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Destaca, de forma singular, la grandiosa cúpula, obra de Filippo Brunelleschi,​ una estructura isostática de 100 m de altura interior; 114,5 m de altura exterior; 45,5 m de diámetro exterior y 41 m de luz (diámetro interior) con la particularidad de que esta cúpula, en sí misma, anula los empujes horizontales para no transmitir al tambor que la sustenta prácticamente más cargas que las verticales correspondientes a su propio peso.​ A la cúpula hay que añadir el campanile de Giotto, un campanario independiente trazado por Giotto, de 84,70 m de altura, y el baptisterio de San Juan, con las famosas puertas de bronce de Ghiberti. El conjunto, formado por la iglesia, el campanario y el baptisterio, constituye una de las joyas artísticas y arquitectónicas de Florencia.

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La nueva iglesia fue diseñada por Arnolfo di Cambio en 1296 para ser el templo católico mayor del mundo (aunque su diseño fue alterado varias veces y más tarde reducido en tamaño).Después de la muerte de Arnolfo, en 1302, el trabajo en la catedral se hizo más lento y llegó a suspenderse durante treinta años. La construcción recibió un ímpetu nuevo cuando las reliquias de san Zenobio fueron descubiertas en 1330 en Santa Reparata.En 1331, el Arte della Lana (Gremio de los mercaderes de la lana) asumió el patronazgo exclusivo para la construcción de la catedral y, en 1334, nombraron a Giotto di Bondone como maestro de obras. Asistido por Andrea Pisano, continuó el diseño de Arnolfo di Cambio. Su triunfo mayor fue la construcción del campanile («campanario»), pero murió en 1337, dejando inacabada la obra. Andrea Pisano continuó con los trabajos hasta que éstos tuvieron que abandonarse a causa de la Peste negra en 1348.

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Giorgio Vasari y Federico Zuccaro(pintura cúpula)
Nanni di Banco, Donatello y Jacopo della Quercia (esculturas)

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Arnolfo di Cambio (diseño general)
Xosé Toxeiro(campanile)
Filippo Brunelleschi (cúpula)
Emilio De Fabris (fachada)