de un estudio prospectivo", etc.; cuando debería decir "serie de casos retrospectiva", "estudio de cohorte prospectiva", "ensayo clínico", etc.

Por otra parte, los EO se pueden subdividir en descriptivos y analíticos ( Fig. 2). Los estudios descriptivos tienen como objetivo la descripción de variables en un grupo de sujetos por un periodo de tiempo (habitualmente corto), sin incluir grupos de control; y los estudios analíticos, están destinados a analizar comparativamente grupos de sujetos.

Es así como los EO se pueden aplicar para informar resultados del ámbito del tratamiento y la prevención, la etiología y el daño o morbilidad; el diagnóstico, el pronóstico e historia natural; escenarios en los que los EO otorgan distintos niveles de evidencia, según el diseño en particular y el ámbito del que se trate ( Tabla I) (Manterola & Zavando, 2009; OCEBM, 2009).

Hoy es generalmente aceptado que para la evaluación de la eficacia y eficiencia de un tratamiento o de una intervención clínica, el diseño más apropiado es el ensayo clínico (EC), en el que, la asignación del grupo de tratamiento a los diferentes pacientes se efectúa de forma aleatoria, con la finalidad que la posible influencia de las distintas características individuales no se localicen de forma sesgada en uno de los grupos en estudio; de modo que estos sólo difieran en la variable que es objeto de análisis.

Fig. 1. Opciones para la elección de un diseño de investigación clínica. La figura humana
representa un investigador que ha de decidir si se mantiene al margen o interviene en el
curso natural de los acontecimientos, lo que lo llevará a decidir si conduce un EO o uno experimental.

Fig. 2. Clasificación de los distintos diseños de investigación clínica, con énfasis en los EO.

Tabla I. Niveles de evidencia de los distintos tipos de EO según ámbito
de la investigación clínica (Manterola & Zavando, 2009; OCEBM, 2009).

Los EO, por el contrario, son aquellos en los que no se controla la asignación del paciente a un determinado tratamiento o intervención, sino que ésta se efectúa de acuerdo a la práctica clínica habitual, siendo por ende el investigador un mero observador y descriptor de lo que ocurre.

Es así como existe controversia, sobre la idoneidad de ambas opciones. Por una parte, hay quienes ven en los EC la herramienta más adecuada para extraer conclusiones, razón por la que rechazan categóricamente la posibilidad que los EO sirvan para ello. Por otra parte, existen quienes piensan que las restricciones impuestas a los pacientes incluidos en un EC a menudo originan que éstos difieran de las características del paciente habitual en la práctica clínica; además, los centros participantes suelen ser específicos, de referencia o universitarios, también con características especiales respecto a los centros en los que habitualmente se aplica (n) o aplicará (n) él o los tratamiento (s) en evaluación. Por ello es que se piensa que no siempre son generalizables las conclusiones obtenidas en un EC. Entre ambas visiones (quizá un tanto extremas), se encuentran quienes admiten que los EC constituyen la mejor herramienta metodológica a utilizar; sin embargo, coinciden además en que los EO también son útiles pues aportan niveles de evidencia variables según el tipo de escenario del que se trate, y por ende, tienen un valor determinado; asumiendo que son opciones complementarias (Black, 1996).

De tal manera que parece razonable plantear que los argumentos que apoyan la conducción de EO son entre otras: describir manifestaciones inusuales de una enfermedad o el efecto de una exposición que no puede ser asignada de forma aleatoria (por ejemplo, el hábito de fumar); describir enfermedades raras; conocer acerca de la historia natural y del curso clínico de una entidad clínica o evento de interés; obtener frecuencias de las diversas variables del proceso nosológico; permitir la formulación de hipótesis de posibles factores de riesgo, realizar vigilancia epidemiológica; validar la aplicación de una intervención (siempre y cuando se verifique el cumplimiento de las condiciones de eficacia y tolerancia en la práctica habitual); conocer el nivel de adhesión a una intervención (grado de cumplimiento del tratamiento por parte de los participantes); describir innovaciones y modificaciones, técnicas y tecnológicas, etc. Por otra parte, constituyen el primer paso en investigación para determinar factores de riesgo, aunque no permiten establecer causalidad; y, son relativamente rápidos y fáciles de realizar (Manterola, 2001a, 2001b, 2001c; Hulley & Cummings, 2001).

No obstante todo lo anteriormente expuesto, se ha de tener en cuenta las limitaciones de este tipo de diseños, entre las que destacan: la subjetividad personal del que reporta, hecho que puede redundar en errores de medición; los inconvenientes generados por el sesgo de reporte, relacionados con la selección y referencia de los sujetos evaluados; el hecho que en algunas ocasiones no permiten hacer comparaciones entre grupos; el que representan la experiencia limitada de una sola persona o de un grupo de investigación; que la presencia de algún factor de riesgo puede ser solo coincidencia; que como la observación se inicia en diferentes puntos en el curso de una enfermedad o evento de interés, resulta difícil ser enfático acerca de la asociación temporal. En definitiva, se ha de tener presente, que en general este tipo de estudios no constituyen evidencia sólida como base para alterar la práctica clínica, en especial si ésta ha sido exitosa (Manterola, 2001a; Hulley & Cummings); con excepción de casos concretos como estudios de cohortes prospectivas o concurrentes para escenarios de pronóstico, estudios de pruebas diagnósticas para escenarios de diagnóstico y revisiones sistemáticas de la literatura (RS) para diferentes escenarios (dependiendo de la calidad metodológica de estas).

Los diseños incluidos en el concepto de EO son el reporte y las series de casos (sean estas de carácter retrospectivas o prospectivas), los estudios de corte transversal, los estudios de pruebas diagnósticas, los estudios de concordancia, poblacionales, correlacionales y ecológicos (Manterola, 2001a); los estudios de casos y controles (Manterola, 2001b); y los estudios de cohortes (Manterola, 2001c), ya sean retrospectivos o prospectivos. A los que hay que agregar las RS que para algunos constituyen un tipo de estudio distinto pues al no trabajar con sujetos sería cuestionable su consideración en este grupo de diseños; no obstante lo cual, el equipo investigador se mantiene al margen de curso de los acontecimientos y compara grupos de publicaciones en relación a una variable de interés ( Fig. 2).

A continuación, se hará una descripción de las características más relevantes de los diseños de EO más representativos, en orden de complejidad (reporte y series de casos, estudios de corte transversal, estudios poblacionales y correlacionales; estudios de casos y controles; y estudios de cohortes), concluyendo con una tabla resumen de la utilidad y limitaciones de cada uno de ellos; y de un ejemplo para cada caso ( Tabla II). No se desarrollarán los diseños de estudios de pruebas diagnósticas ni las RS, pues dada la complejidad de este tipo de diseños y sus estadísticas propias, ameritan un manuscrito especial dedicado a cada cual.

Tabla II. Fortalezas y debilidades de los distintos tipo de EO analizados.

EO. Descripción de los diseños más representativos

1. Reporte de casos y serie de casos. Consiste en la descripción cuidadosa y detallada de casos clínicos; constituyendo la única diferencia entre ambos, el número de sujetos estudiados. De tal forma que, cuando el número de casos en estudio es igual o inferior a 10, se habla de reporte de casos y cuando el número de casos en estudio es superior a 10, se considera una serie de casos. Son los diseños más comúnmente encontrados en las revistas científicas y en este tipo de estudios no existe un grupo de comparación.

Se trata entonces, de la observación y descripción de características de uno o de un grupo de sujetos que presentan un cuadro clínico, una enfermedad poco frecuente, una manifestación poco usual de una enfermedad; o que han sido sometidos a una modificación terapéutica, o que respondieron de manera inusual a un tratamiento determinado. Constituyen entre el 70% y 80% de los artículos originales publicados en la literatura biomédica (Black; Manterola et al., 2009; Manterola & Astudillo, 2013).

Reporte de casos. "Periquistectomía laparoscópica en quistes hidatídicos hepáticos". Se describe la técnica quirúrgica empleada y los resultados en términos de morbilidad, estan cia hospitalaria y recurrencia en 8 pacientes con hidatidosis hepática intervenidos vía laparoscópica (Manterola et al., 2002).

Serie de casos. "Laparostomía contenida con bolsa de Bogotá. Resultados de una serie de casos". Se comunican los resultados observados en una serie de 86 pacientes relaparotomizados con laparostomía contenida utilizando bolsa de Bogotá, en términos de morbilidad hospitalaria asociada al procedimiento; la que fue de 38,0%. La mortalidad hospitalaria fue 12%; y tras un seguimiento de 48 meses se verificó que el 60% de los pacientes desarrollaron hernia incisional (Manterola et al., 2013a).

2. Estudios de corte transversal. Su característica fundamental es que todas las mediciones se hacen en una sola ocasión, por lo que no existen períodos de seguimiento. En otras palabras, con éste diseño, se efectúa el estudio en un momento determinado de la evolución de la enfermedad o evento de interés. De esta manera, no se puede distinguir si la exposición determinó el desarrollo de la enfermedad evento de interés (EI), o sólo afecta el nivel individual de la exposición.

Los estudios de prevalencia son un exponente de éste tipo de diseño (Manterola, 2001a). Entendiendo como prevalencia la proporción de sujetos de una población determinada, en un momento determinado, que presentan una enfermedad o EI (Newman et al., 2001).

Para algunos factores que permanecen inalterables en el tiempo como sexo o grupo sanguíneo, este tipo de es tudios proveen evidencias de asociación estadística válidas, sin embargo para variables generales no permiten plantear asociación.

En algunos estudios los factores de riesgo pueden estar sujetos a alteraciones subsecuentes al desarrollo de la enfermedad o EI. En estos casos, los datos pueden ser utilizados para describir las características de los individuos que padecen la enfermedad o EI y formular hipótesis, pero no para probarlas.

Fig. 3. Estructura de un estudio de corte transversal. Las figuras de la izquierda representan una población en estudio y las figuras coloreadas a los sujetos con el evento de interés del que se desea determinar su prevalencia. En este caso, la prevalencia es de 5/14*100; es decir, de 35,7% de alguna de las entidades nosológicas señaladas en el recuadro de la derecha.

"Prevalencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico en población general urbana adulta". Se aplicó una escala válida y confiable para determinar ERGE a 364 sujetos obtenidos de la población general de la ciudad de Temuco, en el período 2002-2003, a través de un muestreo por conglomerados. Se determinó una prevalencia de ERGE de 52,8%. Se verificó además que el 12,6% de los sujetos con ERGE utilizaba antiácidos o bloqueadores H2 para el control de sus síntomas y un 66,0% de ellos jamás había concurrido a un centro de salud para consultar por sus molestias (Manterola et al., 2005a).

3. Estudios poblacionales y correlacionales. En estos estudios se miden dos o más variables, y se pretende establecer si éstas están o no relacionadas, además de medir el grado de relación que existe entre ellas. Estos, utilizan datos de la población general para comparar frecuencias de enfermedad o EI entre diferentes grupos durante un mismo período de tiempo, o en una misma población en diferentes períodos de tiempo (Sackett et al., 1994). Su utilidad está en conocer el comportamiento de una variable conociendo el de la otra. La correlación puede ser positiva cuando las dos variables suben, inexistente cuando una de ellas sube y la otra baja, o inversa cuando ambas bajan; de este modo, podremos por ejemplo, entender la correlación entre los niveles de proteína C reactiva y la gravedad de una pancreatitis aguda.

Estudio poblacional. "Mortalidad por suicidio en Chile: tendencias en los últimos años 1998-2011". A través de un estudio poblacional con datos provenientes del Departamento de Estadísticas del Ministerio de Salud de Chile y de la OPS/OMS; se realizó un levantamiento de etiología y frecuencias por año, distribución geográfica, sexo y edad. Se calculó la mortalidad por suicidio por 100.000 habitantes. Se verificó que la tasa promedio de suicidio en Chile fue 12,1 por 100.000 habitantes en el período 2000-2011; con tasas mayores hombres que en mujeres (riesgo relativo de 5,1); y en las regiones del sur del país (Otzen et al., 2014).

Estudio correlacional. ¿"Es la baja estatura un factor de riesgo para mortalidad por enfermedad coronaria e infarto miocárdico?" Estudio de la relación entre la variable estatura y longevidad sanitaria a 30 años. Equipos de investigación multicéntricos de diferentes centros europeos, estudiaron sujetos sanos y vigorosos de 8 países. Utilizaron distintos instrumentos de medición; y verificaron que a mayor estatura, mayor correlación existía con mortalidad coronaria, con un valor de r de 0,87 y un valor de p menor de 0,01 (Samaras et al., 2004).

4. Estudios de casos y controles. Son estudios que se basan en la recopilación de datos ya generados, por ende, de carácter retrospectivo. Permiten el análisis comparativo de un grupo de sujetos que han desarrollado una enfermedad o EI (denominados "casos"), con un grupo de individuos que no la presentan (denominados "controles"). Por lo tanto, se trata de estudios cuyo objetivo es determinar si la frecuencia de aparición de una variable en estudio esdiferente en los "casos" respecto de los "controles" ( Fig. 4) (Borja-Aburto et al., 1997; Manterola, 2001b;).

Fig. 4. Estructura de los estudios de casos y controles. En el PRESENTE, se seleccionan dos grupos de sujetos. Uno de casos (en gris) y otro de controles (en blanco). Se va hacia el pasado en busca de un factor de riesgo y se verifica que en los "casos" este factor estaba presente en 6/8, es decir en el 75,0%; en cambio, en los "controles", sólo en 2/8 es decir en el 25,0%; situación que representa una fuerza de asociación entre el factor de riesgo y la condición de caso y control, que en esta hipotética situación tendría un OR de 9,0 (la presencia del factor se asocia a mayor ocurrencia del evento, en este caso 9,0 más frecuente).

Dentro de las características propias del diseño, es relevante hacer mención de algunas consideraciones fundamentales: Una de ellas se refiere a la definición y selección de los "casos". Este aspecto es de suma importancia, pues la selección de los casos permitirá establecer cuáles serán los límites para la generalización de los resultados; de este modo, los "casos" se pueden obtener a partir de hospitales, clínicas y consultorios; registros o sistemas de vigilancia; certificados de defunción; etc.; pudiendo ser "casos prevalentes", cuando se utilizan aquellos existentes al momento de iniciar la investigación (casos antiguos o que ya existían); o "casos incidentes", cuando se trabaja con aquellos que se van reclutando desde el momento en que comienza la investigación en adelante (casos nuevos o que no existían cuando se diseñó la investigación) (Newman et al.; Borja-Aburto et al.). Por su parte, los "controles" constituyen el mayor problema de éste tipo de diseño, pues deben ser sujetos en todo similares a los casos, con la excepción que no tienen la enfermedad o EI (lo ideal sería que sean tan parecidos que al observar un caso y un control, nadie pueda saber cual es cual). Dicho de otra manera, los casos deben representar la población de individuos que habrían sido incluidos como controles si no hubieran desarrollado la enfermedad o EI. Los "controles" también pueden ser de tipo poblacional, es decir tomados al azar a partir de la población general; hospitalarios, elegidos al azar desde población hospitalaria, de clínicas o consultorios; y los denominados controles especiales, entre los que se encuentran parientes, amigos o vecinos de los casos. Sin embargo, sin importar la fuente obtención de los controles, es fundamental considerar los siguientes hechos: la muestra de controles debe pertenecer a la población fuen te de los casos, debe existir exactitud comparable en la medición de la exposición en estudio, y se han de minimizar los confundentes (variables que pueden alterar o confundir la asociación en estudio). Por otro lado, se ha de considerar el problema del número necesario de controles por cada caso; y es así que en general se tiende a pensar en una relación de 1:1 (es decir un control por cada caso), sin embargo, esta relación variará dependiendo de la disponibilidad de casos y controles. El tamaño de muestra más pequeño se obtiene cuando la proporción de casos:controles es 1:1; sin embargo, cuando hay poca disponibilidad de unos u otros, se puede utilizar una relación distinta (1:2, 1:3 ó 1:4), tomando en cuenta que el total de sujetos en la muestra se incrementará.

Pero, aunque los controles hospitalarios son los más comúnmente utilizados, debido a su disponibilidad; se ha de considerar que pueden estar tan o más enfermos que los casos, y tener patologías de algún modo relacionadas con la entidad en estudio, que actuarán como confundentes. Por otra parte los controles poblacionales podrían ser los ideales, pues en general se encuentra libres de influencias relacionadas con la salud, pero su interés por participar en estudios científicos en general no es adecuado, razón por la que con ellos se corre el riesgo de incurrir en sesgos de medición (calidad de la información aportada). Finalmente los controles especiales (familiares o amigos de los casos), podrían ser perfectos, pues al estar cerca del caso suelen tener interés en colaborar en estudios relacionados con la enfermedad o EI que afecta a su pariente o conocido, pero al mismo tiempo, con ellos se corre el riesgo del sobre reporte de información, o incluso que por vivir en el mismo sector estén expuestos al o a los mismos factores de exposición en estudio. No obstante las consideraciones previas, es importante tener en cuenta la importancia de una buena definición de los casos y los controles, utilizar técnicas de emparejamiento (por sexo, edad, peso, estatura, etc.), y considerar también que en ocasiones puede ser necesario utilizar un segundo o tercer grupo de controles o controles de un origen diferente (por ejemplo, un grupo de controles hospitalarios y otro del consultorio adosado, situación en la que la finalidad es comparar la fuerza de asociación entre los casos y los controles de un grupo; y los casos y los controles del otro grupo para posteriormente comparar los resultados) (Wacholder et al., 1992a, 1992b; Newman et al.).

"Factores de riesgo para hernia inguinal en la mujer: Estudio de casos y controles". Se efectuó una comparación entre 89 mujeres con hernia inguinal (casos hospitalarios e incidentes) y 176 consultantes por tumores benignos de piel (controles hospitalarios, emparejadas por estancia hospitalaria y tiempo quirúrgico). Se aplicó un cuestionario para establecer ac tividad física actual y pasada, número de embarazos, historia familiar de hernia, antecedentes de hábito de fumar, obstrucción urinaria, estitiquez, trauma, fractura de pelvis e intervenciones sobre el abdomen. Se identificaron como factores de riesgo para desarrollar hernia inguinal, la historia familiar de hernia (OR de 4,3) y la existencia de estitiquez (OR de 2,5); esto significa que el tener historia familiar de hernia respecto de no tenerla, determina una probabilidad 4,3 veces mayor de desarrollar hernia inguinal; y que ser estítica respecto de no serlo, determina una probabilidad 2,5 veces mayor de desarrollar hernia inguinal. Por otro lado, se identificó como factor de protección la actividad física actual (OR de 0,2), lo que significa que la actividad física se asocia a una menor probabilidad de desarrollar hernia inguinal en comparación con mujeres que no la realizan (Liem et al., 1997).

"¿Existe Alteración de los Mecanismos de Degradación del Colágeno de la Matriz Extracelular Manifestada en la Expresión de MMP2 y TIMP2 en Pacientes con Hernia Inguinal Primaria?". Se incluyeron pacientes con HI primaria mayores de 15 años, sin restricción de sexo (n = 21 casos), e individuos sin hernias, mayores de 15 años, intervenidos por apendicitis aguda (n = 20 controles). La variable resultado fue determinación de MMP2 y TIMP2 mediante inmunohistoquímica. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables sexo, estatura, peso, IMC y hábito tabáquico entre casos y controles. Se verificaron diferencias en las variables, antecedente familiar de hernia e historia de estreñimiento (más frecuentes en casos). La tinción inmunohistoquímica de MMP2, fue mayor en los casos (53,4% vs. 40,0%; p=0,5068), y la de TIMP2, fue mayor en los controles (35,0% vs. 23,8%; p=0,7333). Por otra parte, no se verificó asociación entre alteración de los mecanismos de degradación del colágeno, manifestados en la expresión de MMP2 y TIMP2, con el desarrollo de HI primaria (Molina et al., 2012).

5. Estudios de cohortes. Una cohorte es un grupo de sujetos que se siguen en el tiempo esperando la aparición de una enfermedad o EI (variable resultado), y por otro lado un "factor de exposición", que es aquel que puede predecir la variable resultado (variable predictiva). Son estudios en los que el investigador realiza una comparación entre grupos de sujetos, buscando factores de riesgo que pudiesen asociarse al desarrollo del EI, sin tener control sobre la exposición a estos factores en evaluación ( Fig. 5) (Manterola, 2001c). Su objetivo es asegurar que la aparición de un caso nuevo de una enfermedad o EI difiere entre un grupo de individuos expuestos y no expuestos a al potencial factor de riesgo (Steven et al. 2001).

Las cohortes pueden ser simples y dobles; retrospectivas o históricas; prospectivas o concurrentes; y cohortes especiales (bidireccionales, casos y controles anidados en una cohoirte, etc.) (Manterola, 2001c; Steven et al.).

Dentro de las características propias del diseño, es relevante hacer mención de algunos aspectos fundamentales: Uno de ellos se refiere a la selección de las cohortes. Estas, se han de seleccionar con base en la presencia o ausencia de exposición a un factor presumiblemente de riesgo para el desarrollo de una enfermedad o EI. La población expuesta se selecciona según el tipo de exposición; así, en el caso de exposiciones comunes (como el consumo de alcohol), los sujetos expuestos se pueden seleccionar a partir de la población. En caso de exposiciones poco frecuentes (como factores ocupacionales), los sujetos expuestos se pueden seleccionar a partir de grupos especiales de la población (áreas específicas), de ésta forma la medida de exposición será más exacta. En ambos casos, se ha elegir grupos de estudio que faciliten la obtención de la información relevante (en empresas, compañías, escuelas, etc.). La población no-expuesta debe ser similar al grupo expuesto en todos los factores posibles relacionados al resultado excepto en el factor de exposición a evaluar; por lo tanto, la recolección de información debe ser comparable a la del grupo ex puesto; es así como, si se realiza un estudio que requiere de un grupo especial de exposición con problemas ocupacionales, se sugiere utilizar a la población general del área donde se encuentra instalada la empresa o industria en cuestión como un grupo externo de comparación o una cohorte similar que comparte la experiencia con la cohorte de exposición especial.

Otro aspecto tiene que ver con la definición de la exposición. Una vez definida la exposición todos los sujetos potenciales deben estar libres de la enfermedad o EI al ingresar al estudio. Todos los sujetos elegibles deben ser seguidos por un periodo de tiempo predeterminado para evaluar la ocurrencia de la enfermedad o EI.

También se ha de considerar las fuentes de información de la exposición. Estas nos permiten clasificar al sujeto en expuesto y no-expuesto, nos aportan datos demográficos, datos sobre potenciales factores de confusión, y nos dan cierto margen de seguridad que la información obtenida será comparable para todos los participantes. Sin embargo, se ha de considerar que pueden ocurrir cambios en los niveles de exposición durante el seguimiento.

Fig. 5. Estructura de un estudio de cohortes. A partir del PRESENTE, se siguen en el tiempo a dos grupos de sujetos (cohortes); uno de expuestos a un factor en estudio y otro de no expuestos a este factor. En el FUTURO, se evalúa la incidencia o riesgo absoluto (RA) del desarrollo del evento de interés en ambos grupos. En este hipotético escenario, en la cohorte de no expuestos la incidencia o RA de desarrollo del evento de interés es de 1/6 (0,167 o 16,7%), y en la cohorte de expuestos la incidencia o RA de 3/6 (0,5 o 50%). Por ende, el cálculo del riesgo relativo (0,5/0,167) nos da un valor de 2,99; es decir, la presencia del factor en estudio se asocia a mayor ocurrencia del evento), en este caso 2,99 veces más frecuente.

Las fuentes de información pueden ser de tipo indirecta, cuando se utilizan registros preexistentes; o directas, cuando la información se obtiene a partir de encuestas, entrevistas, examen clínico, pruebas de laboratorio, etc.

Y por último, se han de considerar las fuentes de información de la variable resultado. Este tipo de información debe tener un alto grado de certeza, y ha de ser comparable tanto en los expuestos como en los no-expuestos. Se puede obtener de fuentes tan diversas como exámenes periódicos de salud o certificados de defunción. Sin embargo, se ha de asumir que los resultados dependerán del seguimiento de las cohortes. Este debe ser completo para cada individuo que compone cada cohorte, desde el momento de su enrolamiento hasta el fin del período considerado (este lapso de tiempo debe ser suficiente para que los sujetos en estudio desarrollen o no el EI); considerando que el porcentaje de pérdida de seguimiento de las cohortes no debe ser inferior a 80%. No obstante ello, la duración del seguimiento dependerá del periodo de latencia estudiado entre la exposición y el resultado o evento de interés.

Existen diversos tipos de estudios de cohortes. Los estudios de cohorte prospectiva o concurrente se definen como aquel estudio, que puede ser utilizado para determinar el pronóstico e historia natural de algún EI, con un seguimiento que comienza en el presente y se extiende hacia el futuro; período en el que se pueden medir y en forma acuciosa una serie de variables. En estos, la exposición al factor puede ya haber ocurrido, pero la enfermedad o EI aún no. Además, es el diseño que permite calcular la incidencia y riesgos.

Los estudios de cohortes retrospectivas o históricas, son aquellos en que tanto la exposición como el EI ya ocurrieron cuando se dio inicio el estudio. En estas, el seguimiento es desde el pasado hasta el presente. Son más rápidas y económicas que los estudios de cohortes prospectivas; son de gran utilidad si los periodos de latencia entre la exposición y el desarrollo de la enfermedad o EI son prolongados; para su ejecución, requieren del acceso a fuentes de información preexistentes adecuadas, esto implica que se puede disponer de datos incompletos y por ende no comparables de los sujetos en estudio (por ejemplo hábitos de vida, consumo de tabaco, alcohol, actividad sexual, etc., datos que habitualmente no se encuentran disponibles en los registros, lo que determina a su vez, potenciales factores de confusión).

Se define como cohorte bidireccional a aquella en la que los datos son recolectados tanto de forma prospectiva como retrospectiva; pudiendo ser de utilidad cuando la exposición en estudio tiene efectos tanto a corto como a largo plazo. Son especialmente útiles para estudiar exposiciones raras a factores ocupacionales o ambientales.

Se considera como estudio de casos y controles anidado en una cohorte aquel en el que se introduce un diseño de "casos y controles" en una cohorte; para lo que se efectúa una evaluación de todos los casos con el EI y se seleccionan grupos de control sin el EI dentro de la misma cohorte; siendo su gran ventaja el que permite disminuir los costos de un estudio de cohorte.

Cohorte concurrente: "Tratamiento de la cavidad residual durante la cirugía de la hidatidosis hepática: estudio de cohorte de capitonaje vs. omentoplastía". Se reclutaron 88 pacientes operados por hidatidosis hepática en los que quedó cavidad residual. 40 fueron tratados con capitonaje (no expuestos) y 48 con omentoplastia (expuestos). La variable resultado fue el desarrollo de morbilidad postoperatoria; la que se observó tras un seguimiento de 84 meses en un 11,4% de los sujetos. No se constató la presencia de factores confundentes. El riesgo absoluto de morbilidad para la cohortes fue 0,025 y 0,1875 (capitonaje y omentoplastia respectivamente; con un valor de p de 0,044); con un riesgo relativo de 0,13 (IC de 95% de 0,030,70); lo que determina que el capitonaje se comporta como un factor protector del desarrollo de complicaciones postoperatorias en este tipo de pacientes (Manterola et al., 2013b).

"Rotura intrabiliar de equinococoosis hepática como factor de riesgo para el desarrollo de morbilidad postoperatoria. Estudio de cohorte". Se reclutaron 252 pacientes operados por hidatidosis: 96 sin comunicaciones biliares (no expuestos) y 156 con comunicaciones biliares (expuestos). La variable de exposición fue la presencia de comunicaciones biliares (presente o ausente; y en segundo análisis categorizada en ausente/una/dos o más) y la variable resultado fue el desarrollo de morbilidad postoperatoria considerada de forma dicotómica. Se constató una incidencia global de morbilidad de 17,1% (9,4% en el grupo sin comunicaciones y de 21,8% en el grupo con comunicaciones [p = 0,011]). El riesgo relativo ajustado fue de 3,4 (IC de 95% 2,64 y 4,18); lo que permitió concluir que la presencia de dos o más comunicaciones biliares es un factor de riesgo para el desarrollo de morbilidad postoperatoria en pacientes con hidatidosis hepática (Manterola et al., 2010).

Estudio de casos y controles anidado en una cohorte: "Factores asociados a morbilidad en cirugía de la hidatidosis hepática". Se estudió asociación entre el desarrollo de morbilidad postoperatoria (MPO) y distintas variables clínicas, de laboratorio, evolutivas de la enfermedad y quirúrgicas en 202 pacientes intervenidos por hidatidosis hepática (HH). La MPO promedio fue 16,4%; encontrándose asociación entre el desarrollo de MPO y las variables edad, hematocrito, recuento de leucocitos, fosfatasa alcalina, antecedente de cirugías previas por HH y existencia de comunicaciones biliares. Al aplicar modelos multivariados, se verificó que sólo las variables "edad" y "antecedente de cirugía previa por HH" se asociaron significativamente con el desarrollo de MPO (p = 0,017 y 0,018 respectivamente); sin embargo sólo se constató fuerza de asociación para la variable "antecedente de cirugía previa por HH", con un OR de 4,1; lo que significa que el tener antecedente de cirugía previa por HH respecto de no tenerlo, al momento de ser intervenido por HH, determina una probabilidad 4,1 veces mayor de desarrollar MPO (Manterola et al., 2005b).

Instrumentos para evaluar los EO

A pesar de ser los diseños más utilizados en el reporte de resultados en las revistas biomédicas, existen pocos instrumentos que permitan valorar la calidad de los EO; pues la mayor parte de los existentes son listas de chequeo o verificación respecto de cómo se deben reportar resultados con este tipo de diseños. A continuación se mencionan y describen someramente algunos de ellos.

1. La iniciativa STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology), publicó en 2007, una guía para reportar EO (Vandenbroucke et al. 2007); el que fue actualizado en 2008 (von Elm et al., 2008). Es una lista de 22 puntos a tener en consideración en la comunicación de resultados utilizando los diseños más importantes de la epidemiología analítica observacional: estudios transversales, estudios de casos y controles, y estudios de cohortes. Estos puntos se refieren en general al título y resumen, la introducción, la metodología, los resultados y la discusión.

2. La iniciativa STARD (Statement for Reporting Studies of Diagnostic Accuracy), publicó en 2007, una guía acerca de cómo reportar de forma apropiada los resultados provenientes de estudios de la exactitud diagnóstica (Bossuyt et al., 2003a, 2003b). Esta, consiste en una lista de comprobación de 25 ítems y un organigrama con el que autores y revisores pueden apreciar si toda la información relevante está presente.

3. El grupo MOOSE (Meta-analysis of observational studies in epidemiology), publicó en 2000, una propuesta para el reporte de meta-análisis de estudios observacionales (Stroup et al., 2000), que consiste en una lista de comprobación de datos específicos para informar un meta-análisis de EO, incluyendo la estrategia de búsqueda, métodos, resultados, discusión y conclusión (es).

4. El grupo MINCIR (Metodología de Investigación en Cirugía), publicó en 2009, una propuesta para la realización de RS y meta-análisis con diferentes tipos de diseños (incluidos los EO). Está, permite evaluar calidad metodológica, contando con estudios de validez y confiabilidad. Está compuesta por 3 ítems; el primero, relacionado con el tipo de diseño del estudio; el segundo, con el tamaño de la población estudiada; y el tercero, relacionado con la metodología empleada en el estudio en cuestión (objetivos, justificación del diseño, criterios de elegibilidad de la muestra y justificación de ésta) (Manterola et al., 2009).

5. Por otra parte, este mismo grupo (MINCIR), publicó recientemente un sistema de verificación para el reporte de resultados con EO descriptivos, con el objetivo de colaborar con autores, revisores y editores para que la información relevante de este tipo de estudios se encuentre presente en el manuscrito. Cuenta con validez de fachada y contenido, aportada por un panel de 45 expertos en metodología de investigación, académicos clínicos, revisores y editores de revistas biomédicas, a través del cual se generó un instrumento compuesto por 19 ítems, agrupados en 4 dominios (Manterola & Astudillo).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Parcialmente financiado por Proyecto DIUFRO DI12-0037.

Dirección para Correspondencia:

Email: carlos.manterola@ufrontera.cl

Recibido : 10-03-2014
Aceptado: 28-04-2014

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Estudios Observacionales: Los Diseños Utilizados con Mayor Frecuencia en Investigación Clínica

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Estudios Observacionales. Los Diseños Utilizados con Mayor Frecuencia en Investigación Clínica Observational Studies. The Most Commonly Used Designs in Clinical Research Carlos Manterola*,**,*** & Tamara Otzen**,*** * Departamento de Cirugía, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile. ** Programa de Doctorado en Ciencias Médicas, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.

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 CASOS Y CONTROLES ANIDADOS A UNA COHORTE

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 CASOS Y CONTROLES ANIDADOS A UNA COHORTE

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" Cáncer gástrico"                                                                   ANALÍTICO: Relación causal de infección por Helicobacter pylori y aparición de cáncer gástrico.                                 CASOS Y CONTROLES ANIDADOS A UNA COHORTE: Se escogieron 186 casos y 186 controles de una cohorte original de 128. 992 de los años setenta.      LONGITUDINAL : Se analizaron muestras  en una línea de tiempo desde los años 70, hasta la fecha del estudio.                                                       RETROSPECTIVA: Los datos se obtienen de información histórica de las muestras almacenadas.

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Freitas, Paula de Souza Silva; Soares, Gabriella Barreto; Mocelin, Helaine Jacinta Salvador; Lacerda, Larissa Carolina Xavier; Prado, Thiago Nascimento do; Sales, Carolina Maia Martins; Perez, Freddy; Bussinger, Elda Coelho de Azevedo; Maciel, Ethel Leonor Noia

[RESUMO]. Objetivo. Descrever o perfil sociodemográfico de mães de crianças com síndrome congênita do Zika. Métodos. Trata-se de um estudo descritivo, transversal, de abordagem quantitativa. Foram convidadas a participar ...

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Freitas, Paula de Souza Silva; Soares, Gabriella Barreto; Mocelin, Helaine Jacinta Salvador; Lacerda, Larissa Carolina Xavier; Prado, Thiago Nascimento do; Sales, Carolina Maia Martins; Perez, Freddy; Bussinger, Elda Coelho de Azevedo; Maciel, Ethel Leonor Noia [RESUMO]. Objetivo. Descrever o perfil sociodemográfico de mães de crianças com síndrome congênita do Zika.

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"Efecto de la amigdalectomía sobre la calidad de vida en niños con apnea del sueño"

-La asignación del grupo no se hace de forma aleatoria: Niños con indicación de amigdalectomía.
-SE COMPARAN EN UN SÓLO GRUPO PARÁMETROS ANTES Y DESPUÉS DE LA INTERVENCIÓN: Calidad de vida de los niños un mes antes y un mes después de la intervención (amigdalectomía)
- LONGITUDINALES: Aplicación de instrumento un mes antes y un mes después de la intervención (amigdalectomía).
- ANALÌTICOS: La calidad de vida aumentó significativamente después de la intervención (amigdalectomía).

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Notas metodológicas
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Los estudios experimentales son aquellos en que el investigador aplica una intervención sobre los participantes, como ha sido definido en un artículo anterior de esta serie metodológica[ 1]. Aquí se enmarcan todos los tipos de ensayo clínico que analizan intervenciones preventivas, terapéuticas, educativas, entre otras, que se realizan tanto sobre individuos como sobre grupos poblacionales[ 2],[ 3]. Algunos autores han considerado que las series de casos sin grupo control son el punto inicial de los estudios sobre intervenciones terapéuticas, ya que han aportado en el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas y en el estudio de intervenciones en condiciones muy infrecuentes en donde la ejecución de un ensayo clínico se dificulta[ 4]. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados son el diseño metodológico de elección para evaluar la eficacia (el verdadero efecto biológico de una intervención) y la efectividad (el efecto de una intervención en la práctica clínica cotidiana)[ 5], además de ser el tipo de estudio primario con la mayor capacidad de controlar los sesgos[ 6].

En la década de 1920, Fisher conceptualizó la asignación aleatoria mediante la aleatorización de cultivos a recibir un tipo de semillas u otro. Más tarde, el Medical Research Council de Reino Unido adaptó la aleatorización a la epidemiología clínica, al realizar un ensayo clínico aleatorizado para evaluar el efecto de la estreptomicina entre portadores de neumonía, publicado en 1948[ 7], el que suele reconocerse como el primer ensayo clínico aleatorizado[ 8]. No obstante, ya en 1907 el médico William Fletcher había publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado conducido para analizar el origen del beriberi en pacientes internados en un manicomio de Kuala Lumpur[ 9], donde las condiciones podían ser mejor controladas. Él asignó pacientes a alimentarse con arroz blanco o integral, de acuerdo con la teoría de la época que asociaba el beriberi al consumo de arroz blanco.

Durante los últimos 70 años, los ensayos clínicos se han perfeccionado, constituyéndose en la metodología fundamental de las agencias reguladoras de medicamentos para autorizar la comercialización de estos productos[ 10]. La investigación del potencial nocivo de algunos fármacos comienza a cobrar mayor relevancia a partir de problemáticas de salud pública: muerte súbita en pacientes anestesiados con cloroformo[ 11],[ 12], detección de aplasia de huesos largos en recién nacidos asociada al uso de talidomida en madres con náuseas y vómitos del embarazo[ 13] y, más recientemente, los efectos adversos del uso de ácido acetilsalicílico[ 2],[ 14]. Por lo tanto, diversas entidades sanitarias han decidido enfocar en la ejecución de ensayos clínicos gran parte del financiamiento disponible para la investigación en salud[ 10]. En el Ejemplo 1 se muestra un ensayo clínico aleatorizado.

Este artículo corresponde a la quinta entrega de una serie metodológica de seis revisiones narrativas acerca de tópicos generales en bioestadística y epidemiología clínica, las que exploran artículos publicados disponibles en las principales bases de datos y textos de consulta especializados. La serie está orientada a la formación de estudiantes de pre y posgrado. Es realizada por la Cátedra de Metodología de la Investigación Científica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Valparaíso, Chile. El objetivo de este manuscrito es abordar los principales conceptos teóricos y prácticos de los estudios experimentales en seres humanos, fundamentalmente los ensayos clínicos aleatorizados.

Los ensayos clínicos corresponden a diseños experimentales prospectivos (se realiza un seguimiento en el tiempo), con la capacidad de establecer relaciones de causalidad, ya que corroboran que la causa (intervención) precede al efecto (desenlace), y que esta causa corresponde a una intervención administrada por los investigadores. El que un ensayo clínico sea "controlado", implica que se presenta una comparación estadísticamente válida entre los resultados obtenidos en un grupo intervención y un grupo "control" o comparador. Si no se incluyera un grupo control, no podría asegurarse por qué el desenlace ocurrió[ 5]. Para esto, es necesario que se incluyan al menos dos grupos de pacientes y/o voluntarios sanos, cuya asignación a un tratamiento experimental o una intervención control será aleatoria; de ahí la calificación de ensayos clínicos "aleatorizados". En el proceso de aleatorización no intervienen el investigador ni el sujeto en experimentación. La aleatorización es un fenómeno clave en este tipo de diseños, ya que es el mejor método de control de algunos de los sesgos asociados a la investigación con seres humanos. De hecho, la aleatorización ha sido considerada por algunos autores como el descubrimiento "más revolucionario y profundo de la medicina moderna", ya que sobre ella descansan múltiples grandes descubrimientos: desde el uso de la penicilina hasta la terapia génica[ 8].

Entre los ensayos clínicos controlados se encuentran aquellos abiertos o "no ciegos", donde el participante y el investigador conocen la intervención asignada (por ejemplo, en ensayos clínicos aleatorizados que analizan intervenciones quirúrgicas). Esto fue ilustrado en el Ejemplo 1, en donde en una primera fase "abierta", todos los participantes eran conscientes de estar usando un antidepresivo durante 16 semanas. En contraposición, los ensayos clínicos tendrán sujetos "ciegos" cuando ellos desconozcan la asignación. Tradicionalmente, se conocía como "ciego simple" a la condición en que el participante desconocía su asignación; el "doble ciego" incluía además al investigador y el "triple ciego" al evaluador. No obstante, para favorecer la claridad, hoy por hoy se solicita reportar quiénes fueron ciegos a la asignación[ 16]. Por su parte, el enmascaramiento hace referencia al mismo proceso, pero más bien al hecho de ocultar ("enmascarar") mediante un "disfraz" el tipo de intervención recibida. Por ejemplo, si la intervención es un fármaco que se administra en un comprimido, los comprimidos de los grupos de intervención (principio activo) y comparación (placebo) tendrán características similares.

Algunos estudios han avanzado incluso más en el mantenimiento del ciego, desarrollando "placebos activos", es decir, placebos que imitan a la intervención en algunos aspectos: por ejemplo, si un fármaco genera sequedad bucal, los participantes podrían saber si lo están recibiendo o no en función de la presencia de este efecto, por lo que el placebo podría generar también sequedad bucal pero no el efecto relacionado con el principio activo de la intervención[ 17]. En conclusión, tanto el cegamiento como el enmascaramiento guardan relación con el mismo principio[ 3],[ 18],[ 19],[ 20],[ 21]. En el Ejemplo 2 se muestra un ensayo clínico aleatorizado abierto.

Durante el reporte de los resultados suele construirse la llamada "Tabla 1", en donde se reportan las características biosociodemográficas de interés de cada grupo, tales como sexo, edad, nivel socioeconómico, presencia de alguna patología de interés, uso de algún fármaco, entre otras. Ella tiene un valor descriptivo y analítico ya que permite comparar las diferencias basales entre los grupos.

Aunque clásicamente se ha relacionado a los ensayos clínicos con el desarrollo de fármacos, este diseño permite la evaluación de cualquier tipo de intervención. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés Food and Drug Administration), agencia reguladora estadounidense, ha presentado una clasificación de los ensayos terapéuticos que evalúan intervenciones farmacológicas, presentada a continuación. En la literatura podrá hallarse una gran mixtura en la clasificación de cada ensayo de acuerdo con esta nomenclatura, la que también se ha usado para ensayos clínicos que analizan intervenciones no farmacológicas[ 2],[ 5],[ 10],[ 16],[ 23].

Estudios preclínicos: detectan problemas de seguridad del producto farmacológico, tales como carcinogenicidad y teratogenicidad. Involucran procesos como síntesis química, pruebas biológicas y estudios toxicológicos. Se realizan en animales.

Ensayos fase I: estudios farmacológicos sin objetivos terapéuticos, que evalúan toxicidad, parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, tolerancia, respuesta a distintas dosis y dosis máxima segura. Se realizan en voluntarios sanos y eventualmente en pacientes con enfermedad en estadios avanzados sin otra posibilidad de tratamiento. Por lo tanto, son las primeras pruebas en humanos. Usualmente son estudios abiertos y no controlados que cuentan con menos de 100 participantes.

Ensayos fase II: corresponden a la primera exploración clínica del tratamiento, en donde debe definirse la posología más adecuada para los estudios fase III. Aportan información preliminar sobre eficacia y seguridad clínica. Se realizan en pacientes portadores de la enfermedad en estudio, pudiendo existir o no un grupo control, pero suelen ser ensayos clínicos aleatorizados. Por lo general incluyen entre 100 y 300 participantes. Se ha descrito una fase II temprana (II a), en donde se realizan estudios piloto para evaluar el perfil de seguridad y actividad de la nueva intervención (mayormente biodisponibilidad), y una fase II tardía (II b), que pretende garantizar aspectos como la seguridad del fármaco y la eventual superioridad de la intervención sobre otra existente. Los estudios fase II pueden actuar como un tamiz de ensayos sobre fármacos que tienen un verdadero potencial para ser evaluados en fase III.

Ensayos fase III: su objetivo es demostrar el efecto de una intervención en condiciones similares a las que puedan esperarse cuando el fármaco esté disponible para su uso (estudios de confirmación terapéutica). Suelen conducirse en múltiples centros, con muestras mayores a 300 participantes (incluso miles). Se les conoce como "pivotales" o "confirmatorios", ya que incluyen una estimación del tamaño muestral asociada a una hipótesis estadística a demostrar. Si bien los efectos tóxicos deben haber sido pesquisados en las fases I y II, en fase III se determinarán efectos secundarios frecuentes, indicando el tipo de paciente particularmente susceptible a presentarlos. Los ensayos fase III son el soporte para la autorización del registro y comercialización de un fármaco.

Ensayos fase IV:evalúan el fármaco en una población distinta a la originalmente estudiada, aportando información adicional sobre riesgos, eventos adversos, beneficios, nuevos usos, efectos a largo plazo (farmacovigilancia), interacciones farmacológicas, entre otros. Se realizan después de la aprobación y comercialización del producto farmacéutico (postmarketing). Los estudios de fase IV corresponden a estudios observacionales (por ejemplo, series de casos, estudios de casos y controles, estudios de cohorte). En consecuencia, están sujetos a los sesgos propios de estos diseños. No obstante, proporcionan información de gran importancia sobre la aplicación del fármaco o intervención en el "mundo real".

Indistintamente de si los ensayos clínicos estudian intervenciones farmacológicas o no farmacológicas, pueden ser catalogados como unicéntricos en el caso de que se desarrollen por un único grupo de investigación en solo un centro hospitalario; o multicéntricos, cuando un protocolo de investigación en común es ejecutado por más de un grupo de investigación en más de un centro. Estos últimos permiten estudiar a un mayor número de participantes en menos tiempo, con conclusiones más fiables y representativas de la población. Sin embargo, su planificación, coordinación, supervisión, gestión y análisis de datos es más compleja[ 16],[ 23].

Para dar inicio a un ensayo clínico, es necesario tener en mente el principio básico estipulado por la Declaración de Helsinki[ 26] en cuanto a las posibles intervenciones a estudiar: los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben ser evaluados mediante su comparación con las mejores intervenciones probadas, excepto en las siguientes circunstancias:

1. El uso de placebo o no tratamiento es aceptable en estudios donde no exista una intervención probada.

2. Cuando por razones metodológicas científicamente sólidas y convincentes, sea necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención el uso de cualquier intervención menos eficaz que la mejor probada, el uso de un placebo o ninguna intervención.

Los ensayos clínicos requieren de un protocolo de investigación que debe ser evaluado y aprobado por un comité ético-científico (así como toda investigación con seres humanos[ 1],[ 27],[ 28]), y registrado en algún repositorio disponible antes de que ocurra la inscripción del primer participante[ 29],[ 30]. Su finalidad es detectar cualquier desviación del protocolo original una vez realizado el estudio, garantizando que los autores reporten los desenlaces que declararon en un comienzo como clínicamente relevantes, lo que evita, por lo tanto, el informe selectivo de resultados[ 31]. Este proceso otorga transparencia y visibilidad a la investigación clínica, permitiendo a quienes desarrollen futuros ensayos clínicos y revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, contar con un mapa general de la investigación en curso. Todo esto se ha conceptualizado en el modelo de Buenas Prácticas Clínicas. Se trata de un estándar para el diseño, conducción, desempeño, monitoreo, auditoría, registro, análisis y reporte de ensayos clínicos, que cautela la confiabilidad de los resultados en un marco de integridad investigativa y confidencialidad de los participantes[ 10].

A fines del siglo XX, se originaron diversos registros públicos para ensayos clínicos. En Estados Unidos se creó el registro Clinical Trials, financiado con fondos públicos ( http://clinicaltrials.gov), mientras que en Europa se estableció el registro ISRCTN ( http://isrctn.com), reconocido por la Organización Mundial de la Salud y por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE, por sus siglas en inglés International Committee of Medical Journal Editors) y respaldado por el Medical Research Council y el Programa de Investigación y Desarrollo del Sistema Nacional de Salud, ambas organizaciones británicas[ 32]. Por su parte, Cochrane dispone del Cochrane Central Register of Controlled Trials ( https://www.cochranelibrary.com/central) y la Organización Mundial de la Salud cuenta con la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos (ICTRP, por sus siglas en inglés International Clinical Trials Registry Platform) ( https://www.who.int/ictrp/en/)

Reclutamiento y aleatorización de participantes
El reclutamiento de participantes para un ensayo clínico es por lo general un muestreo no probabilístico, donde se incorporan aquellos sujetos que cumplen con los criterios de elegibilidad establecidos en el protocolo del estudio. También se le conoce como "muestreo por conveniencia". Luego, los sujetos son aleatorizados a una intervención o a su comparación, lo que, como se abordará más adelante, es el mejor método para controlar los sesgos de selección y confusión[ 3],[ 33],[ 34]. Esta asignación no discrecional de participantes a los grupos en estudio debe realizarse estrictamente por azar para garantizar que todos los participantes tienen la misma probabilidad de ser incluidos a cualquiera de los grupos. A medida que avanza este proceso, los grupos tienden a ser más homogéneos, tanto en las variables de confusión como en otras variables que podrían afectar sobre el desenlace, pero que no podrían ser evaluadas a priori.

La aleatorización puede realizarse mediante una tabla de números aleatorios hallada en un libro de estadística, pero usualmente se emplean métodos informáticos de aleatorización, como una secuencia generada por un computador. Una mención particular merece el ocultamiento de la secuencia de aleatorización, la que debe ser desconocida por los investigadores y participantes del ensayo clínico, de modo de no poder predecir el grupo al que será asignado el siguiente participante incluido.

La estimación de la cantidad de participantes que deben ser aleatorizados (cálculo del tamaño de la muestra) es parte primordial de la aleatorización. ¿Cuántos participantes se requieren para igualar los factores de confusión entre los grupos de intervención? No necesariamente un número mayor será mejor, ya que podría exponerse innecesariamente a personas a los riesgos de una intervención. De este modo, si la cantidad de pacientes aleatorizados es menor que el tamaño de la muestra estimada, sus resultados estarán sesgados aun cuando haya existido la aleatorización[ 8].

Entre los distintos tipos de aleatorización se encuentran la aleatorización simple, basada en una secuencia única de asignaciones aleatorias, manteniendo completamente la asignación al azar. En ensayos clínicos con grandes tamaños de muestra, la aleatorización simple puede generar números similares de participantes entre los grupos, pero en estudios que involucran pocos participantes puede resultar en cantidades desiguales en cada grupo[ 35]. Otra forma de aleatorización es la aleatorización en bloques, cuyo objetivo es asegurar que los tamaños de cada grupo sean similares[ 17]. Cada bloque contiene a un número similar de participantes asignado a cada tratamiento, donde el total de participantes ha sido predeterminado por los investigadores. Luego, los bloques son asignados aleatoriamente a cada grupo.

El problema de la aleatorización en bloques es que los grupos generados pueden ser desiguales en cuanto a ciertas variables de interés[ 35]. Ante esto, la aleatorización estratificada se aplica para garantizar que se asignará a cada grupo una cantidad similar de participantes con una característica de importancia para el estudio, las que deben identificarse por los investigadores. En este tipo de aleatorización, se configuran distintos bloques de participantes con combinaciones de covariables que puedan influir en la variable dependiente que se quiere explicar (aleatorización según factores pronósticos). Luego, se realiza una aleatorización simple dentro de cada estrato para asignar a los sujetos a alguno de los grupos de intervención. Por lo tanto, se puede intuir que para llevar a cabo una aleatorización estratificada, es necesario conocer con exactitud las características de cada sujeto[ 17],[ 35],[ 36] (Ejemplo 4).

Cualquier asignación que no responda al azar, tal como la asignación por alternancia (por ejemplo, el primer participante es asignado al grupo intervención, el segundo al grupo control y así sucesivamente), de acuerdo al día de la semana, según la letra inicial del primer apellido, entre otros, no puede calificarse como una asignación aleatoria[ 4].
Medición de resultados
Idealmente, deben aplicarse métodos de enmascaramiento que aseguren el ciego de los participantes, como fue previamente señalado. El ciego permite que el énfasis que pongan los encargados del ensayo en la medición de resultados será el mismo para todos los grupos y que los pacientes no tendrán la influencia de saber si están en el grupo intervención o no, lo que disminuiría las respuestas subjetivas al tratamiento. Por tanto, el ciego previene la ocurrencia del sesgo de medición.

Tres fenómenos relacionados que pueden suceder a nivel de los participantes son los siguientes: el efecto placebo[ 40],[ 41], el efecto nocebo[ 40] y el efecto Hawthorne[ 42],[ 43]. El primero se asocia a una mejoría reportada por el participante después de recibir una sustancia sin desenlaces relevantes demostrados, esto es, un placebo. Por el contrario, en el efecto nocebo, una sustancia o intervención sin efectos médicos empeora el estado de salud de una persona debido a las creencias negativas que el participante tiene sobre ella. El efecto Hawthorne, también conocido como "efecto del observador", ocurre cuando los participantes de un ensayo clínico modifican su conducta habitual al saber que están siendo observados por un tercero, lo que impacta en los efectos de la intervención. Estos tres fenómenos son más prominentes en ensayos clínicos aleatorizados que analizan desenlaces reportados por los participantes, es decir, donde existe un componente subjetivo mayor (Ejemplo 5).
Análisis de datos
Una vez medidos los desenlaces de interés tras el tiempo necesario, es esencial el poder incluir en el análisis estadístico primario a todos (o la mayor parte de) los participantes aleatorizados, ya que por algún motivo, algunos sujetos podrían abandonar el tratamiento, lo que debe ser evitado por los investigadores. El análisis primario debe realizarse incluyendo y analizando a todos los pacientes como parte del grupo original al que fueron asignados, lo que se conoce como análisis por intención de tratar. El principio del análisis por intención de tratar es mantener hasta el final del estudio el objetivo logrado con la aleatorización, es decir, el balance de los factores pronósticos conocidos y desconocidos y de los factores de confusión, disminuyendo la probabilidad de sesgar los resultados[ 45].
Ejemplo 6. Un estudio evaluó la utilidad de una técnica de bloqueo lumbar comparada con analgesia para disminuir el dolor lumbar, según criterios de dolor de la Organización Mundial de la Salud. Se aleatorizaron 120 pacientes, 60 a cada grupo, pero dado que 20 pacientes aleatorizados a la técnica de bloqueo no califican desde el punto de vista anestésico para someterse a una cirugía, reciben un analgésico según protocolo. Al analizar los datos en virtud de la intervención que recibieron (análisis por protocolo), se puede incurrir en sobrestimar el efecto del bloqueo lumbar, dado que los pacientes más graves se analizaron en el grupo con analgésicos, pudiendo reportar este grupo también más eventos adversos.

En este artículo se han abordado mayormente los conceptos relacionados con el ensayo clínico aleatorizado clásico, cuyas variantes y especificaciones se describen a continuación. No obstante, existen otros diseños que también estudian los efectos de una intervención sobre los participantes.
Ensayo clínico aleatorizado clásico
Corresponde al ensayo fase III de la clasificación anterior. Se aleatorizan los participantes a recibir una intervención de prueba o una comparación. La aleatorización garantizaría que las características de los participantes se distribuyan homogéneamente entre los grupos, por lo tanto, cualquier diferencia significativa en el desenlace entre los grupos puede ser atribuida a la intervención y no a otro factor no identificado. Si el ensayo clínico busca evaluar una intervención en condiciones ideales (no cotidianas) y controladas de manera rigurosa, se trata de un ensayo clínico explicativo (estudios de eficacia). Mientras que, si su evaluación se da en un contexto que emula las circunstancias de la vida o la práctica clínica cotidiana, recibe el nombre de ensayo clínico pragmático[ 49]. En este sentido, se han desarrollado herramientas para evaluar el nivel de pragmatismo de un ensayo clínico[ 50].

Otra denominación se relaciona con el objetivo del estudio, ya que existen ensayos clínicos aleatorizados cuyo objetivo es demostrar la superioridad, equivalencia o no inferioridad de una intervención sobre otra[ 51]. En el primer caso, se busca probar que un tratamiento es mejor que otro. En el segundo, será apropiado conducir un estudio de equivalencia si el nuevo tratamiento tuviera similar eficacia, pero ciertos beneficios como menos efectos adversos, un uso más simple o un menor costo económico. Los estudios de no inferioridad pueden considerarse como un caso especial de los estudios de equivalencia. Estos solo analizan que una intervención no es peor que otra ya existente[ 17].

En virtud del diseño del estudio encontraremos el ensayo clínico aleatorizado paralelo. Es el modelo más frecuente, en donde cada grupo de participantes recibe una intervención simultáneamente. Por su parte, en los ensayos clínicos aleatorizados cruzados ( crossover), cada participante recibe consecutivamente cada intervención en estudio, de modo de que cada sujeto es su propio comparador. Por lo tanto, requieren de un tamaño de muestra menor, ya que los sujetos aleatorizados inicialmente al grupo de intervención luego recibirán la comparación y viceversa, por lo que sumarán participantes a ambos grupos. Una desventaja de este diseño es el fenómeno de carryover, en donde los efectos de la primera intervención pueden interferir con los efectos de la segunda. Por ende, este tipo de ensayos es útil en intervenciones que duran un periodo corto. De todos modos, es conveniente espaciar temporalmente ambas intervenciones (periodo de lavado), en orden a disminuir la probabilidad de que la primera interfiera con la segunda[ 52],[ 53]. Por lo tanto, al suspender la intervención, la condición del sujeto que la recibió debe ser la misma que antes de recibirla; ya que si cambia, la segunda intervención se aplicaría sobre un participante distinto al que recibió la primera. Es por esta razón que este diseño se limita al estudio de condiciones crónicas y estables en el tiempo[ 54] (Ejemplo 7).

Otro diseño existente es el ensayo clínico factorial, el que permite responder conjuntamente a dos o más preguntas de investigación. Un ejemplo es cuando dos o más intervenciones son evaluadas separadamente y en combinación contra un control. Los participantes son aleatorizados dos o más veces a alguno de los grupos de intervención, dependiendo del número de terapias a estudiar. La gran ventaja es que aporta más información respecto a un estudio con diseño en paralelo. Además, permitiría evaluar la interacción entre dos tratamientos[ 56].

Otra modalidad de ensayo clínico aleatorizado es aquella en que se aleatoriza por conglomerados ( clusters). Vale decir, se asignan aleatoriamente grupos de participantes (por ejemplo, centros de salud, áreas geográficas) a una intervención o su comparación. Son útiles en el estudio de individuos con características biológicas o psicosociales similares y cuando la intervención analizada tiene un efecto grupal, tales como intervenciones no farmacológicas en políticas públicas comunitarias[ 57],[ 58] o el efecto de una vacuna[ 5].

Finalmente, existen ensayos clínicos aleatorizados de descontinuación. En ellos, los pacientes que ya reciben algún tratamiento son aleatorizados a continuar con su terapia o descontinuarla y recibir un placebo. Los diseños de descontinuación se aplican en terapias crónicas no curativas cuyo efecto es de pequeña magnitud[ 54].
Estudios cuasi-experimentales
Se caracterizan por no presentar un proceso de aleatorización de los participantes al grupo intervención o al grupo comparador, por lo que también se conocen como ensayos controlados no aleatorizados. Si bien existen numerosos ejemplos de tipos de estudios cuasiexperimentales en la investigación biomédica, este diseño proviene del campo de la psicología y las ciencias sociales[ 59], donde se ha considerado que en ciertas circunstancias no es posible la asignación aleatoria de sujetos a condiciones experimentales. Existen diversos tipos de estudios cuasiexperimentales; entre ellos, los diseños antes/después o pretest/postest y las series de tiempo interrumpidas. Destacaremos el diseño de antes-después, en el cual se mide una misma variable de manera previa y posterior a una intervención (cada participante actúa como su propio control). Sus resultados son útiles cuando el efecto es de gran magnitud, se observa consistentemente en la mayoría de los participantes y, por ende, es improbable que se explique por efecto del azar[ 4] (Ejemplo 8).
Ejemplo 8. Se ejecutó un estudio antes/después para evaluar el efecto de la amigdalectomía sobre la calidad de vida en niños con apnea del sueño. Para ello, se administró un instrumento para medir la calidad de vida en niños con indicación de amigdalectomía un mes antes y un mes después de la intervención. Se demostró que la calidad de vida aumentó significativamente luego de la intervención.
Los estudios cuasiexperimentales suelen ser más simples e implican un menor costo económico que los ensayos clínicos aleatorizados. Es por esto que constituyen una opción cuando la asignación aleatoria es poco factible de realizar, cuando existe un impedimento bioético o cuando se requiere realizar la intervención en condiciones naturales. Sus desventajas se asocian con una gran susceptibilidad a los sesgos de confusión y selección. Además, el efecto placebo y el efecto Howthorne son especialmente relevantes, lo que podría aminorarse si es que los sujetos no son conscientes de la intervención de la que participan[ 60],[ 61]. Durante el análisis de los datos deben considerarse idealmente métodos estadísticos para grupos pareados, ya que se realizarán mediciones repetidas en el tiempo a un mismo grupo de sujetos[ 62]. Por todo lo anterior, la interpretación y extrapolación de los datos obtenidos desde los estudios no aleatorizados es compleja[ 17].
Estudios experimentales con controles externos o históricos
Utilizan como grupo control a sujetos que no provienen de la misma población desde la que se obtuvo la muestra (muestra no concurrente o no contemporánea). Por lo tanto, la comparación se realizará a partir de datos de pacientes ya publicados o desde registros de una institución de salud, es decir, con personas que ya han recibido un tratamiento y una evaluación. Una desventaja de esta metodología son las diferencias que puedan existir entre el grupo intervención y el grupo control, haciéndolos poco comparables[ 4], ya que existen diferencias en el contexto temporal en que se aplicaron los tratamientos, las personas que realizaron la intervención, entre otros[ 17].

Si bien la reducción absoluta del riesgo, la reducción relativa del riesgo y el número necesario a tratar otorgan información sobre la magnitud del efecto del tratamiento, están fuertemente relacionadas a la variabilidad del parámetro medido y al tamaño de la muestra. Por ello, deben reportarse junto a intervalos de confianza que entreguen información sobre la precisión de los hallazgos[ 66].

Un sesgo presente en cualquier tipo de investigación es el sesgo de confusión, ya que nunca podrá eliminarse del todo. Sin embargo, los ensayos clínicos logran reducirlo significativamente gracias al proceso de aleatorización, el que permite la distribución homogénea de las variables conocidas y desconocidas entre los grupos de estudio. A continuación, se nombran algunos de los sesgos observados en los ensayos clínicos.
Sesgo de selección
Ocurre cuando los métodos para seleccionar la muestra desde la población favorecen a un grupo respecto al otro. También aparece cuando no se incluye a alguna proporción relevante de la población objetivo. Este sesgo es controlado con una adecuado proceso de selección de participantes y con su posterior aleatorización[ 67].
Sesgo de desarrollo (performance bias)
Existe una diferencia sistemática entre grupos respecto al cuidado y seguimiento entregado. Por ejemplo, está presente cuando los investigadores llevan un seguimiento más estricto de los pacientes asignados a la intervención bajo estudio. La estandarización de los procedimientos, el entrenamiento adecuado del personal y el enmascaramiento combaten esta fuente de error sistemático[ 67],[ 68].
Sesgo de detección o información
Sucede cuando el desenlace en estudio es "detectado" diferencialmente entre los grupos, lo que puede conducir a resultados diferentes. El sesgo de detección es más prominente durante el registro de desenlaces subjetivos reportados por los participantes (por ejemplo, respuesta analgésica). De esta forma, si un investigador registra los resultados observados de un modo que avale su creencia, emergerá el sesgo de detección. Este sesgo se controla mediante el enmascaramiento[ 67],[ 68].
Sesgo de desgaste o post aleatorización (attrition bias)
Se presenta cuando existen diferencias sistemáticas en el seguimiento de los participantes del ensayo clínico, ocasionando por ejemplo pérdidas de seguimiento, las que incrementan la incertidumbre en los resultados. Este sesgo se controla realizando un análisis por intención de tratar[ 67],[ 68].
Sesgo de reporte (reporting bias)
Este sesgo se pesquisa durante la presentación de los resultados, donde puede ocurrir un reporte selectivo de los desenlaces de mayor interés o de aquellos que demuestran la hipótesis en estudio, lo que aumentaría el impacto del estudio y la probabilidad de que sea publicado. El sesgo de reporte puede evaluarse mediante la revisión del registro inicial del ensayo clínico y/o de su protocolo publicado para luego compararlo con lo que se ha reportado[ 67],[ 68].

El adecuado reporte de los ensayos clínicos es de gran importancia, pues permite comprender e interpretar los resultados y las conclusiones, así como garantizar su reproducibilidad[ 69]. Con el fin de estandarizar criterios en el reporte de los ensayos clínicos y facilitar la lectura crítica y la interpretación, aparece a mediados de los noventa la iniciativa Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT, por sus siglas en inglés)[ 70], la que está en constante revisión, actualización y especialización. Esta propuesta está constituida por 25 ítems agrupados en seis dominios: título y resumen, introducción, metodología, resultados, discusión y otra información, debiendo agregarse además un diagrama de flujo de los participantes en el ensayo, lo que permite una rápida comprensión de los aspectos más relevantes de la ejecución del estudio. Existen múltiples versiones de Consolidated Standards of Reporting Trials adaptadas para intervenciones en específico: para estudios de no inferioridad[ 71], para estudios piloto[ 72], para estudios con intervenciones herbales[ 73], para ensayos clínicos pragmáticos[ 74], para ensayos clínicos con intervenciones psicológicas y sociales[ 75], para ensayos clínicos de participante único[ 76], para ensayos clínicos cruzados[ 53], entre otras. Brevemente, en la lectura de un ensayo clínico publicado deben responderse las siguientes preguntas[ 5]:

¿Se trata de un ensayo clínico de alta calidad que aborda una pregunta importante?

¿La aleatorización se realizó adecuadamente?

¿Cuán completo fue el seguimiento? ¿Fue similar entre los grupos del estudio?

¿Se buscaron desenlaces positivos y negativos? ¿Fueron ciegas esas evaluaciones?

¿Los resultados se aplican a la práctica clínica?

¿Los pacientes fueron adecuadamente descritos?

¿La intervención fue apropiadamente descrita?

¿Se realizó un análisis por intención de tratar o por protocolo?

Por otra parte, la iniciativa Transparent Reporting of Evaluations with Nonrandomized Designs (TREND, por sus siglas en inglés)[ 77], está destinada al reporte de estudios de intervención no aleatorizados. Consta de 22 ítems agrupados en cinco dominios: título y resumen, introducción, métodos, resultados y discusión.

Paralelamente, para evaluar la calidad de los ensayos clínicos se han presentado escalas como la de Jadad[ 78] y la desarrollada por Cochrane[ 79].

Usualmente, la primera tabla de resultados que se reporta en las publicaciones de ensayos clínicos es la "Tabla 1", donde se describen condiciones de interés de los participantes. Es igualmente frecuente encontrar en la literatura publicada que esta "Tabla 1" presente los valores p resultantes de la comparación con una prueba estadística de las características entre el grupo de intervención y el grupo comparador, siendo esperable que estos valores p sean mayores al nivel de significancia estadística. Ello demostraría que los grupos no difieren en sus características biosociodemográficas y, por lo tanto, ellas no se comportarían como variables de confusión.

Sin embargo, esto no es metodológicamente correcto, ya que la hipótesis estadística subyacente al ensayo clínico y asociada a la pregunta de investigación se relaciona con la estimación de una diferencia entre dos intervenciones y no con la evaluación de la frecuencia de una variable entre grupos. Este hecho ha sido enfatizado por la guía Consolidated Standards of Reporting Trials[ 70],[ 80]. Algunos autores han dispuesto una solución: si existe una diferencia mayor al 10% entre la frecuencia de las variables estudiadas, podrá suponerse que existe un potencial efecto de confusión. Si esta diferencia existe, quiere decir que la aleatorización no controló todo el efecto de la confusión, por lo que los resultados deben evaluarse teniendo en mente este efecto residual o, mejor aun, realizar un modelo de regresión multivariado que incorpore a la variable en cuestión para evaluar su efecto como factor de confusión[ 8].

Algunas críticas que se han hecho a los ensayos clínicos aleatorizados se relacionan con la poca representatividad que puede tener la muestra de participantes respecto al real espectro en la práctica clínica, cuyo muestreo es no probabilístico y se realiza sobre personas seleccionadas con criterios de elegibilidad rigurosos. Asimismo, la estandarización de la intervención tampoco se asemeja a lo que sucede realmente, en donde las intervenciones serían menos controladas y más heterogéneas. Por esto, la validez externa (extrapolación de resultados) debe evaluarse con cautela, ya que los resultados del ensayo clínico pueden distar de lo observado en la práctica clínica, en donde intervienen múltiples factores que no fueron controlados en el estudio[ 2].

No todas las interrogantes pueden ser respondidas mediante un estudio de experimental, como por ejemplo, el análisis de los factores de riesgo para el desarrollo de neoplasia pulmonar, donde no sería ético que un grupo de personas recibieran una intervención deletérea para su salud. En estos casos cobran importancia los estudios observacionales[ 28]. El estudio de los eventos adversos asociados al uso de fármacos debe reservarse para estudios observacionales o estudios experimentales de fases tempranas, pero no en experimentos clínicos con seres humanos. De esta forma, el análisis de eventos adversos de baja ocurrencia permanece como un desafío, puesto que los estudios disponibles cuentan en general con una baja potencia (vinculada al bajo tamaño de muestra), se requieren grupos de comparación muy similares y el análisis de la relación causa-efecto es complejo[ 2].

Es necesario diferenciar los desenlaces clínicamente relevantes o significativos de los desenlaces subrogados, intermedios, indirectos o sustitutos[ 83]. Los desenlaces clínicamente relevantes orientan respecto al uso de una intervención y dan luces sobre el efecto de la terapia, es decir, la medida directa de cómo un paciente se siente, vive y funciona. Por su parte, los desenlaces subrogados pueden corresponder a un parámetro de laboratorio o un signo físico que no miden directamente el beneficio clínico central de la intervención. Así, los primeros se asocian a la persona en sí misma, mientras que los segundos a la fisiopatología de la enfermedad. Esta consideración es importante al leer ensayos clínicos aleatorizados, pues podría ocurrir que un estudio reporte múltiples desenlaces subrogados positivos pero no resultados clínicamente relevantes.

Finalmente, aunque los ensayos clínicos aleatorizados son la piedra angular para estudiar la eficacia y seguridad de una terapia, una revisión sistemática que metaanalice los resultados de múltiples ensayos clínicos que estudiaron una misma intervención, reportará un nivel de evidencia aun mayor, ya que ofrece un estimador combinado del efecto de todos los estudios primarios que incluyó[ 84]. En cualquier sentido, los resultados obtenidos por un ensayo clínico deben publicarse, de lo contrario, se contribuiría al sesgo de publicación al publicarse solo los resultados que son positivos a la hipótesis establecida en el protocolo. Esto favorece que la comunidad científica observe un efecto magnificado de una intervención[ 6], lo que impacta negativamente en la sociedad. Se trata de un hecho contraproducente con el bien interno de la investigación, esto es, el bien social.

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Conceptos generales en bioestadística y epidemiología clínica: estudios experimentales con diseño de ensayo clínico aleatorizado

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Notas metodológicas ← vista completa Los estudios experimentales son aquellos en que el investigador aplica una intervención sobre los participantes, como ha sido definido en un artículo anterior de esta serie metodológica[ 1]. Aquí se enmarcan todos los tipos de ensayo clínico que analizan intervenciones preventivas, terapéuticas, educativas, entre otras, que se realizan tanto sobre individuos como sobre grupos poblacionales[ 2],[ 3].

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"Estudio en adultos mayores con depresión y alteraciones cognitivas"

-Evalúan la eficacia y seguridad de una intervención: Adición de donepezilo para manejo de las alteraciones cognitivas en adultos mayores con depresión.
-DEFINICIÒN DE POBLACIÒN BLANCO: Adultos mayores con depresión y alteraciones cognitivas(n=81)
-ASIGNACIÒN ALEATORIA: Se dividen en dos grupos, uno que recibió donepezilo y otro que recibió placebo.
- LONGITUDINALES: Tratamiento antidepresivo por 16 semanas, y luego durante 62 semanas más.
-ANALÌTICOS: Los resultados no apoyaron la eficacia del donepezilo.
-PROSPECTIVOS: Se realiza seguimiento a la población objeto de estudio (adultos mayores con depresión y alteraciones cognitivas) durante un periodo de tiempo posterior a la fase de inicio del estudio.

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Notas metodológicas
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Los estudios experimentales son aquellos en que el investigador aplica una intervención sobre los participantes, como ha sido definido en un artículo anterior de esta serie metodológica[ 1]. Aquí se enmarcan todos los tipos de ensayo clínico que analizan intervenciones preventivas, terapéuticas, educativas, entre otras, que se realizan tanto sobre individuos como sobre grupos poblacionales[ 2],[ 3]. Algunos autores han considerado que las series de casos sin grupo control son el punto inicial de los estudios sobre intervenciones terapéuticas, ya que han aportado en el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas y en el estudio de intervenciones en condiciones muy infrecuentes en donde la ejecución de un ensayo clínico se dificulta[ 4]. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados son el diseño metodológico de elección para evaluar la eficacia (el verdadero efecto biológico de una intervención) y la efectividad (el efecto de una intervención en la práctica clínica cotidiana)[ 5], además de ser el tipo de estudio primario con la mayor capacidad de controlar los sesgos[ 6].

En la década de 1920, Fisher conceptualizó la asignación aleatoria mediante la aleatorización de cultivos a recibir un tipo de semillas u otro. Más tarde, el Medical Research Council de Reino Unido adaptó la aleatorización a la epidemiología clínica, al realizar un ensayo clínico aleatorizado para evaluar el efecto de la estreptomicina entre portadores de neumonía, publicado en 1948[ 7], el que suele reconocerse como el primer ensayo clínico aleatorizado[ 8]. No obstante, ya en 1907 el médico William Fletcher había publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado conducido para analizar el origen del beriberi en pacientes internados en un manicomio de Kuala Lumpur[ 9], donde las condiciones podían ser mejor controladas. Él asignó pacientes a alimentarse con arroz blanco o integral, de acuerdo con la teoría de la época que asociaba el beriberi al consumo de arroz blanco.

Durante los últimos 70 años, los ensayos clínicos se han perfeccionado, constituyéndose en la metodología fundamental de las agencias reguladoras de medicamentos para autorizar la comercialización de estos productos[ 10]. La investigación del potencial nocivo de algunos fármacos comienza a cobrar mayor relevancia a partir de problemáticas de salud pública: muerte súbita en pacientes anestesiados con cloroformo[ 11],[ 12], detección de aplasia de huesos largos en recién nacidos asociada al uso de talidomida en madres con náuseas y vómitos del embarazo[ 13] y, más recientemente, los efectos adversos del uso de ácido acetilsalicílico[ 2],[ 14]. Por lo tanto, diversas entidades sanitarias han decidido enfocar en la ejecución de ensayos clínicos gran parte del financiamiento disponible para la investigación en salud[ 10]. En el Ejemplo 1 se muestra un ensayo clínico aleatorizado.

Este artículo corresponde a la quinta entrega de una serie metodológica de seis revisiones narrativas acerca de tópicos generales en bioestadística y epidemiología clínica, las que exploran artículos publicados disponibles en las principales bases de datos y textos de consulta especializados. La serie está orientada a la formación de estudiantes de pre y posgrado. Es realizada por la Cátedra de Metodología de la Investigación Científica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Valparaíso, Chile. El objetivo de este manuscrito es abordar los principales conceptos teóricos y prácticos de los estudios experimentales en seres humanos, fundamentalmente los ensayos clínicos aleatorizados.

Los ensayos clínicos corresponden a diseños experimentales prospectivos (se realiza un seguimiento en el tiempo), con la capacidad de establecer relaciones de causalidad, ya que corroboran que la causa (intervención) precede al efecto (desenlace), y que esta causa corresponde a una intervención administrada por los investigadores. El que un ensayo clínico sea "controlado", implica que se presenta una comparación estadísticamente válida entre los resultados obtenidos en un grupo intervención y un grupo "control" o comparador. Si no se incluyera un grupo control, no podría asegurarse por qué el desenlace ocurrió[ 5]. Para esto, es necesario que se incluyan al menos dos grupos de pacientes y/o voluntarios sanos, cuya asignación a un tratamiento experimental o una intervención control será aleatoria; de ahí la calificación de ensayos clínicos "aleatorizados". En el proceso de aleatorización no intervienen el investigador ni el sujeto en experimentación. La aleatorización es un fenómeno clave en este tipo de diseños, ya que es el mejor método de control de algunos de los sesgos asociados a la investigación con seres humanos. De hecho, la aleatorización ha sido considerada por algunos autores como el descubrimiento "más revolucionario y profundo de la medicina moderna", ya que sobre ella descansan múltiples grandes descubrimientos: desde el uso de la penicilina hasta la terapia génica[ 8].

Entre los ensayos clínicos controlados se encuentran aquellos abiertos o "no ciegos", donde el participante y el investigador conocen la intervención asignada (por ejemplo, en ensayos clínicos aleatorizados que analizan intervenciones quirúrgicas). Esto fue ilustrado en el Ejemplo 1, en donde en una primera fase "abierta", todos los participantes eran conscientes de estar usando un antidepresivo durante 16 semanas. En contraposición, los ensayos clínicos tendrán sujetos "ciegos" cuando ellos desconozcan la asignación. Tradicionalmente, se conocía como "ciego simple" a la condición en que el participante desconocía su asignación; el "doble ciego" incluía además al investigador y el "triple ciego" al evaluador. No obstante, para favorecer la claridad, hoy por hoy se solicita reportar quiénes fueron ciegos a la asignación[ 16]. Por su parte, el enmascaramiento hace referencia al mismo proceso, pero más bien al hecho de ocultar ("enmascarar") mediante un "disfraz" el tipo de intervención recibida. Por ejemplo, si la intervención es un fármaco que se administra en un comprimido, los comprimidos de los grupos de intervención (principio activo) y comparación (placebo) tendrán características similares.

Algunos estudios han avanzado incluso más en el mantenimiento del ciego, desarrollando "placebos activos", es decir, placebos que imitan a la intervención en algunos aspectos: por ejemplo, si un fármaco genera sequedad bucal, los participantes podrían saber si lo están recibiendo o no en función de la presencia de este efecto, por lo que el placebo podría generar también sequedad bucal pero no el efecto relacionado con el principio activo de la intervención[ 17]. En conclusión, tanto el cegamiento como el enmascaramiento guardan relación con el mismo principio[ 3],[ 18],[ 19],[ 20],[ 21]. En el Ejemplo 2 se muestra un ensayo clínico aleatorizado abierto.

Durante el reporte de los resultados suele construirse la llamada "Tabla 1", en donde se reportan las características biosociodemográficas de interés de cada grupo, tales como sexo, edad, nivel socioeconómico, presencia de alguna patología de interés, uso de algún fármaco, entre otras. Ella tiene un valor descriptivo y analítico ya que permite comparar las diferencias basales entre los grupos.

Aunque clásicamente se ha relacionado a los ensayos clínicos con el desarrollo de fármacos, este diseño permite la evaluación de cualquier tipo de intervención. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés Food and Drug Administration), agencia reguladora estadounidense, ha presentado una clasificación de los ensayos terapéuticos que evalúan intervenciones farmacológicas, presentada a continuación. En la literatura podrá hallarse una gran mixtura en la clasificación de cada ensayo de acuerdo con esta nomenclatura, la que también se ha usado para ensayos clínicos que analizan intervenciones no farmacológicas[ 2],[ 5],[ 10],[ 16],[ 23].

Estudios preclínicos: detectan problemas de seguridad del producto farmacológico, tales como carcinogenicidad y teratogenicidad. Involucran procesos como síntesis química, pruebas biológicas y estudios toxicológicos. Se realizan en animales.

Ensayos fase I: estudios farmacológicos sin objetivos terapéuticos, que evalúan toxicidad, parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, tolerancia, respuesta a distintas dosis y dosis máxima segura. Se realizan en voluntarios sanos y eventualmente en pacientes con enfermedad en estadios avanzados sin otra posibilidad de tratamiento. Por lo tanto, son las primeras pruebas en humanos. Usualmente son estudios abiertos y no controlados que cuentan con menos de 100 participantes.

Ensayos fase II: corresponden a la primera exploración clínica del tratamiento, en donde debe definirse la posología más adecuada para los estudios fase III. Aportan información preliminar sobre eficacia y seguridad clínica. Se realizan en pacientes portadores de la enfermedad en estudio, pudiendo existir o no un grupo control, pero suelen ser ensayos clínicos aleatorizados. Por lo general incluyen entre 100 y 300 participantes. Se ha descrito una fase II temprana (II a), en donde se realizan estudios piloto para evaluar el perfil de seguridad y actividad de la nueva intervención (mayormente biodisponibilidad), y una fase II tardía (II b), que pretende garantizar aspectos como la seguridad del fármaco y la eventual superioridad de la intervención sobre otra existente. Los estudios fase II pueden actuar como un tamiz de ensayos sobre fármacos que tienen un verdadero potencial para ser evaluados en fase III.

Ensayos fase III: su objetivo es demostrar el efecto de una intervención en condiciones similares a las que puedan esperarse cuando el fármaco esté disponible para su uso (estudios de confirmación terapéutica). Suelen conducirse en múltiples centros, con muestras mayores a 300 participantes (incluso miles). Se les conoce como "pivotales" o "confirmatorios", ya que incluyen una estimación del tamaño muestral asociada a una hipótesis estadística a demostrar. Si bien los efectos tóxicos deben haber sido pesquisados en las fases I y II, en fase III se determinarán efectos secundarios frecuentes, indicando el tipo de paciente particularmente susceptible a presentarlos. Los ensayos fase III son el soporte para la autorización del registro y comercialización de un fármaco.

Ensayos fase IV:evalúan el fármaco en una población distinta a la originalmente estudiada, aportando información adicional sobre riesgos, eventos adversos, beneficios, nuevos usos, efectos a largo plazo (farmacovigilancia), interacciones farmacológicas, entre otros. Se realizan después de la aprobación y comercialización del producto farmacéutico (postmarketing). Los estudios de fase IV corresponden a estudios observacionales (por ejemplo, series de casos, estudios de casos y controles, estudios de cohorte). En consecuencia, están sujetos a los sesgos propios de estos diseños. No obstante, proporcionan información de gran importancia sobre la aplicación del fármaco o intervención en el "mundo real".

Indistintamente de si los ensayos clínicos estudian intervenciones farmacológicas o no farmacológicas, pueden ser catalogados como unicéntricos en el caso de que se desarrollen por un único grupo de investigación en solo un centro hospitalario; o multicéntricos, cuando un protocolo de investigación en común es ejecutado por más de un grupo de investigación en más de un centro. Estos últimos permiten estudiar a un mayor número de participantes en menos tiempo, con conclusiones más fiables y representativas de la población. Sin embargo, su planificación, coordinación, supervisión, gestión y análisis de datos es más compleja[ 16],[ 23].

Para dar inicio a un ensayo clínico, es necesario tener en mente el principio básico estipulado por la Declaración de Helsinki[ 26] en cuanto a las posibles intervenciones a estudiar: los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de toda intervención nueva deben ser evaluados mediante su comparación con las mejores intervenciones probadas, excepto en las siguientes circunstancias:

1. El uso de placebo o no tratamiento es aceptable en estudios donde no exista una intervención probada.

2. Cuando por razones metodológicas científicamente sólidas y convincentes, sea necesario para determinar la eficacia y la seguridad de una intervención el uso de cualquier intervención menos eficaz que la mejor probada, el uso de un placebo o ninguna intervención.

Los ensayos clínicos requieren de un protocolo de investigación que debe ser evaluado y aprobado por un comité ético-científico (así como toda investigación con seres humanos[ 1],[ 27],[ 28]), y registrado en algún repositorio disponible antes de que ocurra la inscripción del primer participante[ 29],[ 30]. Su finalidad es detectar cualquier desviación del protocolo original una vez realizado el estudio, garantizando que los autores reporten los desenlaces que declararon en un comienzo como clínicamente relevantes, lo que evita, por lo tanto, el informe selectivo de resultados[ 31]. Este proceso otorga transparencia y visibilidad a la investigación clínica, permitiendo a quienes desarrollen futuros ensayos clínicos y revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, contar con un mapa general de la investigación en curso. Todo esto se ha conceptualizado en el modelo de Buenas Prácticas Clínicas. Se trata de un estándar para el diseño, conducción, desempeño, monitoreo, auditoría, registro, análisis y reporte de ensayos clínicos, que cautela la confiabilidad de los resultados en un marco de integridad investigativa y confidencialidad de los participantes[ 10].

A fines del siglo XX, se originaron diversos registros públicos para ensayos clínicos. En Estados Unidos se creó el registro Clinical Trials, financiado con fondos públicos ( http://clinicaltrials.gov), mientras que en Europa se estableció el registro ISRCTN ( http://isrctn.com), reconocido por la Organización Mundial de la Salud y por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE, por sus siglas en inglés International Committee of Medical Journal Editors) y respaldado por el Medical Research Council y el Programa de Investigación y Desarrollo del Sistema Nacional de Salud, ambas organizaciones británicas[ 32]. Por su parte, Cochrane dispone del Cochrane Central Register of Controlled Trials ( https://www.cochranelibrary.com/central) y la Organización Mundial de la Salud cuenta con la Plataforma Internacional de Registro de Ensayos Clínicos (ICTRP, por sus siglas en inglés International Clinical Trials Registry Platform) ( https://www.who.int/ictrp/en/)

Reclutamiento y aleatorización de participantes
El reclutamiento de participantes para un ensayo clínico es por lo general un muestreo no probabilístico, donde se incorporan aquellos sujetos que cumplen con los criterios de elegibilidad establecidos en el protocolo del estudio. También se le conoce como "muestreo por conveniencia". Luego, los sujetos son aleatorizados a una intervención o a su comparación, lo que, como se abordará más adelante, es el mejor método para controlar los sesgos de selección y confusión[ 3],[ 33],[ 34]. Esta asignación no discrecional de participantes a los grupos en estudio debe realizarse estrictamente por azar para garantizar que todos los participantes tienen la misma probabilidad de ser incluidos a cualquiera de los grupos. A medida que avanza este proceso, los grupos tienden a ser más homogéneos, tanto en las variables de confusión como en otras variables que podrían afectar sobre el desenlace, pero que no podrían ser evaluadas a priori.

La aleatorización puede realizarse mediante una tabla de números aleatorios hallada en un libro de estadística, pero usualmente se emplean métodos informáticos de aleatorización, como una secuencia generada por un computador. Una mención particular merece el ocultamiento de la secuencia de aleatorización, la que debe ser desconocida por los investigadores y participantes del ensayo clínico, de modo de no poder predecir el grupo al que será asignado el siguiente participante incluido.

La estimación de la cantidad de participantes que deben ser aleatorizados (cálculo del tamaño de la muestra) es parte primordial de la aleatorización. ¿Cuántos participantes se requieren para igualar los factores de confusión entre los grupos de intervención? No necesariamente un número mayor será mejor, ya que podría exponerse innecesariamente a personas a los riesgos de una intervención. De este modo, si la cantidad de pacientes aleatorizados es menor que el tamaño de la muestra estimada, sus resultados estarán sesgados aun cuando haya existido la aleatorización[ 8].

Entre los distintos tipos de aleatorización se encuentran la aleatorización simple, basada en una secuencia única de asignaciones aleatorias, manteniendo completamente la asignación al azar. En ensayos clínicos con grandes tamaños de muestra, la aleatorización simple puede generar números similares de participantes entre los grupos, pero en estudios que involucran pocos participantes puede resultar en cantidades desiguales en cada grupo[ 35]. Otra forma de aleatorización es la aleatorización en bloques, cuyo objetivo es asegurar que los tamaños de cada grupo sean similares[ 17]. Cada bloque contiene a un número similar de participantes asignado a cada tratamiento, donde el total de participantes ha sido predeterminado por los investigadores. Luego, los bloques son asignados aleatoriamente a cada grupo.

El problema de la aleatorización en bloques es que los grupos generados pueden ser desiguales en cuanto a ciertas variables de interés[ 35]. Ante esto, la aleatorización estratificada se aplica para garantizar que se asignará a cada grupo una cantidad similar de participantes con una característica de importancia para el estudio, las que deben identificarse por los investigadores. En este tipo de aleatorización, se configuran distintos bloques de participantes con combinaciones de covariables que puedan influir en la variable dependiente que se quiere explicar (aleatorización según factores pronósticos). Luego, se realiza una aleatorización simple dentro de cada estrato para asignar a los sujetos a alguno de los grupos de intervención. Por lo tanto, se puede intuir que para llevar a cabo una aleatorización estratificada, es necesario conocer con exactitud las características de cada sujeto[ 17],[ 35],[ 36] (Ejemplo 4).

Cualquier asignación que no responda al azar, tal como la asignación por alternancia (por ejemplo, el primer participante es asignado al grupo intervención, el segundo al grupo control y así sucesivamente), de acuerdo al día de la semana, según la letra inicial del primer apellido, entre otros, no puede calificarse como una asignación aleatoria[ 4].
Medición de resultados
Idealmente, deben aplicarse métodos de enmascaramiento que aseguren el ciego de los participantes, como fue previamente señalado. El ciego permite que el énfasis que pongan los encargados del ensayo en la medición de resultados será el mismo para todos los grupos y que los pacientes no tendrán la influencia de saber si están en el grupo intervención o no, lo que disminuiría las respuestas subjetivas al tratamiento. Por tanto, el ciego previene la ocurrencia del sesgo de medición.

Tres fenómenos relacionados que pueden suceder a nivel de los participantes son los siguientes: el efecto placebo[ 40],[ 41], el efecto nocebo[ 40] y el efecto Hawthorne[ 42],[ 43]. El primero se asocia a una mejoría reportada por el participante después de recibir una sustancia sin desenlaces relevantes demostrados, esto es, un placebo. Por el contrario, en el efecto nocebo, una sustancia o intervención sin efectos médicos empeora el estado de salud de una persona debido a las creencias negativas que el participante tiene sobre ella. El efecto Hawthorne, también conocido como "efecto del observador", ocurre cuando los participantes de un ensayo clínico modifican su conducta habitual al saber que están siendo observados por un tercero, lo que impacta en los efectos de la intervención. Estos tres fenómenos son más prominentes en ensayos clínicos aleatorizados que analizan desenlaces reportados por los participantes, es decir, donde existe un componente subjetivo mayor (Ejemplo 5).
Análisis de datos
Una vez medidos los desenlaces de interés tras el tiempo necesario, es esencial el poder incluir en el análisis estadístico primario a todos (o la mayor parte de) los participantes aleatorizados, ya que por algún motivo, algunos sujetos podrían abandonar el tratamiento, lo que debe ser evitado por los investigadores. El análisis primario debe realizarse incluyendo y analizando a todos los pacientes como parte del grupo original al que fueron asignados, lo que se conoce como análisis por intención de tratar. El principio del análisis por intención de tratar es mantener hasta el final del estudio el objetivo logrado con la aleatorización, es decir, el balance de los factores pronósticos conocidos y desconocidos y de los factores de confusión, disminuyendo la probabilidad de sesgar los resultados[ 45].
Ejemplo 6. Un estudio evaluó la utilidad de una técnica de bloqueo lumbar comparada con analgesia para disminuir el dolor lumbar, según criterios de dolor de la Organización Mundial de la Salud. Se aleatorizaron 120 pacientes, 60 a cada grupo, pero dado que 20 pacientes aleatorizados a la técnica de bloqueo no califican desde el punto de vista anestésico para someterse a una cirugía, reciben un analgésico según protocolo. Al analizar los datos en virtud de la intervención que recibieron (análisis por protocolo), se puede incurrir en sobrestimar el efecto del bloqueo lumbar, dado que los pacientes más graves se analizaron en el grupo con analgésicos, pudiendo reportar este grupo también más eventos adversos.

En este artículo se han abordado mayormente los conceptos relacionados con el ensayo clínico aleatorizado clásico, cuyas variantes y especificaciones se describen a continuación. No obstante, existen otros diseños que también estudian los efectos de una intervención sobre los participantes.
Ensayo clínico aleatorizado clásico
Corresponde al ensayo fase III de la clasificación anterior. Se aleatorizan los participantes a recibir una intervención de prueba o una comparación. La aleatorización garantizaría que las características de los participantes se distribuyan homogéneamente entre los grupos, por lo tanto, cualquier diferencia significativa en el desenlace entre los grupos puede ser atribuida a la intervención y no a otro factor no identificado. Si el ensayo clínico busca evaluar una intervención en condiciones ideales (no cotidianas) y controladas de manera rigurosa, se trata de un ensayo clínico explicativo (estudios de eficacia). Mientras que, si su evaluación se da en un contexto que emula las circunstancias de la vida o la práctica clínica cotidiana, recibe el nombre de ensayo clínico pragmático[ 49]. En este sentido, se han desarrollado herramientas para evaluar el nivel de pragmatismo de un ensayo clínico[ 50].

Otra denominación se relaciona con el objetivo del estudio, ya que existen ensayos clínicos aleatorizados cuyo objetivo es demostrar la superioridad, equivalencia o no inferioridad de una intervención sobre otra[ 51]. En el primer caso, se busca probar que un tratamiento es mejor que otro. En el segundo, será apropiado conducir un estudio de equivalencia si el nuevo tratamiento tuviera similar eficacia, pero ciertos beneficios como menos efectos adversos, un uso más simple o un menor costo económico. Los estudios de no inferioridad pueden considerarse como un caso especial de los estudios de equivalencia. Estos solo analizan que una intervención no es peor que otra ya existente[ 17].

En virtud del diseño del estudio encontraremos el ensayo clínico aleatorizado paralelo. Es el modelo más frecuente, en donde cada grupo de participantes recibe una intervención simultáneamente. Por su parte, en los ensayos clínicos aleatorizados cruzados ( crossover), cada participante recibe consecutivamente cada intervención en estudio, de modo de que cada sujeto es su propio comparador. Por lo tanto, requieren de un tamaño de muestra menor, ya que los sujetos aleatorizados inicialmente al grupo de intervención luego recibirán la comparación y viceversa, por lo que sumarán participantes a ambos grupos. Una desventaja de este diseño es el fenómeno de carryover, en donde los efectos de la primera intervención pueden interferir con los efectos de la segunda. Por ende, este tipo de ensayos es útil en intervenciones que duran un periodo corto. De todos modos, es conveniente espaciar temporalmente ambas intervenciones (periodo de lavado), en orden a disminuir la probabilidad de que la primera interfiera con la segunda[ 52],[ 53]. Por lo tanto, al suspender la intervención, la condición del sujeto que la recibió debe ser la misma que antes de recibirla; ya que si cambia, la segunda intervención se aplicaría sobre un participante distinto al que recibió la primera. Es por esta razón que este diseño se limita al estudio de condiciones crónicas y estables en el tiempo[ 54] (Ejemplo 7).

Otro diseño existente es el ensayo clínico factorial, el que permite responder conjuntamente a dos o más preguntas de investigación. Un ejemplo es cuando dos o más intervenciones son evaluadas separadamente y en combinación contra un control. Los participantes son aleatorizados dos o más veces a alguno de los grupos de intervención, dependiendo del número de terapias a estudiar. La gran ventaja es que aporta más información respecto a un estudio con diseño en paralelo. Además, permitiría evaluar la interacción entre dos tratamientos[ 56].

Otra modalidad de ensayo clínico aleatorizado es aquella en que se aleatoriza por conglomerados ( clusters). Vale decir, se asignan aleatoriamente grupos de participantes (por ejemplo, centros de salud, áreas geográficas) a una intervención o su comparación. Son útiles en el estudio de individuos con características biológicas o psicosociales similares y cuando la intervención analizada tiene un efecto grupal, tales como intervenciones no farmacológicas en políticas públicas comunitarias[ 57],[ 58] o el efecto de una vacuna[ 5].

Finalmente, existen ensayos clínicos aleatorizados de descontinuación. En ellos, los pacientes que ya reciben algún tratamiento son aleatorizados a continuar con su terapia o descontinuarla y recibir un placebo. Los diseños de descontinuación se aplican en terapias crónicas no curativas cuyo efecto es de pequeña magnitud[ 54].
Estudios cuasi-experimentales
Se caracterizan por no presentar un proceso de aleatorización de los participantes al grupo intervención o al grupo comparador, por lo que también se conocen como ensayos controlados no aleatorizados. Si bien existen numerosos ejemplos de tipos de estudios cuasiexperimentales en la investigación biomédica, este diseño proviene del campo de la psicología y las ciencias sociales[ 59], donde se ha considerado que en ciertas circunstancias no es posible la asignación aleatoria de sujetos a condiciones experimentales. Existen diversos tipos de estudios cuasiexperimentales; entre ellos, los diseños antes/después o pretest/postest y las series de tiempo interrumpidas. Destacaremos el diseño de antes-después, en el cual se mide una misma variable de manera previa y posterior a una intervención (cada participante actúa como su propio control). Sus resultados son útiles cuando el efecto es de gran magnitud, se observa consistentemente en la mayoría de los participantes y, por ende, es improbable que se explique por efecto del azar[ 4] (Ejemplo 8).
Ejemplo 8. Se ejecutó un estudio antes/después para evaluar el efecto de la amigdalectomía sobre la calidad de vida en niños con apnea del sueño. Para ello, se administró un instrumento para medir la calidad de vida en niños con indicación de amigdalectomía un mes antes y un mes después de la intervención. Se demostró que la calidad de vida aumentó significativamente luego de la intervención.
Los estudios cuasiexperimentales suelen ser más simples e implican un menor costo económico que los ensayos clínicos aleatorizados. Es por esto que constituyen una opción cuando la asignación aleatoria es poco factible de realizar, cuando existe un impedimento bioético o cuando se requiere realizar la intervención en condiciones naturales. Sus desventajas se asocian con una gran susceptibilidad a los sesgos de confusión y selección. Además, el efecto placebo y el efecto Howthorne son especialmente relevantes, lo que podría aminorarse si es que los sujetos no son conscientes de la intervención de la que participan[ 60],[ 61]. Durante el análisis de los datos deben considerarse idealmente métodos estadísticos para grupos pareados, ya que se realizarán mediciones repetidas en el tiempo a un mismo grupo de sujetos[ 62]. Por todo lo anterior, la interpretación y extrapolación de los datos obtenidos desde los estudios no aleatorizados es compleja[ 17].
Estudios experimentales con controles externos o históricos
Utilizan como grupo control a sujetos que no provienen de la misma población desde la que se obtuvo la muestra (muestra no concurrente o no contemporánea). Por lo tanto, la comparación se realizará a partir de datos de pacientes ya publicados o desde registros de una institución de salud, es decir, con personas que ya han recibido un tratamiento y una evaluación. Una desventaja de esta metodología son las diferencias que puedan existir entre el grupo intervención y el grupo control, haciéndolos poco comparables[ 4], ya que existen diferencias en el contexto temporal en que se aplicaron los tratamientos, las personas que realizaron la intervención, entre otros[ 17].

Si bien la reducción absoluta del riesgo, la reducción relativa del riesgo y el número necesario a tratar otorgan información sobre la magnitud del efecto del tratamiento, están fuertemente relacionadas a la variabilidad del parámetro medido y al tamaño de la muestra. Por ello, deben reportarse junto a intervalos de confianza que entreguen información sobre la precisión de los hallazgos[ 66].

Un sesgo presente en cualquier tipo de investigación es el sesgo de confusión, ya que nunca podrá eliminarse del todo. Sin embargo, los ensayos clínicos logran reducirlo significativamente gracias al proceso de aleatorización, el que permite la distribución homogénea de las variables conocidas y desconocidas entre los grupos de estudio. A continuación, se nombran algunos de los sesgos observados en los ensayos clínicos.
Sesgo de selección
Ocurre cuando los métodos para seleccionar la muestra desde la población favorecen a un grupo respecto al otro. También aparece cuando no se incluye a alguna proporción relevante de la población objetivo. Este sesgo es controlado con una adecuado proceso de selección de participantes y con su posterior aleatorización[ 67].
Sesgo de desarrollo (performance bias)
Existe una diferencia sistemática entre grupos respecto al cuidado y seguimiento entregado. Por ejemplo, está presente cuando los investigadores llevan un seguimiento más estricto de los pacientes asignados a la intervención bajo estudio. La estandarización de los procedimientos, el entrenamiento adecuado del personal y el enmascaramiento combaten esta fuente de error sistemático[ 67],[ 68].
Sesgo de detección o información
Sucede cuando el desenlace en estudio es "detectado" diferencialmente entre los grupos, lo que puede conducir a resultados diferentes. El sesgo de detección es más prominente durante el registro de desenlaces subjetivos reportados por los participantes (por ejemplo, respuesta analgésica). De esta forma, si un investigador registra los resultados observados de un modo que avale su creencia, emergerá el sesgo de detección. Este sesgo se controla mediante el enmascaramiento[ 67],[ 68].
Sesgo de desgaste o post aleatorización (attrition bias)
Se presenta cuando existen diferencias sistemáticas en el seguimiento de los participantes del ensayo clínico, ocasionando por ejemplo pérdidas de seguimiento, las que incrementan la incertidumbre en los resultados. Este sesgo se controla realizando un análisis por intención de tratar[ 67],[ 68].
Sesgo de reporte (reporting bias)
Este sesgo se pesquisa durante la presentación de los resultados, donde puede ocurrir un reporte selectivo de los desenlaces de mayor interés o de aquellos que demuestran la hipótesis en estudio, lo que aumentaría el impacto del estudio y la probabilidad de que sea publicado. El sesgo de reporte puede evaluarse mediante la revisión del registro inicial del ensayo clínico y/o de su protocolo publicado para luego compararlo con lo que se ha reportado[ 67],[ 68].

El adecuado reporte de los ensayos clínicos es de gran importancia, pues permite comprender e interpretar los resultados y las conclusiones, así como garantizar su reproducibilidad[ 69]. Con el fin de estandarizar criterios en el reporte de los ensayos clínicos y facilitar la lectura crítica y la interpretación, aparece a mediados de los noventa la iniciativa Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT, por sus siglas en inglés)[ 70], la que está en constante revisión, actualización y especialización. Esta propuesta está constituida por 25 ítems agrupados en seis dominios: título y resumen, introducción, metodología, resultados, discusión y otra información, debiendo agregarse además un diagrama de flujo de los participantes en el ensayo, lo que permite una rápida comprensión de los aspectos más relevantes de la ejecución del estudio. Existen múltiples versiones de Consolidated Standards of Reporting Trials adaptadas para intervenciones en específico: para estudios de no inferioridad[ 71], para estudios piloto[ 72], para estudios con intervenciones herbales[ 73], para ensayos clínicos pragmáticos[ 74], para ensayos clínicos con intervenciones psicológicas y sociales[ 75], para ensayos clínicos de participante único[ 76], para ensayos clínicos cruzados[ 53], entre otras. Brevemente, en la lectura de un ensayo clínico publicado deben responderse las siguientes preguntas[ 5]:

¿Se trata de un ensayo clínico de alta calidad que aborda una pregunta importante?

¿La aleatorización se realizó adecuadamente?

¿Cuán completo fue el seguimiento? ¿Fue similar entre los grupos del estudio?

¿Se buscaron desenlaces positivos y negativos? ¿Fueron ciegas esas evaluaciones?

¿Los resultados se aplican a la práctica clínica?

¿Los pacientes fueron adecuadamente descritos?

¿La intervención fue apropiadamente descrita?

¿Se realizó un análisis por intención de tratar o por protocolo?

Por otra parte, la iniciativa Transparent Reporting of Evaluations with Nonrandomized Designs (TREND, por sus siglas en inglés)[ 77], está destinada al reporte de estudios de intervención no aleatorizados. Consta de 22 ítems agrupados en cinco dominios: título y resumen, introducción, métodos, resultados y discusión.

Paralelamente, para evaluar la calidad de los ensayos clínicos se han presentado escalas como la de Jadad[ 78] y la desarrollada por Cochrane[ 79].

Usualmente, la primera tabla de resultados que se reporta en las publicaciones de ensayos clínicos es la "Tabla 1", donde se describen condiciones de interés de los participantes. Es igualmente frecuente encontrar en la literatura publicada que esta "Tabla 1" presente los valores p resultantes de la comparación con una prueba estadística de las características entre el grupo de intervención y el grupo comparador, siendo esperable que estos valores p sean mayores al nivel de significancia estadística. Ello demostraría que los grupos no difieren en sus características biosociodemográficas y, por lo tanto, ellas no se comportarían como variables de confusión.

Sin embargo, esto no es metodológicamente correcto, ya que la hipótesis estadística subyacente al ensayo clínico y asociada a la pregunta de investigación se relaciona con la estimación de una diferencia entre dos intervenciones y no con la evaluación de la frecuencia de una variable entre grupos. Este hecho ha sido enfatizado por la guía Consolidated Standards of Reporting Trials[ 70],[ 80]. Algunos autores han dispuesto una solución: si existe una diferencia mayor al 10% entre la frecuencia de las variables estudiadas, podrá suponerse que existe un potencial efecto de confusión. Si esta diferencia existe, quiere decir que la aleatorización no controló todo el efecto de la confusión, por lo que los resultados deben evaluarse teniendo en mente este efecto residual o, mejor aun, realizar un modelo de regresión multivariado que incorpore a la variable en cuestión para evaluar su efecto como factor de confusión[ 8].

Algunas críticas que se han hecho a los ensayos clínicos aleatorizados se relacionan con la poca representatividad que puede tener la muestra de participantes respecto al real espectro en la práctica clínica, cuyo muestreo es no probabilístico y se realiza sobre personas seleccionadas con criterios de elegibilidad rigurosos. Asimismo, la estandarización de la intervención tampoco se asemeja a lo que sucede realmente, en donde las intervenciones serían menos controladas y más heterogéneas. Por esto, la validez externa (extrapolación de resultados) debe evaluarse con cautela, ya que los resultados del ensayo clínico pueden distar de lo observado en la práctica clínica, en donde intervienen múltiples factores que no fueron controlados en el estudio[ 2].

No todas las interrogantes pueden ser respondidas mediante un estudio de experimental, como por ejemplo, el análisis de los factores de riesgo para el desarrollo de neoplasia pulmonar, donde no sería ético que un grupo de personas recibieran una intervención deletérea para su salud. En estos casos cobran importancia los estudios observacionales[ 28]. El estudio de los eventos adversos asociados al uso de fármacos debe reservarse para estudios observacionales o estudios experimentales de fases tempranas, pero no en experimentos clínicos con seres humanos. De esta forma, el análisis de eventos adversos de baja ocurrencia permanece como un desafío, puesto que los estudios disponibles cuentan en general con una baja potencia (vinculada al bajo tamaño de muestra), se requieren grupos de comparación muy similares y el análisis de la relación causa-efecto es complejo[ 2].

Es necesario diferenciar los desenlaces clínicamente relevantes o significativos de los desenlaces subrogados, intermedios, indirectos o sustitutos[ 83]. Los desenlaces clínicamente relevantes orientan respecto al uso de una intervención y dan luces sobre el efecto de la terapia, es decir, la medida directa de cómo un paciente se siente, vive y funciona. Por su parte, los desenlaces subrogados pueden corresponder a un parámetro de laboratorio o un signo físico que no miden directamente el beneficio clínico central de la intervención. Así, los primeros se asocian a la persona en sí misma, mientras que los segundos a la fisiopatología de la enfermedad. Esta consideración es importante al leer ensayos clínicos aleatorizados, pues podría ocurrir que un estudio reporte múltiples desenlaces subrogados positivos pero no resultados clínicamente relevantes.

Finalmente, aunque los ensayos clínicos aleatorizados son la piedra angular para estudiar la eficacia y seguridad de una terapia, una revisión sistemática que metaanalice los resultados de múltiples ensayos clínicos que estudiaron una misma intervención, reportará un nivel de evidencia aun mayor, ya que ofrece un estimador combinado del efecto de todos los estudios primarios que incluyó[ 84]. En cualquier sentido, los resultados obtenidos por un ensayo clínico deben publicarse, de lo contrario, se contribuiría al sesgo de publicación al publicarse solo los resultados que son positivos a la hipótesis establecida en el protocolo. Esto favorece que la comunidad científica observe un efecto magnificado de una intervención[ 6], lo que impacta negativamente en la sociedad. Se trata de un hecho contraproducente con el bien interno de la investigación, esto es, el bien social.

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Conceptos generales en bioestadística y epidemiología clínica: estudios experimentales con diseño de ensayo clínico aleatorizado

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Notas metodológicas ← vista completa Los estudios experimentales son aquellos en que el investigador aplica una intervención sobre los participantes, como ha sido definido en un artículo anterior de esta serie metodológica[ 1]. Aquí se enmarcan todos los tipos de ensayo clínico que analizan intervenciones preventivas, terapéuticas, educativas, entre otras, que se realizan tanto sobre individuos como sobre grupos poblacionales[ 2],[ 3].