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Sepúlveda escribió el guion y dirigió el largometraje Nowhere, premio del público en el Festival de Marsella 2002,​ y del cortometraje Corazón verde, galardonado como el mejor documental en el Festival de Venecia 2003. Es autor junto a Tonino Guerra y Miguel Littín del guion de Tierra del Fuego, película dirigida por Littín.

En 2011 Sylvie Deluele filmó para la televisión francoalemana Arte una película de aproximadamente una hora sobre su vida y obra titulada Luis Sepúlveda, el escritor del fin del mundo.

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El italiano Enzo D'Alò filmó Historia de una gaviota y del gato que le enseñó a volar, película de animación basada en la obra homónima y estrenada en 1998.​ En 2001 el director australiano Rolf de Herr dirigió la adaptación cinematográfica de su novela Un viejo que leía novelas de amor.

Su relato Café ha sido objeto de adaptaciones para cortometrajes en Grecia, Italia y Francia, y Cuando no tengas un lugar donde llorar fue llevada a la pantalla grande por la Escuela de Cine de Londres en 2010.

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Manifiesta haber nacido "rojo, profundamente rojo": a los 15 años ingresó en la Jota, las Juventudes Comunistas de Chile, pero fue expulsado en 1968 y después militó en una fracción del Partido Socialista llamada Ejército de Liberación Nacional.​Hizo los estudios primarios en la escuela Francisco Andrés Olea (Santiago) y los secundarios en el Instituto Nacional. Después ingresó a la Escuela de Teatro de la Universidad de Chile de la que se tituló como director. Años más tarde hizo una licenciatura en Ciencias de la Comunicación en la Universidad de Heidelberg, Alemania.

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Entre los últimos títulos de su producción se encuentran Historias marginales(2000), Hot line (2002), novela negra protagonizada por un detective mapuche, Los peores cuentos de los hermanos Grim (2004), escrito en colaboración con Mario Delgado Aparaín, y La sombra de lo que fuimos (premio Primavera 2009).

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Le siguieron Mundo del fin del mundo (1994), sobre la criminal caza de ballenas practicada por empresas japonesas; Nombre de torero (1994), su primera novela negra; Patagonia Express (1995), un libro de viajes; el cuento Historia de una gaviota y del gato que le enseñó a volar (1996), pensado para sus hijos y con un claramente expuesto contenido ecológico, y finalmente el libro de relatos Desencuentros (1997) y la más reciente Diario de un Killer sentimental (1998), a través de la cual parece, según algunas interpretaciones, que el autor abre su obra a nuevos caminos.

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Nació el 4 de octubre de 1949 en el Hotel Chile de Ovalle, durante "la fuga de amor bajo mandato de captura", porque, como explica, su madre "era menor de edad y habían escapado porque el padre de ella, que había denunciado al novio por rapto, se oponía tenazmente al romance". Su padre, Luis Sepúlveda, militante del Partido Comunista, era dueño de un restaurante y su madre, Irma Calfucura, enfermera de origen mapuche.

Creció en el barrio San Miguel de Santiago y estudió en el Instituto Nacional, donde comenzó a escribir inspirado por una profesora de Historia.

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Desde joven realizó numerosos viajes, de Punta Arenas a Oslo y de Barcelona a Quito. Visitó también la selva amazónica y el desierto del Sahara. Políticamente comprometido, sufrió prisión durante la dictadura de Augusto Pinochet y posteriormente abandonó el país. El exilio le llevó a Europa, donde ha ido publicando la mayoría de sus novelas y relatos, sin mostrar un especial deseo de regresar a su país, lo que le valió diversas críticas durante un tiempo. Al igual que la de Isabel Allende, su obra literaria no ha sido valorada en correspondencia con su éxito de ventas.

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A raíz de la publicación de
la novela Un viejo que leía novelas de amor (es una historia repleta de aventuras ambientada en la selva ecuatoriana, en el mundo de los indios shuar o jíbaros; el libro mereció los premios Juan Chabás de novela corta y Tigre Juan.) , se convirtió en uno de los escritores latinoamericanos más leídos en todo el mundo, aunque su éxito se percibió más en el extranjero que en su tierra natal.