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Presidente de Colombia en los períodos 2002-2006 y 2006-2010. Es abogado de la Universidad de Antioquia  y cursó estudios en administración, gerencia y negociación de conflictos en la Escuela de Extensión de la Universidad de Harvard;​ y es miembro sénior asociado del St Antony´s College de la Universidad de Oxford.
Miembro del partido liberal, como candidato alegó falta de garantías para competir contra el exministro y excandidato presidencial Horacio Serpa por lo cual decidió presentarse como candidato independiente. Sus principales contendores fueron Serpa, en representación del Partido Liberal; el ex dirigente sindical Luis Eduardo Garzón por el Polo Democrático Independiente, la ex ministra Noemi Sanín  por el movimiento Sí, Colombia y la senadora ´´Íngrid Betancourt por el Partido Verde Oxígeno. Varios dirigentes liberales y el Partido Conservador —que en esas elecciones desistió de la candidatura del ex ministro Juan Camilo Restrepo- dieron su apoyo a Uribe. Las elecciones se llevaron a cabo en medio de un fuerte dispositivo de seguridad ante las amenazas de las FARC ya que advirtió a la población que no se acercara a votar en dicha elección.

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Desempeñó el cargo de presidente: Presidente de la República de Nueva Granada entre 1845 y 1849; Presidente de la Confederación Granadina entre 1861 y 1863; y de los Estados Unidos de Colombia entre 1862 y 1864 y de 1866 a 1867. Mosquera ha sido el único militar colombiano que ha ostentado el cargo de presidente de la república en cuatro ocasiones. Miembro del Partido Conservador, con ayuda del Ejército y del clero católico fue nombrado presidente de Nueva Granada en 1845. Dejó el cargo en 1849, y se dedicó a varios negocios en Estados Unidos. A su regreso a Nueva Granada en 1854, Mosquera rompió con el Partido Conservador y se alineó en los liberales en medio del conflicto bipartidista.

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Fue el primer presidente de la República de Colombia desde el 17 de diciembre de 1819 hasta el 4 de mayo de 1830. Militarmente, las guerras dirigidas por Bolívar no implicaron a un número importante de efectivos, y en total el ejército expedicionario español nunca sobrepasó tampoco la décima parte de la cifra de los realistas. Su formación militar fue básica, y su instrucción teórica no pasó los límites de las nociones de disciplina y jerarquía. Su paso por las formaciones militares coloniales de Venezuela fue breve, y se ha comprobado que nunca estuvo en L'École de Soréze, ni en ningún otro instituto militar de ninguna clase.