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Une récente méta-analyse prépubliée des essais randomisés réalisés à travers le monde conclut que l'hydroxychloroquine augmente la mortalité relative des patients atteints de Covid-19 de 2 à 20 %.

Qui défend encore la prescription d'hydroxychloroquine (HCQ) dans le cadre de la ? Comme nous le disions dans notre précédent article " Fin de partie pour la chloroquine ", ses antécédents empiriques dans le traitement de maladies virales telles que le chikungunya ou le de l' immunodéficience humaine () n'ont jamais joué en sa faveur. Aussi, le rationnel préclinique, qui était le socle de l'argumentation pour promouvoir son utilisation a été considérablement mis à mal par une expérience publiée dans la revue Nature. Cette dernièreaclairement démontré que le mécanisme d'action par lequel on pensait que l'HCQ pouvait agir en tant qu' contre le était obsolète. Une récente méta-analyse prépubliée enfonce le clou : la prescription d'hydroxychloroquine dans les essais cliniques randomisés sélectionnés accroît la mortalité relative (c'est-à-dire par rapport à la mortalité " normale " de la Covid-19) des malades atteints de la Covid-19 de 2 à 20 %.

Une méta-analyse collaborative

Les chercheurs sont partis du constat que des ressources colossales avaient été allouées à la réalisation d'essais randomisés contrôlés concernant l'HCQ. C'est donc tout naturellement qu'ils ont souhaité évaluer l'effet de cette thérapeutique sur les malades de la Covid-19. Les essais inclus dans la méta-analyse devaient être au minimum randomisés et contrôlés. Le contrôle par et les procédures d'aveuglement n'étaient pas obligatoires. Les informations recherchées concernaient avant tout la mortalité toutes causes confondues, et les études qui ne prodiguaient pas d'informations assez claires sur la question étaient exclues.

Après avoir fait le tri dans la littérature scientifique, les investigateurs ont retenu 28 essais, 8 publiés, 6 en préprint et 14 non publiés. Vingt-six de ces publications concernaient l'HCQ et une grande partie de l'échantillon provenait des études Recovery et de Solidarity. Les essais ont majoritairement évalué l'HCQ chez des patients hospitalisés (22 études). L'échantillon final est de 10.012 patients pour l'HCQ. Qu'en est-il alors concernant la mortalité ?

Jusqu'à 7.000 morts supplémentaires en France ?

La méta-analyse conclut à une mortalité relative augmentée comprise entre 2 % et 20 % pour les personnes qui ont reçu de l'HCQ. Qu'est-ce que cela veut dire ? En substance, cela signifie que : si on avait généralisé la prescription d'HCQ en France, à tous les malades comme l'ont conseillé certains scientifiques, en adaptant les doses des protocoles proposés qui étaient dénués de toute considération pharmacocinétique, on aurait assisté à une augmentation du nombre de décès absolu compris entre 700 et 7.003 (2 % et 20 % de 35.018 décès respectivement).

Êtes-vous toujours convaincu que les essais cliniques et la méthode sont obsolètes ? Garder la tête froide dans l'urgence et respecter la rigueur scientifique a certainement permis de sauver des vies lors de la première partie de cette . À propos de rigueur, l'Agence nationale de la sécurité du médicament (ANSM) vient de refuser le 23 octobre dernier la recommandation temporaire d'utilisation concernant l'HCQ demandée par l'IHU de Marseille.

Fin de partie pour la chloroquine
Par Julien Hernandez le 09/08/2020 Plusieurs études publiées ces dernières semaines viennent sonner la fin de partie concernant l'utilité de l'hydroxychloroquine dans le cadre de l'infection au SARS-CoV-2 : ça ne marche pas. Avec ou sans antibiotique . Qu'importe le moment où la thérapie est donnée. Fin de partie.
Il suffisait d'être patient. Il ne fallait pas crier " Fin de partie " le 25 février 2020 comme le Professeur Raoult, mais bien laisser un peu de temps à la science. Nous pouvons le dire à présent : c'est la fin de partie. Malheureusement, pas pour . Même si nous avons plus d'informations sur comment traiter au mieux un patient (corticothérapie, décubitus ventral), nous sommes loin de disposer d'un remède spectaculaire.

La fin de partie, c'est celle de la bi-thérapie devenue célèbre à cause de la propagande de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée infection de La Timone, à Marseille. Plusieurs études viennent d'être publiées dans la littérature scientifique. Elles sont unanimes : ça ne marche pas.

Un faisceau de preuves robuste

Des essais randomisés, nous en voulions, nous sommes servis. L'étude britannique d'envergure Recovery a été pré-publiée, suivie par des essais clinique conduits par des équipes américaines et brésiliennes, et de nouveaux essais in vitro et chez l'animal par des équipes françaises.

L'étude Recovery

a étudié l'efficacité de l'HCQ sur deux critères bien spécifiques. Ce sont ceux qui nous intéressent en priorité, à savoir la mortalité et la sortie de l'hôpital à 28 jours. Résultats : aucune différence entre les traitements standard (25 % de mortalité / 62,8 % de sortie) et le traitement par HCQ (26,8 % de mortalité / 60,3 % de sortie). Précisons, par honnêteté intellectuelle, que l'augmentation de la mortalité et de la du séjour à l'hôpital dans le groupe HCQ ne sont pas significatives, c'est-à-dire que les 2 % d'écarts observés peuvent s'expliquer par la variation autour de la mesure, ce qui veut dire que l'on ne peut rien en conclure, dans un sens comme dans l'autre. Étant donné les fausses informations qui ont circulé à propos de Recovery, nous rappelons que les médecins n'ont pas donné une dose toxique d'HCQ et que les patients de l'étude étaient dans un état modéré à sévère et qu'ils ont reçu le traitement entre 5 et 14 jours après le début des .

Les études américaines

Deux études américaines ont suivi, randomisées, contrôlées par placebo et en double aveugle : le gold standard de la recherche clinique. Dans la première publiée dans Annals of Internal Medicine, l'objectif était d'étudier les différences entre le groupe placebo et le groupe HCQ sur les effets secondaires, la persistance des symptômes, l'hospitalisation et le décès. Concernant le début des symptômes, les patients avaient commencé à en avoir la veille jusqu'à quatre jours maximum. Ils étaient tous non hospitalisés. Résultats : hormis les effets secondaires (maux d', nausées, abdominales) qui augmentent de façon significative avec la prise d'HCQ (43 % contre 22 %), aucune différence notable n'est décelable entre le groupe placebo et l'HCQ sur les autres paramètres.

Dans , publiée dans le New England Journal of Medicine, c'est l'usage en prophylaxie , c'est-à-dire pour prévenir l'infection, qui a été évalué, encore une fois, en respectant les standards de la recherche clinique de qualité. L'HCQ n'a pas réduit le risque d'infection (14,3 % d'infections dans le groupe placebo contre 11,8 % dans le groupe HCQ). Ici, c'est la diminution des infections dans le groupe HCQ qui n'est pas significative.

Les études françaises

Le 22 juillet dernier, ce sont deux publications parues dans Nature, l'une des plus prestigieuse revues scientifiques au monde, qui viennent asséner un coup fatal à l'hypothèse de l'HCQ. in vitro montre que ni la chloroquine ni l'hydroxychloroquine n'inhibent la réplication du SARS-CoV-2. Contrairement aux résultats préliminaires qui suggéraient une inhibition dans des cellules rénales de singes Véro, les résultats des équipes françaises montrent que ces n'inhibent pas le SARS-CoV-2 au sein des cellules pulmonaires humaines.

Pourquoi donc ? On sait que l'une des stratégies du SARS-CoV-2 pour infecter nos cellules c'est de faire baisser le PH de ces dernières. C'est par ce biais-là que l'HCQ inhibe la réplication du SARS-CoV-2 au sein des cellules rénales de singes Véro, en augmentant le PH. Mais, in vivo, et plus particulièrement dans le compartiment pulmonaire, le SARS-CoV-2 possède une autre stratégie peu dépendante du PH : le détournement d'une cellulaire du nom de TMPRSS2. Cette protéase n'est pas présente dans les cellules rénales de singes Véro. Dès lors, les scientifiques, pour vérifier que leur hypothèse était correcte, ont greffé cette protéase au sein de ces mêmes cellules rénales. Résultats : l'HCQ et la CQ n'ont plus aucun impact sur la réplication du SARS-CoV-2.

L'autre, conduite chez des macaques crabiers , conclut à l'inefficacité de l'HCQ et à celle de sa combinaison avec un antibiotique, indépendamment du moment de l'initiation du traitement (avant l'infection, tôt après l'infection avant le pic de charge virale , ou tard après l'infection après le pic de charge virale) et du . Pourtant, les concentrations sanguines et pulmonaires d'HCQ étaient bel et bien élevées. Les auteurs font la conclusions suivante : " Il est peu probable que le traitement par HCQ ait une activité antivirale dans les compartiments respiratoires. Nos résultats illustrent l'écart fréquent entre les résultats d'essais classiques in vitro et d'expériences in vivo, comme rapporté pour d'autres infections virales telles que la , la ou le chikungunya, où les essais cliniques ont échoué. En outre, notre évaluation ne supporte pas l'utilisation de l'HCQ comme traitement chez l'humain. "

L'étude brésilienne

Une autre étude randomisée , réalisée dans un particulier au Brésil, conclut à l'inefficacité de la célèbre bi-thérapie marseillaise comparée à un placebo sur l'échelle de de la maladie. L'étude n'est pas en aveugle et plusieurs biais s'y trouvent comme une part non négligeable de patients avec des tests négatifs ou ayant déjà utilisés la bi-thérapie en auto-médication avant l'inclusion au sein de l'essai. Peu étonnant lorsqu' un président fait la promotion d'un traitement à grande échelle. L'étude a donc des défauts et isolée, elle ne serait pas concluante. Néanmoins, ajoutée au faisceau de preuve dont nous disposons, cette dernière fait sens.

La réaction de groupes et personnes publiques

De plus, un acteur de la critique de la littérature médicale en France, , indépendante de tous liens pharmaceutiques, vient de prendre position grâce aux données de la science et conclut le 24 juillet 2020, ceci : " Les résultats d'essais comparatifs de l'hydroxychloroquine en traitement de la maladie Covid-19 deviennent consistants, et la balance bénéfices-risques paraît de plus en plus clairement défavorable dans cette situation. "

Des personnalités publiques comme , président de la Ligue contre le , ont également pris la parole à la suite de toutes ces publications. L'ancien directeur de l'Inserm se dit très mécontent des agissements de son collègue Didier Raoult : " C'est un scientifique de haute volée, directeur de l'un des six IHU français, les perles de la recherche hospitalo-universitaire, doté d'un budget de l'ordre de 120 millions d'euros par an, on attendait de lui de la belle science, robuste, contrôlée. Pas des publications hebdomadaires à grand succès sur , la mobilisation sur un tel sujet d'un invraisemblable d'opinion qui restera dans les annales, des articles bâclés dans des revues maison. Ils ont failli, déconsidéré la recherche hospitalo-universitaire française, effroyablement compliqué la recherche clinique dans le monde entier. " En effet, on rappellera qu'à ce jour, plus de 243 études sont encore en cours concernant l'HCQ et que l'inclusion de certains patients restent difficiles car ils souhaitent se voir administrer uniquement ce traitement .

Pour y voir plus clair rapidement, Thibaut Fiolet, épidémiologiste, a fait une synthèse visuelle des études publiées sur l'HCQ que vous pouvez retrouver ici. Aussi, une vidéo de médecins américains vantant les mérites du traitement HCQ, azythromicine et a été rigoureusement décortiquée et les arguments minutieusement étudiés par nos confrères de l'AFP factuel . Enfin, l' excellent thread référencé de Nathan Peiffer-Smadja, infectiologue et doctorant en santé publique, reprend aussi la totalité des arguments souvent énoncés en faveur de l'HCQ et montre bien qu'il ne fallait pas se précipiter.

Un IHU dans le déni

Plusieurs articles (1,2,3) très critiques ont été publiés dans la même revue où le premier article de l'équipe marseillaise a paru. Est-ce de la désinformation scientifique volontaire de la part de la revue d'avoir orchestré un temps de reviewing si long pour des critiques et si peu pour un article à la méthodologie problématique ? Selon une réponse de l'IHU , non. Cette publication était là pour ouvrir un débat rapide sur les pistes de traitements contre la Covid-19. Curieuse façon d'ouvrir un débat que de publier une étude avec autant de défauts méthodologiques. Dans la même réponse, l'IHU s'enlise dans ses défenses habituelles, en prenant ses études critiquées de toutes parts comme référence, en critiquant tout ce qui relève de la Big Data par principe et en analysant les liens d'intérêts des chercheurs publiant des résultats négatif envers l'hydroxychloroquine, quitte à faire de la soupe statistique .

Il va sans dire que, sur la méthode, cette équipe marseillaise joue un drôle de jeu. Mais ce qu'elle habilement, c'est la rhétorique pour critiquer cette même méthode. Elle cite alors de célèbres philosophes des sciences tels que Thomas Khun ou Paul Feyerabend pour se justifier. Nous avons discuté avec Raphaël Taillandier, professeur de philosophie, afin de voir ce qui n'allait pas dans la reprise de ces grandes figures de l'épistémologie.

Un changement de paradigme ?

Premièrement, Khun. Yanis Roussel, qui gère la communication de Didier Raoult, dans une tribune pour La Provence utilise Khun pour servir ses propos. Selon Raphaël Taillandier, on assiste là à du name dropping, c'est-à-dire citer des noms connus, notamment de personnes, d'institutions, d'œuvres, de marques commerciales ou de titres d'ouvrage pour tenter d'impressionner ses interlocuteurs.

En effet, Yanis Roussel pose dans sa tribune la question du conflit entre l'exigence scientifique de consensus et l'exigence politique de pluralisme. " La thèse de la tribune, c'est que les décisions politiques ne doivent pas se faire à partir du consensus scientifique, mais à partir de la discussion démocratique. Il y aurait plusieurs choses à dire sur cette thèse. Premièrement, c'est une mauvaise lecture de la nature des sciences. C'est assez étrange de penser qu'elle n'a pas de controverse démocratique en son sein. Si ce n'est pas le cas, d'où peuvent bien venir les consensus ? Secondairement, il faudrait élaborer la distinction entre comment se prend une décision politique et comment se forme une connaissance scientifique : la connaissance ne dépend pas de tel ou tel contexte politique, elle doit être universelle ", nous explique Raphaël Taillandier.

Mais revenons-en au travail de Thomas Khun. Dans son célèbre ouvrage La structure des révolutions scientifiques, le philosophe des sciences fait bien comprendre que la révolution scientifique n'est pas un état désirable de l'exercice scientifique, seulement une étape nécéssaire. " Pendant une révolution scientifique, les problèmes à résoudre, les instruments de mesures à utiliser et les solutions à apporter sont très mal définis. Ce n'est pas un milieu propice pour la production de connaissance. Selon Khun, il ne peut y avoir de science "normale", pour reprendre ses termes, qu'au sein d'un paradigme, " détaille Raphaël Taillandier.

L'équipe marseillaise, de par les problèmes qu'elle essaie de résoudre, les instruments de mesures qu'elle utilise et les solutions qu'elle tente d'apporter, agit bien au sein du paradigme actuel des sciences médicales. " On peut dire que Khun soutient que la recherche du changement scientifique à tout prix (comme le ferait un scientifique qui prétend rompre avec toute tradition...) est irrationnelle puisqu'elle se prive de l'ancrage dans une tradition nécessaire à la recherche scientifique, " conclut Raphaël Taillandier.

Contre LA méthode ?

Secondement, Feyerabend. " En réalité, Paul Feyerabend n'aurait strictement rien à dire sur le travail du professeur Raoult. Il faut clarifier l'usage de l'article "la" dans "Contre la méthode" de Feyerabend. Cédric Paternotte, un philosophe des sciences contemporain, a fait pour expliciter cette différence. Feyerabend ne rejette pas le fait général d'utiliser une méthode mais le monopole d'une méthode unique, " explique Raphaël Taillandier.

Cela ne semble pas être compris par le Professeur Raoult dans cette vidéo datant du 13 février 2020 dans laquelle, à 9 minutes 55, il prétend que Feyerabend serait partisan du fait que " ce qui empêche le plus de comprendre les choses, c'est la méthode ". À cela, Raphaël Taillandier répond qu'" il est vraiment naïf de croire qu'une pensée dépourvue de méthode peut s'engager sur la chemin de la science. Elle peut, au mieux, avoir une méthode confuse et donc ne pas en avoir conscience : elle est donc ignorante, c'est-à-dire qu'elle ne peut pas réaliser son auto-critique. Mais elle n'est certainement pas sans méthode. "

On pourrait donc penser que l'équipe marseillaise combat le monopole de la méthode des essais randomisés. Il y a deux problèmes ici. Le premier est que les essais randomisés n'ont pas le monopole. Ils sont le gold standard de la recherche, ce qui est bien différent. Sur la pyramide des niveaux d'évidence de la médecine fondée sur les preuves, il existe différentes méthodes, pour obtenir des données de différentes qualités qui participent à former un faisceau de preuves démontrant bien l'absence de monopole des essais randomisés. Mais oui, ces études sont bel et bien nécessaires pour conclure sur l'efficacité d'une thérapeutique.

Ce qui nous amène au second problème qui est de penser que les essais randomisés ont été élevés au rang de gold standard sans raison valable. Au contraire, c'est bien notre meilleure compréhension des facteurs de confusions qui pouvait influer sur la d'une pathologie qui a poussé les artisans de la science médicale à adopter une telle méthode. Première conclusion donc : l'équipe marseillaise ne peut pas combattre le monopole d'une méthode unique étant donné qu'il n'existe pas.

Ce qu'elle combat en réalité, c'est la nécessité de cette méthode pour valider l'efficacité d'une thérapeutique. Et nous l'avons vu plus haut, une pensée scientifique ne peut être dépourvue de méthode. Didier Raoult ne propose pas une autre méthode mais la même méthode (celle du test empirique) avec moins de rigueur. L'utilisation de Feyerabend pour justifier ce laxisme repose d'ailleurs sur une confusion. Il ne propose pas une nouvelle théorie de la méthode. Car oui, méthode et théorie ne sont pas la même chose.

" Pour faire très simple, une théorie est un ensemble d'hypothèses réunies en un système cohérent permettant de rendre compte (cela peut vouloir dire expliquer, décrire, etc.) d'un domaine de phénomènes donné. Une méthode est un ensemble de principes intellectuels permettant d'obtenir une fin donnée. On parle souvent de méthode scientifique au sens des procédures de mise à l'épreuve d'une théorie. Deux théories, par exemple, peuvent être soumises à une même méthode de test. C'est ce que propose explicitement Feyerabend lorsqu'il affirme que l'on peut faire des expériences cruciales pour départager des théories différentes. Ce point permet de montrer qu'entre Feyerabend et Raoult, il n'y a même pas de sujet commun ", développe Raphaël Taillandier.

Aussi, dans ses interventions, le professeur Raoult n'est généralement pas en train d'argumenter sur des points épistémologiques pour soutenir sa " méthode " mais souvent des arguments éthiques (il faut soigner les malades, etc.). Mais, une nouvelle fois, cela n'a strictement rien à voir avec le travail de Feyerabend. " Feyerabend soumet la politique - le pluralisme libéral en sciences - à la recherche de la vérité. Le professeur Raoult fait exactement le contraire ! " s'exclame Raphaël Taillandier. Là où Paul Feyerabend aurait sûrement encouragé les essais sur les autres traitements (de façon cohérente avec son pluralisme libéral), Didier Raoult prône un monopole pour l'HCQ. C'est elle qui marche et puis c'est tout ! Ce point ne fait que révéler au grand jour la contradiction existante entre lui et les thèses de Feyerabend dont il se revendique.

Fallait-il conduire toutes ces études ?

D'un point de vue purement scientifique, il semblerait que la précipitation à réaliser des essais cliniques sur des humains avec de l'HCQ dans une pathologie comme la Covid-19 soit éminemment problématique. Nous avons discuté avec Mathieu Molimard, professeur de Pharmacologie au centre hospitalo-universaire de Bordeaux, qui avait déjà livré quelques éléments de réponses à nos confrères de Sciences et Avenir, afin de mieux comprendre pourquoi.

Tout d'abord, Mathieu Molimard nous rappelle que " l'effet anti-viral de l'HCQ est connu depuis des années et que, malgré une activité anti-virale in vitro dans plusieurs pathologies comme la grippe, les résultats n'ont jamais été au rendez vous chez l'Homme. Pire, parfois, elle aggrave le comme dans le cas du Chikungunya ". C'est ce que nous avions relevé dans notre premier article sur le sujet, grâce à l'excellent éditoria l de Xavier de Lamballerie et Franck Touret, tous deux travaillant à l'unité des virus à l'IHU de Marseille.

Si on avait mis de côté la folie médiatique et l'urgence, qui n'est pas un bon argument pour justifier une précipitation, voyons ce qu'il aurait fallu comme rationnel pré-clinique pour conduire ces études. Nous sommes bien là au sein d'un paradigme thérapeutique pharmacologique. Les outils pharmacologiques sont donc utiles pour étudier la plausibilité de l'hypothèse qu'on souhaite tester. " Dans les études publiées sur des cultures de cellules animales infectées, on constate que, comme pour les autres virus, il faut une concentration extracellulaire d'hydroxychloroquine très élevée (concentration efficace médiane ou EC50 = 5 μM (3) ) pour obtenir un effet in vitro. Cela signifie que l'EC90 est encore plus élévé. Une telle concentration est difficilement atteignable chez l'Homme du fait d'une à partir de 2 μM dans le . D'une manière générale, l'ensemble des médicaments administrés par voie systémique ont des EC50 entre 10⁻⁹ et 10⁻⁶. Au-delà, les concentrations sont difficiles à atteindre sauf en traitement topique (c'est-à-dire local : pour les , crème pour la peau, etc.). Surtout, plus l'EC50 est élevé, plus on perd la sélectivité et plus on touche de nombreux récepteurs et organes, ce qui est souvent source d'effets indésirable ou de toxicité nous ", explique Mathieu Molimard.

Dès lors, on aurait pu s'arrêter là. La pharmacologie nous le dit : ça ne marchera pas. Et comme les recherches se font au sein de ce paradigme, il aurait été tout à fait normal de tenir compte de cette conclusion. Mais soit. Disons que le contexte nous pousse à un excès de modestie et que l'on se dise que cela ne coûte rien de passer à l'étape suivante et de tester ce médicament chez les animaux (nous restons pour autant persuadés que les philosophes qui travaillent sur le sujet de l'éthique animale auraient à redire à cela), peut-être a-t-il un effet insoupçonné, inconnu...

Mathieu Molimard nous explique alors le déroulement supposé qui aurait dû se produire : " I l y a un grand pas entre les données in vitro, le modèle animal et les données cliniques. Avant de passer à l'étude chez l'Homme, les données sur les cellules rénales de singe (cellule Vero) auraient dû être reproduites sur des cellules humaines. Comme vous l'avez mentionné plus haut, on sait maintenant que l'hydroxychloroquine n'a aucun effet inhibiteur sur le virus dans les cellules humaines pulmonaires grâce à l'étude publiée dans Nature par une équipe française. "

Les bases de l'utilisation chez l'Homme sont donc inexistantes et on aurait dû s'arrêter là en concluant que le modèle de cellule de singe impliquait des concentrations trop élevées pour être crédible et le modèle de cellule humaine enlevait tout espoir. " L'étape suivante aurait normalement dû être un modèle animal et, comme vous l'avez aussi précisé, on sait maintenant que c'est négatif à forte dose chez le singe grâce aux résultats de la même équipe ", poursuit Mathieu Molimard.

Mais, admettons que, dans l'urgence (qui reste toujours une mauvaise raison dans cette situation précise), on décide de sauter cette étape qui prend du temps. Que se serait-il passé ? " Nul besoin d'une phase I à savoir la première administration à l'Homme : on sait que l'hydroxychloroquine a une marge thérapeutique étroite (c'est-à-dire que la dose qui soigne est proche de dose toxique, ndlr) avec une toxicité apparaissant rapidement, un de distribution très élevé du fait de sa lipophilie (affinité avec les , ndlr) et de sa pénétration intracellulaire, ce qui pose problème pour monter les concentrations dans le plasma et a une de plus de 10 jours. Or, pour atteindre une concentration d'équilibre, il faut 5 demi-vies. Ainsi, dans le lupus, le traitement est efficace seulement après 1 mois de prise. Ce délai, qui est en partie lié aux propriétés pharmacocinétiques, est incompatible avec une utilisation curative antivirale rapide ", détaille Mathieu Molimard.

Vous penseriez qu'il ne faudrait pas poursuivre à la vue de tous ces éléments ? Mais Mathieu Molimard continue et imagine qu'on aurait voulu avoir " ceinture et deux paires de bretelles " pour être absolument sûr que ça ne marche pas. Nous serions donc directement passé à la phase numéro II de l'essai clinique qui a pour objectif de vérifier chez les patients le bénéfice d'une thérapeutique sur un critère aisément mesurable. Par exemple, dans l'infection à SARS-CoV-2, la charge virale. " Nous disposons de deux études réalisées avec randomisation du traitement par rapport à un groupe contrôle depuis mars, l'une avec 30 patients à la posologie de 400 mg/j (4), l'autre avec une forte posologie de 800 mg/j chez 150 patients (5). Aucune des deux ne trouve un quelconque effet de l'hydroxychloroquine sur la virale chez l'Homme. Ces études relativement bien conduites étant négatives, le développement devrait s'arrêter définitivement là et ne pas poursuivre en phase 3. Dès la fin mars, on savait, avec ces éléments, que l'hydroxychloroquine ne marchait pas. Reste à savoir maintenant si l'effet immunomodulateur de l'hydroxychloroquine n'a pas en fait aggravé les patients comme c'est le cas pour le chikungunya et si ce traitement n'est pas sur-représenté chez les patients présentant un syndrome post covid . Le suivi des patients à long terme dans les essais cliniques et les études de pharmacoépidémiologie devraient essayer de se pencher sur cette question ", conclut Mathieu Molimard.

Tous ces éclaircissements permettent d'esquisser une réponse à la même question d'un point de vue moral. Avec ce qu'on savait dès la fin mars au sujet de l'HCQ, autant sur le rationnel pré-clinique que sur son passif mitigé dans les infections virales, il ne fallait pas conduire ces études. Et il faudrait arrêter les études isolées qui testent en ce moment même cette thérapeutique.

Pourquoi ? Dans le but de préserver les individus d'un traitement sans efficacité propre (avec des effets secondaires potentiels) d'une part et d'autre part, de gaspiller des ressources précieuses (temps et ) dans des recherches inutiles. C'est un préjudice moral individuel et collectif qui se donne à voir ici. On ne parle même pas du préjudice encore plus lourd de l'engouement médiatique suscité par l'IHU, quand on constate que la recherche clinique mondiale a dû faire face à des patients qui ne voulaient pas participer à des essais cliniques mais voulaient le traitement qu'ils pensaient efficace (quoi de plus naturel ?).

On sait aussi que ce traitement, diffusé à grande échelle, a certainement entraîné un préjudice sur la qualité du soin. En effet, le soin prodigué a certainement entraîné des effets secondaires non nécessaires chez certains individus. Aussi, les futures études épidémiologiques de pharmacovigilance pourront nous renseigner sur le préjudice en terme de vies humaines. Le traitement a-t-il aggravé la santé de patients au point d'avoir été un facteur de leur décès ? Nous ne le savons pas encore, mais nous suivrons l'affaire de près.
Références :
(1) : Machiels, J. D., Bleeker-Rovers, C. P., Ter Heine, R., Rahamat-Langendoen, J., de Mast, Q., Ten Oever, J., ... & Wertheim, H. F. (2020). Reply to Gautret et al: hydroxychloroquine sulfate and azithromycin for COVID-19: what is the evidence and what are the risks?. International Journal of Antimicrobial Agents, 106056

(2) : Voss, A., Coombs, G., Unal, S., Saginur, R., & Hsueh, P. R. (2020). Publishing in face of the COVID-19 pandemic. International Journal of Antimicrobial Agents.

(3) : Sanders, J. M., Monogue, M. L., Jodlowski, T. Z., & Cutrell, J. B. (2020). Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. Jama, 323(18), 1824-1836.

(4) : Chen, J., LIU, D., LIU, L., LIU, P., XU, Q., XIA, L., ... & QIAN, Z. (2020). A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science), 49(1), 0-0.

(5) : Tang, W., Cao, Z., Han, M., Wang, Z., Chen, J., Sun, W., ... & Chen, W. (2020). Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. MedRxiv.

Chloroquine : pourquoi Futura choisit de ne plus en parler
Article écrit par Julien Hernandez le 04/06/2020 La science n'a pas réellement dit son dernier mot au sujet de la chloroquine dans le cadre de la Covid-19. Pourtant, nous choisissons de ne plus en parler jusqu'à ce que la science tranche le débat. Nous vous expliquons pourquoi.
La démarche, l'esprit scientifique ne ressortiront pas indemnes de toutes ses péripéties. Ce sont eux qui se sont fait allègrement piétiner lors de cette affaire. On leur a largement préféré - dans les médias, chez certains scientifiques, chez une partie de la population - l'aplomb, l'intuition, la popularité. Le débat scientifique à ce sujet est devenu politique. Impossible d'en discuter dans le calme et le respect de la méthode. C'est pour toutes ces raisons que nous ne parlerons plus de ce sujet jusqu'à ce que la science tranche la question.

Un cas d'école

Cette affaire a été un superbe cas d'école pour présenter les sciences médicales. Il a été utile de pointer du doigt les nombreuses erreurs méthodologiques des travaux du professeur Raoult ainsi que son engouement hâtif. Celles et ceux qui enseignent la méthode scientifique et l'esprit critique ont de la pour leurs exercices pratiques.

Cependant, le débat a très vite glissé dans la sphère politique avec les anti-chloroquine d'un côté et les pro-chloroquine de l'autre. Pourtant la démarche scientifique n'est ni pro, ni anti. Elle valorise le doute, la prise de recul et se préoccupe peu de notre désir d'efficacité envers une thérapeutique (spoiler : tout le monde aimerait que la chloroquine soit efficace) : elle a vocation à trancher le réel, pas à nous bercer d'illusions rassurantes.

Bien sûr, ces paroles sont peut-être celles d'un idéaliste. Ce sont des hommes et des femmes qui font la science. Elle est donc imparfaite et croire qu'elle ne serait que faits objectifs inaltérés est illusoire. Mais je ne veux pas entrer dans des considérations épistémologiques techniques. Soyons sérieux. La science, avec toutes ses imperfections assumées dans le but d'évoluer constamment, est notre meilleur outil de connaissance du réel.

Outre les manipulations, les détournements possibles à des fins politiques ou économiques, si elle est bien faite, elle tranche le réel. Elle dit ce que nous ne savons dire sans elle sur la description de notre monde. Désormais, il n'y a plus rien à dire sur la chloroquine. Nous avons collectivement parlé des études médiocres et des bonnes études , relevé les mauvais arguments , la nécessité des essais cliniques , son histoire médiatique et les conséquences néfastes de cet engouement. Que ce soit ici ou chez nos confrères de ou de , pour ne citer qu'eux. Il faut dès lors, nous semble-t-il, arrêter d'entretenir ce climat d'oppositions stériles et anxiogènes.

Le dialogue impossible

, observant les potentiels dangers de la chloroquine, vient d'être rejetée après le rétractation de trois de ces auteurs et un récent essai clinique randomisé en double aveugle en défaveur d'un usage prophylactique de la chloroquine vient de paraître dans le New England Medical Journal. Mais nous sommes tous à bout. Les scientifiques et les journalistes scientifiques qui ont tenté de défendre la science dans cette affaire n'en peuvent plus. Taxés de rouler pour " Big Pharma " ou pour un parti politique divers à la moindre critique des études sur la chloroquine. Sans oublier les insultes et parfois même, les menaces...

Les discussions épistémiquement rationnelles, dans le calme, le respect de l'autre et de la méthode scientifique sont presque inexistantes. Ce sujet soulève beaucoup trop de passions. En témoignent les affrontements sur les réseaux sociaux ou sur les plateaux télé. Nous n'en pouvons plus.

Chez Futura, nous faisons donc le choix de ne plus parler de la chloroquine. Nous écrirons un dernier article uniquement lorsque nous disposerons de suffisamment d'essais rigoureux (randomisés, multicentriques, etc.) avec une forte puissance statistique, ou Recovery. Ces données permettront de réduire l'incertitude de façon précise, dans un sens, ou dans l'autre. Rappelons que le faisceau de preuves actuel joue en défaveur de la chloroquine dans le cadre de la Covid-19 .

Pour illustrer la fatigue, la lassitude et le désarroi d'une partie du monde scientifique et journalistique, nous avons récolté plusieurs témoignages provenant de personnes qui ont tenté de défendre l'esprit scientifique ces derniers mois. Parce que derrière la défense de la science, se cachent des hommes et des femmes en quête d'un monde pour plus de raison épistémique :
" On est face à un d'opinions tranchées, exprimées de manière brutale, politisée, conflictuelle, alors même qu'il n'existe aucune conclusion tranchée. On ne peut pas informer sereinement sur l'état de la science dans un contexte qui rejette la méthode scientifique et son esprit. " " C'est un constat sisyphien, affaire après affaire, on ne sait toujours pas expliquer au grand public comment fonctionnent la science, l'acquisition de connaissances et les procédures de publication. " Yann Duroc, docteur en végétale et ingénieur agronome . " Nous avons essayé de privilégier tout le temps une approche rationnelle, factuelle, basée sur les études et la littérature scientifique. Et malgré cette approche, très vite, dès la première chronique en fait, nous nous sommes rendu compte qu'on était au-delà de la rationalité. Que ça touchait les gens, que ça stimulait une anxiété collective qui empêchait beaucoup de monde de réfléchir calmement, qu'on avait basculé du côté de l'émotivité et de l'opinion. J'ai essuyé un shitstorm des enfers de gens qui me hurlaient dessus en me demandant de m'excuser publiquement, de démissionner, voire de me jeter sous un camion, parce que j'avais eu le malheur de mettre en doute la position d'énonciation de Tomas Pueyo - parce que lui, au moins, il avait vu que c'était bien pire que ce qu'on annonçait, et que c'était un visionnaire, et que j'étais moi, sale petit journaliste scribouillard, pour oser contredire ses conclusions (ce que, au demeurant, je n'ai jamais fait). Là je me suis rendu compte, brutalement, de l'hystérie suscitée par l', la perte de sens commun et, quelque chose qui m'a, je dois dire, assez terrifié tout du long, et qui continue de me terrifier aujourd'hui, y compris chez certains confrères ou consœurs journalistes : la fascination du pire. Je crois que le débat sur la chloroquine est un peu l'acmé de ça. Désormais, c'est le temps de la paix et du recul. Ramener tout à la rationalité, à ce que l'on peut et ne peut pas dire, et ne pas hésiter à dire lorsque la science ne sait pas. La science ne sait pas tout, et les gens, dans cette période hypertendue, en attendent un absolu : trouver une solution, de préférence miracle, dire blanc ou noir, et point. Or blanc ou noir, ce n'est pas scientifique. "Fin de partie", ce n'est pas scientifique. Démêler ce qui est scientifique de ce qui relève de la politique ou de la communication, inlassablement. C'est je pense le plus important, et ce que nous avons essayé de faire depuis le début. " Nicolas Martin, producteur de la méthode scientifique sur France Culture. Marcus Dupont-Besnard, journaliste scientifique pour Numerama. " Il n'y en a pas un pour relever l'autre. Que ce soit les études "pour" ou les études "contre", Raoult, l'Organisation mondiale de la Santé , les politiques. Ces règlements de compte par presse interposée sont juste pitoyables. L'image de la science et des scientifiques auprès du grand public en sort écornée pour très très longtemps. " Alexis Verger, biologiste moléculaire. " Mon ressenti principal aujourd'hui c'est : lassitude. Envie de passer à autre chose. Je ne vais pas refaire le déroulé des événements mais ça a vraiment été épuisant de tenter de lutter contre les arguments d'autorités, les "mais lui au moins il soigne", les "c'est mieux que rien". Au final, en plus de la lassitude j'ai une énorme déception sur le manque de soutiens et de courage de certaines autorités, les cautions scientifiques et politiques de Didier Raoult, l'incapacité à considérer que le " c'est peut-être pire que rien " plutôt que " c'est forcément mieux que rien ", et d'ailleurs l'incapacité à voir que les soins apportés ne sont pas rien. J'ai du mal à comprendre comment des gens éduqués à l'esprit critique se sont laissé embarquer là-dedans. Outre ces déceptions, une certaine colère concernant le traitement médiatique. Je comprends l'objectif d'audience, mais la Santé publique doit passer avant. Après les épisodes NoFakeMed et NoFakeScience, je pensais que justement on allait faire un peu plus confiance aux faits scientifiques et apprendre les cultures du doute et du risque. Je pensais aussi que cette crise permettrait de mieux appréhender les problématiques liées au développement des traitements et des . Au final, on a fait tout ce qu'on a pu pour sauver le maximum de vie, mais ce qui ressortira, ce sera une figure de martyr. Est-ce que nous, les pro-sciences avons une responsabilité ? Peut-être. Il faudra aussi faire notre introspection pour savoir comment mieux lutter contre les préjugés sans les renforcer, vulgariser de la meilleure manière possible, et apprendre à lutter contre les charlatans. Afin que les mêmes erreurs ne soient pas commises dans le futur. Car elles deviendraient alors des fautes. Mais pour ça, il faudra tout un appareil qui fonctionne, et certaines des déceptions que j'ai citées plus haut devront être corrigées : plus de journalistes scientifiques, des autorités qui fassent le boulot et n'hésitent pas à s'en prendre aux mandarins. J'ai quand même espoir que pour les jeunes une vraie éducation à l'esprit critique soit mise en place pour que ça ne se reproduise plus. " " On pensait que les gens reviendraient à la raison avec les signaux s'accumulant dans le sens du manque d'efficacité de la chloroquine mais, poussés par la communication de Raoult qui a fait le choix de la fuite en avant au détriment de toute raison et en s'asseyant sur la méthode scientifique et les remarques de ses pairs, ils ont été au contraire galvanisés. Le débat devenant de moins en moins rationnel et de plus en plus politique, nous nous sommes lassés d'interagir sur ce sujet. Nous sommes face à un trait humain trop puissant, la volonté de croire, d'avoir raison et d'imposer son point de vue est plus forte que la capacité de douter et changer d'avis. On en a tiré les leçons et on a compris que c'était maintenant inutile de débattre. Une fois que les gens ont choisi un camp c'est trop tard. " " Je n'ai plus envie de débattre avec des fanatiques qui ne reculent devant aucune attaque pour défendre leur gourou. J'ai pris de la distance avec le sujet et il me tarde que cette page se tourne, même si elle me laissera un goût amer. " Pauline Jeannot, chercheuse postdoctorante à l'université de Lund en Suède. " La communauté scientifique française a été écrasée par les communications tonitruantes et toute cette crise montre qu'on est dans une société du paraître, qu'il n'y a plus de place pour le fond, que la majorité des médias, pour meubler de l'information en continu, ne réfléchissent plus. Et c'est bien ça qui me fait le plus peur. On croit n'importe quoi, surtout si c'est asséné avec assez de péremption. " Isabelle Cibois-Honnorat, médecin généraliste et actuellement présidente du conseil scientifique du congrès de la médecine générale. Le magazine Culture. Alexis Quentin, ingénieur nucléaire et docteur en .
" Pour moi, c'est plus une lassitude complète sur le traitement des sciences par les médias auprès de la population. Je n'ai plus envie de parler de coronavirus ou de chloroquine principalement parce que pisser dans un violon ou jongler avec des assiettes à soupe serait plus constructif. " Damien Ferhadian, postdoctorant en biologie moléculaire et en virologie.

" J'ai l'impression que la science a perdu de sa superbe à cause de la surmédiatisation et de la société actuelle qui a besoin d'immédiateté. La médiatisation clive les positions, fait passer la science dans le débat politique, et exacerbe cette nécessité d'avoir une réponse certaine et fiable tout de suite. Mais la science, qu'on le veuille ou non, cela prend du temps ! C'est parfois dur à accepter, mais c'est la réalité ! Bien sûr qu'on aurait tous préféré avoir un traitement efficace rapidement, que ça soit la chloroquine ou un autre, mais cela ne se fait pas en quelques semaines. " Claudie Gabillard-Lefort, postdoctorante en immunologie.

" Personnellement, je suis lassé et déçu autour du débat sur l'hydroxychloroquine. Il y a un gaspillage d'argent et de moyen pour correctement pondre des études correctes. Cette précipitation est usante. Est-ce l'attrait des médiatiques ? D'être le premier dans les médias ? Hier encore avec l'essai du New England Medical Journal, on reste sur notre faim. Ses limitations sont sérieuses et nuancent pas mal l'étude. Il faudra donc encore attendre la prochaine étude. C'est lourd, stressant et usant. Je voudrais passer à autre chose. " Anthony Guihur, chercheur en biologie moléculaire végétale.

" Je ressens une fatigue à l'égard de cette affaire depuis des mois. Dès les premiers articles sur ce traitement, j'ai pu sentir à quel point la recherche était déconnectée du grand public. On nous apprend toujours l'humilité dans la recherche scientifique : émettre une hypothèse, puis la prouver par l'expérimentation. Mais ici, un professeur renommé, à coups d'arguments d'autorité, a voulu nous faire croire que son intuition avait valeur de prédiction. Je le répète souvent mais dans ce domaine, que l'on soit prix Nobel ou étudiant en Master, une intuition n'a aucune valeur de preuve. Bien évidemment, cela peut constituer une piste, mais il faut la tester méthodologiquement afin de convaincre ensuite l'ensemble de la communauté scientifique de nous suivre. Cette lassitude, cette colère que je ressens, a ébranlé la vocation que j'ai pour la recherche depuis plus de dix ans. Si je me tue tous les jours à faire des expériences rigoureuses, à lire la littérature scientifique, à écrire des articles, à faire des demandes de financement, et qu'un seul homme peut tout balayer d'un revers de main aux du grand public, à quoi bon ? Les essais cliniques de qualité vont bientôt sortir sur la chloroquine et finiront probablement par montrer son inefficacité à traiter la Covid-19 (comme tous les autres virus depuis 50 ans), mais la recherche en gardera les pendant très longtemps... " Benoît Thibault, chercheur postdoctorant en .
L'affaire de la chloroquine a fait couler beaucoup d'encre et a monopolisé l'arène médiatique ces dernières semaines. Après notre premier article sur le sujet, que pouvons-nous en dire presque deux mois plus tard ?
" Tout ça m'a rendu bien plus combatif. Sauver un quota minimum de rationalité, et in fine, d'humanité envers les malades, m'est apparu comme un geste défensif, obligatoire, vital, contre une idéologique puisant ses inspirations peut-être 600 ans avant notre époque. Mais que de tensions, de craintes pour la cohésion de la société. Je sens que le combat ne fait que commencer concernant l'épidémiologie et les thérapeutiques. Le pain est sur la planche. " Clément, pharmacien de formation.

La conclusion qui s'impose est la suivante : laissons la science se faire. C'est la seule chose qui vaille dans cette histoire qui attise bien trop les foules qui savent déjà. On ne peut rien dire de façon pérenne. Plus de journalistes scientifiques doivent être présents dans les médias de tous bords pour éviter que des mascarades comme celle-ci se reproduisent. Si la volonté des médias est vraiment d'informer et d'élever le niveau de compréhension des sciences dans la population, c'est nécessaire. La science ne doit pas être un moyen de faire grimper les audiences. Sinon, au prix de creuser la tombe de son appréhension. Faites du buzz avec tout ce que vous voulez, mais laissez la science tranquille.

Quatre vers pour la science

Plongé au sein d'une très grande incertitude, la chloroquine fait office de béatitude.

Le réel n'est jamais ce que nous désirons, il faut l'interroger pour répondre aux questions.

Nos croyances sont de mauvaises habitudes, elles nous réduisent toujours à la servitude.

Finalement qu'importe ce que nous dirons, nous défendrons la science et ses derniers bastions.

Chloroquine : on fait le point sur les recherches

Par Julien Hernandez le 21/05/2020

Sans toute cette mascarade autour de l'hydroxychloroquine (HCQ), nous aurions tous sagement attendu les essais randomisés en double aveugle, sans jamais entendre parler de cette molécule. Mais la suite de l'histoire ne s'est pas passée comme cela. Nul besoin de rappel, vous pourrez retrouver un historique de ce capharnaüm scientifico-médiatique dans l'article précédent (voir ci-dessous). Nous évitons de relayer des travaux prépubliés sauf lorsqu'ils servent de support de communication . Nous faisons donc un suivi des études qui sortent dans la littérature scientifique. Spoiler : elles comportent toutes des biais plus ou moins importants. Le faisceau de preuves n'est donc toujours pas définitif même si on doute de plus en plus que son efficacité soit démontrée un jour dans cette indication.

Des antécédents peu favorables

Comme nous l'évoquions dans notre précédent article, le passif de la chloroquine dans les maladies virales ne joue pas vraiment en sa faveur. De même, des analyses pharmacocinétiques récentes poussent à la prudence. En plus de cela, les récepteurs où elle agit laissent prédire des effets secondaires probables dans la Covid-19, comme l'atteste une étude internationale . Les preuves précliniques ont donc été, semble-t-il, légèrement surestimées, mais soit. Ce qui est fait est fait et à l'heure actuelle on compte plus d'une centaine d'essais visant à tester l'HCQ dans des essais cliniques, en plus de et .

Le bénéfice du doute

Même si les éléments précliniques semblent peu robustes, on peut accorder le bénéfice du doute à l'hypothèse énonçant que l'HCQ aurait une balance bénéfices-risques positive chez les patients (ou chez certaines catégories précises de patients) atteints de Covid-19. Malheureusement, les études chinoises sur lesquelles démarrait l'engouement ne sont toujours pas disponibles. Les études réalisées à Marseille n'ayant pas respecté les standards méthodologiques, pour des raisons non fondées comme ou , n'ont pas réussi à convaincre la communauté scientifique de l'utilité de cette thérapeutique. Pour autant, le bénéfice du doute est accordé. Chez Futura, nous l'accordons depuis le début. Sans cesse, nous répétons qu'il faut attendre les essais cliniques de bonne qualité. Cela laisse la place à une potentielle efficacité de l'HCQ. Car, dans ce combat entre pro et anti, il ne faut pas s'y tromper, ce qui comptera et qui mettra un terme à ce débat, ce sont bien les preuves scientifiques et rien d'autre.

Trois nouvelles études publiées

On s'exaspérait des études mises en avant de façon grandiloquente sortant d'un préprint ou d'une Dropbox. Ces études ne devraient pas servir à la communication pour le grand public, elles sont faites pour la communication entre chercheurs car de nombreux biais peuvent encore s'y cacher. Une étude publiée n'est pas toujours exempte de biais comme nous allons le voir, mais cela limite normalement les énormités auxquelles on a parfois assisté dans cette guerre des prépublications.

Les deux premières études sont d

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Covid-19 : combien de morts si la prescription d'hydroxychloroquine avait été généralisée ?

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Une récente méta-analyse prépubliée des essais randomisés réalisés à travers le monde conclut que l'hydroxychloroquine augmente la mortalité relative des patients atteints de Covid-19 de 2 à 20 %. Qui défend encore la prescription d'hydroxychloroquine (HCQ) dans le cadre de la ?

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Méfiez vous des méta-analyses!

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Gestion du Covid, médecins dans les médias, Raoult… Le président de l'Ordre remet les pendules à l'heure.

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[GRAND ENTRETIEN] S'il s'était peu exprimé jusqu'ici sur la crise du Covid, le président du Conseil national de l'Ordre des médecins livre en exclusivité pour Egora une longue analyse de la situation. Il passe en revue l'action du Gouvernement, pointe son manque d'anticipation, mais aussi le dérapage de certains médecins attirés par la lumière médiatique. Du Pr Raoult au Pr Perrone, il rappelle qu'il n'y a pas de "vedettariat" dans la médecine et assure que tous les comportements anti-déontologiques seront sanctionnés. Egora.fr : Comment jugez-vous la réponse du Gouvernement face à l'épidémie de Covid ?
Dr Patrick Bouet : Nous avons un double sentiment. Il nous semble que nous n'avons probablement pas tiré assez vite les conclusions de la première vague. Il n'y a pas eu d'évaluation partagée par l'ensemble des acteurs, mais la poursuite d'une gestion au niveau de la Direction générale de la santé (DGS). Cela nous met en situation d'être en recherche permanente de nouvelles options.

Le deuxième sentiment est que malgré tout, dans l'ensemble de ces dispositifs, nous voyons que nous allons progressivement vers des mesures de plus en plus restrictives. Le profil épidémique correspond à ce que nous attendions au niveau ordinal, avec les informations qui nous remontaient, c'est-à-dire celui d'une épidémie qui se généralise sur l'ensemble du territoire.

Il y a eu un manque de préparation de la deuxième vague dans la période où nous étions dans une relative accalmie, notamment par ce manque de concertation avec les acteurs. Nous avions demandé qu'il y ait des comités de suivi territoriaux et je l'avais rappelé lors de ma rencontre la semaine dernière avec le ministre de la Santé.

Il y a désormais une concertation qui va s'organiser. Nous voyons que la DGS a donné des instructions aux ARS pour que justement, sur le plan territorial, l'ensemble des acteurs soient concertés. C'est une avancée par rapport à ce que nous pouvions attendre.

Cette épidémie court et se développe très vite. D'autres éléments vont devoir être mis en place de façon urgente.
Lesquels ?
Il nous semble aujourd'hui que la vision de ce qui se passe n'est pas totale. Quand on nous dit qu'il faut protéger l'hôpital dans le cadre de la deuxième vague, nous répondons qu'il faut protéger la population. Bien sûr que l'hôpital est un sujet de préoccupation, mais ce qui compte aujourd'hui, c'est la filière de prise en charge. La capacité de bien prioriser les patients, qui devront aller à l'hôpital ou qui devront aller en réanimation, et ceux qui pourront être traités en ambulatoire ou en établissement de soins privés, est essentielle aujourd'hui. Il faut que les ARS, avec les comités d'évaluation qu'elles mettent en place dans les territoires, travaillent à organiser cette filière. Nous allons avoir un grand nombre de malades qui, fort heureusement, ne seront pas tous à hospitaliser en réanimation, et pour qui il va falloir s'organiser. Tout cela doit être formalisé de façon urgente.

"Ces lits de réanimation sont créés au détriment d'autres services et des prises en charge hors Covid"
Lors de la première vague, des soignants ont été contraints de sélectionner les patients admissibles en réanimation. Quelle est la position de l'Ordre sur ce sujet ?
Cela doit être une décision médicale. Toute décision qui consiste à mettre en route des soins doit répondre à un impératif : ces soins apportent-ils une amélioration dans l'état de santé actuel du patient ? Il ne faut pas répondre à autre chose. C'est un traumatisme pour tout professionnel de santé de s'interroger à un moment sur la pertinence des soins. Mais c'est la seule question qui compte.

Nous n'obéirons pas à des consignes administratives. Il faut que ce soit une décision entre professionnels de santé qui évaluent le bien fondé et la pertinence des soins à mettre en œuvre. Cela ne peut pas être un critère d'âge, de sexe, ni aucun autre. Le seul critère est : y a-t-il un bénéfice risque positif à mettre en route un certain nombre de soins. Si ce n'est pas le cas, il faut en parallèle organiser la prise en charge des patients qui doivent recevoir les soins d'accompagnement nécessaires, dans les meilleures conditions possibles.

Nous nous battrons contre des orientations ou des mesures d'ordre administratives ou politiques, mais je ne pense pas que cela soit dans l'esprit du Gouvernement aujourd'hui.
Quelle est votre position sur le report de soins liés à l'épidémie de Covid qui aboutissent à des pertes de chance pour les patients ?
C'est une de nos grosses inquiétudes aujourd'hui. Nous voyons que nous sommes, à nouveau, en train de courir après le développement de cette épidémie. Les mesures qui se mettent en place sont le développement de plans blancs, généralisés sur l'ensemble des territoires... Nous constatons que nous allons nous retrouver dans la même situation que lors de la première vague, à savoir créer des lits de réanimation ex nihilo. Pour autant, aucun plan précis n'a été mis en place pendant la période d'accalmie.

Ces lits de réanimation sont créés au détriment d'autres services et des prises en charge hors Covid. Nous savons aujourd'hui que la première partie de cette épidémie a malheureusement...

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Gestion du Covid, médecins dans les médias, Raoult... Le président de l'Ordre remet les pendules à l'heure

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GRAND ENTRETIEN] S'il s'était peu exprimé jusqu'ici sur la crise du Covid, le président du Conseil national de l'Ordre des médecins livre en exclusivité pour Egora une longue analyse de la situation. Il passe en revue l'action du Gouvernement, pointe son manque d'anticipation, mais aussi le dérapage de certains médecins attirés par la lumière médiatique.

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L’histoire ne fonctionne pas, tout le monde sait ça aujourd’hui.

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" L'hydroxychloroquine ne fonctionne pas, tout le monde sait cela "

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La commission d'enquête du Sénat sur l'évaluation des politiques publiques face aux pandémies auditionnait ce 22 octobre des acteurs de la recherche scientifique en lien avec la crise sanitaire. Entre nécessité de travailler dans l'urgence et resp...

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Source officielle.

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Nous avons reçu une demande de recommandation temporaire d'utilisation (RTU) de l'hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19, de la part de l'IHU de Marseille. Afin d'évaluer cette demande, nous nous sommes appuyés sur les nombreuses études récentes publiées sur l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine, ainsi que sur les dernières recommandations du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) du 23 juillet 2020 .

A ce jour, les données disponibles, très hétérogènes et inégales, ne permettent pas de présager d'un bénéfice de l'hydroxychloroquine, seule ou en association, pour le traitement ou la prévention de la maladie Covid-19. Dans ce contexte et au regard des données de sécurité disponibles faisant apparaître des risques majorés, notamment cardio-vasculaires, il ne peut être présumé d'un rapport bénéfice/risque favorable de l'hydroxychloroquine quel que soit son contexte d'utilisation.
Par conséquent nous ne pouvons pas répondre favorablement à la demande de RTU de l'hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19.

Cette décision est par ailleurs en phase avec la très grande majorité des recommandations thérapeutiques internationales. Elle pourra être révisée à tout moment, notamment si de nouveaux résultats d'études cliniques venaient modifier le constat fait à ce jour.

Une Recommandation Temporaire d'Utilisation (RTU) peut-être mise en place par l'ANSM pour encadrer des prescriptions non conformes à l'autorisation de mise sur le marché (AMM), sous réserve que le rapport bénéfice/risque du médicament dans l'indication considérée soit présumé favorable, notamment à partir de données scientifiques publiées d'efficacité et de tolérance.

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ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

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Nous avons reçu une demande de recommandation temporaire d'utilisation (RTU) de l'hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19, de la part de l'IHU de Marseille. Afin d'évaluer cette demande, nous nous sommes appuyés sur les nombreuses études récentes publiées sur l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine, ainsi que sur les dernières recommandations du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) du 23 juillet 2020 .

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Autorisation hcq refusée.

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Article rédigé par

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a rejeté la demande de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection de Marseille, dirigé par le professeur Didier Raoult, d'utiliser l'hydroxychloroquine de façon exceptionnelle pour traiter des patients atteints du Covid-19. L'établissement public a publié sa décision vendredi 23 octobre sur son site internet.

L'ANSM justifie son refus

"Nous avons reçu une demande de recommandation temporaire d'utilisation (RTU) de l'hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19, de la part de l'IHU de Marseille", en août dernier, explique l'ANSM. Le RTU, réclamé par l'IHU, est un dispositif d'encadrement transitoire qui permet, en France, l'utilisation de certains médicaments en dehors de leur autorisation de mise sur le marché.

En se basant "sur les nombreuses études récentes publiées sur l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine", l'ANSM estime que " les données disponibles, très hétérogènes et inégales, ne permettent pas de présager d'un bénéfice de l'hydroxychloroquine, seule ou en association, pour le traitement ou la prévention de la maladie Covid-19".

Une décision "en phase avec la majorité des recommandations internationales"

"Dans ce contexte et au regard des données de sécurité disponibles faisant apparaître des risques majorés, notamment cardio-vasculaires, il ne peut être présumé d'un rapport bénéfice/risque favorable de l'hydroxychloroquine quel que soit son contexte d'utilisation, poursuit le communiqué de l'ANSM. Par conséquent nous ne pouvons pas répondre favorablement à la demande de RTU de l'hydroxychloroquine dans la prise en charge de la maladie Covid-19", conclut l'Agence de sécurité du médicament qui a annoncé sa décision à l'IHU de Marseille dans un courrier de huit pages, daté du 21 octobre.

L'établissement public souligne que "cette décision est en phase avec la très grande majorité des recommandations thérapeutiques internationales" mais qu'elle pourra "être révisée à tout moment, notamment si de nouveaux résultats d'études cliniques venaient modifier le constat fait à ce jour".

Depuis le début de l'épidémie de coronavirus, le professeur Didier Raoult défend ce médicament, utilisé selon les pays comme traitement du paludisme ou de maladies auto-immunes.

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Covid-19 : l'Agence de sécurité du médicament dit non à Didier Raoult qui veut utiliser l'hydroxychloroquine de façon exceptionnelle

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Article rédigé par L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a rejeté la demande de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection de Marseille, dirigé par le professeur Didier Raoult, d'utiliser l'hydroxychloroquine de façon exceptionnelle pour traiter des patients atteints du Covid-19.

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Une étude randomisée en double aveugle
démontre l’inutilité de l’HCQ.
(Préprint)

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Abstract

Background The efficacy of hydroxychloroquine in coronavirus disease 2019 (COVID-19) remains controversial.

Methods We conducted a multicentre randomized double-blind placebo-controlled trial evaluating hydroxychloroquine in COVID-19 patients with at least one of the following risk factors for worsening: age ≥75 years, age between 60 and 74 years, and presence of at least one comorbidity, or need for supplemental oxygen (≤3 L/min). Eligible patients were randomized in a 1:1 ratio to receive either 800mg hydroxychloroquine on Day 0 followed by 400mg per day for 8 days or a placebo. The primary endpoint was a composite of death or tracheal intubation within 14 days following randomization. Secondary endpoints included mortality and clinical evolution at Day 14 and 28, viral shedding at Day 5 and 10.

Results The trial was stopped after 250 patients were included due to a slowdown of the pandemic in France. The intention-to-treat population comprised 123 and 124 patients in the placebo and hydroxychloroquine groups, respectively. The median age was 77 years and 151 patients required oxygen therapy. The primary endpoint occurred in nine patients in the hydroxychloroquine group and eight patients in the placebo group (relative risk 1.12; 95% confidence interval 0.45- 2.80; P=0.82). No difference was observed between the two groups in any of the secondary endpoints.

Conclusion In this trial involving mainly older patients with mild-to-moderate COVID-19, patients treated with hydroxychloroquine did not experience better clinical or virological outcomes than those receiving the placebo.

Competing Interest Statement

The authors have declared no competing interest.

Clinical Trial

ClinicalTrials.gov Identifier : NCT04325893

Funding Statement

This work was supported by a grant from the French Ministry of Health through a national call for proposals for therapeutic trials on COVID-19. The trial also received an exceptional donation from the Pays de la Loire region and from the Angers Loire Metropole conurbation.

Author Declarations

I confirm all relevant ethical guidelines have been followed, and any necessary IRB and/or ethics committee approvals have been obtained.

Yes

The details of the IRB/oversight body that provided approval or exemption for the research described are given below:

The Sponsor obtained approval from the Comite de Protection des Personnes du Sud-Ouest et Outre-Mer 4 (No CPP2020-03-036 / 2020-001271-33 / 20.03.24.72431) and from the Agence Nationale de Securite du Medicament et des produits de sante (ANSM; No MEDAECNAT-2020-03-00045).

All necessary patient/participant consent has been obtained and the appropriate institutional forms have been archived.

Yes

I understand that all clinical trials and any other prospective interventional studies must be registered with an ICMJE-approved registry, such as ClinicalTrials.gov. I confirm that any such study reported in the manuscript has been registered and the trial registration ID is provided (note: if posting a prospective study registered retrospectively, please provide a statement in the trial ID field explaining why the study was not registered in advance).

Yes

I have followed all appropriate research reporting guidelines and uploaded the relevant EQUATOR Network research reporting checklist(s) and other pertinent material as supplementary files, if applicable.

Yes

Data Availability

Deindentified data will be made available upon reasonable request to the study data manager (jmchretien@chu-angers.fr).

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A placebo-controlled double blind trial of hydroxychloroquine in mild-to-moderate COVID-19

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Background The efficacy of hydroxychloroquine in coronavirus disease 2019 (COVID-19) remains controversial. Methods We conducted a multicentre randomized double-blind placebo-controlled trial evaluating hydroxychloroquine in COVID-19 patients with at least one of the following risk factors for worsening: age ≥75 years, age between 60 and 74 years, and presence of at least one comorbidity, or need for supplemental oxygen (≤3 L/min).

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Le point sur les publications en nombre de Mr Raoult.

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La controverse médiatique entourant le professeur Didier Raoult fournit l'occasion de revenir sur l'omniprésent indice bibliométrique " h-index ", inventé en 2005 par le physicien américain Jorge Hirsch (d'où le choix de la lettre " h " pour désigner cet indice).

L'" indice h ", ou " facteur h ", en français est devenu en l'espace de quelques années une référence incontournable chez de nombreux chercheurs et gestionnaires du monde académique.

Il est particulièrement promu et utilisé en sciences biomédicales, domaine où la massification des publications semble avoir rendu impossible toute évaluation qualitative sérieuse des travaux des chercheurs. Cet " indicateur " est devenu le " miroir aux alouettes de l'évaluation ", devant lequel les chercheurs s'admirent ou ricanent en constatant le piteux " indice h " de leurs " chers collègues ", mais néanmoins rivaux.

Bien que les experts en bibliométrie aient rapidement noté le caractère douteux de cet indicateur composite, la plupart des chercheurs ne semblent pas toujours comprendre que ses propriétés sont loin d'en faire un indice valide pour évaluer sérieusement et éthiquement leur " qualité " ou leur " impact " scientifique.

Le plus souvent, ses promoteurs commettent d'ailleurs une erreur de logique élémentaire en affirmant que les lauréats de prix Nobel ont " en général " un indice h élevé, preuve qu'il mesure bien la qualité individuelle des chercheurs. Or, si un indice h élevé peut en effet être associé à un Nobel, cela ne prouve nullement qu'un indice h peu élevé soit nécessairement associé à un " piètre " chercheur. En effet, un indice h en apparence faible peut cacher un impact scientifique élevé, du moins si l'on accepte que l'unité de mesure habituelle de cette visibilité scientifique se reflète dans le nombre de citations reçues.

Les limites de l'indice h

Défini comme le nombre d'articles N d'un auteur ayant chacun reçu au moins N citations, on voit immédiatement que cet indice est borné par le nombre total d'articles. En d'autres termes, si une personne a vingt articles cités cent fois chacun, son indice h est de 20, tout comme une personne qui a aussi vingt articles, mais cités chacun seulement vingt fois, soit cinq fois moins ! Mais quel chercheur sérieux dirait que les deux sont " égaux " du fait que leur indice h est le même ? Or, si un indicateur n'est pas proportionnel au concept qu'il est censé mesurer, alors il est invalide.

Le plus ironique dans l'histoire de l'indice h est que son inventeur voulait au départ contrer l'usage du nombre de papiers, qui selon lui ne représentait pas bien l'impact scientifique d'un chercheur. Il pensait donc le " corriger " en le combinant au nombre de citations que les articles reçoivent. Pis, il s'avère que l'indice h est en fait très fortement corrélé (à hauteur d'environ 0.9) avec le nombre de publications ! En d'autres mots, c'est bel et bien le nombre de publications qui fait grimper l'indice h davantage que le nombre de citations, indicateur qui, malgré ses limites, demeure la meilleure mesure de l'impact des publications scientifiques.

Shutterstock

Tout cela est connu des experts, mais peut-être pas des chercheurs, des évaluateurs et des journalistes qui se laissent impressionner par les personnages se pavanant avec leur indice h collé au front.

Raoult vs Einstein

Dans une récente enquête de Médiapart, une chercheure faisant partie du comité d'évaluation du laboratoire du Dr Raoult, avait confié au journaliste ne pas s'être laissée impressionner : " Ce qui m'a marqué, raconte-t-elle, c'est l'obsession de Didier Raoult pour ses publications. Quelques minutes avant que ne commence l'évaluation de son unité, c'est d'ailleurs la première chose qu'il m'a montrée sur son ordinateur, son facteur h. "

Le Dr Raoult avait lui-même affirmé en 2015 dans le magazine Le Point qu'il fallait " compter le nombre et l'impact des publications des chercheurs pour évaluer la qualité de leur travail ". Examinons donc le fameux " facteur h " du Dr Raoult et regardons comment il se compare, disons, avec celui d'un chercheur qui est communément considéré comme le plus grand savant du dernier siècle : Albert Einstein.

Dans la base de données Web of Science (WoS), Didier Raoult compte 2053 articles publiés entre 1979 et 2018, ayant reçu un total de 72 847 citations. Son indice h calculé à partir de ces deux données est de 120. On sait cependant que la valeur de l'indice h peut être gonflée artificiellement grâce aux citations faites par un auteur à ses propres articles, ce que l'on appelle des autocitations. Or, le WoS indique que parmi les citations totales attribuées aux articles co-signés par Didier Raoult, 18 145 proviennent d'articles dont il est légalement cosignataire, ce qui équivaut à un taux d'autocitations de 25 %. En ignorant ces autocitations, l'indice h de Raoult baisse de 13 % à une valeur de 104.

Intéressons-nous maintenant au cas d'Albert Einstein. Ce dernier compte 147 articles recensés par le WoS entre 1901 et 1955, année de son décès, pour un total de 1564 citations reçues de son vivant. Sur ces 1564 citations, seules 27, soit un maigre 1,7 %, sont des autocitations. Si l'on rajoute les citations faites à ses articles après son décès, Einstein a reçu un total de 28 404 citations entre 1901 et 2019. À partir de ces données de publications et de citations, Einstein obtient un indice h de 56.

Si l'on doit se fier à la mesure dite " objective " de l'indice h, on est alors forcé de conclure que les travaux de Didier Raoult, avec son indice corrigé de 104, ont un impact et une portée scientifiques deux fois plus importants que ceux du père du photon, des relativités restreinte et générale, de la condensation Bose-Einstein et du phénomène de l'émission stimulée à l'origine des lasers. Peut-être vaudrait-il mieux en conclure, comme suggéré plus haut, que l'indicateur est tout simplement bidon ?

Notons également la différence importante du nombre de citations totales reçues par chacun des chercheurs au cours de leur carrière. Ils ont évidemment été actifs à des périodes très différentes, la taille des communautés scientifiques, et donc le nombre de potentiels auteurs citant, s'étant considérablement accru au cours du dernier demi-siècle. Il faut aussi tenir compte des différences disciplinaires et des pratiques de collaboration. Par exemple, la physique théorique compte beaucoup moins de contributeurs que la microbiologie, de même que le nombre de co-auteurs par article y est plus petit, ce qui influe sur la " productivité " et la mesure de l'impact des chercheurs et rend l'usage comparatif de l'indice h plus que problématique.

Enfin, il est important de noter que l'énoncé : " L'indice h de la personne P est de X ", n'a en fait aucune signification, car la valeur de l'indice dépend du contenu de la base de données utilisée. Il faut plutôt dire " L'indice h de la personne P est de X, dans la base de données Z ". Ainsi, selon la base de données WoS, qui ne contient que des revues considérées comme sérieuses et assez visibles dans le champ scientifique, l'indice h de Didier Raoult est de 120. Par contre dans la base de données gratuite et donc facilement accessible de Google Scholar, qui contient toutes sortes de documents hétérogènes, y compris des documents " pdf " déposés sur divers sites Internet, ce même indice h - repris par la plupart des médias - monte à 179.

Le fétichisme d'un chiffre

La communauté scientifique voue un véritable culte à l'indice h. Et ce fétichisme pour un simple chiffre peut avoir des conséquences néfastes pour la recherche scientifique. La France, par exemple, utilise le Système d'interrogation, de gestion et d'analyse des publications scientifiques (SIGAPS) pour octroyer des fonds de recherches à ses laboratoires de sciences biomédicales, sur la base du nombre d'articles qu'ils publient dans les revues dites " à fort facteur d'impact ". Comme le rapporte Le Parisien, le rythme frénétique de publications du Dr Raoult permet à son institution de rattachement d'engranger entre 3 600 et 14 400 euros par an, pour chaque article publié par son équipe.

Read more: Être juge et partie, ou comment contrôler une revue scientifique

L'aveuglement engendré par les dérives de l'évaluation de la recherche est intéressant et réclamerait des études sur la psychologie des chercheurs. Le biologiste Bruno Lemaître, a publié un livre éclairant sur le narcissisme des chercheurs. Il faudrait peut-être compléter cette étude par une analyse du syndrome du cerveau scindé, résultant de la déconnexion entre les deux hémisphères cérébraux : capables de déceler des erreurs mineures dans les publications de leurs collègues, de nombreux chercheurs semblent démunis lorsque confrontés aux déformations créées par leur " miroir aux alouettes de l'évaluation ".

Les bons usages de la bibliométrie, voire même le simple bon sens, devraient nous apprendre à nous méfier des indicateurs simplistes et unidimensionnels. Ralentir le rythme affolant des publications scientifiques - souvent d'utilité limitée en dehors du remplissage des CV académiques - conduirait certainement les chercheurs à se désintéresser de l'indice h. Plus important, il contribuerait à produire des connaissances certes moins nombreuses, mais assurément plus robustes.

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Einstein vaut-il la moitié du Dr Raoult ? Pour en finir avec " l'indice h "

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La controverse médiatique entourant le professeur Didier Raoult fournit l'occasion de revenir sur l'omniprésent indice bibliométrique " h-index ", inventé en 2005 par le physicien américain Jorge Hirsch (d'où le choix de la lettre " h " pour désigner cet indice).

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Étude en Éthiopie.
Aucun effet bénéfique pour l’HCQ, associée ou non à l’AZI.

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Background. The pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID‐19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resulted in an unprecedented public health challenge worldwide. Despite urgent and extensive global efforts, the existing evidence is inconclusive regarding the medications used for the treatment of COVID-19. Purpose. To generate an up-to-date evidence for the clinical safety and efficacy of hydroxychloroquine (HCQ) with or without azithromycin (AZ) among patients treated for COVID-19. Data Source. PubMed, Cochrane CENTRAL, LITCOVID, Web of Science, SCOPUS, BioRxiv, Embase, MedRxiv, and Wiley online library were searched from 2019/12/30 to 2020/05/23. Study Selection. Three investigators assessed the quality of the studies. Data Extraction. Data about study characteristics, effect estimates, and the quality of the studies were extracted by two independent reviewers and cross-checked by the third reviewer. Data Synthesis. The data of 6,782 (HCQ group, 3623; HCQ + AZ group, 1,020; control group, 2139) participants were included. HCQ was compared with standard care for virologic efficacy, disease progression, mortality, and adverse effects. HCQ was also compared with HCQ + AZ for QTc prolongation, admission to the intensive care unit, and mortality. The study found HCQ did not alter the rate of virologic cure (OR = 0.78; 95% CI: 0.39-1.56) and the risk of mortality (OR = 1.26; 95% CI: 0.66-2.39). The pooled prevalence for mortality was 5.8% (95% CI: 0.9%-10.8%). Moreover, HCQ did not impact disease progression (OR = 0.9; 95% CI: 0.36-2.29) but resulted in a higher risk of adverse effects (OR = 2.35; 95% CI: 1.15-4.8). HCQ was also compared against HCQ + AZ, and no difference was observed in QTc prolongation above 500 ms (OR = 1.11; 95% CI: 0.54-2.28), admission to the intensive care unit (OR = 0.92; 95% CI: 0.52-1.63), and mortality (OR = 0.88; 95% CI: 0.55-1.43). However, in the analysis of single-arm studies, about 11.2% (95% CI: 7.0%-15.5%) of patients have developed an absolute increase of QTc greater than 500 ms, and 4.1% (95% CI: 1.1%-7.1%) of patients discontinued their medication. Conclusion. This meta-analysis and systematic review, which included a limited number of poorly designed studies of patients with COVID-19, revealed HCQ is intolerable, unsafe, and not efficacious. Similarly, HCQ + AZ combination was not different from HCQ alone in curbing mortality and ICU admission.

1. Introduction

The pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID‐19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resulted in an unprecedented public health challenge worldwide [ 1]. As of May 26, 2020, there were more than 5.3 million documented cases, and over 300,000 patients have succumbed to this disease globally [ 2]. The morbidity and mortality due to COVID-19 have found to increase with age and the presence of comorbid conditions such as diabetes, hypertension, coronary heart disease, or chronic obstructive lung disease [ 3].

With the rising death toll and a vaccine unlikely very soon, extensive global efforts are underway to develop safe and effective therapeutics against COVID‐19 [ 4]. Among the efforts undergoing to treat the disease, repurposing of old medications is a compelling strategy for which their safety profile, pharmacokinetics, and potential drug interactions are well studied [ 5].

Initially, a combination of lopinavir and ritonavir was utilized as the first‐line agent in Wuhan, China, the epicenter of the disease. However, a previous study [ 5] failed to show the beneficial clinical effects of this combination. Indeed, it has received considerable criticism from the scientific community [ 6].

Meanwhile, the aminoquinolines, chloroquine (CQ), and hydroxychloroquine (HCQ) have emerged as a potent inhibitor of SARS-CoV-2 in vitro, and some studies also demonstrated their clinical benefit among hospitalized COVID-19 patients [ 7- 9]. On March 30, 2020, the United States Food and Drug Administration (FDA) granted emergency authorization that allowed the use of these drugs in hospitalized COVID-19-pneumonia [ 10].

To date, regardless of limited evidence, HCQ with or without azithromycin (AZ) is widely utilized in clinical settings to treat thousands of COVID-19 patients around the world [ 4]. The studies supporting the use of HCQ had suffered from methodological flaws including small sample size and ill quality of design creating difficulty in measuring the true clinical effects. The first study from France showed HCQ and AZ combination as an effective therapy for COVID-19. In this open-label non-randomized clinical trial, a total of 20 patients were treated with HCQ at a dose of 200 mg three times daily for 10 days, and the data showed a significant reduction in viral carriage at day 6 post-inclusion compared to controls (70.0% clearance by day 6 vs. 12.5% clearance by day 6 in control groups). Interestingly, the addition of AZ to HCQ ( n = 6) resulted in a 100% virological cure on day 6 postinclusion, compared with 57.1% virological cure in the HCQ alone arm ( n = 14) and 12.5% virological cure in the control arm ( n = 16) [ 8]. Similarly, Million et al. [ 11] showed HCQ/AZ combination to be safe with a lower death rate. On the contrary, a more recent study conducted by Molina and his colleagues [ 12] failed to show evidence of a strong antiviral activity or clinical benefit of HCQ in combination with AZ for the treatment of hospitalized patients with severe COVID-19. Notably, the patients included in this study belonged to the severe COVID-19 category and had significant comorbidities including solid and hematological cancers, HIV, and obesity.

A large observational study conducted in the USA reported that HCQ use among patients hospitalized with COVID-19 was not associated with either a greatly lowered or increased risk of intubation or death [ 4]. A very recent study by Mahévas et al. [ 13] and Rosenberg et al. [ 14] also did not show significant differences in terms of in-hospital mortality among patients receiving HCQ with/without AZ compared with standard care. Besides, a systematic review by Sarma and his colleagues [ 15] concluded that treatment with HCQ had benefits in terms of fewer cases showing radiological progression, time to body temperature normalization, and the number of cough days compared to standard treatment. However, no difference was seen in terms of virological cure, death, or clinical worsening of the disease.

The safety of HCQ with/without AZ in COVID-19 patients, including cardiac arrest and QTc prolongation, was also investigated by several studies [ 14, 16]. Interestingly, both drugs can potentially cause QTc prolongation, leading to life-threatening ventricular arrhythmias and torsade de pointes [ 17]. Critically ill admitted COVID-19 patients with multiorgan failure and metabolic derangements and those having other drugs that can increase the risk of QTc prolongation are at greater risk [ 18]. A study conducted in New York recorded higher rates of cardiac arrest among patients receiving a combination of HCQ and AZ [ 14]. Similarly, Ramireddy et al. [ 19] reported a significant number of patients with QTc-interval prolongation, and the highest QTc values were recorded in those treated with a combination of HCQ and AZ.

Despite numerous studies with small sample size, the efficacy and safety of HCQ in COVID-19 patients remained unclear. Given the inconclusiveness of the existing evidence and awaiting findings from large randomized controlled clinical trials to clear the controversy, we conducted a systematic review and meta-analysis in the interim to investigate the safety and effectiveness of HCQ in the clinical setup.

2. Objective

The objective of this review is to synthesize an evidence for the safety, efficacy, and tolerability of HCQ with or without AZ among patients treated for COVID-19.

3. Methods

This review was described by the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) framework. The studies were identified from PubMed, Cochrane CENTRAL, LITCOVID, Web of Science, SCOPUS, BioRxiv, Embase, MedRxiv, and Wiley online library. The search was conducted to include human studies published in English language from 2019/12/30 to 2020/05/23. The search terms included 2019‐nCoV, 2019 novel coronavirus, COVID‐19, coronavirus disease-2019, hydroxychloroquine, Plaquenil, and hydroxychloroquine sulphate. Details of the search strategy for some databases are annexed (Appendix A).

Study designs with single‐group prospective/retrospective observational studies and controlled clinical trials were pooled using meta-proportion, while prospective/retrospective observational studies and controlled clinical trials comparing HCQ with or without AZ versus usual care or HCQ with HCQ plus AZ were pooled using RevMan version 5.3. Controlled clinical trials with serious risk of bias were not included in the pooled analysis, and their findings were narrated descriptively.

4. Selection of Studies

After removing all irrelevant articles, TAM, TMF, and GZN independently reviewed articles for data quality and methodological validity using standardized critical appraisal instruments obtained from https://www.joannabriggs.org/assets/docs/jbc/...sr.../jbi-sr-protocol-template.docx. Any disagreement was handled by consulting KKG and DDB. Data extraction was handled by DD and KK using the standardized data extraction tool available at https://www.joannabriggs.org/assets/docs/jbc/...sr.../jbi-sr-protocol-template.docx.

4.1. Inclusion and Exclusion Criteria

Studies were considered if they included patients who received HCQ alone or in combination with other specific treatment modalities for COVID-19 infection. Both controlled clinical trials (CCTs) and observational studies with and without the comparator group were considered for inclusion. Data on at least one of the following outcomes had to be available for inclusion: virologic efficacy, mortality, disease progression, adverse effects, QTc prolongation, and drug discontinuation due to adverse effects (tolerability). Studies conducted among pediatric COVID-19 patients, case reports, preclinical studies, and studies that did not report outcomes with HCQ in COVID-19 were excluded.

4.2. Risk of Bias

The risk of bias for comparative clinical trials [ 8, 20- 22] was assessed using the Cochrane risk of bias tool for randomized controlled studies [ 23]. The study by Gautret et al. [ 8] was a non-randomized clinical trial and hence assessed using the ROBINS‐I scale [ 24]. The results of the risk of bias for the studies included in the meta-analysis are found in Appendix B. The Modified Newcastle-Ottawa Quality Assessment scale [ 25] was used for observational studies, and the full results are presented in Appendix B.

4.3. Outcome Assessment and Statistical Analysis

The virologic efficacy, mortality, disease progression, adverse effects, QTc prolongation, and drug discontinuation due to adverse effects (tolerability) were assessed. Virologic efficacy is defined as two negative results of SARS‐CoV‐2 in nasopharyngeal swab using RT-PCR assay with samples obtained 24 hours apart. Disease progression is defined as the need for admission to the intensive care unit, the need for mechanical ventilation, and hospital admission of previously mild cases. Adverse effect is defined as any adverse effect (side effect) reported in a study except QTc prolongation. QTc prolongation is defined as an increase of greater than 60 ms from baseline, and absolute QTc increases to greater than 500 ms.

Open Meta [Analyst] was used to analyse the proportions of mortality, QTc prolongation, and tolerability in single-arm studies [ 11, 12, 16, 26- 29]. The pooled proportion of the outcomes was reported with its 95% confidence interval (CI). RevMan 5.3 was used to estimate the risk of virologic efficacy, mortality, disease progression, and adverse effects in studies that compared HCQ with usual care or HCQ with HCQ plus AZ. The odds ratios (ORs) and 95% CI were calculated to estimate the effect sizes. Meta‐analysis using the Mantel Hazel method was conducted, and either the fixed-effect or random-effects model was applied. A fixed‐effect model was used when the heterogeneity was low to moderate [ 23]; otherwise, the random‐effects model was applied.

5. Results

The databases (9 databases) search produced 442 articles. After removing the duplicates and excluding 138 articles with thorough evaluation for inclusion using titles and abstracts, 56 full-text articles were assessed for eligibility. Furthermore, 30 full-text articles were subjected to critical appraisal, and 10 articles were dropped with reasons. Twenty full-text articles (5 controlled clinical trials with 288 patients and 15 observational studies with 6,742 patients) were included in the final analysis. Of these, 12 [ 4, 8, 13, 14, 20- 22, 26, 30- 32] were double-arm studies (Figure 1). These studies compared hydroxychloroquine (HCQ) either with usual/standard care or HCQ with HCQ and azithromycin (AZ). The details of the studies are described in Table 1. Two of the controlled clinical trials [ 20, 22] were at the preprint stage.

Author

Study design

Population

Intervention group and protocol

Control

Outcome

Geleris et al., 2020 [ 4]

Prospective observational study

Adults

HCQ: 811 protocol: 600 mg bid day 1 and then 400 mg daily for a median of 5 days)

Non-HCQ: 562

Mortality: HCQ, 157/811; non-HCQ, 75/565
Intubated: 154/811; non-HCQ, 26/565

Rosenberg et al., 2020 [ 14]

Retrospective cohort

All patients

HCQ + AZ: 735
HCQ: 271
Protocol: not clear!

Non-HCQ + AZ: 221

Mortality: HCQ + AZ: 189/735; HCQ: 54/271; none: 28/221
ICU admission: HCQ: 52, non-HCQ: 27; HCQ + AZ: 226/735
QTc prolongation: HCQ + AZ: 81; HCQ: 39; none: 15
Arrhythmia: HCQ + AZ: 150; HCQ:44; and none: 23
Cardiac arrest: HCQ + AZ:114; HCQ:37; none:13

Mercuro et al., 2020 [ 33]

Retrospective cohort

HCQ + AZ: 53

Non-HCQ alone: 37

QTc prolongation: HCQ + AZ: 11/53 and HCQ: 7/37

Saleh et al., 2020 [ 26]

Prospective study

HCQ + AZ: 119

Non-HCQ: 191

QTc prolongation: HCQ + AZ: 11/119 and HCQ: 7/191

Both the double-arm (Table 1) and single-arm (Table 2) studies were subjected to meta-analysis to estimate the effects of the interventions. The outcomes assessed with double-arm studies include virologic efficacy [ 8, 20, 21], clinical efficacy (mortality [ 4, 8, 13, 14, 30, 31] and disease progression [ 4, 8, 13, 14, 22, 31, 32]), safety (risk of adverse effects) [ 8, 20- 22], and tolerability and QT prolongation [ 14, 26, 34]. Outcomes were assessed for both HCQ versus standard care and HCQ versus HCQ + AZ. The outcome assessed in single-arm studies include the proportions of mortality, QTc prolongation [ 11, 12, 16, 26- 28, 34], and drug discontinuation [ 12, 26- 28].

Authors

Study design

Population

Intervention

Outcomes

Adverse effects of HCQ

Remark

Molina et al., 2020 [ 12]

Prospective, nonrandomized, noncomparative open-labeled study

(i) 11 patients
(ii) Mean age 58.7 years

HCQ 600 mg/day for 10 days and + AZ 500 mg on day 1 and then 250 mg on days 2-5

After 5 days,
(i) One died
(ii) Two transferred to the ICU

1 patient discontinued drugs after 4 days due to QT interval prolongation from 405 ms before treatment to 460 and 470 ms under the combination

Million et al., 2020 [ 11]

Retrospective report

(i) 1061 patients: mean age 43.6 years (14-95 years)
(ii) The majority (95.0%) of patients had a low NEWS score

HCQ 200 mg TID for 10 days
HCQ+ AZ (500 mg on day 1 followed by 250 mg daily for the next 4 days) for at least 3 days

(i) Trans to ICU: 10
(ii) Death: 8 (due to respiratory failure)

(i) 25 reported mild adverse events. 3 patients discontinued treatment (due to abdominal pain, urticaria, erythematous, and bullous rash)
(ii) 9 patients had a QTc prolongation of more than 60 ms from baseline but no patient exceeded 500 ms. No rhythmic, cardiac events or sudden deaths. None showing torsade de pointe

Other drugs suspected to affect QT were systematically stopped

Saleh et al., 2020 [ 26]

Prospective observational study

(i) 210 patients
(ii) Mean age: 58.5 ± 9.1yrs
(iii) Baseline QTc: 439.5 ± 24.8

HCQ: 191 (95.0%) patients
(i) HCQ 400 mg PO BID for one day followed by 200 mg PO BID for 4 days ± AZ 500 mg PO or IV daily for 5 days to 119 (59.2%) patients

-

(i) 8 patients (4.0%) had a baseline QTc> 500 ms
(ii) Receiving other QT-prolonging medications (81/210patients)

Chorin et al., 2020 [ 27]

Multicenter retrospective study

251 patients median age: 64 ± 13; baseline QTc (ms): 439 ± 29

(i) HCQ 400 mg BID for one day followed by 200 mg BID for 4 days
HCQ+ AZ was given orally at a dose of 500 mg daily for 5 days

44 (17.5%) died of respiratory or multiorgan failure

QTc-prolonging medications (78 patients)

Chorin et al. 2020 [ 16]

Retrospective study

(i) 84 patients. Mean: 63 ± 15 years.
(ii) Baseline average of QTc: 435 ± 24 ms

(i) HCQ 400 mg BID on the first day, followed by 200 mg BID for 5 days
HCQ+ AZ 500 mg per day for 5 days

(i) 4 patients died from multiorgan failure, without evidence of arrhythmia and severe QTc prolongation
(ii) 64 remained in hospital at the end
(iii) 16 discharged

(i) 9 (11%) patients QTc prolonged to >500 ms
(ii) 10 (12%) patients had increased >60 ms
(iii) No tdp events

Receiving other suspected QTc prolonging drugs, 32 (39%) patients

Bessière et al. 2020 [ 28]

Retrospective study

(i) HCQ 200 mg, bid/10 days) ± AZ 250 mg/d for 5 days
(ii) HCQ alone 22 (55%) patients
(iii) HCQ and AZ 18 (45%) patients

After treatment initiation, 30 (75%) patients required invasive mechanical ventilation

(i) After 2-5 days
QTc ≥500 ms or ΔQTc>60 ms ( n = 14 patients)
(ii) No ventricular arrhythmia, including torsade de pointes
The antiviral treatment ceased before completion for 7 patients (17.5%) following ECG abnormalities

(i) Lack of generalizability beyond the ICU
(ii) Use of other QTc prolonging drugs (propofol, amiodarone, ciprofloxacin, and ondansetron), 20 (50%) patients

Gautret et al. 2020 [ 8]

Prospective observational study

HCQ 200 mg of PO, TID for 10 days.
HCQ + azithromycin 500 mg on D1 followed by 250 mg per day for the next 4 days

Transfer to ICU: 3 (3.8%), where 2 were improved and 1 returned to IDW. Death: 1 (1.2%). Discharged/improved: 65 (81.2%); currently hospitalized: 14 (1 in ICU and 13 in IDW)

(i) Patients followed-up for at least six days were included in analysis
(ii) Max. 10 days
Lost to follow-up patients were not known

Cipiriani et al. 2020 [ 34]

Observational case-control study

HCQ 200 mg BID and AZ 500 mg, once daily for at least three days

-

(i) QTc prolongation (QTc ≥ 480 ms) after HCQ treatment: 4 (18%) patients, of which 1 patient developed > 500 ms
(ii) No cases of syncope, fatal arrhythmias, and sudden cardiac death

(i) Conditions predisposing to QTc prolongation including medications were excluded
(ii) There was a significant QTc difference after HCQ initiation (426 vs. 450 ms, p = 0.02)
(iii) Mean of QTc of patients was 453 (439-477) ms while of controls was 407 (397-418); P value <0.001.

5.1. Virologic Efficacy

To estimate the risk of virologic cure, the data of 180 patients (90 HCQ and 90 non-HCQ groups) from two controlled clinical trials [ 20, 21], with moderate risk of bias, were pooled. Although Gautret et al. [ 8] reported improved virologic cure rate among the HCQ group as compared to the non-HCQ group (16/20 versus 2/16), the finding was not included in the pooled data due to its serious risk of bias. Hence, the pooled result indicated that the virologic cure rate of the HCQ group was not statistically different from the non-HCQ/standard care group (OR = 0.78; 95% CI: 0.39-1.56). The test for the overall effect was Z = 0.69 ( (Tau ² = 0.00; Chi ² = 0.18, d f = 1 ( I ² = 0%) (Figure 2).

5.2. Mortality

The finding was generated from five observational studies [ 4, 13, 14, 30, 31] comprising the data of 2,864 COVID-19 patients (1,311 HCQ and 1,553 non-HCQ groups). The overall result indicated that treatment with HCQ did not result in improved survival (OR = 1.26; 95% CI: 0.66-2.39) as compared to the routine care. The test for the overall effect, Z = 0.71 ( However, the interpretation of this finding might be limited by the substantial heterogeneity; heterogeneity: Tau ² = 0.42; Chi ² = 24.91, d f = 4 ( and I ² = 84% (Figure 3). A controlled clinical trial [ 8] also reported one death out of 14 HCQ-exposed patients and no death out of 16 in the opposite arm. Of note, the study was removed from pooled analysis as it carries a serious risk of bias (Appendix A).

Likewise, the data of 1,487 COVID-19 patients from single-arm observational studies [ 12, 13, 16, 17] were included to determine the pooled prevalence of mortality among patients treated with HCQ with or without AZ. The pooled prevalence was 5.8% (95% CI: 0.9%-10.8%) with considerable heterogeneity ( I ² = 92.28%, (Figure 4). The heterogeneity could be attributed to the age difference of the COVID-19 patients, as the studies with death reports had a median age of greater than 60 years.

In the three [ 11, 16, 27] of the observational studies, the cause of death was respiratory and multiorgan failure. There was no death due to arrhythmogenic adverse effects.

5.3. Disease Progression

The outcome coded as "disease progression" included the need for admission to the intensive care unit, the need for mechanical ventilation, and hospital admission of previously mild cases. The data of 3,003 COVID-19 patients (1,699 HCQ and 1,304 non-HCQ group) extracted from one controlled clinical trial [ 22] and five observational studies [ 4, 13, 14, 31, 32] were pooled. The overall random effect analysis indicated HCQ therapy did not appear to halt disease progression (OR = 0.9; 95% CI: 0.36-2.29). The test result for the overall effect, Z = 0.21 ( This finding was also replicated by subgroup analysis of observational studies (OR = 1.15; 95% CI: 0.45-2.95). However, in subgroup analysis, the finding from a single controlled clinical trial (OR = 0.17; 95% CI: 0.04-0.86) was in favor of the HCQ group (Figure 5). Though the study had no risk of bias, the small sample size (31 in each arm) used made the interpretation of the finding extremely tricky. Several studies also indicated HCQ may not improve the rate of disease progression in COVID-19 patients. In a controlled clinical trial [ 8], which was not included in the pooled analysis, 3 patients were progressed to severe disease in the HCQ group (3/14 versus 0/14). Moreover, in three noncomparative studies [ 7, 17, 21, 22], out of 1,192 COVID-19 patients treated with HCQ with or without AZ, 42 patients were transferred to ICU and intubated.

5.4. Adverse Effects

The data from four controlled clinical trials [ 8, 20- 22] of 278 COVID-19 patients (141 HCQ and 137 from the non-HCQ group) were included to assess overall adverse effects (except QTc prolongation) among HCQ-exposed patients. Three controlled clinical trials [ 20- 22] were pooled, and one controlled clinical trial [ 8] was described narratively due to its risk of bias A. In the pooled analysis, the odds of adverse effects among COVID-19 patients treated with HCQ patients were increased by 2.35 (OR = 2.35; 95% CI: 1.15-4.8). The test for the overall effect was statistically significant ( and the summary effect of the meta-analysis was heterogeneity: Chi ² = 3.91, d f = 3 ( I ² = 23% (Figure 6).

Besides, Gautret et al. [ 8] found more adverse effects among patients randomized to HCQ (1/14 versus 0/16).

5.5. QTc Prolongation

QTc prolongation was reported in two ways in most of the studies. The cut-off points, an increase in greater than 60 ms from baseline, and absolute QTc increase to greater than 500 ms were used as a threshold to discontinue medications responsible or suspected to cause QTc prolongation. These cut-off points were described by recent guidelines and FDA [ 18, 35]. An absolute QTc prolongation greater than 500 ms was reported in two observation studies [ 26, 31], which compared HCQ alone with HCQ plus AZ. A study by Rosenberg et al. [ 14] reported that after ECG screening, 80 patients (12.6%) had a QTc prolongation in the combination group, whereas 39 patients (16.7%) developed QTc prolongation in the HCQ group.

In the current review, the data of 291 patients from two observational studies [ 26, 31] were pooled to estimate the risk of QTc prolongation in patients exposed to HCQ versus HCQ plus AZ.

The result indicated the risk of QTc prolongation above 500 ms due to HCQ was statistically not different from those receiving HCQ plus AZ (OR = 1.11; 95% CI: 0.54-2.28) with the test for the overall effect of Z = 0.27 ( heterogeneity: Chi ² = 0.00, df = 1 ( I ² = 0% (Figure 7).

However, the findings from noncomparative studies appeared much concerning. Seven single-arm studies reported data on QT prolongation after HCQ ± AZ exposure. Six studies (1,657 patients) were reported a baseline increase in QTc by more than 60 ms [ 11, 12, 16, 26- 28] after HCQ ± AZ exposure. The result of the analysis showed about 13.0% (95% CI: 3.8%-22%) of patients had an increase of QTc by more than 60 ms from the baseline. Considerable heterogeneity was present between studies ( Q = 104.16, I ² = 95.2%, (Figure 8). Several studies also raised concerns regarding QTc prolongation following HCQ exposure with or without other medications. In four studies [ 16, 26- 28], concomitant use of other QT-prolonging medications was reported (Table 2). Million et al. [ 11] and Mehta et al. [ 36] have excluded other drugs suspected to cause QTc prolongation at baseline. Molina et al. [ 12] did not address the details.

A study by Mehta et al. [ 36] reported 4 among 22 patients had developed QTc greater than 480 ms after initiation of therapy. Similarly, from five single-arm studies [ 16, 26- 28, 36], which comprised of 607 COVID-19 patients treated with HCQ ± AZ, about 11.2% (95% CI: 7.0%-15.5%) of patients had developed an absolute increase of QTc greater than 500 ms (Figure 9). However, a study by Million et al. [ 11] reported there were no patients who had an increased QTc greater than 500 ms.

A meta-regression was conducted to assess the effect of baseline use of other drugs suspected to cause QTc prolongation to above 500 ms. Indeed, the result did not show any significant effect (coefficients (Q) = −0.0; 95% CI: −0.002-0.000;

In turn, the pooled prevalence of drug discontinuation due to the increased QTc prolongation to greater than 500 ms in three studies [ 26- 28] and to greater than 60 ms from baseline in one study [ 12] among COVID-19 patients treated with HCQ with or without AZ was 4.1% (95% CI: 1.1-7.1). The heterogeneity among the included studies was also acceptable enough ( I ² = 52.19, (Figure 10). In one study [ 11], three patients had discontinued the treatment due to adverse events other than QTc prolongation.

5.6. Admission to the Intensive Care Unit (ICU) or Death

The data of 2,413 (729 HCQ and 1684 HCQ + AZ) COVID-19 patients were included to estimate the independent effect of AZ on mortality and ICU admission [ 14, 31]. Accordingly, HCQ plus AZ did not improve the risk of mortality (OR = 0.93; 95% CI: 0.51-1.72) and ICU admission (OR = 0.97; 95% CI: 0.26-3.61). The overall pooled result showed a statistically insignificant result for the composite outcome (OR = 0.88; 95% CI: 0.55-1.43). The test for the overall effect was Z = 0.50 ( p = 0.61), and the heterogeneity was Tau ² = 0.16; Chi ² = 11.3, d f = 3 ( I ² = 73% (Figure 11).

6. Discussion

The global community is in the state of urgency to mitigate the health and economic crisis instigated by COVID-19. Chloroquine (CQ) and its derivative hydroxychloroquine (HCQ) have traditionally been used for the treatment of malaria and certain autoimmune diseases. The drugs have possible activity against SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 in vitro and in clinical practice [ 36]. However, clinical studies were reporting contradictory results on the efficacy and safety of HCQ when used for treating COVID-19 patients. Thus, systematic review and meta-analysis of the existing studies was performed to explore the efficacy, safety, and tolerability of HCQ with or without AZ in COVID-19 patients.

The finding of this meta-analysis suggested the use of HCQ did not result in a rapid viral clearance. It also failed to improve survival and rate of disease progression. The pooled prevalence of mortality was higher in patients exposed to HCQ with or without AZ. Moreover, HCQ exposure carried a significant risk of adverse effects and a sizable proportion of patients ended up with drug discontinuation.

On the other hand, a combination of HCQ and AZ did not result in increased risk of QTc prolongation, improved survival, or preventing admission to ICU. However, the pooled proportion of observational studies indicated an alarming rate of QTc prolongation among patients receiving HCQ with or without AZ.

The finding of this study showed an absence of rapid viral clearance (OR = 0.78; 95% CI: 0.39-1.56) in patients treated with HCQ compared to the standard care. However, the review by Yang et al. [ 35] found better virologic efficacy with statistically insignificant results. The finding of this review was based on the data from a single study [ 8], which had a high risk of bias. More importantly, the former review compared HCQ + AZ with the standard care (control group). This arm of the study had a virologic cure rate of 100% reported from 6 patients. Nevertheless, the current review considered the arm which compared HCQ alone versus the control group, which reported a virologic cure rate of 57% in the HCQ arm versus 12.5% in the control arm. The study by Shamshirian et al. [ 37] had also questioned the virologic potency of HCQ + AZ (RR = 2.15, 95% CI: 0.31-14.77). Moreover, the optimal duration for virologic clearance is not well known. Gautret et al. [ 8], Jun et al. [ 21], and Tang et al. [ 20] reported a virologic cure after 6, 7, and 28 days of treatment, respectively. Therefore, drawing a conclusion from such findings irrespective of the incurred heterogeneity may be erroneous. Of note, all the included studies were open-labeled, non-randomized, and the authors did not describe the type of treatment given for the control group.

Similarly, HCQ could not demonstrate improved survival (OR = 1.26; 95% CI: 0.66-2.39) among COVID-19 patients. Gautret et al. [ 8] also reported an episode of death in the HCQ group, but not in the control group. Previous reviews [ 37- 39] reported either increased mortality among HCQ groups or no statistically significant difference. As compared to our review, earlier reviews included a limited number of studies, while Sarma et al. [ 15] reported a combined result of mortality and clinical worsening. Our finding was not different from former studies [ 15, 39]. This review also found a 5.8% pooled prevalence of mortality from five observational studies [ 11, 12, 16, 27, 29] among COVID-19 patients treated with HCQ with or without AZ. In three [ 11, 16, 27] of these studies, respiratory and multiorgan failure was the cause of death. There was no reported death due to adverse effects. In all of the included studies, patients had active comorbidity. There was significant heterogeneity among the studies ( I ²  = 92.28%, which could be attributed to the differences in disease severity and age of the participants. Yet, meta-regression analysis did not produce any evidence.

Furthermore, HCQ therapy was not significantly associated with slowing the composite end point of disease progression (OR = 0.9; 95% CI: 0.36-2.29), unlike the finding by Chen et al. [ 22] (OR = 0.17; 95% CI: 0.04-0.86). The finding by Chen et al. [ 22] may not be dependable as it included limited number of patients (31 in each arm). The subgroup analysis result of observational studies also indicated HCQ therapy was not significantly affecting disease progression (OR = 1.15; 95% CI: 0.45-2.95). Analogous results were reported by the preceding studies [ 15, 38, 40]. However, one review indicated that HCQ may prevent progression to severe disease among COVID-19 patients [ 35]. Since the previous review included a limited number of studies, its finding must be interpreted cautiously. Our finding was in agreement with reviews by Sarma et al. [ 15] and Shamshirian et al. [ 37]. Nonetheless, these studies reported better outcomes of radiological progression in the HCQ arm, a finding generated from two poorly designed controlled trials [ 21, 22].

The safety of HCQ with or without AZ has been questioned by several studies [ 37, 41]. Diarrhoea, vomiting, blurred vision, rash, and headache were commonly reported adverse effects. In this review, the risk of adverse effects among COVID-19 patients treated with HCQ was 2.35 (OR = 2.35; 95% CI: 1.15-4.8). Shamshirian et al. [ 37] also found an increase in the odds of the adverse effect among patients exposed to HCQ (OR = 3.55, 95% CI: 1.61-7.82). Similar findings were also reported by other studies [ 40- 42].

However, one study reported a conflicting finding where HCQ may be safe and effective, though the authors hinted more data are required for a definitive conclusion [ 15]. A study conducted in China reported 37.8% of ADRs in a cluster of 217 COVID-19 patients. The predominant adverse effects were drug-induced gastrointestinal disorders and liver system disorders [ 43]. Cardiac side effects including conduction disturbances (bundle-branch block, incomplete or complete atrioventricular block, QT prolongation, and subsequent torsade de pointes) and cardiomyopathy (hypertrophy and congestive heart failure) were also described [ 44, 45].

In this review, although the risk of QTc prolongation above 500 ms among those exposed to HCQ (OR = 1.11; 95% CI: 0.54-2.28) may not appear concerning, HCQ/AZ combination could be more worrisome. A finding generated from five single-arm studies [ 16, 26- 28, 36], which comprised the data of 607 COVID-19 patients treated with HCQ ± AZ, showed 11.2% (95% CI: 7.0%-15.5%) in the pooled prevalence of QTc prolongation above 500 ms. In addition, a finding generated from other observational studies [ 11, 12, 16, 26- 28] indicated 13.0% (95% CI: 3.8%-22%) of patients had an increase in QTc by more than 60 ms from the baseline. This finding was not similar to the data synthesized from double-arm studies. This is because of the fact that the double-arm section had compared the data of HCQ alone with HCQ + AZ. As adverse cardiovascular sequels, such as myocarditis, acute myocardial infarction, and heart failure, have been reported in COVID-19 patients and these off-label therapies are not familiar to cardiovascular clinicians managing these patients [ 46], emergency care physicians should outweigh the risk and the benefits. In a nutshell, numerous studies [ 14, 16, 17, 26, 27, 46] have raised concerns over the cardiac safety of this combination.

Drug discontinuation due to adverse effects was also a common finding. The current study showed 4.1% of patients discontinued treatment due to an increase in QTc prolongation. Another study also indicated 4.5% of COVID-19 patients treated with HCQ with or without AZ have discontinued treatment due to adverse effects. Similarly, one patient out of 117 discontinued HCQ in patients receiving HCQ with or without AZ after three days due to QTc prolongation [ 47].

Though the combination of HCQ + AZ was effective in some studies [ 15, 35], the other study [ 37] found it carries more hazard of death (RR = 3.65; 95% CI: 1.10-12.10) as compared to the control group. Our findings showed a lack of evidence for curbing mortality and intensive care unit admission of this combination (OR = 0.88; 95% CI: 0.55-1.45).

It is irrefutable that our study has several limitations. The inclusion of studies with a high risk of bias and methodological flaws, combining findings from controlled and uncontrolled studies, may limit its generalizability. We also reported more than one outcome, for instance, ICU admission and need of hospitalization under a single heading, namely, disease progression. This may not show the true picture of the real-world. The existence of heterogeneity, uniform treatment of all cases (mild to severe), and inclusion of limited studies with a small sample size for outcomes such as virologic efficacy may result in biased findings. We could not retrieve some of the important findings such as disease severity scale for each study and the treatments used in the standard care setting.

7. Conclusion

This systematic review, which included a limited number of poorly designed controlled clinical trials and several real-world studies of patients with COVID-19 requiring hospitalization, found that the use of a regimen containing HCQ with or without AZ did not offer clinical benefit. HCQ with or without AZ did not improve the rate of virologic cure, disease progression, and mortality. These regimes were associated with more adverse effects. Therefore, these drug regimens should only be used in a clinical trial setting, and a large pool of data from randomized clinical trials is warranted to have concrete evidence for safety, efficacy, and tolerability [ 48].

Appendix

A. Search Strategy

The search strategy was created with the assistance of the librarians at the Jimma University drug information center. The Medley desktop was used as a reference manager.

1. PubMed

2. Cochrane CENTRAL

3. Web of Science

4. EMBASE

(B) Risk of Bias Assessment Result for Included Studies

Randomized controlled trials and the Modified Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for the included observational studies (Figures 12 and 13 and Table 3).

Included studies

Representativeness of the exposed cohort

Selection of nonexposed

Ascertainment of exposure

Outcome of interest was not present at start of study

Assessment of outcome

Length of follow-up

Adequacy of follow-up

Total number of stars d

B.1. Randomized Controlled Trials

B.2. Modified Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for the Included Observational Studies

Data Availability

Additional data not included in the article can be obtained from the corresponding author upon request.

Conflicts of Interest

The authors declare that they have no conflicts of interest.

Authors' Contributions

All the authors contributed to the conceptualization and design of the research. TAM, TMF, and GZN conducted the database search, screening, quality assessment, and analysis. TAM, TMF, KKG, DDB, and GZN carried out data extraction and wrote the manuscript. KMG and DDB handled the discrepancies that arise during data extraction. All the authors read and approved the final manuscript.

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The Outcome of Hydroxychloroquine in Patients Treated for COVID-19: Systematic Review and Meta-Analysis

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Background . The pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID‐19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) resulted in an unprecedented public health challenge worldwide. Despite urgent and extensive global efforts, the existing evidence is inconclusive regarding the medications used for the treatment of COVID-19. Purpose .

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Solidarity Trial debunkée... aucun résultat probant pour les traitements testés, HCQ incluse.

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Les résultats de l'essai international SOLIDARITY TRIAL lancé par l'OMS viennent d'être pré-publiés en préprint. Malheureusement aucun des quatre traitements testés (hydroxychloroquine, remdesivir, interféron, lopinavir) ne semble efficace pour réduire la mortalité à l'hôpital ou la durée d'hospitalisation chez tous les patients randomisés mais également dans les sous-groupes (ventilés vs non ventilés, âge, sexe...).

L'étude couvre plus de 30 pays, soit 405 hôpitaux dans le monde. 11 266 adultes ont été randomisés, dont 2750 attribués au Remdesivir, 954 Hydroxychloroquine, 1411 Lopinavir, 651 Interféron plus Lopinavir, 1412 uniquement Interféron et 4088 sans médicament à l'étude. La population d'étude était de patients de moins de 70 ans en majorité (81%), plutôt d'hommes (62%) et avec 25% de diabétiques. L'adhérence aux traitements était de 94 à 96% à mi-parcours du traitement, avec un accroissement de 2 à 6%. 1253 décès ont été signalés en médiane au 8ème jour (IQR 4-14 jours).

Les principaux résultats : pas d'efficacité

Les analyses sur la mortalité à 28 jours à hôpital montrent qu'il n'y a pas de bénéfice:

Remdesivir RR=0,95 (0,81-1,11) avec 301 décès/2743 active vs 30 décès/2708 dans le groupe contrôle

Hydroxychloroquine RR=1,19 (0,89-1,59) avec 104 décès/947 vs 84/906 dans le groupe contrôle

Lopinavir RR = 1,00 (0,79-1,25) avec 148/1399 vs 146/1372)

Interféron RR = 1,16 (0,96-1,39) avec 243 décès/2050 vs 216/2050

Pour lire le risque relatif RR qui évalue l'effet du traitement en comparant la mortalité dans les deux groupes (traitement vs contrôle), si le RR comprend la valeur 1 entre les bornes de son intervalle de confiance entre crochets, cela signifie qu'il n'y a pas d'association entre l'utilisation du traitement et la mortalité. Un intervalle de confiance encadre une valeur réelle que l'on cherche à estimer en statistiques (un peu comme une marge d'erreur, sans en être une).

Courbes de mortalité pour les 4 traitements (en bleu le groupe contrôle et en rouge le groupe traitement)

Avec 1253 décès, l'estimation du Kaplan-Meier de la mortalité à 28 jours était de 11,8%. Ce risque dépendait de plusieurs facteurs, notamment l'âge (20% si ≥ 70 ans, 6% si <50 ans) et la ventilation (39% si ventilé, sinon 10%).

Une méta-analyse a été conduite pour le Remdesivir incluant l'essai américain du US NIH et conclut à la non-efficacité pour réduire la mortalité. Il n'y avait pas d'associations statistiques entre les 4 traitements et la mortalité dans chacune des analyses en sous-groupe (chez les patients ventilés vs non ventilés ; selon différentes classes d'âge).

Ces résultats présenté par Solidarity Trial montrent que de grands essais internationaux sont possibles, même pendant une pandémie, et offrent la promesse de répondre rapidement et de manière fiable à des questions critiques de santé publique concernant les traitements !

Quel est le mode d'administration du traitement ?

Les patients éligibles étaient âgés de ≥ 18 ans, hospitalisés avec un diagnostic de COVID-19 et n'ayant reçu aucun médicament au début de l'étude, sans transfert prévu ailleurs dans un autre hôpital dans les 72 heures et sans contre-indication à aucun médicament à l'étude. L'hydroxychloroquine et le lopinavir ont été arrêtés pour futilité le 18 juin et le 4 juillet 2020, respectivement. L'interféron a été arrêté le 16 octobre.

Remdesivir (intraveineux): Jour 0, 200 mg; jours 1 à 9, 100 mg

Hydroxychloroquine (orale): à 0h, quatre comprimés; à 6h quatre comprimés; à 12h, deux comprimés deux fois par jour pendant 10 jours. Chaque comprimé contenait 200 mg de sulfate d'hydroxychloroquine (155 mg base / comprimé; une alternative peu utilisée impliquait 155 mg de chloroquine base / table)

Lopinavir (oral): deux comprimés deux fois par jour pendant 14 jours. Chaque comprimé contenait 200 mg de Lopinavir (plus 50 mg de Ritonavir, pour ralentir la clairance hépatique du Lopinavir)

Interféron (principalement sous-cutané): 3 doses sur 6 jours d'interféron sous-cutané de 44 μg

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Source :
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.full.pdf

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RCT SOLIDARITY TRIAL : les résultats de l'essai clinique sur la COVID-19 - Quoi dans mon assiette

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Les résultats de l'essai international SOLIDARITY TRIAL lancé par l'OMS viennent d'être pré-publiés. Malheureusement aucun des quatre traitements testés (hydroxychloroquine, remdesivir, interféron, lopinavir) ne semble efficace pour réduire la mortalité à l'hôpital ou la durée d'hospitalisation chez tous les patients randomisés mais également dans les sous-groupes (ventilés vs non ventilés, âge, sexe...).

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Solidarity Trial

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Gilles Roche, le médecin qui a écrit une lettre ouverte à Mr Raoult, s’exprime en direct, et posément.

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Gilles Roche - "Didier Raoult est extrêmement intelligent mais ne supporte pas la controverse !"

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Enfin, l’étude RECOVERY.
Sans résultat probant pour l’HCQ...

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🇳🇪 Utilisation et recommandations de l'hydroxichloroquine en prévention ou en prophylaxie. Review et analyse indienne.

🔸 En raison de connaissances limitées et de nombreuses questions sans réponse, une utilisation empirique de l'HCQ pour la prophylaxie pouvait être justifié en début de pandémie comme une approche raisonnable [9], car il s'agit d'un médicament bon marché, facilement disponible et relativement sûr avec un profil pharmacocinétique favorable (demi-vie prolongée, concentration élevée dans les tissus pulmonaires).
Cependant, l'expérience passée avec d'autres infections virales et les preuves générées ces derniers mois ont suscité des doutes et des inquiétudes considérables quant à l'utilisation généralisée de l'HCQ.

⛑️ "Les données de pharmacovigilance rapportent 90 cas d'événements cardiaques graves (17 événements mortels) associés à l'HCQ, y compris l'allongement du QTC, la TdP et d'autres arythmies ventriculaires [21]. Les données de pharmacovigilance indienne sur la prophylaxie HCQ rapportent sept cas d'effets secondaires graves avec trois cas d'allongement du QTC [4]. Des événements indésirables non cardiaques graves ont également été notés, les événements les plus courants étant l'hépatite / augmentation des enzymes hépatiques / hyperbilirubinémie [21].

📋 La méta-analyse de 3 études (n = 210) sur la clairance virale évaluée par RT-PCR n'a montré aucun bénéfice (RR, 1,05; IC à 95%, 0,79 à 1,38; p = 0,74), bien qu'avec une hétérogénéité modérée (I2 = 61,7% , p = 0,07). Alors que la méta-analyse de 3 études (n = 474) a montré une augmentation significative des décès avec HCQ, par rapport au contrôle (RR, 2,17; 95% 1,32 à 3,57; p = 0,002), sans aucune hétérogénéité (I2 = 0,0%, p = 0,43).
Aucun bénéfice sur la clairance virale, mais une augmentation significative de la mortalité a été observée avec HCQ par rapport au contrôle chez les patients atteints de COVID-19.

👉 Conclusions :
Il y a un manque d'études robustes pour soutenir l'utilisation de HCQ comme agent chimioprophylactique pour la prophylaxie pré-exposition. En outre, il existe des préoccupations justifiées concernant les effets indésirables qui y sont associés.
Bien qu'on ne puisse affirmer avec certitude si ces chiffres représentent ou non un risque significatif, cette possibilité ne peut être exclue.

⛔ L'USFDA a récemment révoqué l'autorisation d'utilisation d'urgence du HCQ et du CQ pour le COVID-19, citant les résultats d'ECR à grande échelle récents démontrant l'absence de bénéfice du HCQ chez les patients COVID-19, combinés aux rapports en cours d'événements cardiaques graves.

📝 Review :
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14787210.2021.1828062?scroll=top&needAccess=true

📑 Meta-analyse :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7215156/

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1. Introduction

The COVID-19 pandemic, caused by the coronavirus SARS-CoV-2 has brought the entire world to a halt. With the number of cases and deaths rising rapidly, there is an urgent need for effective preventive and therapeutic interventions. Several characteristics of COVID-19 necessitate the need of a chemoprophylactic agent - high transmissibility and presence of pre-symptomatic transmission and symptomatic carriers, combined with a disproportionately high case fatality rate in elderly patients and those with comorbidities like diabetes mellitus, hypertension, cardiovascular disease, chronic lung disease, malignancy and obesity [1-3]. Thus, there is a need to protect the vulnerable population, which includes healthcare workers (HCW) as they are at an increased risk of infection and form the backbone of a country's response to this pandemic. Focus has been directed towards the strategy of 'drug repurposing/repositioning'- identifying new uses of approved drugs that are outside the scope of their original medical indication, since such drugs are readily available, their safety profiles are well known and their efficacy (or the lack of it) can be demonstrated relatively quickly. Hydroxychloroquine (HCQ) and its congener chloroquine (CQ) have received huge attention both by the scientific community and by the lay public due to its proposed antiviral properties. In a short span of time, this has spiraled into a raging debate over the efficacy of HCQ for prevention/treatment of COVID-19, which have been fueled further by the political attention and controversies surrounding it.

2. Is hydroxychloroquine pre-exposure prophylaxis justified?

Early in the course of the pandemic, in March 2020, the COVID-19 national task force of India issued a recommendation for empiric use of hydroxychloroquine as prophylaxis for HCW involved in care of suspected/confirmed COVID-19 patients and contacts of lab confirmed cases, later expanded to include frontline workers (surveillance workers, police personnel) involved in COVID-19 activities and all HCW [4]. Evidence in support of use of HCQ is drawn from pre-clinical in vitro studies and a few retrospective observational studies. Studies on Vero cell lines have determined that HCQ when used as pre-exposure prophylaxis effectively inhibits SARS-CoV-2 with a 50% maximum effective concentration (EC ₅₀) of 4.51-5.85 µM [5,6]. HCQ inhibits viral entry by modifying the ACE-2 receptor (the receptor used by SARS-CoV-2 for entry into target cells) and terminal glycosylation spike (S) glycoprotein of the virus [6]. Further, HCQ inhibits attachment of the S-protein to ACE-2 and inhibits post-entry steps by increasing pH of endolysosomes [6,7]. A retrospective observational study on HCW in India suggested that consumption of 4 or more weekly maintenance doses of HCQ for prophylaxis was associated with lower risk of contracting COVID [8].

While early in the course of the pandemic, due to limited in knowledge and many unanswered questions, an empiric use of HCQ for prophylaxis may be justified as a prudent approach [9], since it is a cheap, readily available and relatively safe drug with a favorable pharmacokinetic profile (prolonged half-life, high concentration within lung tissue). However, past experience with other viral infections and evidence generated in recent months has generated considerable doubts and concerns over widespread use of HCQ.

Results from in vitro studied with cell cultures may not necessarily replicate in in vivo models and clinical studied. For example, while HCQ and CQ were shown to have an anti-viral effect against filoviruses in vitro, this result was not replicated in in vivo animal models [10]. Similarly, CQ inhibited influenza virus in vitro, but a double blind randomized control trial (RCT) found no evidence of a protective benefit of CQ against influenza infection in healthy adults [11]. Thus, it may be premature to make clinical decisions and guidelines based on in vitro data.

During the initial months of the pandemic, anecdotal observations that there were no patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and COVID-19 led to a hypothesis that chronic HCQ use in these patients may be protecting them. However, this is no longer the case. Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance, a physician-reported registry have since identified 600 cases of COVID-19 in patients with rheumatic diseases, including 85 with SLE [12]. A nationwide, retrospective matched cohort study from France with more than 50,000 participants on anti-malarials reported that those exposed to chronic anti-malarials were not protected from hospitalization due to COVID-19 [13]. While this evidence suggests chronic HCQ does not prevent severe COVID-19, it is possible that this may be due to insufficient blood levels of HCQ attained with dosing regimens used in these conditions..

Decades of experience of using HCQ for malaria and in rheumatological and dermatological conditions tell us that the drug has a good safety profile, with the most common adverse events being self-limiting gastrointestinal disturbances. Pre-exposure prophylaxis with HCQ has been found to be generally safe; while an RCT among asymptomatic HCW found higher incidence of side effects on HCQ versus placebo (31% versus 21%), the most common adverse events were mild gastrointestinal disturbances including nausea, vomiting and diarrhea [14].

The most feared adverse effect of HCQ are drug induced QT interval (QT C) prolongation and subsequent torsade de pointes (TdP). TdP has been reported only rarely in a few case reports and overdoses. However, the nature of COVID-19 raises some safety issues with use of HCQ. While these concern hospitalized COVID-19 patients receiving HCQ for treatment, they may have significance for pre-exposure prophylaxis, owing to its prolonged half-life (~ 40 days). COVID-19 itself can lead to baseline elevation of QT C, which is associated with raised inflammatory markers and cardiac troponins, and may be explained by myocardial injury due to direct effects of the virus or due to systemic inflammation [15]. Due to this reason, the QT C prolonging effect of HCQ has a higher risk of leading to severe adverse events. The risk of prolonged QT C converting to TdP is further compounded due to risk factors like older age, acute renal failure and co-administration of drugs like azithromycin and amiodarone. Some studies have reported significant QT C prolongation with use of HCQ, with critical QT C (a marker of high risk for TdP) reached in upto 30% patients and premature termination of the drug being common [16-18]. Instances of TdP have been observed in two studies [16,17]. However, in other study cohorts, it has been reported that while QT C prolongation occurred, it did not lead to arrythmias and drug discontinuation was rarely needed [19,20].USFDA pharmacovigilance data reports 90 cases of serious cardiac events (17 fatal events) associated with HCQ including QT C prolongation, TdP and other ventricular arrythmias [21]. Indian pharmacovigilance data on HCQ prophylaxis reports seven cases of serious side effects with three cases of QT C prolongation [4]. Serious non-cardiac adverse events have also been noted, the most common events being hepatitis/increased liver enzymes/hyperbilirubinemia [21]. Currently, while it cannot be said with certainty if these numbers represent a significant risk or not, the possibility of the former cannot be ruled out.

These reports establish that risk of serious side effects with HCQ use in COVID-19 is not non-existent, thus raising ethical concerns over its 'off-label' use, especially when greater number of people take it in the absence of adequate monitoring. For perspective, a study in HCW in India taking HCQ prophylaxis found that only 21.6% of those with pre-existing cardiovascular disease underwent an ECG prior to HCQ intake [22]. People on HCQ prophylaxis who go on to develop COVID-19 later may be vulnerable to the serious side effects of the drug as discussed above, especially the geriatric population, wherein HCQ is not effective for viral clearence [23]. The unprecedented coverage received by HCQ in the lay media and its touting by prominent politicians, combined with widespread panic among the population with people desperate for measures to protect themselves has led to rampant self-medication with HCQ. Shortages of HCQ have been reported in many areas, which is very concerning for patients requiring HCQ for disease control including SLE and dermatological conditions like lichen planus, dermatomyositis etc. [24]. Discontinuation of HCQ in SLE patients can precipitate disease flares, contributing to morbidity and even mortality; and indeed, physicians treating these patients currently face dilemmas on prescribing/continuing HCQ. Thus, prescribing HCQ for pre-exposure prophylaxis outside the context of research studies and in the absence of adequate monitoring for adverse events may go against the dictum of primum non nocere.

3. Conclusions and future course

There is a lack of robust studies to support the use of HCQ as a chemoprophylactic agent for pre-exposure prophylaxis. In addition, there is justifiable concern regarding the adverse effects associated with it. The USFDA recently revoked the emergency use authorization of HCQ and CQ for COVID-19 citing results from recent large scale RCTs demonstrating lack of benefit of HCQ in COVID-19 patients, combined with the ongoing reports of serious cardiac events. The question of prophylaxis, however, remains open. One pertinent question is the effective dosage of HCQ that would be required for pre-exposure prophylaxis. While this has been estimated by one study using in vitro data [25], they used an EC ₅₀ of 0.72 µM derived from a treatment experiment [5], whereas pre-treatment experiments simulating pre-exposure prophylaxis have found a much higher EC ₅₀ of 4.51-5.85 µM [5,6]. It should also be noted that these values are for extracellular drug concentrations in the culture media, thus extrapolation should be made to in vivo plasma concentration and not lung tissue concentration. Thus, it is likely that currently used dosing regimens may be inadequate to provide a benefit, although whether higher doses are safe is as yet an unanswered question. Several trials studying pre-exposure prophylaxis using HCQ for COVID-19 with varied dosing regimens are currently ongoing ( Table 1 ), including large scale multicenter trials such as the COPCOV trial. A couple of observational studies suggest there may be potential benefit, making way for conduction of a randomized controlled trial at the community level to obtain conclusive evidence. For example, a trial targeting asymptomatic population of COVID-19 hotspot areas may provide valuable insights into use of HCQ for mass prophylaxis. Presently, use of HCQ for COVID-19 prophylaxis should be limited to only in the context of research studies. While it has certain good characteristics- favorable pharmacokinetics, low cost, readily available, in vitro evidence of benefit; the tendency to extrapolate them as surrogate markers for clinical efficacy may lead to a false sense of security and be counterproductive in the long run and thus should be avoided, especially for mass chemoprophylaxis, till more robust evidence is generated.

Use of Hydroxychloroquine for pre-exposure prophylaxis in COVID 19: Debate and suggested future course

Declaration of interest

The authors have no relevant affiliations or financial involvement with any organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the subject matter or materials discussed in the manuscript. This includes employment, consultancies, honoraria, stock ownership or options, expert testimony, grants or patents received or pending, or royalties.

Reviewer disclosures

Peer reviewers on this manuscript have no relevant financial or other relationships to disclose.

References

Papers of special note have been highlighted as:

* of interest

** of considerable interest

[5] *Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis [Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 15]; Available from: https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998.

(in vitro evidence of efficacy of HCQ for prophylaxis and treatment)

[8] *Chatterjee P, Anand T, Singh K, Rasaily R, Singh R, Das S et al. Healthcare workers & SARS-CoV-2 infection in India: A case-control investigation in the time of COVID-19. Indian J Med Res. 2020;0:0.

(retrospective study reporting HCQ maybe protective for HCW against COVID-19)

[13] **Sbidian E, Penso L, Herlemont P, Botton J, Baricault B, Semenzato L et al. Comment on 'Baseline use of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus does not preclude SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19ʹ by Konig et al . Long-term exposure to hydroxychloroquine or chloroquine and the risk of hospitalisation with COVID-19: a nationwide, observational cohort study in 54 873 exposed individuals and 155 689 matched unexposed individuals in France. Ann Rheum Dis. 2020;annrheumdis-2020-218647.

(Large scale study reporting chronic HCQ use does not protect against COVID-19)

[16] *Chorin E, Wadhwani L, Magnani S, Dai M, Shulman E, Nadeau-Routhier C et al. QT interval prolongation and torsade de pointes in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine/azithromycin. Heart Rhythm. 2020;17:1425-1433.

( HCQ use in COVID-19 associated with critical QT prolongation and TdP)

[22] *Nagaraja BS, Ramesh KN, Dhar D, Mondal MS, Dey T, Saha S et al. HyPE study: hydroxychloroquine prophylaxis-related adverse events' analysis among healthcare workers during COVID-19 pandemic: a rising public health concern. J Public Health [Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 14]; Available from: https://academic.oup.com/jpubhealth/advance-article/doi/10.1093/pubmed/fdaa074/5850534.

(Side effect profile for HCQ chemoprophylaxis in asymptomatic healthcare workers)

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Use of Hydroxychloroquine for pre-exposure prophylaxis in COVID 19: Debate and suggested future course

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The COVID-19 pandemic, caused by the coronavirus SARS-CoV-2 has brought the entire world to a halt. With the number of cases and deaths rising rapidly, there is an urgent need for effective preventive and therapeutic interventions.

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La chloroquine est proscrite, de plus en plus...

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Afis Science - Association française pour l'information scientifique

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Les études et les essais cliniques sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine se sont multipliés, en partie du fait de la controverse médiatique et politique qui s'est développée. Les résultats s'accumulent. Impossible pour le profane de les examiner tous et de se faire une opinion éclairée. Un indicateur assez fiable pour évaluer un traitement ou une prise en charge est de confronter les avis des agences sanitaires à travers le monde. Pour élaborer leurs recommandations, ces institutions examinent l'ensemble de la littérature disponible en appliquant des règles méthodologiques précises.

Une compilation de ces avis a été réalisée par mes soins et partagée publiquement, puis reprise lors de la Commission d'enquête pour l'évaluation des politiques publiques face aux grandes pandémies à la lumière de la crise sanitaire de la Covid- 19 et de sa gestion [1].

En voici une synthèse d'où il ressort que, à la date du 17 septembre 2020, la quasi-totalité des agences sanitaires recommande de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine dans la prise en charge des malades de la Covid-19.
Toutes les références avec le lien Internet sont au bas de cet article.
Pays où l'usage de l'hydroxychloroquine est explicitement proscrit ou déconseillé

Cette recommandation concerne toutes les phases de la maladie. Par exemple, pour le Robert Koch Institut allemand (8 juillet 2020), " l'utilisation de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine en dehors des études cliniques est déconseillée en raison d'un taux de complications accru lors de l'utilisation de ces substances et en l'absence de preuves d'efficacité ". Dans certains cas, un usage dans le cadre d'essais cliniques est encore autorisé.

États-Unis (NIH, FDA, IDSA), Royaume-Uni (Gouvernement), Italie (Agenzia Italiana del Farmaco), Belgique (Agence fédérale des médicaments et des produits de santé), France (Haut Conseil de la santé publique), Allemagne (Robert Koch Institut), Brésil (ministère de la Santé), Portugal (Direction générale de la santé), Chine (Chinese Center for Disease Control and Prevention), Japon (The Japanese Association for Infectious Diseases), Australie (Department of Health / National COVID-19 Taskforce), Espagne (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), Canada (Institut national d'excellence en santé et services sociaux / Santé Canada), Suisse (Office fédéral de la santé publique de Suisse / Société suisse d'infectiologie), Corée du Sud (Ministry of Food and Drug Safety), Pays-Bas (Nederlands Huisartsen Genootschap), Mexique (Ministry of Health), Malaisie (Health Directory), Vietnam (Vietnamese Society of Infectious Disease), Pérou (Ministry of Health), Côte d'Ivoire (ministère de la Santé et de l'Hygiène publique), Ouganda (Ministry of Health), Argentine (Ministry of Health Ministerio de Salud de la Nación), Chili (Chili Ministerio de Salud), Colombie (Agence Médicament Colombienne, Association Nationale Infectiologie), Nouvelle-Zélande (New Zealand Pharmaceutical Management Agency) et Danemark (Danish Medicines Agency).

Au niveau transnational : l' Organisation mondiale de la santé (OMS) et l' Agence européenne des médicaments de l'Union européenne (EMA).

Par ailleurs, la grande majorité des essais cliniques randomisés, dont Discovery de l'Inserm et Solidarity de l'OMS, ont arrêté d'évaluer l'hydroxychloroquine pour " futilité " (absence d'espoir d'efficacité).

Pays où aucun traitement antiviral n'est recommandé

Ces pays ne citent pas l'hydroxychloroquine mais, d'une façon générale, ne recommandent aucun traitement antiviral spécifique. Par exemple, pour Israël (consulté le 18 septembre 2020) : " Actuellement, il n'existe pas de traitement spécifique pour la nouvelle maladie à coronavirus ; les patients dans un état critique sont traités avec des traitements expérimentaux qui n'ont pas encore été prouvés de manière concluante. "

Israël (ministère de la Santé) et Nigeria (Nigeria Centre for Disease Control).

Pays mentionnant un recours à l'hydroxychloroquine

Russie (ministère de la Santé) : recommandé en prophylaxie pour les cas contacts avec une personne infectée et pour les personnels médicaux. La molécule n'est pas recommandée pour le traitement. Arabie saoudite (ministère de la Santé) : recommandé en troisième ligne après Lopinavir / Ritonavir, Ribavirin et Interferon beta-1b. Inde (ministère de la Santé, 3 juillet 2020) : recommandé pour les cas légers et modérés, avec cette précision : " Ce médicament a démontré une activité in vitro contre le SRAS-CoV-2 et s'est avéré cliniquement bénéfique dans plusieurs petites études monocentriques, mais avec des limitations significatives. Néanmoins, plusieurs grandes études observationnelles, avec de graves limitations méthodologiques, n'ont montré aucun effet sur la mortalité ou d'autres résultats cliniquement significatifs. En tant que telles, les preuves justifiant son utilisation restent limitées, comme pour d'autres médicaments, et ce médicament ne devrait être utilisé qu'après une prise de décision partagée avec les patients en attendant les résultats des études en cours. "

Les sources et les liens vers les avis des agences et des sociétés savantes
liens consultés à la date du 18 septembre 2020
Afrique du Sud : National Centre for Infectious Diseases
Allemagne : Robert Koch Institute
Arabie Saoudite : Ministry of Health
Argentine : Ministry of Health Ministerio de Salud de la Nación
Australia : Department of Health / National COVID-19 Taskforce
Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Brésil : Ministère Santé
Canada : Institut national d'excellence en santé et services sociaux / Santé Canada ; Gouvernement canadien
Chili : Chili Ministerio de Salud
Chine : Chinese Center for Disease Control and Prevention
Colombie : Agence Médicament Colombienne + Association Nationale Infectiologie
Corée du Sud : Ministry of Food and Drug Safety
Côte d'Ivoire : Ministère de la Santé et de l'Hygiène Publique
Danemark : Danish Medicines Agency
Espagne : Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
États-Unis : National Institutes of Health (NIH) ; Food and Drug Administration (FDA) ; Infectious Diseases Society of America (IDSA)
France : Haut Conseil de la santé publique
Inde : Ministry of Health
Israël : Ministry of Health
Italie : Agenzia Italiana del Farmaco
Japon : The Japanese Association for Infectious Diseases
Malaisie : Health Directory
Mexique : Ministry of Health
New Zealand : New Zealand Pharmaceutical Management Agency
Nigeria : Nigeria Centre for Disease Control
Ouganda : Ministry of Health
Pays-Bas : Nederlands Huisartsen Genootschap
Pérou : Ministry of Health
Portugal : DGS et Ministère
Royaume-Uni : Gouvernement du Royaume-Uni
Russie : Ministère de la Santé Russe
Suisse : Office fédéral de la santé publique de Suisse / Société Suisse d'Infectiologie
Vietnam : Vietnamese Society of Infectious Disease

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Hydroxychloroquine : les recommandations des agences sanitaires et sociétés savantes dans le monde / Afis Science - Association française pour l'information scientifique

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Les études et les essais cliniques sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine se sont multipliés, en partie du fait de la controverse médiatique et politique qui s'est développée. Les résultats s'accumulent. Impossible pour le profane de les examiner tous et de se faire une opinion éclairée.

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Professeur Raoult :

Je suis médecin généraliste et au contact des patients auxquels j'aime pouvoir répondre au sein de ce colloque singulier fait de confiance et d'apport de savoir de l'un et de l'autre.
Depuis des mois je ne pouvais pourtant répondre à la question d'apparence simple qu'ils me posent : " mais docteur l'hydroxychloroquine, ça marche ou pas? "
Je ne pouvais répondre à cette question parce vous avez fait le choix délibéré de l'empirisme et non de la constitution d'études académiques qui auraient permis d'avoir suffisamment d'éléments pour répondre à ces patients dans le doute.

En France et en Europe, face à vous des études ont été faites mais aucune n'a suivi le protocole de soin que vous préconisiez, celles-ci n'ont donc été d'aucun apport quant à la réponse à fournir à mes patients.

Mais depuis des mois, j'assiste à l'abandon progressif et régulier de ce traitement par nombre de pays...

Le 15 septembre lors de votre audition au Senat, vous avez répondu avec condescendance à mon confrère, médecin généraliste le Sénateur Bernard Jomier, qui vous rappelait la liste de ces pays : " Vous avez des informations avec lesquelles je ne suis pas d'accord. (...) Vous ne pouvez pas me dire à moi que vous savez mieux que moi. (...) Chacun son métier, les vaches seront bien gardées." laissant supposer qu'un médecin généraliste sans doute était incapable de lire une étude, analyser et synthétiser des faits, poser une question... Une fois de plus, vous avez rappelé que 4,5 milliards d'êtres humains habitent les pays qui utilisent ( utiliseraient?) l'hydroxychloroquine, ce qui, convenons en, ne veut rien dire, si l'on ne précise pas l'indication d'utilisation (le fait que l'on utilise l'HCL dans le traitement de la malaria depuis des années ne justifie en rien l'absence de risque à l'utiliser dans le traitement de la Covid), et vous avez passé sous silence le fait que ce traitement n'est, dans le cadre de la Covid-19, plus utilisé semble-t-il que dans de rares pays dont pour certains, l'absence de transparence et de démocratie rend toute vérification difficile.

Vous n'avez pas répondu aux questions de Bernard Jomier, pas plus que vous n'avez accepté de débattre de vos travaux avec des médecins contradicteurs...

" Je ne vous appartiens pas " avez vous dit, chez vous la fuite se fait avec panache...

Vous avez affirmé refuser toute étude randomisée en double aveugle alors que votre protocole est dispensé en début d'affection pour une maladie dont 99,5% des patients guérissent (5 à10% gardant des formes chroniques tout de même). Depuis le mois de mars vous pouviez organiser ce type d'étude avec une surveillance stricte et une sécurisation optimale des patients volontaires, vous auriez pu le faire et vous ne l'avez pas fait. L'argument " éthique " que vous agitez ne tient pas plus que celui qui vise à nous faire avaler la paternité de 3500 publications scientifiques soit une publication tous les 4 jours depuis 40 ans.

Vous avez tourné le dos sciemment à cette solution pour construire des affirmations sans aucune base que vos affirmations...

Je ne peux, comme nombre d'autres confrères, y souscrire.

Depuis fevrier les médecins de ville ont été présents, face à la maladie, sans protection puis mal armés, ils ont fait face quoiqu'il en coute, ils ont été là et jamais n'ont failli à leur mission!

Je me souviens de vos multiples affirmations et réflexions succéssives : vous n'alliez pas vous affoler pour trois Chinois qui meurent, la Covid-19 allait faire moins de morts que les accidents de trottinettes, vous aviez le traitement et ce serait la maladie infectieuse la plus facile à traiter, le virus allait disparaitre en été, l'épidémie était terminée, l'épidémie reprenait, la transmission passait par les mains et la contamination respiratoire avait été exprimée il y a longtemps pour d'autres affections mais ne devait pas être prise aux serieux, pour finir par parler de contamination respiratoire et manuportée avant de revenir lors de votre audition à une contamination principalement manuportée.

On s'y perdrait presque, si les remontées permanentes des soignants de terrain et la lecture des études et observations internationales ne maintenaient le cap que, médecins, nous suivons.

Vous avez également affirmé: il faut sortir ceux qui ont peur et mettre en avant ceux qui n'ont pas peur. Je ne connais pas de soignants paralysés par la peur, je ne connais que des soignants conscients de leur rôle, de leurs responsabilités, de leurs missions, des soignants qui, je le répète, ont fait face dans des conditions particulierements difficiles, sur tout le territoire et le referont encore.

Vous avez affirmé tant de choses... " il faut donner de l'espoir " avez vous dit comme ci cela justifiait toutes les déclarations, tous les mensonges. L'espoir a un effet placebo avez vous rappelé, en une déclaration curieuse pour celui qui refuse les études randomisées en double aveugle.

De l'espoir vous en avez donné jusqu'à fonder des certitudes dans le traitement que vous prônez et que vous ne voulez pas soumettre à une autre validation que votre opinion, dans vos publications, soutenues par vos équipes, dans vos revues. Vos idées ont diffusé jusqu'à l'étranger, Trump et Bolsonaro l'ont défendu, faut-il y voir un lien avec la gestion de l'épidémie aux USA et au Bresil? L'histoire le dira...

Vous avez joué sur les erreurs des politiques, leurs manipulations et le besoin de croire face à l'inconnu et la peur. Vous avez créé un mouvement, une religion pourrait-on dire tant l'irrationnel y est présent, où se mêlent simple croyance, complotisme, mouvement antimasque , ou antivax... ou les extrémistes se retrouvent et font de vos idées un terreau fertile. Cela vous ne pouvez l'ignorer, pourtant, vous ne dites rien, vous acceptez d'être suivi, salué, adulé, qu'importe le flacon, pourvu que vous ayez l'ivresse.

Vous etes l'architecte de votre histoire, batisseur de votre piedestal, créateur de votre isolement, fabriquant d'une rareté qui voudrait rendre toute attaque impossible.

L'image n'est pas la réalité, l'image est un mirage, les affirmations même martelées haut perché ne font pas des vérités. La science pour être reproduite relève d'études éprouvées et, même grand, même beau, sans études et sans preuves le capitole n'est pas loin de la roche Tarpéienne.

Dr Jérôme Marty
président UFMLS
Le Dr Jérôme Marty vient de publier "Le Scandale des soignants contaminés, Dans les coulisses d'une sale guerre", aux éditions Flammarion.

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Lettre au Professeur Raoult d'un "petit" médecin généraliste

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Professeur Raoult : Je suis médecin généraliste et au contact des patients auxquels j'aime pouvoir répondre au sein de ce colloque singulier fait de confiance et d'apport de savoir de l'un et de l'autre. Depuis des mois je ne pouvais pourtant répondre à la question d'apparence simple qu'ils me posent : " mais docteur l'hydroxychloroquine, ça marche ou pas?

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Extrait 3

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3/3
Si vous voulez voir la suite, c'est ici (à 3h42), @DgCostagliola aborde notamment la question de l'immunité grégaire : https://t.co/87CpkiYaXc

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Si vous voulez voir la suite, c'est ici (à 3h42), @DgCostagliola aborde notamment la question de l'immunité grégaire : https://t.co/87CpkiYaXc https://t.co/2t3m8Pm0ft

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Something went wrong, but don’t fret — let’s give it another shot.

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Si vous voulez voir la suite, c'est ici (à 3h42), @DgCostagliola aborde notamment la question de l'immunité grégaire : https://t.co/87CpkiYaXc pic.twitter.com/2t3m8Pm0ft
— Tipunch (@Tipuncho) September 25, 2020

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Si vous voulez voir la suite, c'est ici (à 3h42), @DgCostagliola aborde notamment la question de l'immunité grégaire : https://t.co/87CpkiYaXc https://t.co/2t3m8Pm0ft

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Si vous voulez voir la suite, c'est ici (à 3h42), @DgCostagliola aborde notamment la question de l'immunité grégaire : https://t.co/87CpkiYaXc https://t.co/2t3m8Pm0ft

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Si vous voulez voir la suite, c'est ici (à 3h42), @DgCostagliola aborde notamment la question de l'immunité grégaire : https://t.co/87CpkiYaXc

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Extrait 2

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1/3
Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) https://t.co/wxkPXgAp7I

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— Tipunch (@Tipuncho) September 25, 2020

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) https://t.co/wxkPXgAp7I

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) https://t.co/wxkPXgAp7I

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Extrait 1 intervention de Costagliola, Sénat.
On comprend pourquoi Mr Raoult ne s’y est pas frotté.

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties)

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) https://t.co/wxkPXgAp7I

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Something went wrong, but don’t fret — let’s give it another shot.

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) pic.twitter.com/wxkPXgAp7I
— Tipunch (@Tipuncho) September 25, 2020

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) https://t.co/wxkPXgAp7I

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties) https://t.co/wxkPXgAp7I

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Dans cette partie de la "table ronde" (sans Raoult) au sénat le 15/09, @DgCostagliola revient sur les études menées sur l'hydroxychloroquine et son efficacité .
(Vidéo en 3 parties)

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Il semblerait que l’Inde n’utilise pas l’´hydroxychloroquine, contrairement à ce que dit Mr Raoult.

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The Ministry of Health and Family Welfare on Tuesday informed the Rajya Sabha that it does not have any data to confirm the safety and effectiveness of anti-malaria drug hydroxychloroquine when given to healthcare workers to stave off Covid-19, the disease caused by the coronavirus.

In a written response to an unstarred question by Trinamool Congress leader Manas Bhunia, Minister of State for Health and Family Welfare Ashwini Choubey said the government has re-purposed the drug for treatment of mild - but high-risk cases - and for moderate cases of Covid-19. "However, the drug is not recommended for severe cases and those with pre-existing cardiac disease," the minister added.

When asked about the details of using pattern of HCQ among doctors, nurses, health workers and other frontline Corona warriors during the pandemic, Chobey said: "Ministry of Health & Family Welfare does not maintain data on using patterns of Hydroxychloroquine by Doctors, Nurses, health workers, and other frontline corona warriors."

Hydroxychloroquine, which at one point was considered to be a possible cure for Covid-19, had garnered a lot of interest with several studies and public figures like United States President Donald Trump endorsing it. India has been using the drug extensively, and has also exported it to many other countries including the United States.

On May 22, the health ministry had revised its advisory on the use of hydroxychloroquine as a prophylactic against the coronavirus. The drug was recommended for "asymptomatic healthcare workers involved in the care of suspected or confirmed cases of Covid-19" and "asymptomatic household contacts of laboratory confirmed cases".

The Indian Council of Medical Research, later amended the guidelines to also include other frontline workers such as police personnel. Justifying its decision, the ICMR cited three indigenous observational studies, which purportedly showed that Indian healthcare workers who had taken the drug, as per its previous advisory, were less likely to contract the disease. But none of these studies were randomised controlled trials - the standard for clinical trials.
Also read:
Covid-19: India is relying on flimsy evidence to expand use of HCQ despite concerns about dangers

In its response to whether the government had any accurate data confirming the efficacy of HCQ in treating Covid-19, the health ministry informed the House that hydroxychloroquine has demonstrated "in vitro activity against SARS-CoV2". It said the drug was shown to be clinically beneficial in "several small single centre studies", but with "significant limitations".

"Nonetheless, other observational studies with severe methodologic limitations have shown no effect on mortality or other clinically meaningful outcomes," the health ministry added. "This drug has been used widely in India for other ailments where it is used for prolonged periods of time, with good safety profile."

Of the total 10.84 crore 200 mg tablets of HCQ produced in the country, the government allocated 97,20,000 tablets to Maharashtra, the highest in the country. This is followed by Uttar Pradesh, which was given 89,40,000 tablets of the drug. Delhi received 64,80,000, while Tamil Nadu got 72,30,000 tablets, the response said.

The health ministry further informed the Upper House that India has exported hydroxychloroquine to more than 140 countries so far.

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Coronavirus: No data on using patterns of hydroxychloroquine on healthcare workers, says Centre

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The Ministry of Health and Family Welfare on Tuesday informed the Rajya Sabha that it does not have any data to confirm the safety and effectiveness of anti-malaria drug hydroxychloroquine when given to healthcare workers to stave off Covid-19, the disease caused by the coronavirus.

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Compil de 10 meta analyses sur la non efficacité de l’hcq.

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Même si ça date un peu, voici un petit aperçu/rappel de qui est Mr Raoult.

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Très bon article sur l’obscurantisme, et ses dérives complotistes. La chloroquine et Mr Raoult y sont cités...

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78% des Français sont favorables à la généralisation du port du masque à l'extérieur, par prudence et même en l'absence de certitudes sur l'utilité d'une telle mesure. La manifestation des anti-masques a rassemblé seulement 300 personnes place de la Nation à Paris, le 29 août dernier. Entre deux tiers et trois quarts des sondés indiquent souhaiter se faire vacciner contre le Covid-19. Et les études rapportées par Santé publique France sur le suivi de l'adoption des mesures de protection et de la santé mentale témoignent qu'entre 80% et 93% des personnes interrogées déclarent adopter systématiquement ou souvent les mesures d'hygiène. Le port du masque est d'ailleurs en forte hausse au fil des semaines, même si l'on constate aussi qu'il est parfois mal porté, de manière non permanente même dans des situations de promiscuité.

LIRE AUSSI SUR REGARDS.FR
>> Chronique du Covid (partie I) : capitalisme et macronisme à l'épreuve d'une pandémie résistible

La France n'est pas les États-Unis, où certaines affirmations folles de Donald Trump sur l'épidémie emportent une majorité de conviction. En avril dernier, certains avaient suivi le conseil du président américain ( avaler un désinfectant pour se nettoyer du Covid). Cependant, les réseaux sociaux bruissent de discours complotistes, des pétitions obscurantistes recueillent des centaines de signatures, avec la complicité de certains experts et de chaîne de télés complaisantes du moment que les polémiques permettent de faire un peu d'audience, et donc de vendre de la publicité. Malheureusement, certaines thèses douteuses, habituellement véhiculées par l'extrême droite, sont reprises à l'occasion par des militants de gauche.

Critique nécessaire, manipulations éhontées

Difficile parfois de distinguer ce qui relève de la critique parfaitement légitime et nécessaire du pouvoir et des institutions, et ce qui relève d'élucubrations fantaisistes ou de manipulations éhontées. C'est là tout le jeu des militants complotistes : utiliser les données disponibles, les discours officiels, les préoccupations légitimes de chacun pour en tirer des affirmations fallacieuses.

La gamme des postures possibles est vaste : de la question naïve - " je ne suis pas spécialiste mais ne pensez-vous pas que l'épidémie est terminée puisqu'il n'y a plus de morts ? ", postée 10 fois sur des fils de discussion différents - à des affirmations brutales. Ces dernières sont saisissantes : le virus n'existe pas, les masques sont faits pour étouffer ceux qui les portent, l'épidémie est un complot pour, au choix, mettre au pas la société, ouvrir des nouveaux marchés médicaux, implanter la 5G sous couvert de vaccination, procéder à un génocide afin que la poignée des plus riches puissent bénéficier d'une planète débarrassée du réchauffement climatique etc.

Les discours complotistes se distinguent en effet par leurs caractères disruptifs, par l'absence totale de démonstration et par un appel récurrent à croire sur parole (faute de quoi on est renvoyé du côté de la masse, des " moutons ", de Big Pharma, etc.). Les mêmes qui dénoncent les affirmations officielles et les sachants relaient en continu les vidéos de tel ou tel gourou, les articles de tel spécialiste, ou l'appel de personnalités qui auraient raison face à tous les autres. La machine s'alimente par elle-même : la preuve même du complot serait qu'il existe un quasi consensus scientifique que le Covid-19 n'a pas été créé par un laboratoire ; les masques sont nuisibles, puisque le pouvoir disait il y a quelque mois qu'ils n'étaient pas efficaces ; la transmission du virus ne se fait pas par gouttelettes puisqu'elle est possible aussi par l'air ; la chloroquine est un miracle d'efficacité et son utilisation associée à l'azithromycine (AZM) n'est pas dangereuse, puisque le bon docteur marseillais l'utilise depuis longtemps... et que des études " officielles " démontrent le contraire. C'est une course folle, et on comprend pourquoi : s'arrêter pour réfléchir, ça serait déconstruire les prétendus " faits alternatifs " et démasquer leurs auteurs.

L'entourloupe consiste à faire croire que la réflexion ainsi produite serait le résultat d'un intense travail de recherche ou d'une véritable pensée critique personnelle, alors qu'il n'en est rien.

Misère imaginative, entourloupe rhétorique

Notons toutefois que la variété infinie de ses affirmations n'est nullement synonyme de richesse imaginative, au contraire. " Les "théories du complot" sont à peu près toujours les mêmes, présentant un identique schéma conformiste et servile qui est en permanence, digéré, recyclé, puis régurgité ", souligne Sebastian Dieguez dans un article stimulant intitulé Pourquoi les complotistes manquent-ils d'imagination ? " Il y a peut-être des "moutons" qui gobent tout ce que disent les autorités, mais quelle déception de voir les complotistes du monde entier recopier les lubies déjà éculées de leurs homologues américains ! " Autrement dit, il y a un unique cheminement de pensée qui consiste, à partir d'un fait ou d'une situation, à déployer toujours le même scénario : il-ne-s'est-pas-passé-ce-qu'on-croit-on-ne-sait-pas-vraiment-quoi-mais-quelque-chose-de-tordu-dans-un-but-inavouable-qui-est-de-profiter-aux-méchants-qui-ont-fomenté-la-chose. Comme l'explique Sebastian Dieguez, si ce schéma " offre une infinité de combinaisons possibles ", il est " un modèle très général et abstrait [...] prêt à l'emploi en toutes circonstances ".

L'entourloupe consiste à faire croire que la réflexion ainsi produite serait le résultat d'un intense travail de recherche ou d'une véritable pensée critique personnelle, alors qu'il n'en est rien. Et cela concerne aussi bien des trolls manipulateurs, qui reprennent cent fois les mêmes légendes appliquées dans n'importe quel contexte (ce qui devrait suffire à leur enlever toute crédibilité), que des déboussolés farfelus, qui croient avoir découvert une vérité nouvelle (alors que ce type de prétendue découverte a été mille fois annoncée avant d'être passée dans les poubelles de l'histoire des sornettes). Ajoutons qu'au-delà d'un manque d'imagination, les complotistes manquent surtout d'une véritable pensée critique, qui supposeraient de bonnes connaissances théoriques (et la conscience de leurs limites) et une capacité autocritique (indispensable aux chercheurs). D'ailleurs, une telle réflexion aboutirait non à se complaire dans le nihilisme et le désespoir mais à envisager quelques stratégies alternatives ou de nouveaux possibles... ce qui n'est jamais le cas.

Alimenter la peur pour faire diversion

Les discours gouvernementaux offrent une large prise au discours complotiste. Tout le monde a entendu le ministre de la santé, Olivier Véran, expliquer, de février à début avril que le masque n'était pas utile ni encouragé : " Aujourd'hui comme demain, une personne asymptomatique qui se rend dans des lieux publics, qui se déplace dans les transports en commun, n'a pas à porter de masque... ce n'est pas nécessaire ". En fait il s'agissait alors de nier la pénurie de masques faute de réactivité des pouvoirs publics les mois précédents... tandis que les autorités sanitaires des pays asiatiques alertaient depuis longtemps sur le recours nécessaire au masque. Résultat : certains obscurantistes mettent en exergue les contradictions du gouvernement pour faire croire à l'inefficacité des masques.

Depuis le début de l'épidémie, le pouvoir a dû renoncer à faire croire qu'il serait tout puissant, et il oscille entre ses priorités : santé publique versus reprise du travail, risques de contamination au travail versus risques à l'extérieur, alarmisme versus 'la situation est maîtrisée', injonction versus appel à la responsabilité etc. Ce à quoi s'ajoute la mise en scène permanente de l'action politique gouvernementale, dont nous avons ces jours-ci un exemple typique : Macron temporise pour l'annonce de mesures nécessaires que le Conseil scientifique le presse de prendre dans un avis émis le 3 septembre (et rendu public le 9), alors qu'il a lui-même sollicité cet avis le 29 août. Pendant ce temps-là, le rebond de l'épidémie a commencé et si un clip vidéo trash permet d'occuper le terrain, il ne remplace pas un travail préventif ou une démarche pédagogique. Ce qui renvoie à l'absence de culture de la santé publique du pouvoir et à son incapacité à soutenir des médiations entre son discours et les citoyens. Les discours obscurantistes partent de ce type de comportements institutionnels et des contradictions du pouvoir pour fournir une grille de lecture : tout est " faux ", dans le discours officiel, ce qui veut bien dire que nous avons à faire face à un complot de grande envergure.

Là où il faut mettre en cause l'indigence du gouvernement concernant le dispositif de dépistage et de traçage des cas, certains affirment que l'épidémie est terminée. Le complotisme sert le pouvoir car il évite que soient en cause les véritables causes et responsabilités.

Un des must des obscurantistes est l'affirmation que la société est victime de la peur orchestrée par le pouvoir et les médias. Or, force est de constater qu'ils ne cessent précisément eux-mêmes de nourrir la peur avec leurs thèses extravagantes. Et que c'est ainsi que les vraies problèmes passent à la trappe. Prenons quelques exemples : là où il faudrait exiger que les vaccins soient efficaces et sûrs, certains affirment que la vaccination vise à empoisonner des millions de personnes pour réguler la population ; là où il importe de promouvoir l'idée de gratuité du masque, au nom de la solidarité et de la mobilisation solidaire de toute la société contre l'épidémie, certains parasitent le débat avec l'affirmation dérisoire que le but du gouvernement serait de diffuser les stocks de masques ; là où il faut mettre en cause l'indigence du gouvernement concernant le dispositif de dépistage et de traçage des cas, certains affirment que l'épidémie est terminée ; et ainsi de suite. C'est pourquoi on peut dire que le complotisme sert le pouvoir car il évite que soient en cause les véritables causes et responsabilités.

Des complicités douteuses, l'extrême droite en embuscade

Le bât blesse quand des soignants ou des chercheurs laissent instrumentaliser leurs propos, épousent eux-mêmes les discours complotistes voire les initient. Ânerie de Luc Montagnier : " Nous en sommes arrivés à la conclusion qu'il y a eu une manipulation sur ce virus. Une partie, je ne dis pas le total. il y a un modèle qui est le virus classique, venant surtout de la chauve-souris, mais auquel on a ajouté par-dessus des séquences du VIH. [...] Ce n'est pas naturel, c'est un travail de professionnel, de biologiste moléculaire, d'horloger des séquences. Dans quel but ? Je ne sais pas [...]. Une de mes hypothèses est qu'ils ont voulu faire un vaccin contre le sida ". Mensonge de Christian Perrone : " Je vous rappelle que la France est championne du monde de la létalité, quand on compte les morts. La létalité, c'est le nombre de morts sur le nombre de cas ". Baratin de Didier Raoult : " Il faut arrêter une bonne fois pour toutes le mythe de la dangerosité de l'hydroxychloroquine. C'est un fantasme. Ça a mené au plus grand scandale scientifique de tous les temps ". Et bien sûr, il est le lanceur d'alerte et le sauveur suprême ! Au-delà de leurs propres thèses, on ne peut que constater la duplicité de ces personnalités vis-à-vis des discours obscurantistes, dont ils ne se dissocient jamais.

Bien sûr, les thèses issues des partisans des médecins dites alternatives et celles de tel ou tel adepte d'une thèse obscurantiste ne sont pas synonymes d'appartenance à l'extrême droite. Mais force est de constater que l'extrême droite les relaie abondamment, et les livre à sa façon, c'est-à-dire en caricaturant autant que possible les positions pour semer le chaos.

C'est le cas vis-à-vis des institutions comme l'OMS, où l'on passe de la critique parfaitement légitime de sa dépendance vis-à-vis de la fondation Bill et Mélinda Gates à sa disqualification, comme si nous n'avions pas un impérieux besoin d'expertises et de convergences internationales. Et comme si l'OMS ne jouait pas déjà un rôle crucial face aux pandémies mondiales. C'est aussi le cas quand réapparaissent le faux protocole de Sion, le prétendu complot maçonnique ou encore les innombrables fakes issues ou inspirées du mouvement d'extrême droite américain QAnon. Citons, concernant QAnon, la thèse reprise par le président américain, selon laquelle la quasi-totalité des morts attribués au Covid-19 seraient fictives... thèse qui fait l'objet de nombreuses versions rocambolesques sur les réseaux sociaux. Il est amusant d'ailleurs de constater que ces thèses se contredisent entre elles, ce qui aboutit à de savoureux échanges sur les réseaux sociaux : complotistes de tous les pays, divisez-vous !

Pour faire avancer ses fondamentaux mortifères, l'extrême droite est parfois plus fine. C'est par exemple le cas quand on passe de la diatribe anti-masques à l'idée de rechercher une immunité collective par la diffusion du virus, puis à un discours affichant carrément que les personnes fragiles doivent se protéger seules et par elles-mêmes, que celles qui meurent du Covid n'ont en général perdu que quelques jours ou semaines de vie, pour finir par défendre des approches eugénistes - seuls méritent de vivre ceux qui sont en bonne santé. Certains s'en tiennent au début du raisonnement, ce qui leur évite d'être taxés d'extrémisme, tandis que quelques radicaux poussent le bouchon toujours plus loin.

Autre signe que l'extrême droite cherche à profiter de la situation : la référence récurrente au nazisme pour dénoncer la politique du pouvoir, la détestable expression de 'dictature sanitaire' ou par exemple l'annonce que les prochaines étapes de la politique gouvernementale seront la confiscation des enfants atteints du Covid-19 pour les placer dans des camps. Certains reprennent ces expressions pour exprimer leur colère ; d'autres sont à la manœuvre pour les banaliser. Il ne faut jamais oublier qu'une bonne partie de l'extrême droite reste profondément antisémite, et c'est pourquoi on voit réapparaître, de manière insistante, la dénonciation spécifique de la famille Rothschild ou de Georges Soros sur certains fils de discussion. Par ailleurs, la mansuétude de bien des complotistes vis-à-vis des politiques de Donald Trump et Jair Bolsonaro (au Brésil), qui ont coûté tant de vies humaines, ne devrait pas manquer d'interroger les internautes de gauche fidèles à leurs valeurs.

Dans notre jardin

Le bât blesse aussi quand des militants de gauche ou des syndicalistes épousent les thèses les plus fantaisistes. Exemple : l'épidémie n'existerait plus en France puisque le nombre de morts s'est effondré, comme si une épidémie ne se mesurait que d'après le nombre de décès et non en prenant en compte la diffusion du virus, la proportion de cas symptomatiques, le nombre de sujets subissant des complications, le nombre d'hospitalisations et parmi celles-ci le nombre de personnes en réanimation. Autre exemple : la circulation du virus ne serait pas un problème, car le virus ne serait plus dangereux. Sauf que jusqu'à présent cette hypothèse de moindre dangerosité n'est pas confirmée, comme l'exprime le Professeur Hervé Chambost, de l'hôpital de la Timone à Marseille : " L'idée d'une maladie moins agressive parce qu'elle touchait des tranches d'âge plus jeunes en début d'été ne se confirme pas au vu de la réalité des courbes d'hospitalisation dans le département. Les personnes à risque présentent à nouveau des formes graves et se retrouvent actuellement en réanimation ".

Enfin, la critique de l'approche du gouvernement vire parfois sur un registre obscurantiste, et gare à celui qui entend porter le masque car nous nous protégeons les uns les autres ! Certains vont jusqu'à juger que promouvoir les mesures destinées à limiter la circulation du virus serait être complice de la volonté du gouvernement d'empêcher les citoyens de manifester... comme si la faible mobilisation des salariés et des personnes en situation de précarité n'avait pas d'autres raisons, malheureusement plus profondes. Pendant que l'on s'oppose sur ces fausses pistes, on ne s'interroge pas sur les faiblesses stratégiques du mouvement des Gilets jaunes, sur l'absence de projet et d'une alternative politique porteuse d'espoir, ou sur l'éparpillement des forces et des mobilisations.

Difficultés et ressorts du combat contre l'obscurantisme

Toute la difficulté pour les partisans de l'émancipation est que la thèse obscurantiste s'énonce facilement, le plus souvent, en trois mots, tandis que sa déconstruction nécessite des phrases et un raisonnement. Les échanges ne relèvent pas d'un dialogue où chacun expose une rationalité quitte à assumer un désaccord en conservant une bienveillance réciproque. Du côté de la rationalité, une telle situation appelle différentes tactiques : assumer une position contraire et la présenter clairement ; choisir l'argument fort, et éviter ainsi de se noyer dans des questions périphériques ; renoncer à convaincre les ennemis de l'émancipation, et penser plutôt au lecteur lambda ; éviter si possible d'inutiles conflits de clavier qui n'ont aucun intérêt ; savoir faire preuve d'humour et d'ironie face à des élucubrations grotesques (est-on au moins d'accord que la terre n'est pas plate ?).

Surtout, l'essentiel n'est pas dans le litige face à telle ou telle affirmation complotiste mais dans le fait que les vrais sujets sont ailleurs. On peut prendre ici l'exemple de la chloroquine. On a tôt fait de répondre à ses partisans par les résumés et les références des études respectant les normes habituellement reconnues par la communauté scientifique. Celles-ci démentent l'intérêt de ce médicament face au Covid-19. Mais le discours obscurantiste prétendra que la pratique du soin par l'IHU suffit à démonter l'efficacité de la molécule et que tout le reste n'est qu'un complot de big pharma auquel nous participons (c'est la terrible - ou hilarante - question : " T'es payé combien par Gilead ? ", Gilead étant le nom d'un laboratoire pharmaceutique américain, qui commercialise un traitement utilisé parfois contre le coronavirus). Or, le vrai sujet est ailleurs : de nombreuses pratiques de soins ont déjà été mises en œuvre par des soignants, qui n'utilisent pas la chloroquine et obtiennent des résultats partiels mais réels. Et de nombreuses molécules prometteuses et associations de médicaments sont en cours d'étude : l'avenir relativement proche du traitement du Covid-19 est ailleurs que dans la chloroquine. Les vraies questions politiques sont la problématique de l'accès aux traitements pour tous les malades, et celle des enjeux financiers colossaux liés à leur production et à leur commercialisation. Et le véritable enjeu est de faire de ces traitements (ou des vaccins) des biens communs, ce qui est tout autre chose que s'accrocher à la promotion de telle ou telle substance.

Les discours complotistes ont leurs talons d'Achille

Croyant profiter de l'aubaine de la survenue de l'épidémie pour diffuser leurs discours, complotistes et obscurantistes sont cependant contraints de s'exposer de multiples façons. La diffusion de thèses et de fakes multiples met de la confusion et une ambiance malsaine sur les réseaux sociaux ? Vrai, mais du coup chacun se prend à être plus vigilant et exigeant sur ce qui circule. Les mêmes diffusent des discours contradictoires (contre le port du masque et pour la gratuité, anti-vaccin et pour s'assurer qu'il s'agira d'un bien commun...) et cela se voit. Ce sont toujours les mêmes sites ressources qui sont proposés par les aficionados du complot, et il suffit de se renseigner un peu pour trouver que les mêmes sont anti-vaccins, anti-masques, croient aux illuminatis (littéralement : illuminés), pensent que le vaccin est destiné à imposer la 5G dans nos gènes et, parfois, soutiennent les antisémites, Dieudonné et Alain Soral.

Du coup, la situation est paradoxale : l'omniprésence des discours complotistes sur les réseaux, leur profusion interrogent leur crédibilité (c'est un peu trop !). Et il est devenu aisé, en quelques clics, de démentir une citation tronquée, de rechercher les données qui démontent une affirmation curieuse, de savoir qui parle (ou de demander qui se cache derrière l'anonymat). De plus, un phénomène nouveau semble se produire : les discours complotistes exposent leurs incohérences (l'épidémie n'a jamais existé / elle n'existe plus ; personne n'est mort du Covid-19 / l'épidémie est terminée etc.), et face à eux des arguments rationnels s'articulent et se complètent. C'est pourquoi il est permis de considérer que le triomphe de l'obscurantisme est loin d'être acquis et de formuler l'hypothèse que les complotistes pourraient bien se brûler les ailes en se frottant au plus grand nombre.

Des ressources anti-complots

Site effectuant une veille sur les sites ayant publié de fausses informations sur le Covid-19 (42, dont une dizaine d'extrême droite, rien qu'en France !) : NewsGuard, ici.

Plate-forme collaborative contre la désinformation, ici.

Observatoire du conspirationnisme, ici.

Sur Wikipedia, la page désinformation sur la pandémie de Covid-19 offre un nombre considérable de références utiles pour déconstruire les fakes, ici.

Sur le site de l'INSERM, Canal-detox lutte en vidéo contre les fausses infos, ici.

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Chronique du Covid (partie II) : imposture du complotisme, impasses de l'obscurantisme

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78% des Français sont favorables à la généralisation du port du masque à l'extérieur, par prudence et même en l'absence de certitudes sur l'utilité d'une telle mesure. La manifestation des anti-masques a rassemblé seulement 300 personnes place de la Nation à Paris, le 29 août dernier.

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Réaction du Dr Marty, après l’audition au Sénat de Mr Raoult.

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Professeur Raoult :

Je suis médecin généraliste et au contact des patients auxquels j'aime pouvoir répondre au sein de ce colloque singulier fait de confiance et d'apport de savoir de l'un et de l'autre.
Depuis des mois je ne pouvais pourtant répondre à la question d'apparence simple qu'ils me posent : " mais docteur l'hydroxychloroquine, ça marche ou pas? "
Je ne pouvais répondre à cette question parce vous avez fait le choix délibéré de l'empirisme et non de la constitution d'études académiques qui auraient permis d'avoir suffisamment d'éléments pour répondre à ces patients dans le doute.

En France et en Europe, face à vous des études ont été faites mais aucune n'a suivi le protocole de soin que vous préconisiez, celles-ci n'ont donc été d'aucun apport quant à la réponse à fournir à mes patients.

Mais depuis des mois, j'assiste à l'abandon progressif et régulier de ce traitement par nombre de pays...

Le 15 septembre lors de votre audition au Senat, vous avez répondu avec condescendance à mon confrère, médecin généraliste le Sénateur Bernard Jomier, qui vous rappelait la liste de ces pays : " Vous avez des informations avec lesquelles je ne suis pas d'accord. (...) Vous ne pouvez pas me dire à moi que vous savez mieux que moi. (...) Chacun son métier, les vaches seront bien gardées." laissant supposer qu'un médecin généraliste sans doute était incapable de lire une étude, analyser et synthétiser des faits, poser une question... Une fois de plus, vous avez rappelé que 4,5 milliards d'êtres humains habitent les pays qui utilisent ( utiliseraient?) l'hydroxychloroquine, ce qui, convenons en, ne veut rien dire, si l'on ne précise pas l'indication d'utilisation (le fait que l'on utilise l'HCL dans le traitement de la malaria depuis des années ne justifie en rien l'absence de risque à l'utiliser dans le traitement de la Covid), et vous avez passé sous silence le fait que ce traitement n'est, dans le cadre de la Covid-19, plus utilisé semble-t-il que dans de rares pays dont pour certains, l'absence de transparence et de démocratie rend toute vérification difficile.

Vous n'avez pas répondu aux questions de Bernard Jomier, pas plus que vous n'avez accepté de débattre de vos travaux avec des médecins contradicteurs...

" Je ne vous appartiens pas " avez vous dit, chez vous la fuite se fait avec panache...

Vous avez affirmé refuser toute étude randomisée en double aveugle alors que votre protocole est dispensé en début d'affection pour une maladie dont 99,5% des patients guérissent (5 à10% gardant des formes chroniques tout de même). Depuis le mois de mars vous pouviez organiser ce type d'étude avec une surveillance stricte et une sécurisation optimale des patients volontaires, vous auriez pu le faire et vous ne l'avez pas fait. L'argument " éthique " que vous agitez ne tient pas plus que celui qui vise à nous faire avaler la paternité de 3500 publications scientifiques soit une publication tous les 4 jours depuis 40 ans.

Vous avez tourné le dos sciemment à cette solution pour construire des affirmations sans aucune base que vos affirmations...

Je ne peux, comme nombre d'autres confrères, y souscrire.

Depuis fevrier les médecins de ville ont été présents, face à la maladie, sans protection puis mal armés, ils ont fait face quoiqu'il en coute, ils ont été là et jamais n'ont failli à leur mission!

Je me souviens de vos multiples affirmations et réflexions succéssives : vous n'alliez pas vous affoler pour trois Chinois qui meurent, la Covid-19 allait faire moins de morts que les accidents de trottinettes, vous aviez le traitement et ce serait la maladie infectieuse la plus facile à traiter, le virus allait disparaitre en été, l'épidémie était terminée, l'épidémie reprenait, la transmission passait par les mains et la contamination respiratoire avait été exprimée il y a longtemps pour d'autres affections mais ne devait pas être prise aux serieux, pour finir par parler de contamination respiratoire et manuportée avant de revenir lors de votre audition à une contamination principalement manuportée.

On s'y perdrait presque, si les remontées permanentes des soignants de terrain et la lecture des études et observations internationales ne maintenaient le cap que, médecins, nous suivons.

Vous avez également affirmé: il faut sortir ceux qui ont peur et mettre en avant ceux qui n'ont pas peur. Je ne connais pas de soignants paralysés par la peur, je ne connais que des soignants conscients de leur rôle, de leurs responsabilités, de leurs missions, des soignants qui, je le répète, ont fait face dans des conditions particulierements difficiles, sur tout le territoire et le referont encore.

Vous avez affirmé tant de choses... " il faut donner de l'espoir " avez vous dit comme ci cela justifiait toutes les déclarations, tous les mensonges. L'espoir a un effet placebo avez vous rappelé, en une déclaration curieuse pour celui qui refuse les études randomisées en double aveugle.

De l'espoir vous en avez donné jusqu'à fonder des certitudes dans le traitement que vous prônez et que vous ne voulez pas soumettre à une autre validation que votre opinion, dans vos publications, soutenues par vos équipes, dans vos revues. Vos idées ont diffusé jusqu'à l'étranger, Trump et Bolsonaro l'ont défendu, faut-il y voir un lien avec la gestion de l'épidémie aux USA et au Bresil? L'histoire le dira...

Vous avez joué sur les erreurs des politiques, leurs manipulations et le besoin de croire face à l'inconnu et la peur. Vous avez créé un mouvement, une religion pourrait-on dire tant l'irrationnel y est présent, où se mêlent simple croyance, complotisme, mouvement antimasque , ou antivax... ou les extrémistes se retrouvent et font de vos idées un terreau fertile. Cela vous ne pouvez l'ignorer, pourtant, vous ne dites rien, vous acceptez d'être suivi, salué, adulé, qu'importe le flacon, pourvu que vous ayez l'ivresse.

Vous etes l'architecte de votre histoire, batisseur de votre piedestal, créateur de votre isolement, fabriquant d'une rareté qui voudrait rendre toute attaque impossible.

L'image n'est pas la réalité, l'image est un mirage, les affirmations même martelées haut perché ne font pas des vérités. La science pour être reproduite relève d'études éprouvées et, même grand, même beau, sans études et sans preuves le capitole n'est pas loin de la roche Tarpéienne.

Dr Jérôme Marty
président UFMLS
Le Dr Jérôme Marty vient de publier "Le Scandale des soignants contaminés, Dans les coulisses d'une sale guerre", aux éditions Flammarion.

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Lettre au Professeur Raoult d'un "petit" médecin généraliste

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Professeur Raoult : Je suis médecin généraliste et au contact des patients auxquels j'aime pouvoir répondre au sein de ce colloque singulier fait de confiance et d'apport de savoir de l'un et de l'autre. Depuis des mois je ne pouvais pourtant répondre à la question d'apparence simple qu'ils me posent : " mais docteur l'hydroxychloroquine, ça marche ou pas?

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Les échappées de Mr Raoult au Sénat. Ou comment encore une fois refuser de répondre à certaines questions trop précises en détournant le sujet, grande spécialité de Mr Raoult.

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L'audition de Didier Raoult devant la commission d'enquête du Sénat était très attendue. Elle s'est révélée une fois de plus assez étrange, comme souvent avec le professeur marseillais. L'absence de contradicteurs spécialisés n'a pas aidé. À l'origine, les sénateurs espéraient pouvoir le faire débattre avec l'éminente épidémiologiste Dominique Costagliola et l'infectiologue Yazdan Yazdanpanah, membre du Conseil scientifique. Las, le microbiologiste a refusé.

"Il y a des limites à ma convivialité", a-t-il expliqué lors de son propos liminaire. "Je vous demande de me pardonner de ne pas parler avec des gens qui m'insultent", faisant implicitement référence à une tribune l'accusant (sans le nommer directement, mais l'attaque est très clairement dirigée contre lui) de fraude dans Libération, cosignée par la première. "Je n'ai jamais fraudé de ma vie", a-t-il soutenu devant les sénateurs, reconnaissant que "des erreurs sont passées", et qu'il devait y avoir "2 à 4 % d'erreurs dans les papiers que j'ai faits (3500 publications selon son propre décompte, NDLR) ".
À VOIR AUSSI - "Je n'ai jamais fraudé": face aux accusations, le Pr Didier Raoult se défend au Sénat
L'audition s'est ensuite poursuivie dans son style désormais caractéristique, mélangeant les précisions techniques inutilement détaillées (pour impressionner son auditoire néophyte?), la fausse modestie ( "je ne suis qu'un pauvre humain", "je suis un être très pragmatique et pratique", "vous n'avez qu'un pauvre professeur marseillais devant vous", etc.) et les accusations, à la fois vagues et sévères (souvent légitimes) sur la gestion de la crise sanitaire par les autorités (en particulier le retard pris dans les capacités de dépistage).

La recette est ensuite un peu toujours la même: prétendre qu'il est le seul en France (voire dans le monde...) à avoir observé vraiment les malades, à disposer de chiffres fiables sur l'épidémie et la symptomatologie, et à essayer de soigner les gens. Des milliers de médecins en France manquent de s'étrangler à chaque fois, ou le font sur les réseaux. À l'écouter, il serait le premier à avoir découvert que l'anosmie et l'agueusie sont de symptômes très spécifiques du Covid-19 ; que la maladie est liée à de nombreux problèmes de coagulation ; que l'hypoxie des patients ne s'accompagne souvent pas de la gêne respiratoire que l'on constate habituellement dans les syndromes de détresse respiratoire aiguë traditionnels ; etc.

Sans personne pour le corriger ou le bousculer parmi les rapporteurs du Sénat, Didier Raoult développe son laïus, justifie de n'avoir pas mené d'essai en double aveugle sur son traitement "miracle", la combinaison hydroxychloroquine et azithromycine, au motif qu'il ne se verrait pas donner un potentiel placebo à un malade alors qu'il a un traitement qui marche. Sauf que ce traitement, justement, ne fonctionne pas si bien que ça.

Le sénateur Bernard Jomier (PRG), médecin généraliste de formation, a tout de même le courage de poser la question qui fâche. Pourquoi les autorités sanitaires de si nombreux pays déconseillent-elles massivement l'hydroxychloroquine (États-Unis, Grande-Bretagne, Italie, Belgique, Allemagne Brésil, Portugal, Chine, Japon, Australie, Canada, Suisse, Corée du Sud)? Raoult s'énerve. "Vous avez des informations avec lesquelles je ne suis pas d'accord. (...) Vous ne pouvez pas me dire à moi que vous savez mieux que moi. (...) Chacun son métier, les vaches seront bien gardées."

Delfraissy défend le conseil scientifique

À tort ou à raison, le Conseil scientifique mis en place par le président de la République pour éclairer les décisions gouvernementales sur le Covid-19 a été l'objet de nombreuses critiques. Entendu par la commission d'enquête du Sénat lundi, son président Jean-François Delfraissy a plus que tout autre fait les frais de ces attaques répétées. S'il ne s'en est pas plaint devant les sénateurs, assurant "avoir les épaules" pour les encaisser, il a tenu à rappeler que l'instance était "collégiale". Il avait d'ailleurs choisi d'être accompagné de plusieurs membres lors de cette audition, qui ont chacun eu un temps de parole.

Le Pr Delfraissy a rappelé en préambule que le Conseil ne constituait en aucun cas un nouveau "pouvoir médical" qui viendrait concurrencer les pouvoirs législatif, judiciaire ou exécutif. "Nous ne décidons rien, c'est le politique qui décide", a-t-il martelé, soulignant l'indépendance et l'autonomie dont le Conseil avait bénéficié. Par ailleurs, "nous ne sommes pas une structure pérenne", a-t-il argumenté, soulignant que le comité, mis en place par le politique, avait souhaité sa propre dissolution le 9 juillet. Ce n'est qu'à la demande expresse des parlementaires que les scientifiques ont accepté de poursuivre leur mission, avec une date butoir fixée actuellement au 30 octobre.

Masques, dépistage, immunité, gouvernance le président du Conseil scientifique n'a éludé aucune question, constatant que la France "n'était pas prête à afronter un tel tsunami". Il a fallu "construire une doctrine, une philosophie, en se fondant autant que faire se peut sur des données scientifiques." Données qui n'étaient pas nécessairement disponibles au début de la crise. "La science se construit avec des incertitudes", a-t-il justifié. "Deux pas en avant, un pas en arrière, il y a des hésitations." Ce qui a légitimement pu nourrir chez certains l'impression que l'on ne savait pas bien où on allait. Ce qui n'était pas complètement faux, loin de là.

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L'audition de Didier Raoult devant la commission d'enquête du Sénat était très attendue. Elle s'est révélée une fois de plus assez étrange, comme souvent avec le professeur marseillais. L'absence de contradicteurs spécialisés n'a pas aidé. À l'origine, les sénateurs espéraient pouvoir le faire débattre avec l'éminente épidémiologiste Dominique Costagliola et l'infectiologue Yazdan Yazdanpanah, membre du Conseil scientifique.

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Une de plus...l’HCQ ne marche en rien...

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Highlights

*

In this observational study, no clear clinical benefit associated with HCQ use in COVID-19 patients was found.

*

In our centre, HCQ use did not decrease the risk of in-hospital death.

*

HCQ use did not decrease the time to clinical improvement or the length of hospitalisation.

*

Antimicrobial stewardship programmes can allow for the safe evaluation of agents and treatments against COVID-19.

Abstract

Aim

To assess the efficacy and safety of hydroxychloroquine with or without azithromycin) in hospitalized adult patients with COVID-19.

Methods

We utilized a hospital based prospective data registry. The primary end point was to assess the impact of hydroxychloroquine with or without azithromycin, on outcome, length of hospitalization, and time to clinical improvement. We utilized treatment effects with inverse-probability-weighting and Cox proportional hazards models. All analyses accounted for age, gender, race, severity on admission, days from symptoms onset and chronic comorbidities.

Results

36 patients received hydroxychloroquine and were age- and sex-matched to 72 patients with COVID-19 who received supportive care. Compared to supportive care, the use of HCQ did not shorten the time to clinical improvement (+0.23 days; 95% CI: −1.8-2.3 days) nor did it shorten the duration of hospital stay (+0.91 days; 95% CI: −1.1-2.9 days). Additionally, HCQ did not decrease the risk of COVID-19 in-hospital death (aHR 1.67; 95% CI: 0.29-9.36). Finally, we observed a slight QTc prolongation from a baseline of 444 ± 26 ms to 464 ± 32 ms (mean±SD) among patients receiving hydroxychloroquine with or without azithromycin.

Conclusion

This study did not yield benefits from hydroxychloroquine use in patients with COVID-19 and monitoring for adverse events is warranted. Nevertheless, the treatment was safely studied under the guidance of an antimicrobial stewardship program.

View Abstract

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Hydroxychloroquine use in hospitalised patients with COVID-19: An observational matched cohort study

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In this observational study, no clear clinical benefit associated with HCQ use in COVID-19 patients was found. * In our centre, HCQ use did not decrease the risk of in-hospital death. * HCQ use did not decrease the time to clinical improvement or the length of hospitalisation.

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Encore une étude qui démontre l’inefficacité de l’HCQ.

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Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India. Electronic address: drabhijeetsalunke@gmail.com.

Department of Orthopaedics, MMIMSR, MM Deemed to be University, Ambala, Haryana, India. Electronic address: praveenthivari@gmail.com.

Department of Radiation Oncology, MMIMSR, MM Deemed to be University, Ambala, Haryana, India. Electronic address: apurvap23@gmail.com.

Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India. Electronic address: MSkunalnandy@gmail.com.

Department of Orthopaedics, MMIMSR, MM Deemed to be University, Ambala, Haryana, India. Electronic address: harivk07@gmail.com.

Respiratory Medicine Specialist, Chandrmohan Hospital, Varanasi, India. Electronic address: drsmpandey@yahoo.com.

Department of Orthopaedics, MMIMSR, MM Deemed to be University, Ambala, Haryana, India. Electronic address: jasneetchawla@ymail.com.

Department of Neonatology, Sahyadri Hospital, Pune, Maharashtra, India. Electronic address: drmujawarj@gmail.com.

Department of Anatomy, Government Medical College, Akola, Maharashtra, India. Electronic address: dranant1999@gmail.com.

Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India. Electronic address: menonvivek167@gmail.com.

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PRIME PubMed | No benefit of hydroxychloroquine in COVID-19: Results of Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials"

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Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India. Electronic address: drabhijeetsalunke@gmail.com. Department of Orthopaedics, MMIMSR, MM Deemed to be University, Ambala, Haryana, India. Electronic address: praveenthivari@gmail.com. Department of Radiation Oncology, MMIMSR, MM Deemed to be University, Ambala, Haryana, India. Electronic address: apurvap23@gmail.com. Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India.

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Le Pérou arrête la chloroquine.

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Recientes estudios han revelado que fármaco no resulta efectivo para combatir la enfermedad.

La ministra de Salud, Pilar Mazzetti, anunció que retirarán la hidroxi-cloroquina del listado de medicamentos empleados para el tratamiento de la COVID-19, debido a que recientes estudios científicos han revelado que no es efectiva para combatir esta enfermedad.

"Las últimas publicaciones sobre la hidroxicloroquina nos indican que, efectivamente, parece no ser útil. Se va a retirar solo de la guía para COVID-19. No se puede retirar del petitorio, porque la hidroxicloroquina es un medicamento que se emplea en reumatología, donde tiene un uso muy amplio de mucha experiencia en el país", señaló.

Con respecto a la ivermectina, la ministra dijo que "sigue habiendo todo un debate" sobre su efectividad. En ese sentido, señaló que "mientras no haya nada que nos diga contundente que no sirve, la seguiremos utilizando tal y como se está haciendo en los otros países".

Durante su presentación ante la Comisión COVID-19, explicó que a lo largo de la pandemia se han utilizado medicamentos con bajo riesgo. No obstante, reconoció que esto resulta complicado debido a que el 80% de pacientes infectados no presentan síntomas y que, hasta el momento, no se ha demostrado algún medicamento con una efectividad comprobada.

"Hay que tener claro que tratamiento para la COVID-19 no existe. Ningún tratamiento existe que pueda interrumpir la infección. Eso no hay. A nivel mundial hay el uso compasivo de los medicamentos en la esperanza de que, ya que disminuyen la carga viral a nivel de laboratorio, nos puedan ayudar a disminuir la carga viral en los seres humanos", precisó.

Finalmente, la titular del Minsa informó que su sector está intentando hacer una recopilación de los pacientes de COVID-19 a nivel nacional para obtener alguna conclusión que se ajuste a la realidad del país sobre esta enfermedad. Asimismo, recordó que el Ministerio de Salud recibe las opiniones de EsSalud y de las Fuerzas Armadas para tomar decisiones.

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Minsa anuncia el retiro de hidroxicloroquina en tratamiento para casos covid - La Hora

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Recientes estudios han revelado que fármaco no resulta efectivo para combatir la enfermedad. La ministra de Salud, Pilar Mazzetti, anunció que retirarán la hidroxi-cloroquina del listado de medicamentos empleados para el tratamiento de la COVID-19, debido a que recientes estudios científicos han revelado que no es efectiva para combatir esta enfermedad.

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Quand même le Sénégal lâche Mr Raoult...

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L'association hydroxychloroquine-azythromycine n'est pas efficace pour les formes graves de Covid-19. Cette révélation de taille est du professeur Moussa Seydi. " L'association azythromycine-hydroxychloroquine s'est révélée efficace selon nos résultats. Mais cette efficacité s'est révélée évidente lorsqu'il s'agit d'une administration précoce mais elle est moindre dans les formes graves ", a déclaré le responsable de la prise en charge médicale des malades Covid, à l'occasion du bilan du 6e mois de lutte contre la maladie.

Selon lui, " c'est fort de cette information que l'Institut Pasteur de Dakar, et le service des maladies infectieuses de Fann ont initié une étude scientifique en vue d'évaluer l'efficacité d'un médicament dans les formes sévères ".

" Il s'agit de médicaments disponibles depuis plus de 20 ans, qui a une action anticoagulant et anti-inflammatoire efficace chez l'homme. Ces deux actions sont indispensables à obtenir dans le cadre de la prise en charge des formes graves ", a ajouté l'infectiologue qui n'a pas précisé le nom du médicament en question.

Le Pr Moussa Seydi renseigne que la molécule qui est actuellement étudiée a déjà démontré une puissance antivirale très importante in vitro, c'est-à-dire au laboratoire.

" Le projet a démarré le 14 août 2020 conformément au protocole de recherche validé par le comité d'éthique nationale pour la recherche en santé ", a indiqué le scientifique qui rappelle que le Sénégal a très tôt inclus dans la prise en charge l'utilisation des anticoagulants et des corticoïdes bien avant les recommandations de l'OMS.

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Formes graves de covid-19 : Le professeur Moussa Seydi disqualifie l'hydroxychloroquine et annonce une étude scientifique sur un anticoagulant

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L'association hydroxychloroquine-azythromycine n'est pas efficace pour les formes graves de Covid-19. Cette révélation de taille est du professeur Moussa Seydi. " L'association azythromycine-hydroxychloroquine s'est révélée efficace selon nos résultats.

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L'opinion de chercheurs étrangers indépendants sur le "French protocole"

Hydroxychloroquine: When bad science goes mainstream

trad. "Hydroxychloroquine : Quand la mauvaise science se généralise"

Un petit morceau choisi: "Le promoteur de la chloroquine, Didier Raoult, est l'un des scientifiques les plus publiés au monde, directeur d'un hôpital et lauréat de plusieurs prix, ce qui a pu conduire les gens à négliger les faiblesses de l'étude sur l'hydroxychloroquine.  Les gens croient en Raoult, plutôt que d'examiner ses études de manière critique - et le fait qu'il ait choisi de diffuser lui-même le "remède", sur YouTube, avant même que l'article ne soit publié en prépublication, n'a certainement pas aidé."

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From the small number of participants, the very loose controls, the statistical sleight of hand, and the cherry-picking of data points, we could easily have been looking at one more run-of-the-mill "homeopathy works!" paper; totally forgettable and easily forgotten, a good sparring tool for a fledging skeptic. Yet this was no homeopathy paper: it boasted the signature of one of the most-cited microbiologists in the world, involved legitimate drugs, and promised to cure people infected by a pandemic virus.

The study in question - "Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial", by the team of French superstar-microbiologist Didier Raoult - claimed to identify a miracle treatment for COVID-19 in the form of antimalarial and antibiotic drugs currently used by malaria and lupus patients. After the paper was presented to the media (taking place, of course, prior to publication in a journal of negligible impact), it received a mixed reception around the world. Britain and Italy simply ignored it; in the US, Donald Trump liked it, and publicly touted it in his daily press briefings. But in Brazil, fell head over heels in love with it.

(Brasília - DF, 24/03/2020) Pronunciamento do Presidente da República, Jair Bolsonaro em Rede Nacional de Rádio e Televisão..Foto: Isac Nóbrega/PR

Bolsonaro had been pushing against social distancing and quarantine measures ever since they were adopted by city mayors and state governors, and recommended by his own Minister of Health (following guidelines from the World Health Organization). Perhaps he saw the hydroxychloroquine craze as a way to push even harder. What is clear is that after he sang the praises of the drug, within hours it had vanished from pharmacies and drugstores, putting the people who really needed it in grave danger.
The "cancer cure" scandal in Brazil
The Brazilian skeptic movement was awakened out of a kind of coma in 2015, when a retired Chemistry professor became a national celebrity by touting a " miracle cancer cure ". Back then, skeptics and "quackwatchers" went into the fray with a large portion of the mainstream Medical and Scientific communities by their side; the defenders of the "miracle cure" were mostly media personalities and politicians (including Bolsonaro, then a Member of Parliament).

Today, however, we suddenly find ourselves quite alone. Blinded by Raoult's reputation, intimidated by the president's endorsement or just too eager to embrace any shred of hope that presents itself, scientists who were vocal opponents of that miracle "cancer cure" now seemingly overlook the many problems and signs of misconduct in the study, and declare hydroxychloroquine "promising".

The Ministry of Health, who during the "cancer cure" crisis never even contemplated giving the "miracle" pills to patients of SUS (the Brazilian counterpart to the NHS), produced a technical note instructing doctors in the use of hydroxychloroquine for COVID-19.

The Albert Einstein Israelite Hospital, one of the finest medical centers in Latin America, launched a very weak "study" - without placebo group and very weak controls - of hydroxychloroquine for COVID-19. This so-called "clinical trial" is so flawed in its design that it can't do anything but show "positive" or "indefinite" results. A Chinese study, small, but with decent controls, that found no benefit of hydroxychloroquine against the new coronavius, was available when the Albert Einstein Hospital published its design, but was blatantly ignored. What gives?
Science and skepticism in Brazil
Sadly, it looks like here in Brazil, science and skepticism don't walk hand in hand, as they ought to. Critical thinking must be learned, preferably from a young age, if we wish to prevent this kind of misconceptions in the future. The fact that many undergraduate and graduate science students believe in pseudoscientific claims such as astrology, homeopathy and UFOs shows us that we are failing. While on one hand, this behavior may seem harmless, on the other hand, its potential to do harm becomes clear in an emergency situation like a pandemic, when decisions must be made quickly. To ensure that these decisions will be science based, we need people to be science based too.

And if we can't get scientists and health professionals to think critically under stress, we are in deep trouble. What are the main differences between the cancer miracle cure hype in Brazil, and the chloroquine hype now?

First, the situation. A pandemic causes people to panic in fairly large numbers, and for several reasons: they are afraid of dying, and of losing their significant others, and they want to go back to their normal lives. The need to believe in a miracle cure that can end this situation faster is greatly enhanced.

Secondly, the appeal to authority, which to most skeptics is a fallacy we train ourselves to try to spot, goes unnoticed by most scientists.

The proponent of the miracle cancer cure, Gilberto Chierice, was a Chemistry professor from a small campus of a Brazilian university. The proponent of chloroquine, Didier Raoult, is one of the world's most published scientists, director of a hospital and recipient of several awards, which may have led people to overlook the weakenesses of the hydroxychloroquine study. People put their belief in Raoult, rather than critically examining his studies - and the fact that he chose to broadcast the "cure" himself, on YouTube, before the paper was even published in preprint, certainly didn't help.
Spotting red flags
It was easy for skeptics to see the red flags: announcing to national news before peer review, using bad scientific methodology, cherry picking of data, the lack of proper controls, withholding data, the list goes on. These are not new to anyone used to analyzing medical quackery, but without training in spotting methodological flaws, even medical and science professionals were fooled. Doctors said that they had a "feeling" it would work. Scientists told us that "during a war we should bend the rules". Unfortunately, basing medical interventions on gut feelings brought us bloodletting, mercury poisoning for yellow fever and a vast array of alternative medicine. And while we may need to bend the rules during a pandemic, if we bend them this far, we'll break!

A study conducted by professors Raymond Hall and Kathleen Dyer in State California University demonstrated the need to teach critical thinking to undergraduate science majors, in a more direct way than just teaching scientific method. They showed that it is necessary to teach students how to differentiate science from nonsense. After completing their course, the majority of students were able to overcome unwarranted beliefs. Perhaps, given such training, those students would have sees through the chloroquine hype which bewitched so many. Perhaps it's time for skeptics to press for the inclusion of critical thinking in basic education. It could be the only way to prevent the next generation from being fooled during a time when we need them to trust science the most.

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Hydroxychloroquine: When bad science goes mainstream - The Skeptic

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From the small number of participants, the very loose controls, the statistical sleight of hand, and the cherry-picking of data points, we could easily have been looking at one more run-of-the-mill "homeopathy works!" paper; totally forgettable and easily forgotten, a good sparring tool for a fledging skeptic.

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Excellent thread, où sont détaillés les financements.

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Thread sur les liens d'intérêt avec Gilead, Sanofi & co que beaucoup de monde cite sans comprendre les enjeux...
Certains ont été violemment ciblés et ont tenté de se justifier...
https://t.co/GgCffDWq4p (1/14)

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Karine Lacombe, qui critique des méthodes de Didier Raoult, est-elle en «conflit d'intérêt» avec les laboratoires concurrents ?

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La professeure s'est fait remarquer pour son attaque en règle contre le recours non encadré à l'hydroxychloroquine. Ses contempteurs lui reprochent ses liens avec les laboratoires fabriquant les autres médicaments sur le banc d'essai pour traiter le Covid-19.

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Thread sur les liens d'intérêt avec Gilead, Sanofi & co que beaucoup de monde cite sans comprendre les enjeux...
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Thread sur les liens d'intérêt avec Gilead, Sanofi & co que beaucoup de monde cite sans comprendre les enjeux...
Certains ont été violemment ciblés et ont tenté de se justifier...https://t.co/GgCffDWq4p (1/14)
— Alexander Samuel (@AlexSamTG) September 6, 2020

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Thread sur les liens d'intérêt avec Gilead, Sanofi & co que beaucoup de monde cite sans comprendre les enjeux...
Certains ont été violemment ciblés et ont tenté de se justifier...
https://t.co/GgCffDWq4p (1/14)

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Karine Lacombe, qui critique des méthodes de Didier Raoult, est-elle en «conflit d'intérêt» avec les laboratoires concurrents ?

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La professeure s'est fait remarquer pour son attaque en règle contre le recours non encadré à l'hydroxychloroquine. Ses contempteurs lui reprochent ses liens avec les laboratoires fabriquant les autres médicaments sur le banc d'essai pour traiter le Covid-19.

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Thread sur les liens d'intérêt avec Gilead, Sanofi & co que beaucoup de monde cite sans comprendre les enjeux...
Certains ont été violemment ciblés et ont tenté de se justifier...
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Thread sur les liens d'intérêt avec Gilead, Sanofi & co que beaucoup de monde cite sans comprendre les enjeux...
Certains ont été violemment ciblés et ont tenté de se justifier...
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Karine Lacombe, qui critique des méthodes de Didier Raoult, est-elle en «conflit d'intérêt» avec les laboratoires concurrents ?

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La professeure s'est fait remarquer pour son attaque en règle contre le recours non encadré à l'hydroxychloroquine. Ses contempteurs lui reprochent ses liens avec les laboratoires fabriquant les autres médicaments sur le banc d'essai pour traiter le Covid-19.

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Bon...

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Des comprimés d'hydroxychloroquine. (VOISIN / PHANIE / AFP)

Des chercheurs ont étudié les résultats des travaux déjà parus sur le médicament. Ils confirment que les recherches menées jusqu'à présent n'ont révélé aucune efficacité de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients souffrant du Covid-19.

C'est un vieux médicament bien connu, utilisé contre le paludisme ou le lupus. Mais depuis le début de la pandémie de Covid-19, l'hydroxychloroquine est devenue le sujet de débats enflammés au sein de la communauté scientifique, dans les médias et sur les réseaux sociaux. Le professeur Didier Raoult affirme avoir démontré dans son IHU de Marseille l'efficacité du traitement contre le coronavirus. Les présidents américain et brésilien, Donald Trump et Jair Bolsonaro, ont vanté les mérites de la molécule, incitant leurs concitoyens à en prendre. Les prescriptions ont même bondi de 86% en un mois aux Etats-Unis, selon une étude (article en anglais et payant) parue dans la revue Jama début juillet.

Mais l'hydroxychloroquine, associée ou non à un antibiotique, l'azithromycine, permet-elle, comme le prétendent ses défenseurs, de sauver des vies face au coronavirus quand elle est prescrite sous forme de traitement ? Une nouvelle étude (article en anglais), parue mercredi 26 août dans la revue Clinical Microbiology and Infection, journal officiel de la Société européenne de microbiologie clinique et de maladies infectieuses, entend apporter une réponse définitive.

Comment cette étude a-t-elle été réalisée ?

Il s'agit d'une méta-analyse : une étude de grande ampleur qui examine les conclusions d'autres études scientifiques. Les chercheurs de l'Inserm, de l'université de Lausanne et de celle de Neuchâtel ont débuté leurs investigations mi-avril, explique à franceinfo l'un des auteurs, Thibault Fiolet, doctorant en santé publique à l'université Paris-Saclay et membre de l'Inserm. "On a fait une recherche sur les bases de données de publications scientifiques. On a entré des mots-clés : hydroxychloroquine, Covid-19, mortalité... On a obtenu 839 résultats", expose le scientifique.

Les auteurs ont ensuite éliminé les 254 doublons (un même article peut être publié sur plusieurs plateformes) et opéré un tri drastique. "On a lu les titres et les extraits de tous ces articles, et on est arrivé à 29 articles correspondant à nos critères d'inclusion, à savoir qu'ils traitaient de la mortalité des patients hospitalisés sous hydroxychloroquine, en association ou non avec de l'azithromycine, par rapport à des groupes contrôles", détaille Thibault Fiolet.

Parmi ces 29 études, 25, dites "observationnelles", constatent rétrospectivement les effets d'un traitement sur un échantillon de patients. Trois concernent des essais cliniques contrôlés randomisés (dont Recovery, au Royaume-Uni) qui testent un médicament sur un groupe de patients composé pour l'occasion. Enfin, une autre se concentre sur un essai non randomisé. L'analyse porte, au total, sur 11 932 patients sous hydroxychloroquine uniquement, 8 081 sous hydroxychloroquine et azithromycine, et 12 930 dans le groupe contrôle.

Quelles sont ses conclusions ?

L'analyse de l'ensemble des études permet de constater que la mortalité chez les patients hospitalisés sous hydroxychloroquine est inférieure (-17%) à celle du groupes contrôle. Mais si l'on se concentre sur les études randomisées, la mortalité des patients sous hydroxychloroquine est légèrement supérieure (+9%) à celle des personnes du groupe contrôle.

Thibault Fiolet souligne que ces deux résultats "ne sont pas statistiquement significatifs", compte tenu de leur trop faible écart par rapport à la valeur de référence. Ces observations les conduisent donc à la conclusion que la seule prise d'hydroxychloroquine n'a aucun effet notable sur la mortalité des patients : elle ne l'augmente certes pas, mais elle ne la diminue pas non plus.

Pour l'hydroxychloroquine seule : RR= rapport de risque de mortalité chez le groupe HCQ divisé par celui du groupe contrôle = 0.83 [0.65-1.06] non significatif

Il n'y a pas d'association entre HCQ et une augmentation ou diminution de la mortalité COVID-19 pic.twitter.com/8TiJvY7o9L
- Thibault Fiolet (@T_Fiolet) August 27, 2020

La méta-analyse confirme en revanche l'effet délétère d'un traitement combinant hydroxychloroquine et azithromycine. Celui-ci est associé à un risque de mortalité supérieur de 27% chez les patients traités par rapport au groupe contrôle.

Après ajout d'azithromycine, RR=1.27 [1.04-1.54]

On a une augmentation du risque relatif de mortalité de +27% dans le groupe HCQ+AZI par rapport au groupe contrôle

En rapportant cette augmentation de 27% au risque de base de mortalité COVID-19 hospitalière de 26% au UK pic.twitter.com/404dIf8JSC
- Thibault Fiolet (@T_Fiolet) August 27, 2020

Ces résultats sont-ils surprenants ?

Les chercheurs soulignent que leurs conclusions "confirment les résultats préliminaires de plusieurs études observationnelles qui ont montré que l'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine pouvait augmenter le risque d'événements cardiovasculaires aigus et potentiellement mortels". Dès avril, l' agence française du médicament (ANSM) a en effet mis en garde contre les risques cardiaques liés à cette combinaison.

Au vu du "grand nombre d'études qui ont évalué l'hydroxychloroquine seule ou en association" et des conclusions de leur méta-analyse sur ces travaux, les auteurs estiment "peu probable à ce stade qu'une efficacité se dégage un jour" d'un traitement contre le Covid-19 à base d'hydroxychloroquine. Et les chercheurs de trancher : "Nos résultats suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'effectuer d'autres études évaluant ces molécules." Les vastes essais cliniques randomisés (Solidarity, piloté par l'Organisation mondiale de la Santé, et Discovery, au niveau européen) ont d'ailleurs tous deux arrêté leurs recherches sur l'hydroxychloroquine, compte tenu des premiers résultats peu concluants.

Les résultats provisoires de Solidarity ne fournissent certes hydroxychloroquine par rapport aux groupes témoins, mais ils montrent surtout que l'hydroxychloroquine n'entraîne que "pas de preuves solides d'une augmentation de la mortalité" des patients sous "peu ou pas de réduction de la mortalité des patients atteints de Covid-19 hospitalisés, par comparaison aux soins standards", a écrit l'OMS en juillet, justifiant sa décision.

Que nous apprend cette étude de la recherche sur le Covid-19 ?

Une méta-analyse permet de se faire une idée précise de l'état des connaissances scientifiques produites par les chercheurs sur un sujet. "L'un des intérêts est de prendre en compte l'ensemble des études produites sur un sujet. Celles pour, comme celles contre", fait remarquer Thibault Fiolet. Mais une méta-analyse consiste aussi à évaluer la qualité des études réalisées, à l'aide d'outils statistiques. Cela donne l'occasion "de les classer les unes par rapport aux autres, et de voir celles qui sont les plus solides", commente le chercheur.

Dans ce but, les chercheurs scrutent les "biais" des études. "L'un des plus fréquents apparaît quand le groupe sous traitement et le groupe contrôle ne sont pas comparables. Par exemple, lorsque les patients du groupe contrôle sont plus âgés que ceux sous traitement", et donc plus susceptibles donc de développer une forme sévère voire mortelle de la maladie. "Ou lorsqu'ils reçoivent d'autres traitements que celui étudié. Dans ce cas, ce déséquilibre est facteur de confusion : on ne sait pas trop si le résultat est dû au déséquilibre entre les deux groupes ou non", souligne Thibault Fiolet.

"On constate que les études observationnelles sont de moindre qualité [que les essais randomisés], et avec des groupes différents concernant les facteurs de risque et de sévérité, donc avec des biais", résume Nathan Peiffer-Smadja, doctorant en santé publique à l'Imperial College de Londres, affilié à l'Inserm, et co-auteur de l'étude. "On observe une tendance forte à avoir des groupes contrôles dont l'état de santé des patients est plus sévère que le groupe traité, comme c'est le cas dans les études de l'IHU de Marseille. Il y a plus d'hommes, plus de patients âgés, plus de comorbidités, etc."

Nathan Peiffer-Smadja, commentant : "Le deuxième biais rencontré, ce sont les études observationnelles 'positives' (celles qui montrent un effet), qui ont un biais de publication favorable", poursuit " Il est plus simple de publier quelque chose qui laisse entendre un effet du traitement que quelque chose qui montre l'absence d'effet." Les études présentant des biais trop importants, dits "critiques", ont été écartées.Les travaux de l'équipe de Didier Raoult à l'IHU de Marseille ont ainsi été mis de côté. "Si on combine des études avec de nombreux biais, on a forcément un résultat biaisé", relève Thibault Fiolet.

Globalement, ce qu'on a trouvé, et qui est très intéressant, c'est que plus les études étaient de qualité, plus il était clair que l'hydroxychloroquine était inefficace. Nathan Peiffer-Smadja, co-auteur de l'étude à franceinfo

Dominique Costagliola, directrice de recherche à l'Inserm et membre de l'Académie des sciences, salue le sérieux du travail effectué. "Ils expliquent bien leur stratégie de recherche et les grilles qu'ils utilisent pour évaluer les risques de biais dans les études. C'est la méthodologie Cochrane, reconnue pour faire ce type d'étude. Ils ont déposé leur protocole comme ça doit être le cas. Ils n'incluent pas les études à risque de biais critiques, ce qui est recommandé. Mais en annexe, on a quand même les résultats qui sont obtenus si on inclut ces études. On a vraiment tout ce qu'il faut pour pouvoir juger de la pertinence de ce qui est fait et des résultats."

"On peut tout à fait voir que les études observationnelles pas trop mal faites ne trouvent pas des choses très différentes des essais cliniques", note-t-elle. A l'inverse, constate l'épidémiologiste, "quand on a des études avec des biais critiques, on trouve des choses plus favorables, et c'est bien ça le problème".

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Que vaut la nouvelle méta-analyse sur l'inefficacité de l'hydroxychloroquine contre le coronavirus ?

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Des chercheurs ont étudié les résultats des travaux déjà parus sur le médicament. Ils confirment que les recherches menées jusqu'à présent n'ont révélé aucune efficacité de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients souffrant du Covid-19. C'est un vieux médicament bien connu, utilisé contre le paludisme ou le lupus.

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Un petit échange Veran/Raoult!

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Quand t’es Ministre de la santé et que tu réalises que ton Nobelisable de microbiologie il a été acheté chez Wish 🤭 https://t.co/AFppY3fuF6

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— 👉 Viser 🌈 la Lune 🌙 (@Procto_Log) August 27, 2020

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En prévention non plus. Test fait par des médecins, sur eux mêmes.

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MUMBAI: A survey of 176 infected doctors revealed that prophylactic doses of
hydroxychloroquine
could not protect them, as 76% got the infection despite being on the anti-malarial drug. It appears that BCG and measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination too taken in childhood were not too helpful. Most of the infections took place in May and June when Mumbai is believed to have seen its peak.

The survey carried out by the Association of Medical Consultants (AMC) found that of the doctors who got infected, 55% were inoculated with both the BCG and MMR vaccines, while 23% had got only BCG. "BCG and MMR vaccination taken in childhood were not protective," said Dr Deepak Baid, president, AMC. Studies world over are looking at whether a repeat shot of these vaccines can generate an immune response in adults and help in the fight against Covid. In nearly a third of the cases, the doctors believed they got the infection from patients or relatives not wearing masks.

About 40% of the doctors infected were in the age bracket of 36 to 50 years, which is consistent with the trend seen in the general population. The gender disparity seen in general population was also seen among doctors where about 67% of the infected were men.

Importantly, the survey found that 80% of doctors were infected while seeing patients in their
private clinics
and hospitals, and were not a part of the government's Covid workforce.

"This also showed us that the Covid death cover of Rs 50 lakhs extended to healthcare workers by the government does not cover the private sector where doctors are equally vulnerable," said Baid. The average cost of admission was around 1.75 lakh for doctors. However, the survey also found that 20% of doctors enrolled with public Covid facilities were not offered quarantine facility. Around 11% of the surveyed doctors required ICU care, the study found out. While fever, cough, bodyache and weakness were found to be the common symptoms, around 17% complained of breathlessness.

KEM dean Dr Hemant Deshmukh said that doctors who are joining Covid workforce now are not willing to take hydroxychloroquine. "Those who took initially have finished their 8-9 week course. Not many are taking it now," he said.

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Mumbai: 'Of 10 doctors with virus, 8 took hydroxychloroquine but it didn't help' - Times of India

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MUMBAI: A survey of 176 infected doctors revealed that prophylactic doses of hydroxychloroquine could not protect them, as 76% got the infection despite being on the anti-malarial drug. It appears that BCG and measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination too taken in childhood were not too helpful.

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Non, c’est non

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There is an urgent need for drugs, therapies and vaccines to be available to protect the human population against COVID-19. One of the first approaches taken in the COVID-19 global response was to consider repurposing licensed drugs. This commentary highlights an extraordinary international collaborative effort of independent researchers who have recently all come to the same conclusion-that chloroquine or hydroxchloroquine are unlikely to provide clinical benefit against COVID-19.

As part of the World Health Organisation's (WHO) Research and Development Blueprint response to the COVID-19 outbreak, an ad hoc working group of scientists was convened in February 2020 to encourage data sharing, to help avoid repetition of effort and to encourage reduction, refinement and replacement in animal experimentation. This WHO-led effort has resulted in an unprecedented level of international data sharing and collaboration across more than 80 countries. In the course of the 11th meeting of the WHO ad hoc working group on COVID-19 infection modelling (7th May 2020), several groups reported recent findings using different SARS-CoV-2 infection models with chloroquine (CQ) and/or hydroxychloroquine (HCQ).

HCQ is a less toxic form of CQ, as it carries an additional hydroxyl group. Both CQ and HCQ are used to prevent and treat malaria in endemic areas of the world. Due to their anti-inflammatory properties, CQ and HCQ are also used to treat autoimmune disorders such as lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. During the Ebola virus disease (EVD) epidemic in West Africa, these drugs caught the attention of the media after several reports indicated a possible association between CQ treatment and amelioration of EVD symptomatology. Amidst the COVID-19 pandemic, these drugs have again been brought into the spotlight as putative therapeutics against SARS-CoV-2 and several clinical trials have been conducted or are underway using them.

This Comment highlights five sets of important recent findings from several independent groups relating to the preclinical efficacy of CQ and HCQ, raising doubts about the putative benefit of these drugs to treat COVID-19.

Advantages and disadvantages of different preclinical models

Although mouse infection models permit greater numbers to be used and allow a broad range of analysis due to general murine reagent availability, mice are innately resistant to SARS-CoV-2. As a result, either the virus needs to be adapted to be more infective in mice or there needs to be a change in the natural state of mice to allow infection. This is possible via either adapting mice to express the human ACE2 virus receptor or in some way reducing their natural immunity.

Hamsters are naturally susceptible to SARS-CoV-2 infection and demonstrate mild to moderate disease. Unlike mice, however, there is currently only a limited catalogue of reagents available to study them. Ferrets are also naturally susceptible but display only mild disease as in many human cases.

Non-human primates are the closest means of modelling human infection as their innate and adaptive immunity, as well as their physiology and anatomy, are close to man. Like hamsters and ferrets, they are naturally susceptible but generally develop a mild form of disease, which is cleared within a week or two unless they are elderly. The difficulty with non-human primate research is that there are considerable costs, ethical constraints and limited availability due to high demand.

More complex in vitro systems have now also been developed such as the Emulate and MucilAir TM systems. These microfluidic systems can use human tissue cells (avoiding cross-species differences), have excellent physiological and morphological properties and permit larger numbers to be used in each study in a smaller high containment laboratory footprint. The disadvantages of these are that there are only a few laboratories that have the specialist technical resources to use them although this is likely to change in the foreseeable future as these systems become commercially available.

Outcomes in simple in vitro models using CQ and HCQ against SARS-CoV-2

CQ and HCQ can be considered as host-targeting antivirals, this is in contrast to specific directly acting antivirals such as those available to treat infections with herpesviruses, HIV, HBV, HCV and influenza. Whereas CQ and HCQ inhibit SARS-CoV, MERS-CoV and SARS-CoV-2 in simple cell culture systems like Vero cells1 (IC ₅₀ ~3-10 μM) they do not appear to be effective at inhibiting virus replication in other more complex preclinical human and animal models.

Recent outcomes in complex in vitro human models

In recent studies, human lung airway-chips have been shown to recapitulate clinical responses to cigarette smoke and drugs2,3, and to model human lung responses to infection by viruses, including influenza4.

Multiple FDA approved drugs that had been shown to inhibit SARS-CoV-2 in Vero cells by different groups, including CQ, were tested using SARS-CoV-2 pseudoviruses (lentivirus particles pseudotyped with the SARS-CoV-2 spike protein) in the Emulate human lung-chips5. When flowing the drugs through lung-chip devices, at a clinically relevant dose (the reported human Cmax) to mimic how drugs are delivered to organs in our bodies, CQ did not produce statistically significant inhibition of replication of the SARS-CoV-2 Spike pseudotyped viruses.

Meanwhile in France, a research team at Inserm have developed another complex human in vitro model system (MucilAir TM), which is developed from primary nasal or bronchial cells differentiated and cultivated under an air/liquid interphase. In alignment with the findings by the Wyss Institute, Inserm conclude that HCQ does not significantly inhibit SARS-CoV-2 infection6 in their human respiratory tissue model.

Previous outcomes in mice using SARS-CoV

The efficacy of CQ has previously been tested in vivo using a mouse adapted SARS-CoV (MA15) challenge to evaluate anti-viral efficacy.

In these experiments, 10-week-old Balb/c mice were intraperitoneally (IP) injected at 40 mg/kg/day or 80 mg/kg/day starting 1 day before infection and then daily during the course of the infection. Mice were intranasally (IN) inoculated with 1E + 05 pfu/mouse MA15 and their outcome followed for 4 days. MA15 infected mice that were IP injected with carrier lost 20% of their body weight and demonstrated clinical illness (ruffled fur and laboured breathing) over 4 days of the experiment while those given 80 mg/kg did not lose weight.

At day 2 and 4 post infection (dpi), minimal inflammation in the lungs of infected and drug treated mice were observed while vehicle treated mice had significant lung inflammation. Virus lung titre was also analysed 2 and 4 dpi and contrary to the clinical and histological symptoms, there was no effect detected. This led to the hypothesis that the in vitro effects of CQ on MA15 and other coronaviruses was affecting entry and lipid membrane alterations, while in vivo the main effect was anti-inflammatory rather than anti-viral. This demonstrated that while there are features of infection that are altered by CQ treatment, it did not diminish viral replication in this model7.

Outcomes in hamster efficacy studies using SARS-CoV-2

Several laboratories have recently found that hamsters are susceptible to infection with low passage SARS-CoV-28,9. In studies conducted at KU Leuven, Belgium, the effect of HCQ either alone or in combination with azithromycin was explored in the hamster SARS-CoV-2 infection model10. Wild-type hamsters were IN infected with 2E + 06 tissue culture infectious dose 50 (TCID ₅₀) of a Belgian SARS-CoV-2 isolate. Replicating virus was detected in the lungs as soon as one day after inoculation and titres increased rapidly over the next days, reaching a plateau at 4 dpi.

HCQ was administered to infected hamsters at a dose of 50 mg/kg/day given by IP injection starting 1 h before infection and continued once daily until the end of the experiment. This resulted in insignificant reductions of detectable viral RNA and infectious virus titres in the lungs of infected animals ( n  = 4) at 4 dpi.

Another group of hamsters received the same dose of HCQ treatment in addition to 10 mg/kg/day of azithromycin, given orally once daily with a similar schedule to that of HCQ. This combined treatment resulted in 0.5 log ₁₀ higher viral RNA levels when compared to the vehicle group, and 0.3 log ₁₀ reduction in infectious virus titres in the lungs of the infected hamsters.

The selected doses of HCQ and azithromycin were based on literature and are expected to result in sufficient exposure of either drug. Although these are data from a pilot experiment and currently have no accompanying PK data, these results suggest that HCQ alone or in combination with azithromycin has not demonstrated a protective effect from viral replication in the lungs of infected hamsters. The SARS-CoV-2 hamster infection model has been verified for anti-viral studies with other agents.

Meanwhile, independent studies were also being conducted at the NIAID Rocky Mountain Laboratories (RML) using the Syrian hamster disease model. RML tested the efficacy of HCQ prophylaxis and treatment using a low (6.5 mg/kg) and high (50 mg/kg) dose regimen in comparison to control groups treated with vehicle only11. HCQ delivery was via IP injection of the drug and SARS-CoV-2 infection was performed by the IN route with a dose of 1E+04 TCID ₅₀ per hamster. The prophylactic treatment was performed once, 24 hours prior to infection. The therapeutic treatment started 1 h after SARS-CoV-2 infection and continued for 3 days.

The RML experiments revealed no significant difference in disease manifestation and progression nor in virus replication and shedding among vehicle treated control and HCQ treated groups for both arms of the study, prophylaxis and treatment.

Outcomes in a Cynomolgus macaque model of SARS-CoV-2

The outcomes in human organ cultures and hamsters are now also supported by a preclinical assessment of HCQ in a SARS-CoV-2 infection model developed in cynomolgus macaques at Inserm6.

One control group of 8 animals and five treated groups of 4 to 5 animals were challenged with 1.0E + 06 pfu by a combination of the intranasal and intra-tracheal routes. Animals were treated daily by gavage with either vehicle (water) or HCQ. Two groups received a high dose regimen of HCQ (loading dose 90 mg/kg 1 dpi and daily maintenance dose 45 mg/kg), for a total of 10 days. One group also received AZTH (36 mg/kg at 1 dpi, then 18 mg/kg). Two groups received a low dose regimen of HCQ (loading dose 30 mg/kg and daily maintenance dose 15 mg/kg) for 12 days, starting either at D1 or D5 post-exposure. A Pre-exposure prophylaxis (PrEP) group received a loading dose of 30 mg/kg 7 days before challenge, followed by daily doses of 15 mg/kg for 4 days and then 45 mg/kg from 3 days before until 6 dpi. No significant difference was observed between the drug-treated and the vehicle-treated animals either in terms of viral loads in the respiratory tract, lesions observed by chest CT or clinical signs. The results of these studies demonstrate no significant anti-viral or clinical benefit of the HCQ when given as a PrEP or after infection, at several doses and with or without azithromycin.

The results of these studies demonstrate no significant anti-viral or clinical benefit of the HCQ when given at several doses and time-points.

The studies at Inserm also analysed the pharmacokinetics and biodistribution of HCQ in cynomolgus macaques and confirmed strong accumulation in the lung tissue, with concentrations highly superior to the EC ₅₀ estimated from in vitro models. These data show that the lack of efficacy of HCQ is not related to low penetration of HCQ in the relevant tissues targeted by the virus. When HCQ was given either before or after infection, no protection was observed in cynomolgus macaques.

Although the cynomolgus macaque model of COVID-19 does not allow the exploration of anti-inflammatory properties of HCQ in late severe cases of the disease, these data demonstrate the absence of anti-viral effect of HCQ.

Outcomes in a Rhesus macaque model of SARS-CoV-2

The effect of HCQ prophylaxis and treatment has also recently been tested at RML using a SARS-CoV-2 infection model in rhesus macaques11,12. In the first study component, ten healthy rhesus macaques were randomly divided into vehicle control and HCQ prophylaxis groups ( n = 5 per group). Animals were treated using a gastric tube with either vehicle (PBS) or HCQ (6.5 mg/kg in PBS) three times 1 week apart. In the second study component, ten healthy rhesus macaques were randomly divided into vehicle control and HCQ treatment groups ( n = 5 per group). Animals were treated using a gastric tube with either vehicle (PBS) or HCQ (6.5 mg/kg in PBS) starting 12 h post infection followed by one treatment each day for 6 days. The animals in the prophylaxis groups were infected following HCQ or vehicle application and those in the treatment group prior to HCQ or vehicle treatment with SARS-CoV-2, total dose 2.8E + 06 TCID ₅₀ by a combination of four routes (intra-tracheal, oral, intranasal and ocular). Animals were euthanized on day 7 post infection and assessed for virology, immunology and pathology. Animals in both drug-treated and vehicle-treated groups and both prophylaxis and treatment regimens developed similar mild to moderate disease with indistinguishable SARS-CoV-2 replication and shedding in the lower and upper respiratory tract. In conclusion, neither HCQ prophylaxis nor treatment showed any benefit in this SARS-CoV-2 infection model.

Conclusion and recommendation

In simple Vero cell assays, CQ and HCQ appear to demonstrate anti-viral properties. However, these in vitro effects are not seen in more complex and life-like models of infection such as organ-on-chips, which use human respiratory cells. In addition, no significant therapeutic benefit derived from HCQ was observed in SARS-CoV-2 infection model studies in hamsters and non-human primates. These consistent findings have been observed in four independent laboratories.

In summary, these data do not support the broad use of HCQ to treat or prevent SARS-CoV-2 disease. These preclinical study results appear to align with some clinical studies13 and the recently unveiled outcome from the RECOVERY trial in the UK ( http://www.ox.ac.uk/news/2020-06-05-no-clinical-benefit-use-hydroxychloroquine-hospitalised-patients-covid-19-0). They also align with the FDA's recent decision on the 15/June/2020 to remove the emergency use authorisation it granted on the 28/March/2020 ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorisation-chloroquine-and).

All animal work described by each contributor of this paper was approved by their respective institutions and complied with national animal care and use guidelines.

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Acknowledgements

D.E. Ingber acknowledges research funding from NIH NCATS UH3-HL-141797 and DARPA under Cooperative Agreements HR00111920008 and HR0011-20-2-0040. P. Maisonnass acknowledges financial support from REACTing, the National Research Agency (ANR-AM-CoV-Path), the European Union's Horizon 2020 (H2020) research and innovation programme Fight-nCov (grant No. 101003555), the European Union IMI2 programme CARE (grant No. 101005077), the European Infrastructure TRANSVAC2 (grant No. 730964) and virus stock was obtained through the EVAg platform ( https://www.european-virus-archive.com/) funded by H2020 (Grant No. 653316). The Inserm Infectious Disease Models and Innovative Therapies research infrastructure (IDMIT) is supported by the "Programme Investissements d'Avenir" (PIA), managed by the ANR under reference ANR-11-INBS-0008, the Fondation Bettencourt Schueller, the Region Ile-de-France and the Domaine d'Intérêt Majeur (DIM, Paris, France) "One Health". H. Feldmann acknowledges that the Laboratory of Virology was funded by the NIAID Intramural Research Programme

Author information

Affiliations

1. National Infection Service, Public Health England, Porton Down, Manor Farm Road, Salisbury, Wiltshire, SP40JG, UK

S. G. P. Funnell

2. Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, 1901 Pennsylvania Avenue, NW, Suite 1003, Washington, DC, 20006, USA

W. E. Dowling

3. Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, Bernhard Nocht Strasse. 74, 20359, Hamburg, Germany

C. Muñoz-Fontela

4. World Health Organisation, Avenue Appia, 1211, Geneva, Switzerland

P.-S. Gsell

5. Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University, CLSB5, 3 Blackfan Circle, Boston, MA, 02115, USA

D. E. Ingber

6. Emulate Inc., 27 Drydock Avenue, 5th Floor, Boston, MA, 02210, USA

G. A. Hamilton

7. Laboratory of Virology and Chemotherapy, Department of Microbiology, Immunology and Transplantation, Rega Institute, Global Virus Network, KU Leuven, 3000, Leuven, Belgium

L. Delang, J. Rocha-Pereira, S. Kaptein, K. H. Dallmeier & J. Neyts

8. Laboratory of Virology, Division of Intramural Research, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of Health, Hamilton, 59840, MT, USA

K. Rosenke, E. de Wit & H. Feldmann

9. Université Paris-Saclay, Inserm, CEA, Center for Immunology of Viral, Auto-immune, Hematological and Bacterial diseases " (IMVA-HB/IDMIT), Fontenay-aux-Roses & Le Kremlin-Bicêtre, 92265, France

P. Maisonnasse & R. Le Grand

10. Department of Microbiology and Immunology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, 21201, USA

M. B. Frieman

11. School of Life Sciences, University of Nottingham, Queen's Medical Centre, Nottingham, NG7 2UH, UK

C. M. Coleman

Contributions

S.G.P.F., W.E.D., C.M.-F. and P.-S.G. facilitated, amended and edited the contributions from all other authors. D.E.I. and G.A. Hamilton contributed the text relating to data generated by Emulate Inc. USA. L.D., J.R.-P., S.K., K.H.D. and J.N. contributed the text relating to data generated by KU Leuven in Belgium. K.R., E.d.W. and H.F. contributed the text relating to data generated by the NIH Laboratory of Virology in USA. P.M. and R.L.G. contributed the text relating to data generated by the Inserm CEA Laboratory in France. M.BF. and C.M.C. contributed the text relating to data generated by the University of Maryland, USA.

Corresponding author

Correspondence to S. G. P. Funnell.

Ethics declarations

Competing interests

D.E.I. holds equity and chairs the Scientific Advisory Board of Emulate Inc. G.A.H. holds equity and is an employee of Emulate Inc.

Additional information

Peer review information Nature Communications thanks Andrea Pruijssers and Ralph Tripp for their contribution to the peer review of this work.

Publisher's note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Rights and permissions

Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. The images or other third party material in this article are included in the article's Creative Commons license, unless indicated otherwise in a credit line to the material. If material is not included in the article's Creative Commons license and your intended use is not permitted by statutory regulation or exceeds the permitted use, you will need to obtain permission directly from the copyright holder. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
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Funnell, S.G.P., Dowling, W.E., Muñoz-Fontela, C. et al. Emerging preclinical evidence does not support broad use of hydroxychloroquine in COVID-19 patients. Nat Commun 11, 4253 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17907-w
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Emerging preclinical evidence does not support broad use of hydroxychloroquine in COVID-19 patients

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There is an urgent need for drugs, therapies and vaccines to be available to protect the human population against COVID-19. One of the first approaches taken in the COVID-19 global response was to consider repurposing licensed drugs.

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Introduction

On December 31, 2019, the World Health Organization (WHO) identified an unknown pneumonia caused by a new coronavirus, SARS-CoV-2, in Wuhan, China. By July 30, 2020, WHO confirmed more than 17 million cases and 667,935 deaths [

World Health Organization (WHO). Coronavirus disease (COVID-19). Situation Report - 153. n.d.

]. Chloroquine (CQ) and its derivative hydroxychloroquine (HCQ) were rapidly identified as potential drug candidates since CQ had an antiviral activity against Middle East respiratory syndrome (MERS) and severe acute respiratory syndrome (SARS) in vitro []. An in vitro antiviral activity of the aminoquinolines HCQ and CQ was confirmed against SARS-CoV-2 and a study reported a synergistic effect of the HCQ with azithromycin (AZI) against SARS-CoV-2 []. These drugs appeared as potential low-cost treatments for COVID-19 patients [, , , ] and received wide and speculative coverage by the international press and the United States President [

].

Subsequently, HCQ and AZI were tested in a study where macaques were infected by SARS-CoV-2 and received either a high dose of HCQ (90 mg/kg on day 1 then 45 mg/kg) or a low HCQ dose (30 mg/kg on day 1 then 15 mg/kg) []. HCQ with or without AZI did not improve the time to viral clearance regardless of the stage of disease: prophylaxis, early treatment or late treatment.

Among the on-going trials, CQ or HCQ are among the most studied drugs [,]. Until today, most of the published studies on HCQ with a comparative group (standard care) were observational and non-randomized with inconsistent results [, , , , ,

, ]. Given the magnitude of the COVID-19 pandemic and the need for effective therapeutics, timely meta-analyses can play an important role in assessing the impacts of CQ and HCQ comparatively with standard of care on reliable clinical outcomes such as mortality. Previous meta-analyses on COVID-19 included a limited number of studies and used unadjusted risk ratios [

, , ].

The aim of this systematic review and meta-analysis was to assess whether chloroquine or hydroxychloroquine with or without azithromycin decreased the mortality of COVID-19 compared to standard of care.

The research question was: in patients with confirmed COVID-19, is the addition of hydroxychloroquine or chloroquine with or without azithromycin to the standard of care, effective in improving survival?

PICO question

Population: patients with confirmed COVID-19.

Intervention: HCQ or CQ, with or without AZI.

Comparison: a standard of care.

Outcomes: the survival rate of COVID-19 patients.

Data sources, search strategy

A search was performed using PubMed, Web of Science, Embase and Cochrane Review up to July 25, 2020 with the following string search: (COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND (MORTALITY OR DEATH) AND (HYDROXYCHLOROQUINE OR HCQ) ( Supplementary text S1). Given that the number of articles about HCQ and COVID-19 is rapidly growing, we also manually searched for additional references on the MedRxiv preprint server and on Google Scholar with the same terms. An additional search on PubMed, Web of Science and Cochrane Review was conducted for chloroquine with the search terms described in Supplementary materials S1: (COVID-19 OR SARS-CoV-2) AND (MORTALITY OR DEATH) AND (CHLOROQUINE OR CQ). This meta-analysis was conducted following PRISMA statements in Supplementary text S2. This study has been recorded on the international database of prospectively registered systematic reviews, PROSPERO (Registration number: CRD42020190801).

Study selection

Study selection was conducted by two investigators (TF and YM) who screened the titles and the abstracts. Discrepancies were resolved by a third investigator (AG). Inclusion criteria were 1) reports containing original data with available risk estimates (Hazard Ratios, Odds Ratios, Relative Risk and/or with data on the number of deaths in HCQ/CQ and control groups; 2) any publication dates; 3) comparative studies with a control group without HCQ nor CQ; and 4) COVID-19 confirmed cases by RT-PCR. Studies reporting no deaths, reviews and meta-analyses, commentaries, editorials and in vitro and in vivo animal studies were excluded.

Data extraction

Two investigators (TF and YM) extracted the following data for each study: study design, publication date, journal, location, number of participants and deaths (in treatment and control groups), HCQ or CQ doses when available, effect size (Hazard Ratio, Odds Ratio or Relative Risk) and 95% confidence intervals for reported risk estimates. The estimates from the model, adjusted for the maximum number of covariates were used to control potential confounders, according to Cochrane Methodology []. For each study, risk factors associated with higher mortality were taken into account through the reported adjusted effect sizes.

When studies did not report an effect size for mortality risk [,,],we used the number of deaths per group to calculate an unadjusted relative risk using metabin function in meta package in R Software [].

For all the other studies, reported adjusted OR, RR or HR were used.

Individual risk of bias

The quality of each study was assessed with ROBIN-I tool following Cochrane guidelines for non-randomized studies and with Rob2 for randomized studies [,].

The outcome was the mortality of COVID-19 patients.

Statistical analysis

Effect of CQ/HCQ alone and HCQ + AZI

A primary meta-analysis was performed to compare the survival rate (or mortality) between patients treated with CQ or HCQ and standard of care. Then, the relationship between HCQ associated with AZI and mortality was assessed. HRs, ORs and RRs were treated as equivalent measures of mortality risk. Pooled RRs were determined by using a random effect model with inverse variance weighting (DerSimonian-Laird method) []. Significance was checked using a Z-test, where p<0.05 is considered as significant. The absolute risk difference was calculated from the UK baseline hospital mortality risk of 26% (according to ISARIC WHO CCP-UK cohort based on 20,133 patients) using the formula RD = BR×(RR−1) [].

Heterogeneity was assessed by the Cochrane Q test and I ² test []. 30%<I ²<60% was interpreted as moderate heterogeneity and I ²>60 as substantial heterogeneity. A funnel plot was constructed to assess the publication bias. Begg's and Egger's tests were conducted to assess the publication bias [

,

]. RR or HR were used to assessed mortality risk within a 95% confidence interval. In the main analysis, studies with critical bias were excluded. A sensitivity analysis including these studies, was conducted. A Bayesian meta-analysis was performed to test the robustness of our results, allowing incorporation of full uncertainty in all parameters []. The traditional random-effect model has fixed parameters for the distribution of the true treatment effect RR with an unknown mean θ, within-study variance σ ² and between study variance τ ². The Bayesian random-effect model assumes these parameters are random with a probability distribution. Two prior distributions were tested μNormal (1,100) with a large variance and τ Half-Cauchy (0,0.5) and a second scenario with μNormal (1,1) and τ Half-Cauchy (0,0.5). The Bayesian analysis was conducted with the R package "brms" [].

Subgroup analysis

Subgroup analyses were further conducted according to the quality assessment to explore the source of heterogeneity among observational studies. We performed stratified analyses by type of article (peer-reviewed vs unpublished), use of an adjustment on confounding factors (studies with RR unadjusted vs RR adjusted), mean daily dose of HCQ or CQ (continuous), median population age across the studies, level of bias risk identified with ROBIN-I (moderate/serious/critical) [] and when we excluded studies with cancer and dialysis patients. Mean daily dose of HCQ or CQ was the daily average between the loading dose and the maintenance doses. Additionally, influence analysis was conducted by omitting each study to find potential outliers []. Influence analysis is used to detect studies which influence the overall estimate of a meta-analysis the most, omitting one study at a time (leave-one-out method).

A two-sided p-value <0.05 was considered statistically significant. All analysis were conducted using R version 3.6.1 with meta package and robvis package [

].

Literature Search

A flow chart is presented in Figure 1. After searching Pubmed, Cochrane Review and Web of Science, 839 articles were identified. After screening the title and the abstract, only 21 articles about hydroxychloroquine and COVID-19 were included for further consideration. We excluded 564 articles that did not meet the inclusion criteria. We did not find any non-English articles meeting our inclusion criteria. Two duplicate studies on the same cohort were excluded [,]. Two Chinese randomised controlled trials on hydroxychloroquine reported zero deaths in both treatment and control groups [,] and thus their results were not included in our meta-analysis. Ten articles from Medrxiv/Google Scholar were added. Thus, 29 articles were included, of which 25 were observational studies, one was an interventional non-randomized study and three were randomized controlled trials (RCT). These studies included27 articles for HCQ [, , , , ,

,,,,, , , , , ,

, , , , , , , , , , , ] and 12 articles for HCQ+AZI [,,,,,,,,, , , ]. For CQ, after searching Pubmed, Cochrane Review, Embase and Web of Science, 449 articles were identified. After screening the title and the abstract, only 1 Brazilian RCT and 3 observational studies studied chloroquine and COVID-19. However, among these studies, Gabriela Silva Borba et al. and Saleh et al. studies did not have a standard of care comparative group [,]. Khamis et al. did not report death data related to chloroquine and Huang et al. did not report any death [,]. Consequently, no study on chloroquine met our inclusion criteria.

Study characteristics

This meta-analysis included 15,190 patients in the HCQ group, 8081 patients in the HCQ with AZI and 14,060 patients in the standard of care group with 3,152 deaths, 1,063 deaths and 2,857 deaths, respectively. Individual studies are described in Tables S1 and S2. All included studies except one (Skipper et al.) were carried out on hospitalized patients []. Mean ( SD) age of participants was 62.1 8.5 years. Ten studies were conducted in the USA [,,,,,,,,,], 4 in Spain [,,,], 7 in France [,,,,,,], one in the UK [], two in Italy [,], one in China [], one in Brazil [] and three in several other countries (USA, Canada, Italy and Spain)[,,]. Twenty-two articles were published [, , ,,,,,,,,,, , , , , ,,,,,], and 6 articles were preprints [,,,,,]. Mean daily dose of HCQ ranged from 333 mg/j to 945 mg/j. Few studies precisely described concomitant use of corticosteroids ( Table S3) [, , ,,,, , ,]. Only the RECOVERY trial precisely reported the use of dexamethasone (8% vs 9% in both arms) [].

Study quality

Risk of bias was assessed with ROBIN-I for non-randomised studies (n=26) and Rob2 for RCT (n=3) ( Figures S1-S2). Three RCT had some concerns [,,] and one interventional non-randomized study had critical risk of bias []. Among the observational studies, fifteen articles had a moderate or serious risk of bias [, , , , , ,,,,, , ,,] and ten studies had a critical risk of bias [,,,,, , ,,,]. Eleven observational studies did not report adjusted effect sizes to control confusion and selection bias [,,,,,,,,,,]. Quality of studies was lowered by the lack of information about the assignment of treatment, the time between start of follow-up and start of intervention), some unbalanced co-intervention with other antiviral and antibiotic drugs and imbalance between groups for confounders such as comorbidities and age.

Hydroxychloroquine and mortality

After excluding studies with critical bias, the pooled RR for COVID-19 mortality was 0.83 (95%CI: 0.65-1.06, n=17 studies) indicating no significant association between HCQ and COVID-19 mortality ( Figure 2). Under the hypothesis of having a baseline mortality risk of 26% (based on ISARIC WHO CCP-UK cohort []), these pooled relative risk values would correspond to a non-significant risk difference of -4.4% [] ( Table 1). There was a significant subgroup difference between RCT and non-randomized studies (P heterogeneity between = 0.03) with respectively RR RCT=1.09 (95%CI: 0.97-1.24) and RR non-randomized= 0.79 (95%CI: 0.60-1.04) ( Figure 2). Among observational studies with a moderate risk of bias, we found no association between HCQ and mortality RR moderate bias=1.03 (95%CI: 0.91-1.17, I ²=0%, n=7 studies) with no subgroup heterogeneity ( Table S4, Figure S3). Results remained nonsignificant with influence analysis ( Figure S4). The Bayesian meta-analysis led to similar results with a pooled RR for mortality of 0.93 (95%CI: 0.72-1.14, n=17 studies) ( Table S5, Figure S5). In sensitivity analysis, after inclusion of studies with critical risk of bias, the global RR was marginally not significant 0.80 (95%CI: 0.65-1.00) ( Table S6).

There was a significant higher heterogeneity among non-randomised studies as compared to RCT (I ² =84%, P heterogeneity within<0.01). In fact, heterogeneity was null for RCT. Egger's test (p= 0.68) and Begg's test (P=0.13) were not significant for asymmetry of the funnel plot indicating that there was no major publication bias for non-randomized studies ( Figure S6).

Hydroxychloroquine with azithromycin and mortality

After exclusion of studies with critical bias, the pooled RR for COVID-19 mortality was 1.27 (95%CI: 1.04-1.54, n=7) indicating an increased mortality linked to the use of hydroxychloroquine with azithromycin. With a baseline hospital mortality of 26%, we identified a significant absolute risk difference of +7%. We found an increased risk of mortality in patients treated with hydroxychloroquine and azithromycin compared to standard of care (RR: 1.29 (95%CI: 1.06-1.58, n=6)) among non-randomized studies but this relationship was not found in the single Brazilian RCT, with no heterogeneity observed across the study design (P heterogeneity between = 0.28) ( Figure 3). There was a low heterogeneity across the included studies (I ² =38%, p=0.14). Egger's test (p= 0.70) and Begg's test (p=0.65) were not significant but the asymmetry in the funnel plot indicates that a publication bias could be present ( Figure S7). However, the number of included studies was small. Subgroup analyses are described in supplementary material (Table S4, Figure S8). The Bayesian meta-analysis led to similar results with a pooled RR for mortality of 1.32 (95%CI: 0.97-1.68, n=7 studies) ( Table S5, Figure S9). The increase in mortality was also significant with influence analysis ( Figure S10).

Discussion

This meta-analysis summarized the results of 25 observational studies, three randomised controlled trials and one interventional non-randomised study on the effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of COVID-19 patients ( Table 1). Despite our inclusion criteria that did not specify the stage of the disease, all the studies were conducted with hospitalized patients except the RCT by Skipper et al. RCT []. Our results show that while hydroxychloroquine alone was not associated with reduced mortality in COVID-19 patients, the combination of hydroxychloroquine and azithromycin significantly increased mortality. We found similar results with a Bayesian analysis.

Our meta-analysis reported a high heterogeneity for hydroxychloroquine alone, but this heterogeneity was lowered among RCT, studies with moderate risk of bias and for the association of HCQ+AZI. The various quality of studies (not reporting HCQ dose, the lack of adjustment in reported estimates) may explain one part of the heterogeneity observed according to our subgroup analysis ( Table S4).

A previous systematic review only included 8 studies on all-cause mortality in COVID-19 patients [, , , ,

,

,,] and concluded that the level of evidence for hydroxychloroquine effect was very weak[]. A preprint meta-analysis, using routinely collected records from clinical practice in Germany, Spain, the UK, Japan, and the USA, compared the use of HCQ with sulfasalazine []. This study observed an increased risk of 30-day cardiovascular mortality (HR=2.19 [1.22-3.94]), although the study lacked a standard of care comparative group. Some previous meta-analyses were also conducted on hydroxychloroquine and various health endpoints including mortality. However these studies did not report all the published and unpublished literature, including a very limited number of studies: from 3 articles[

,] to 6 articles[]. These previous meta-analyses did not perform subgroup and sensitivity analysis to test the effect of pooling RCT and observational study, nor did they study the source of heterogeneity. They used unadjusted risk ratio (calculated with the number of events in each group) whereas in our meta-analysis, we used adjusted relative risk [] and we ran sensitivity analysis on the adjustment of effect size. Statistical adjustments for key prognostic variables limit confusion bias, especially in observational studies which are not randomised. This meta-analysis confirmed the partial preliminary results of these other meta-analyses about the absence of effect for HCQ on survival and found an increased mortality with the use of the combination of HCQ with AZI in COVID-19 patients. These results confirm the preliminary findings of several observational studies which have shown that the combination of hydroxychloroquine and azithromycin might increase the risk of acute, life-threatening cardiovascular events []. A first study found that, among patients treated with this combination, 6 out of 18 (33%) developed a significant increase in the QTc interval.[] Another work found that in 84 patients treated with HCQ + AZI, 9 had a severe prolongation of QTc []. The combination of HCQ + AZI was associated with a greater variation in the QTc interval compared to hydroxychloroquine alone in a study with 90 patients []. In a study conducted in New York on 1438 patients cardiac arrest was significantly more likely in patients receiving hydroxychloroquine with azithromycin compared to patients receiving neither of the two drugs (adjusted OR, 2.13 [95% CI, 1.12-4.05]) []. Finally, a study conducted on the WHO database bringing together more than 167,000 patients found an increased risk of potentially fatal acute cardiac events in patients treated with azithromycin alone or with hydroxychloroquine alone []. The combination of the two drugs posed an even greater risk of life-threatening acute cardiac effects [,,].

Several national health organisations (US FDA Food and Drug Administration[], French Agency for the Safety of Health Products ANSM [], European Medicine Agency EMA []) raised concerns about using unapproved drugs for COVID-19. ANSM and US FDA removed the authorization for the use of HCQ outside of clinical trials. The Indian Council of Medical Research took the opposite position and recommended chemoprophylaxis with hydroxychloroquine for asymptomatic cases [

]. Finally, in the comparative peer-reviewed studies, a clear conclusion on hydroxychloroquine is not possible due to the small sample size, the lack of well-performed randomised controlled trials (mainly non-randomised and retrospective studies) and inconsistent results. Many preprints without a comparative group and without randomization added to confusion surrounding this highly politicised topic[]. There is a gap between the speed of clinical research and the expectation of a clear solution to treat COVID-19 patients. Indeed, producing robust clinical trials is necessarily time-consuming. In a press communication, on 20 June 2020, US National Institutes of Health (NIH) stopped the clinical trial of hydroxychloroquine since this drug was very unlikely to be efficient to treat COVID-19 patients []. Based on SOLIDARITY trial results, WHO previously undertook the same decision [].

A Bayesian meta-analysis confirmed our findings from classical random-effect meta-analysis. We included several unpublished papers to minimize the publication bias. Our subgroup analysis by published studies (vs unpublished studies) found that the inclusion of preprints did not change the results. Exclusion of grey literature (unpublished studies, with limited distribution) could lead to an exaggeration of the intervention effect by 15% [

]. There is limited evidence to identify whether grey studies have a poorer methodological quality than published studies[

].

A major limitation is the inclusion of patients at different levels of COVID-19 severity. However, we could not conduct subgroup analysis for severity since most of studies reports do not use the same definition of severity and do not report the same biological and clinical outcomes. We also noted a high level of heterogeneity in the administration of HCQ (dosing, timing between hospital administration and intervention, duration...). In some studies, these data were not reported at all. Another limitation comes from the studies which did not report adjusted effect size when mortality was not the primary endpoint, leading to a high risk of confounding bias. As is usually done, this meta-analysis was based on aggregated data, without access to original patient data. Most of the included studies were observational which are not adapted to identify a causal association. Indeed, some of the included studies had very low quality of evidence (missing data, small sample size, confusion bias, bias in classification of intervention and selection bias), although our supplementary analyses and the exclusion of these articles did not change the results. Finally, this meta-analysis did not include results from the European DisCoVeRy trial and the WHO Solidarity trial that are not yet published or communicated [].

In conclusion, this meta-analysis clearly shows that hydroxychloroquine alone is not effective for the treatment of COVID-19 patients and that the combination of hydroxychloroquine and azithromycin increases the risk of mortality. These data support current clinical recommendations such as those of the NIH [] which do not recommend the use of HCQ alone or in combination with azithromycin for COVID-19 patients. There is already a great number of studies that have evaluated HCQ alone or in combination [] and it seems unlikely at this stage that any efficacy will ever emerge. Our results suggest that there is no need for further studies evaluating these molecules, and the European DisCoveRy clinical trial or the WHO international Solidarity clinical trial have already discontinued treatment arms using hydroxychloroquine [,].

Conflict of interests

All authors declare: no support from any organisation for the submitted work other than that described above; no financial relationships with any organisations that might have an interest in the submitted work in the previous three years; no other relationships or activities that could appear to have influenced the submitted work.

There was no specific funding for this meta-analysis.

Contribution

TF designed the research. TF, MR, AG, MM, NPS and YMS conducted the research. TF did the statistical analysis. TF wrote the first draft of the paper. MR, AG, MM, NPS and YMS contributed to the writing of the paper. All authors contributed to the data interpretation, revised each draft for important intellectual content, and read and approved the final manuscript.

Acknowledgments

The authors would like to thank Dominique Meroux for proofreading the manuscript. We also thank Drifa Belhadi for her helpful comments on the manuscript.

Appendix A. Supplementary data

The following are the Supplementary data to this article:

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Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis

# data[].attributes.attachment_link.description
On December 31, 2019, the World Health Organization (WHO) identified an unknown pneumonia caused by a new coronavirus, SARS-CoV-2, in Wuhan, China. By July 30, 2020, WHO confirmed more than 17 million cases and 667,935 deaths [ World Health Organization (WHO). Coronavirus disease (COVID-19). Situation Report - 153. n.d. ].

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MÉTA-ANALYSE. C'est une étude d'ampleur sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine contre la Covid-19 qui est publiée dans Clinical Microbiologie and Infection*, le journal officiel de la société savante européenne de microbiologie clinique et maladies infectieuse (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases). Ses conclusions sont claires : l'hydroxychloroquine (HCQ) seule n'a pas d'effet, ni positif, ni négatif, sur les malades hospitalisés pour le Covid-19. Pire : le traitement combinant hydroxychloroquine et azithromycine (AZI) préconisé par le professeur Didier Raoult, directeur de l'Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée infection à Marseille, augmente le risque de mortalité !

Une étude qui suit les plus strictes recommandations en matière de méthodologie des études médicales

Dans le détail, l'étude a comparé l'effet de l'HCQ avec ou sans AZI aux soins standards dans les hôpitaux (groupe contrôle). Or, quand les patients reçoivent le traitement HCQ + AZI le risque de mortalité augmente de 27 % par rapport aux patients qui reçoivent les soins standards (oxygénation, antidouleurs, anti-inflammatoires etc.). "Il s'agit en fait d'un risque relatif, un rapport de survenu du décès entre ceux qui reçoivent le traitement et ceux qui ne le reçoivent pas. Pour être plus précis, il faut calculer le risque absolu qui tient compte de la mortalité de base pour les patients hospitalisés tous traitements confondus. Dans ce cas le risque de mortalité pour les patients traités par HCQ +AZI passe de 27% à 7%. L'effet est moindre mais toujours délétère," explique Thibault Fiolet, doctorant en épidémiologie à l'Inserm/université Paris-Saclay et premier auteur de la publication.

Cette étude est importante à plusieurs titres. D'abord parce qu'elle suit les recommandations les plus strictes en la matière, celles édictées par Cochrane, institution internationale de référence pour la méthodologie des études médicales. Ensuite parce qu'elle est publiée dans l'un des meilleurs journaux d'infectiologie. Enfin, il s'agit d'une méta-analyse, considérée comme le plus haut niveau de preuve pour une étude scientifique. Une méta-analyse compile l'ensemble des études publiées sur un sujet pour ne retenir que les meilleures afin d'en dégager une tendance voire un consensus. Ce n'est donc pas une seule étude qui montre que l'HCQ n'est pas efficace, mais un ensemble d'études.

PCR. "Dans cette analyse nous avons collecté et examiné 839 articles scientifiques parus ces derniers mois" sur le Covid-19 "et retenu 29 en tenant compte de certains critères", indique Mathieu Rebeaud, doctorant en biochimie à l'université de Lausanne (Suisse) et coauteur de la publication. Il fallait par exemple que les cas de Covid-19 aient été validés par PCR, c'est-à-dire une analyse génétique qui confirme la présence du coronavirus chez le patient. Elles devaient aussi comparer le traitement HCQ ou HCQ + AZI à un groupe contrôle (recevant les soins standards). Il est effectivement impossible d'évaluer l'efficacité d'un traitement s'il n'est pas comparé à un groupe contrôle qui ne reçoit pas ce traitement. Par ailleurs, ces études devaient mesurer la mortalité des patients hospitalisés puisque le but était de savoir si justement le traitement avait un effet sur la mortalité.

"Ce sont les plus gros effectifs réunis dans une méta-analyse sur le Covid-19"

Parmi les 29 études retenues, certaines ont été exclues après examen détaillé car elles présentaient des risques de biais trop importants pouvant nuire à l'analyse finale suivant les recommandations de Cochrane. À l'issue de cette sélection, il restait donc 17 études comparant l'HCQ aux soins standards (groupe contrôle) et 7 comparant la combinaison HCQ + AZI. Soit environ 12.000 patients hospitalisés traités à l'HCQ, 8000 à HCQ + AZI et 13.000 ayant reçu les soins standards (contrôle). "Ce sont les plus gros effectifs réunis dans une méta-analyse sur le Covid-19. Les méta-analyses précédentes rassemblaient moins de 6 ou 7 études", précise Thibault Fiolet.

BIAIS. Malgré la robustesse de cette analyse, les auteurs évoquent quelques limites. La plupart des études retenues sont observationnelles, c'est-à-dire qu'elles ont été menées a posteriori sur les données hospitalières. Elles peuvent donc présenter des biais. Par exemple, certains patients reçoivent le traitement dès leur entrée à l'hôpital, d'autres après plusieurs jours d'hospitalisation. De quoi brouiller l'évaluation des effets du traitement. Autre problème, les patients ont pu recevoir d'autres traitements en plus de l'HCQ et de l'AZI comme par exemple des corticostéroïdes. Dans ce cas il est impossible de dire à quelle molécule l'effet observé peut être attribué.

Toutefois les résultats de cette méta-analyse coïncident avec les précédentes qui pour la plupart ne montrent pas d'effet favorable de l'HCQ seule ou combinée avec l'AZI. Par ailleurs, l'évaluation de ces traitements a été arrêtée dans trois grands essais cliniques internationaux (DisCoveRy en Europe, l'essai du US NIH aux États-Unis et Solidarity à l'OMS) faute de preuve de leur efficacité. C'est donc un consensus qui se dégage : l'hydroxychloroquine seule ou combinée à l'azithromycine ne semble pas être efficace contre le Covid-19 chez les patients hospitalisés.
Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis, Thibault Fiolet, Anthony Guihur, Mathieu Rebeaud, Matthieu Mulot, Nathan Peiffer-Smadja, Yahya Mahamat-Saleh

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Méta-analyse : l'hydroxychloroquine combinée à l'azithromycine augmentent le risque de mortalité dans le traitement du Covid-19

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MÉTA-ANALYSE. C'est une étude d'ampleur sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine contre la Covid-19 qui est publiée dans Clinical Microbiologie and Infection *, le journal officiel de la société savante européenne de microbiologie clinique et maladies infectieuse (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).

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Excellente et compliquée analyse d’un philosophe sur les références scientifiques  de Raoult

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The Extended Director's Cut
Cet article est la "version longue" de celui publié par l'auteur sur le site medium.com (à lire ici)

Auteur. Florian Cova - Département de Philosophie, Université de Genève

Les médecins les plus dangereux sont ceux qui, comédiens nés, imitent le médecin-né avec un art consommé d'illusion.
- Nietzsche, Humain, Trop Humain

A titre d'exemple et pour donner le ton, on peut se pencher sur le rapport de Didier Raoult à Paul Feyerabend, philosophe des sciences connu pour avoir défendu un certain anarchisme méthodologique. On a pu voir Didier Raoult et des journalistes peu critiques affirmer à plusieurs endroits que Feyerabend aurait constitué une influence majeure sur la pensée et la méthode du microbiologiste marseillais. Ainsi, en février 2020, l'IHU Méditerranée Infection organisait une soirée scientifique "Contre la Méthode", en référence à l'oeuvre du même nom de Paul Feyerabend. On pourrait y voir une trace de plus de l'influence de Feyerabend sur la pensée épistémologique de Didier Raoult - et pourtant on ne trouve aucune trace de Feyerabend dans le livre que Raoult a consacré à l'épistémologie (i.e. à la philosophie des sciences), qui date pourtant de 2015. Et pour cause : dans sa conférence inaugurale à la soirée "Contre la méthode", Raoult admet lui-même avoir récemment découvert Feyerabend (sur un conseil de lecture de son fils). Cela montre bien que Raoult n'a rien d'un disciple de Feyerabend et que sa façon de pratiquer la science (qui n'a pas l'air d'avoir beaucoup changé au cours des cinq dernières années) ne doit rien à l'anarchisme épistémologique - même s'il a réussi à le faire croire. Mais surtout, Raoult explique les raisons personnelles qui l'ont poussé à s'intéresser à Feyerabend : il avait récemment été "embêté" par les "méthodologistes" qui ont instauré une véritable "dictature". Autrement dit, de son propre aveu, Raoult ne s'est intéressé à Feyerabend que "parce [qu'il] était en colère contre les méthodologistes". Et on verra que c'est une grille de lecture qu'il applique à tous les philosophes : il n'en retient que ce qui sert ses intérêts ou permet de se donner une bonne image de lui-même, quitte à les interpréter de travers ou même à leur prêter des propos qu'ils n'ont jamais tenu.

L'épistémologie naïve de Didier Raoult : une vision inductiviste de la science

Mais pour mieux voir comment Didier Raoult déforme les pensées des auteurs dont il se réclame, il faut d'abord comprendre sa propre vision de la méthode scientifique (son "épistémologie" personnelle). C'est pourquoi, faisant preuve en cela d'une certaine abnégation, je me suis plongé dans ses diverses conférences sur le sujet - et surtout dans son ouvrage intitulé De l'ignorance et de l'aveuglement : Pour une science postmoderne. Autant le dire tout de suite, l'épistémologie de Didier Raoult n'a rien de bien original : il s'agit en fait de cette épistémologie naïve que j'appelle dans mes cours "l'épistémologie pré-moderne" ou encore "l'épistémologie à papa" et que l'on associe généralement à Francis Bacon, un philosophe anglais des XVIe et XVIIe siècles (sans surprise, Francis Bacon est abondamment cité dans le traité "d'épistémologie" de Didier Raoult).

Il est donc utile de commencer par rappeler les grandes lignes de cette épistémologie. Le premier principe est le suivant : l'erreur en science est une faute. Autrement dit : si un scientifique se trompe et défend une théorie fausse, c'est qu'il a mal fait son travail. Ceci implique un deuxième principe : qu'il existe une méthode quasi-infaillible pour découvrir la vérité. Mais quelle méthode ? C'est là qu'intervient un troisième principe, le plus important : la méthode scientifique est inductive. Qu'est-ce que cela signifie ? Que la recherche scientifique part de l'observation pour arriver aux théories, par généralisation de notre expérience à des cas futurs. Exemple trivial : je vois une poule pondre un oeuf, puis une autre, puis une autre... et j'en conclue que, en général, les poules pondent des oeufs. Francis Bacon préconisait ainsi de construire des listes d'observation pour ensuite en tirer, par comparaison des observations, des conclusions générales sur la nature. Son oeuvre majeure, le Novum Organum, illustre ainsi la manière dont, selon lui, la nature de la chaleur devrait être étudiée - en compilant des listes d'observation sur ce qui est chaud ("les rayons du soleil, surtout à l'été et à midi", "les bains chauds naturels", "les étincelles qui jaillissent du silex et de l'acier", "les aromates et les herbes chaudes, comme l'estragon", "un vinaigre fort et tous les acides") et sur ce qui n'est pas chaud ("l'air confiné dans les cavernes pendant l'été").

Or, faire de la méthode scientifique une méthode inductive a une conséquence importante. En effet, dans l'induction, on va de l'observation aux théories. Ce qui signifie que les théories ne doivent pas venir avant l'observation. Il faut que le scientifique se présente nu, vierge de toute hypothèse et de toute théorie préalable devant la nature : autrement dit, il faut qu'il soit objectif. Que signifie dans ce cas objectif ? Que dans l'observation scientifique, il y a rencontre entre un sujet d'observation (le scientifique) et un objet d'observation (la nature) et que le scientifique ne doit pas perturber (ou "souiller") les informations que lui fournit la nature en y ajoutant des suppositions ou des préjugés qui viendrait de son propre esprit. Autrement dit, le scientifique doit se "purifier" de tout élément subjectif et se présenter devant la nature comme un réceptacle vierge et neutre, prêt à recevoir les faits que lui délivre la nature. Chez Bacon, cette idée se retrouve dans son opposition à l' anticipatio mentis (le fait d'aborder la nature avec des hypothèses sur ce qui va se passer), à laquelle il préfère l' interpretatio naturae (le fait de partir de l'observation pure, neutre de la nature).

Dans ce cadre épistémologique, une partie importante de la méthode scientifique consiste ainsi à se "purifier" de ses préjugés et de ses "anticipations" avant de se lancer dans l'observation de la nature. C'est ainsi que Bacon propose une liste de quatre "idoles", c'est-à-dire de quatre grands types de préjugés qui peuvent venir interférer avec l'observation neutre et conduire le scientifique à "fauter" en laissant sa subjectivité prendre le dessus : les idoles de la tribu (inhérentes à la nature humaine et son fonctionnement cognitif), les idoles de la caverne (les conceptions et les théories transmises par la société), les idoles de la place publique (les préjugés véhiculés par le langage) et les idoles du théâtre (qui viennent du respect à la tradition et l'autorité). Un bon scientifique doit donc commencer par un travail sur lui-même afin de se débarrasser de ces préjugés pour ensuite se faire le miroir objectif de la nature.

Connaissant ce cadre historique, il est intéressant de constater que Didier Raoult commence précisément son ouvrage d'épistémologie par une description des quatre idoles de Francis Bacon, auxquelles il ajoute une cinquième idole (l'idole du pourquoi, le désir "scientiste" de trouver une explication à tout). Pour Raoult (comme pour Bacon), la méthode scientifique se résume avant tout à l'observation objective et neutre de la nature.

Figure 1. L'épistémologie inductiviste de Didier Raoult

Mais cette conception assez primaire de la méthode scientifique entraîne assez facilement un certain nombre de conséquences que l'on retrouve sans surprise dans la vision du monde de Didier Raoult :

1) La première, c'est qu'elle amène à considérer qu'un scientifique qui s'attache trop à sa théorie est forcément fautif et biaisé. Pour Raoult, le fait de croire en sa propre théorie peut même être assimilé à un conflit d'intérêt.

Contre cet attachement, Raoult préconise une attitude de détachement vis-à-vis de nos propres théories, qu'il résume très élégamment (et de façon pas du tout sexiste) de la façon suivante :

2) Une autre conséquence de cette conception inductiviste de la méthode scientifique, c'est l'instrumentalisme - c'est-à-dire la conception selon laquelle les théories scientifiques ne sont pas "vraies" mais de simples instruments pour prédire de nouvelles observations :

En effet, les théories scientifiques font appel à de nombreuses entités qui ne sont pas observables directement (ou, du moins, qui ne l'étaient pas quand ces théories ont été formulées pour la première fois) : forces, particules, macro-évolution, mécanismes psychologiques, courbure de l'espace-temps, etc. C'est embêtant pour l'inductiviste, pour qui le scientifique ne doit rien postuler qui n'ait pas d'abord été donné dans l'expérience. De plus, nombre de théories scientifiques formulent des lois universelles. Là encore, c'est embêtant pour l'inductiviste qui ne peut pas prétendre avoir fait l'expérience de tous les cas possibles (après tout, peut-être que les lois de la relativité ne fonctionnent pas partout dans l'univers). Dans ces deux cas, le scientifique ne peut pas prétendre avoir tiré l'existence de ces entités ou l'universalité de ces lois de la seule observation pure, sans aucune supposition de sa part. Une solution consiste alors pour l'inductiviste à dire qu'il n'affirme ni ne croit à la vérité des théories scientifiques, mais que celles-ci sont de simple outils pour prévoir de futures observations. La primauté de l'observation est donc sauve, au détriment de la vérité des théories scientifiques.

3) Il est aussi intéressant étant donnée la situation actuelle que cette conception de la science a tendance à conduire au culte du génie. En effet, nous avons vu que cette conception de la méthode scientifique met l'accent sur les dispositions des scientifiques, c'est-à-dire sur leur capacité à observer le monde objectivement, sans préjugé. Or, on peut légitimement supposer que cette capacité varie d'un individu à l'autre et donc que certains individus seront meilleurs que d'autres. À cela s'ajoute l'importance donnée à l'observation, donc à l'expérience personnelle. De là, on est naturellement conduit à penser que les personnes qui ont plus d'expérience et ont fait preuve de leur capacité à "saisir" la vérité par le passé sont mieux à même de percevoir la vérité objective que nous présente la nature et que les grands scientifiques sont ceux qui associent capacité à percevoir le monde de façon neutre et grande expérience passée de la vérité. On en viendra donc à faire reposer la crédibilité des conclusions scientifiques sur le pedigree et les vertus de ceux qui les énoncent, et ainsi à verser dans une forme très personnalisée d'argument d'autorité ("je suis un grand scientifique", "j'ai inventé une douzaine de traitements"). C'est cette façon de penser qui conduit à citer Einstein à tout va, en supposant que même ce qu'il dit en-dehors de son champ d'expertise aura de la valeur - après tout, les succès d'Einstein en physique ne prouvent-ils pas qu'il est doté de cette capacité mystérieuse de voir le monde tel qu'il est ?

4) Couplée à l'idée selon laquelle le bon scientifique est celui qui est capable de rejeter les idées reçues et tout ce qui fait autorité, ce culte du génie aboutit à une vision purement individualiste de la recherche scientifique, dans laquelle un petit nombre d'individus particulièrement doués font avancer la science en se battant contre une foule de médiocres qui ne cherchent qu'à maintenir un "consensus pétainiste" qui bride toute créativité, et donc toute découverte :

5) Dernière conséquence de cette conception de la science : ce que Karl Popper appelle "la théorie conspirationniste de l'erreur" dans son introduction à Conjectures et Réfutations. En effet, comme énoncé plus haut, cette conception de la science a pour conséquence que celui qui est dans l'erreur se trompe par sa propre faute : s'il ne peut pas voir la vérité, c'est parce que son esprit est vicié et empoisonné par ses préjugés. Et s'il persiste dans son erreur, c'est alors qu'il refuse de voir la vérité pour des raisons inavouables (par exemple parce qu'il a tout intérêt à ce que cette vérité ne se sache pas). Quand l'erreur est collective, il faut donc l'expliquer par une influence néfaste qui vient volontairement obscurcir l'intelligence des gens pour les empêcher de connaître la vérité (pour Francis Bacon, c'était l'aristotélisme et les autres écoles philosophiques ; pour les Lumières, ce fut la religion ; aujourd'hui c'est Big Pharma).

Comment Didier Raoult ne retient de la philosophie des sciences que ce qui l'arrange

Nous venons donc de voir que "l'épistémologie" personnelle de Didier Raoult n'a rien de très originale et qu'elle peut être identifiée à une forme assez naïve d'empirisme inductiviste. Faut-il voir seulement un manque de sophistication épistémologique de la part de Didier Raoult ? Pas seulement ! L'épistémologie inductiviste est aussi l'épistémologie parfaite si l'on cherche à valoriser les travaux passés de Didier Raoult contre les critiques qui en ont été faites. En effet, si - comme on va le voir sous peu - l'épistémologie inductiviste échoue à décrire correctement la façon dont avance la plupart de la recherche scientifique, il n'empêche que certains domaines ont nécessairement recours à une méthode qui y correspond. C'est particulièrement le cas des domaines où l'activité consiste non à développer des théories explicatives mais à collecter des observations, par exemple sur l'existence de tel ou tel organisme, pour en faire diverses listes ou catalogues (on peut prendre comme exemple l'activité d'un naturaliste répertoriant de nouvelles espèces de plantes).

Or, ce qui a été reproché aux travaux de Didier Raoult, c'est de se contenter à faire du simple catalogage de bactéries et autre micro-organismes, sans aucune théorie intéressante derrière. C'est là que son épistémologie inductiviste lui permet de retourner cette critique pour faire de ce que ses détracteurs considèrent comme un défaut une preuve de plus de son génie scientifique. En effet, si - comme le soutient son épistémologie inductiviste - les observations constituent le seul point d'ancrage solide de la science alors que les théories ne sont que des divagations qui peuvent éventuellement se révéler utiles comme instruments de prédiction, alors il est tout à fait normal et même plus scientifiquement rigoureux de se contenter d'observer les bactéries sans chercher à développer des théories. C'est d'ailleurs une attitude que Raoult revendique explicitement :

Une forme particulière de l'idola species [sic] en est un dérivé: l'idole du pourquoi. Certains individus du fait à la fois probablement de leurs interrogations internes et de leur culture amène à ne pouvoir voir qu'à la condition de trouver une explication. C'est " l'idole du pourquoi ". C'est probablement celle qui a joué un rôle tellement important dans les tentatives d'explication du monde par des créateurs qui tentent d'expliquer les malheurs ou les bonheurs par des interventions extérieures. Certains juifs ultra religieux considèrent que la Shoah est la punition de Dieu comparable à celle de l'exil afin de punir le peuple juif de ne pas avoir suffisamment aimé son Dieu. Cette " idole du pourquoi " joue aussi un rôle important dans la science. Chaque fois que je fais une présentation il y a toujours un étudiant qui me demande pourquoi et je réponds généralement en anglais c'est dans cette langue que je fais le plus souvent mes conférences " I'm not a why man, I'm a what man ", c'est-à-dire je ne suis pas un homme du pourquoi, je suis un homme du quoi. C'est ma propre personnalité qui m'a amené à ne pas me poser la question de savoir pourquoi mais à développer le goût de l'observation.
Didier Raoult

Autrement dit, la conception inductiviste de la méthode scientifique "arrange bien" Raoult : elle lui permet à la fois d'expliquer pourquoi il est meilleur que la plupart des autres scientifiques (aveuglés par l'idole du "pourquoi") tout en répondant aux critiques qui lui sont faites.

Problème : si on met de côté Francis Bacon, la plupart des philosophes des sciences sur lesquels Didier Raoult s'appuie dans ses conférences et dans ses cours (Popper, Kuhn, Feyerabend) sont précisément connus pour avoir rejeté cet inductivisme naïf et montré pourquoi il était intenable et ne correspondait pas à la façon dont la science progresse (si on se penche un tant soit peu sur l'histoire des sciences). Comment Didier Raoult se sort-il de cette contradiction ? Simplement en travestissant et en déformant complètement les pensées de ces philosophes, en les tordant de façon à ce qu'elles contribuent à glorifier l'auguste de Didier Raoult et à justifier son rapport très "libéral" à la méthode scientifique. Comme on le verra, il y a aussi de fortes chances pour que processus soit dû en partie au fait que Didier Raoult ne comprend pas ce qu'il prétend avoir lu. Mais, dans tous les cas, il est frappant que l'interprétation qu'il en fait est systématiquement celle qui lui permet de se peindre dans une lumière favorable.

1) Karl Popper et la falsifiabilité des théories scientifiques

Commençons par Karl Popper. Didier Raoult en retient deux choses. La première est que, selon Popper, "de nouveaux instruments [d'observation] donnent naissance à de nouvelles théories" ( new tools create new theories) et qu'il faut donc "changer d'instrument" ( change the tool) pour faire progresser la science par de nouvelles découvertes. Autrement dit, selon Popper "chaque outil nouveau change la perception du monde" et la science progresserait avant tout par la mise au point de nouveaux instruments d'observation :

Cela va clairement dans le sens d'une approche inductiviste de la méthode scientifique : on ne progresse pas en spéculant mais en améliorant notre capacité à observer le monde de manière neutre et impartiale. Et, surtout, cela arrange bien Raoult, qui peut vanter les nombreux nouveaux instruments dont dispose son IHU et ainsi expliquer qu'il fait avancer la science :

Problème : Popper ne dit pas ça - en tout cas pas dans l'ouvrage que Didier Raoult cite dans chacune de ses conférences ( The Logic of Scientific Discovery). D'ailleurs il n'est même pas connu pour avoir dire ça : autrement dit, même en admettant que Popper ait écrit cela quelque part, ce que fait Raoult revient à citer Platon pour dire que la neige est froide - c'est-à-dire réduire la pensée d'un auteur à une partie complètement anecdotique de celle-ci. Mais surtout, Popper a en fait affirmé l'inverse de ce qui lui fait dire Raoult :

It is often claimed that the history of scientific discoveries depends only (or mainly) upon the purely technical inventions of new instruments. By contrast, I believe that the history of science is essentially a history of ideas. Magnifying lenses had been around for a long time before Galileo had the idea of using them in an astronomical telescope. (Traduction : "On entend souvent dire que l'histoire des découvertes scientifiques dépend seulement (ou principalement) de l' invention purement technique de nouveaux instruments. En contradiction avec cette idée, je pense que l'histoire des sciences est essentiellement une histoire des idées. Les lunettes grossissantes existaient depuis longtemps quand Galilée a eu l'idée de les utiliser pour faire un télescope astronomique.")
Karl Popper

Mais Raoult retient une deuxième chose, bien plus connue de Karl Popper : la réfutabilité ( falsifiabilité dans le jargon philosophique) des théories, selon laquelle une théorie ne peut être dite scientifique que si l'on peut imaginer une expérience qui pourrait éventuellement la contredire (par exemple, la théorie de Newton est réfutable parce qu'elle serait reconnue comme incorrecte si on observait un objet matériel qui ne subit pas d'attraction gravitationnelle de la part des autres objets matériels). Tout ce qui ne satisfait pas ce critère - et est donc compatible avec n'importe quelle expérience possible - tombe hors du domaine de la science (pour atterrir dans un autre domaine que Raoult réduit à la religion, alors que Popper accepte l'idée qu'il existe des discours rationnels qui échappent au critère de falsifiabilité, comme la philosophie par exemple). Raoult trouve l'idée intéressante parce qu'elle lui permet de tacler la théorie de l'évolution de Darwin au passage (Popper a en effet soutenu un moment que la théorie de l'évolution était irréfutable, avant de changer d'avis) et qu'il a écrit un livre contre l'évolution darwinienne ( Dépasser Darwin, publié chez Plon). Mais Raoult échoue à saisir le caractère radical de la proposition de Popper et la dilue dans son cadre instrumentaliste et inductiviste en interprétant cela comme signifiant que "si vous présentez votre théorie comme une vérité absolue, ça a cessé d'être de la science".

Ce que ne comprend pas Raoult (alors même qu'il s'agit de quelque chose de basique en philosophie des sciences, et quelque chose d'explicitement indiqué par Popper dans The Logic of Scientific Discovery), c'est que le principe de réfutation ne sert pas juste à Popper de critère de démarcation entre les théories scientifiques et celles qui ne le sont pas - c'est aussi une attaque directe et dévastatrice contre l'inductivisme qui sous-tend l'épistémologie de Raoult. On a vu plus haut que l'inductivisme souffrait de plusieurs difficultés insurmontables : en faisant de la science une activité qui procède de l'expérience vers la théorie et en donnant un poids considérable à l'expérience "neutre", l'inductivisme ne pouvait expliquer ce qui autorisait les scientifiques à accepter l'existence d'entités non-observables (l'existence des atomes a fait consensus chez les physiciens longtemps avant qu'il soit possible de les observer) ou à poser l'existence de lois universelles. Contre l'inductivisme, Popper propose une autre vision de la méthode scientifique : une méthode dite "falsificationniste" dans laquelle les scientifiques abordent la nature avec une théorie et des hypothèses précises en tête et confrontent ces théories et hypothèses aux données de l'observation. Pour le dire plus simplement, on pourrait décrire la méthode scientifique selon Popper de la façon suivante : (1) les scientifiques sont confrontés à certaines observations pour lesquelles ils cherchent une explication, (2) ils imaginent une théorie qui permettrait d'expliquer ces observations (et dans laquelle ils peuvent postuler l'existence de lois et d'entités qui n'apparaissent pas directement dans l'observation), (3) ils tirent certaines prédictions spécifiques de cette nouvelle théorie, (4) ils mettent à l'épreuve la théorie en testant ces prédictions. Si les observations contredisent ces prédictions, alors la théorie est réfutée et doit être abandonnée. Si elles confirment ces prédictions, alors la théorie est corroborée, ce qui signifie qu'elle peut être conservée jusqu'au prochain test.

Figure 2. La conception "falsificationniste" de la science. Le raisonnement (abduction) par lequel le scientifique imagine et construit une théorie permettant potentiellement d'expliquer les observations passées laisse une grande part à la créativité, à la subjectivité et donc aux attentes et biais personnels du scientifique, ce qui rend Raoult (en haut à gauche) très mécontent.

On peut voir qu'il y a de grandes différences entre cette conception falsificationniste de la science et la conception inductiviste de Bacon et de Raoult. La première est que, dans la conception falsificationniste, la science ne va pas juste de l'observation à la théorie : elle va de l'observation à la théorie (recherche d'explication et construction de théorie) puis de la théorie à l'observation (test d'hypothèse), puis de l'observation à la théorie (révision ou non de la théorie en fonction des tests), et ainsi de suite dans un aller-retour incessant. La deuxième, c'est qu'elle ne réclame pas du scientifique qu'il soit un être neutre et dépourvu de toute attente : bien au contraire, la recherche scientifique progresse parce que les scientifiques, au lieu d'écouter passivement la nature, vont interroger activement celles-ci pour tester leurs théories qui guident leurs observations et leurs recherches.

L'un des avantages de cette conception, c'est qu'elle permet d'expliquer la révolution scientifique des XVIe et XVIIe siècles (époque à laquelle on voit naître la physique moderne). Dans le cadre inductiviste, il est difficile de comprendre pourquoi la science moderne a mis autant de temps à émerger : il faudrait en conclure que les hommes n'ont jamais observé le monde de façon "objective" avant cette époque. A l'inverse, l'épistémologie falsificationniste a une réponse plus plausible : elle dira que la science moderne naît justement quand les scientifiques arrêtent de se contenter d'observer le monde de façon neutre et passive pour aller activement l'interroger et tester leurs théories - en bref, le simple passage de l'observation à la science expérimentale. La science moderne naît ainsi quand Galilée ne se contente pas de contempler la chute des corps dans la nature mais construit un dispositif ingénieux de plans inclinés pour l'observer "en laboratoire" et quand Harvey conclut que le sang circule dans le corps non en se contentant d'observer mais en calculant à l'avance la quantité de sang que devrait contenir le corps pour que les théories concurrentes soient vraies et en comparant celles-ci à la quantité de sang véritablement présente dans le corps. Elle requiert en outre d'aller au-delà de l'expérience quotidienne, par exemple en supposant qu'un corps en mouvement continue sans jamais s'arrêter sur sa lancée si rien ne l'en empêche, alors même que nous n'observons jamais de nos propres yeux de tels cas.

La conception "falsificationniste" de la science entraîne un certain nombre de conséquences qui sont diamétralement opposées à celles que l'on pouvait tirer de la conception inductiviste :

1) La première, c'est que l'erreur n'est pas une faute : cela fait partie de la démarche normale de la science de se tromper et c'est même comme ça que la science avance. En effet, pour chaque ensemble d'observations que les scientifiques cherchent à expliquer, un grand nombre d'explications et de théories pourront être imaginées. Il faudra ensuite les tester pour voir lesquelles sont réfutées par l'expérience et lesquelles valent le coup d'être maintenues. Autrement dit : on teste plein de trucs, et on voit ce qui marche. Mais comme il n'y a pas de moyen de savoir avant de tester quelles théories passeront le test, le fait de défendre une théorie fausse ne reflète pas une erreur de jugement ou un problème de la part de ceux qui la soutenaient. C'est juste qu'ils n'ont pas eu de chance.

2) La seconde, c'est la fin du culte de l'objectivité, au sens où cette notion n'a plus vraiment de sens dans le cadre falsificationniste. Il ne faut pas voir là un quelconque slogan relativiste qui nierait l'existence d'une vérité indépendante de nous, mais juste l'affirmation selon laquelle cela n'a pas de sens de demander aux scientifiques d'être objectifs. Cette injonction avait un sens dans le cadre inductiviste dans lequel on demandait au sujet de s'effacer et de rester passif devant l'objet (la nature) qui devait être source de toute hypothèse. Dans le cadre falsificationniste, au contraire, on demande au sujet d'être actif et inventif, d'inventer des hypothèses et de postuler l'existence de lois et d'entités, avant de confronter ces hypothèses à la nature. Et la subjectivité du scientifique peut jouer un rôle important dans la création desdites hypothèses. Certains exemples célèbres incluent Kepler, qui postula que l'orbite des planètes autour du Soleil était elliptique sur la base d'une vision du monde très... "personnelle" (qui l'amenait à considérer que l'Univers était soumis à des lois d'harmonie qui permettaient une correspondance entre astronomie et musique) ou Pasteur, dont l'hostilité envers l'idée de génération spontanée était en partie guidée par ses conceptions religieuses (l'idée d'une génération spontanée était populaire chez les athées, parce qu'elle permettait d'expliquer l'apparition de la vie sans Dieu).

Mais si les préjugés et les orientations personnelles des scientifiques influencent leurs hypothèses, comment la science peut-elle fonctionner ? C'est là que la conception falsificationniste permet l'introduction d'une distinction qui n'existait pas dans la conception inductiviste : la distinction entre contexte de découverte (le contexte dans lequel on en vient à construire une théorie ou à formuler une hypothèse) et le contexte de justification (l'ensemble des éléments qui conduisent à accepter ou rejeter une théorie). Dans la conception inductiviste, ces deux contextes étaient confondus : l'observation "pure" et neutre de la nature constituait à la fois le processus par lequel le scientifique venait à formuler une hypothèse (= contexte de découverte) et les données soutenant cette hypothèse (= contexte de justification). Mais dans la conception falsificationniste, ces deux contextes sont séparés : d'abord les scientifiques conçoivent une hypothèse et ensuite ils la testent (en mettant à l'épreuve ses prédictions). On peut donc accepter que le contexte de découverte (la création des hypothèses) dépende en grande partie de la subjectivité et des particularités individuelles des scientifiques, tout en maintenant que les procédures utilisées dans le contexte de justification (pour tester les théories) doivent être assez robustes pour résister aux biais et aux préférences personnelles des scientifiques. Bien entendu, cela a pour conséquence que la validité de la science dépend en grande partie de la rigueur des méthodes utilisées dans le contexte de justification et de leur capacité à prévenir un certain nombre de biais. C'est pourquoi les questions méthodologiques sont d'une importance extrême et pas un carcan inutile et encombrant.

A ce propos, la distinction entre contexte de découverte et contexte de justification permet de répondre à une critique formulée à maintes reprises par Didier Raoult "contre la méthode" (et les "méthodologistes") et selon laquelle l'insistance sur la méthode en sciences irait à l'encontre de la créativité, en enfermant le scientifique dans le "carcan" de règles immuables. On voit qu'il n'en est rien : l'existence de règles strictes et sévères dans le contexte de justification (et dans les procédures qui permettent de tester les théories) cohabite parfaitement avec une totale liberté et une absence de règles dans le contexte de découverte (et donc dans la construction des hypothèses et l'imagination de nouvelles théories). Dans la conception falsificationniste, qu'importe d'où vient votre hypothèse (si vous l'avez eu en contemplant la nature, sur le coup d'une intuition géniale, en lisant Nietzsche ou en vous bourrant de LSD), dès lors que celle-ci passe ensuite le test de l'expérience.

3) Une dernière conséquence de cette conception, c'est qu'elle met l'accent sur le fonctionnement nécessairement collectif de la science. En effet, l'intuition géniale d'un scientifique ne vaut rien tant qu'elle n'a pas été mise à l'épreuve de façon répétée (Einstein a eu plusieurs intuitions géniales, mais toutes ne se sont pas révélées bonnes). Sa validation requiert donc l'existence d'une communauté scientifique prête à l'examiner sous toutes les coutures. De plus, comme les observations que l'on cherche à expliquer sont souvent compatibles avec plusieurs hypothèses, la science ne peut progresser qu'en opposant ces différentes hypothèses les unes aux autres et en les comparant, ce qui implique l'existence de plusieurs camps scientifiques prêts à s'affronter, donnant ainsi naissance à un processus "darwinien" dans lequel les théories les plus faibles sont éliminées les unes après les autres.

Ainsi, la science ne requiert pas du scientifique qu'il soit objectif, mais qu'il soit honnête et qu'il accepte de jouer les règles du jeu scientifique, c'est-à-dire (i) ne pas crier victoire et aller clamer dans les médias qu'il a découvert la vérité en l'absence de consensus scientifique clair sur la question, (ii) ne pas voir dans la critique de ses collègues scientifiques une forme d'agression mais un processus nécessaire pour faire surgir la vérité et (iii) tout faire pour que son hypothèse soit testée de la façon la plus sévère et la plus rigoureuse possible. On est donc loin de l'image du génie solitaire qui nage à contre-courant de la médiocrité et du dogmatisme de la plupart de ses collègues (ce qui devrait en inciter certains à la modestie).

Comme on le voit, donc, les concepts fondamentaux de la philosophie de Popper vont directement à l'encontre de la conception que Didier Raoult se fait de l'activité scientifique. Qu'il ne semble même pas le réaliser nous fournit un premier indice de son incapacité à lire les philosophes des sciences et à les relire à sa sauce.

2) Thomas S. Kuhn et les révolutions scientifiques

Passons maintenant au deuxième auteur que massacre Didier Raoult - il s'agit de Thomas Kuhn, historien et sociologue des sciences célèbre pour son ouvrage sur La Structure des Révolutions Scientifiques. Comment Didier Raoult l'interprète-t-il ? Il y a un point sur lequel Didier Raoult ne se trompe pas : il comprend bien que Kuhn pointe certaines limites du falsificationnisme de Popper en faisant remarquer que les théories scientifiques peuvent continuer à vivre et à être utilisées par les scientifiques longtemps après qu'on ait trouvé des phénomènes qui semblent les contredire. (En fait, Kuhn va encore plus loin en disant que certains paradigmes scientifiques sont adoptés alors même qu'ils sont incapables d'expliquer toute une gamme de phénomènes.) Et, effectivement, l'histoire des sciences semble confirmer que tel est le cas : par exemple, nombre d'astronomes ont adopté le système de Copernic (selon lequel la terre tourne autour du soleil et sur elle-même) alors que les prédictions qu'il faisait au sujet de la trajectoire des planètes étaient loin d'être parfaites et qu'il devait faire face à des objections pour lesquelles il n'avait pas de réponse convaincante. (Par exemple : si la terre tourne sur elle-même, pourquoi une pierre lâchée du haut d'une tour tombe-t-elle au pied de cette tour et pas des kilomètres plus loin ?) Comme l'explique Kuhn, cette stratégie peut se révéler parfois payante, car une théorie peut, en se développant, finir par résoudre ces problèmes. (Par exemple, la découverte des principes d'inertie et de relativité du mouvement ont permis de rendre la théorie de Copernic compatible avec le fait que nous retombons au même endroit après avoir sauté. Et la queue du paon, qui semblait constituer une objection fatale à la théorie de la sélection naturelle, a finalement été expliquée par l'introduction du concept de sélection sexuelle.)

Mais qu'en déduit Didier Raoult ? Que cela montre la tendance de l' establishment scientifique à s'accrocher irrationnellement à ses théories favorites, quitte à rejeter dogmatiquement les observations qui vont à leur encontre :

Ainsi, pour Raoult, la tendance des scientifiques à ne pas réviser leur théorie à la moindre observation contraire relève de "l'idole du théâtre" - de la soumission à l'autorité et à la tradition scientifique. Du coup, ce qu'en retire Raoult, c'est que la découverte et le progrès en science ne peut venir que des "renégats" qui rejettent la théorie dominante :

On voit donc qu'on revient à l'idée du génie solitaire (et forcément un peu caractériel) qui fait progresser la science en rejetant le consensus aveugle de ses collègues plus "normaux" (et forcément plus médiocres). Dans sa conférence inaugurale à la soirée Contre la Méthode, il en déduit donc la chose suivante : que cela doit devenir une "stratégie" pour le "bon" scientifique de dire "puisque tout le monde pense ça, je vais dire que c'est pas vrai" ( 08:53).

Mais est-ce vraiment ce que dit Kuhn ? Pas vraiment. Pour comprendre la pensée de Kuhn, il faut faire deux distinctions, une que Raoult élude, et une autre qu'il déforme. La première, c'est la distinction entre les simples théories et les paradigmes scientifiques. L'un des concepts clés de l'oeuvre de Kuhn est la notion de paradigme : un ensemble de croyances métaphysiques, de concepts, de principes de base et d'exemples à suivre qui sont communs à une communauté scientifique et constituent la base à partir de laquelle les scientifiques d'un domaine vont pouvoir débattre et résoudre différents problèmes. Par exemple, deux scientifiques qui sont en désaccord sur la fonction d'un gène vont avoir des théories différentes (sur la fonction de ce gène), mais ils partageront un arrière-plan commun (sur ce qu'est l'ADN, sa fonction, sur les méthodes à suivre pour départager leurs théories respectives, sur la forme que doit prendre la présentation de résultats scientifiques, etc.). Leur désaccord diffère en cela de celui qui opposerait un véritable scientifique à un anthroposophe, dont l'arrière-plan commun se réduit à peau de chagrin et ne permet pas une confrontation féconde de leurs différents points de vue.

Cela nous amène à la seconde distinction : celle entre les révolutions scientifiques et la science normale. La "science normale", selon Kuhn, caractérise l'activité des scientifiques à l'intérieur d'un paradigme stable qu'ils partagent en commun : c'est ce que font la plupart des scientifiques la plupart du temps. Les "révolutions scientifiques", contrairement à ce que dit Raoult, ne sont pas de simples changements de théories, mais des situations dans lesquelles les concepts et les méthodes de base qu'utilisent les scientifiques d'une communauté se révèlent insuffisants et doivent être changés de fond en comble parce qu'il devient impossible, malgré des tentatives répétées, de résoudre certains problèmes avec les instruments existants (deux exemples célèbres utilisés par Kuhn sont la révolution copernicienne et les difficultés qui ont conduit à l'invention de la relativité par Einstein).

Dans l'esprit de Raoult, la science normale est inféconde, dogmatique, sclérosée, tandis que les révolutions scientifiques sont des périodes fécondes et créatives. Il faudrait donc en permanence chercher à rejeter le paradigme dominant pour faire progresser la science. Mais ce n'est pas du tout ce que pense Kuhn. En effet, pour Kuhn, les périodes de sciences normales sont des périodes qui non seulement se révèlent très fécondes, mais sont indispensables à la bonne marche de la science. Pour Kuhn, l'existence de périodes de science normale, pendant lesquelles les scientifiques s'accordent sur un paradigme qui leur permet de travailler en commun, est précisément ce qui distingue la science d'autres domaines qui se révèlent incapables de progresser, faute d'un paradigme commun (comme, par exemple, la philosophie). Chercher la révolution permanente reviendrait ainsi à rendre tout progrès scientifique impossible. Comme l'écrit Kuhn :

L'acquisition d'un paradigme et des types plus ésotériques de recherche qu'il permet est un signe de maturité dans le développement de n'importe quel domaine scientifique donné.
Thomas Kuhn

Ainsi, Kuhn ne recommande absolument pas au scientifique de chercher à tout prix à provoquer une révolution scientifique, ou de rejeter le paradigme à la moindre observation incompatible. En effet, pour qu'une observation incompatible ou inexpliquée puisse vraiment fournir la base d'une révolution, il faut d'abord que les scientifiques aient poussé le paradigme dans ses derniers retranchements pour voir ce qu'il était capable d'expliquer une fois développé à son maximum (parfois, certaines anomalies inexplicables dans un premier temps parviennent à être expliquées). Contrairement à ce qu'affirme Raoult, Kuhn accorde donc au consensus (sur les paradigmes) une véritable vertu, et en fait même un moteur indispensable de la marche de la science (même si les révolutions qui entraînent des changements de paradigme sont également tout aussi indispensables). A tel point que les individus qui refusent de se rallier à ce consensus finissent selon lui par cesser d'être des scientifiques à proprement parler :

l'homme qui continue à résister après la conversion de son groupe tout entier a cessé ipso facto d'être un homme de science.
Thomas Kuhn

Mais bien entendu, Raoult n'est pas en mesure d'entendre ça. Déjà parce que, comme nous l'avons vu, sa conception de la science fait de tout consensus une "idole", un argument d'autorité dont doit se défaire le vrai scientifique pour contempler les faits tels qu'ils sont. Mais surtout parce qu'il a construit son image autour du fait d'être un renégat, un rebelle toujours en opposition avec l'establishment. Il lui faut donc valoriser le désaccord et l'exception au détriment du consensus et de la recherche commune (ou "en meute", pour reprendre ses termes). Enfin, l'effacement de la distinction entre théorie et paradigme (qui conduit à faire de chaque changement de théorie une révolution) lui permet de présenter les quelques découvertes qu'il a faites (comme celle des "virus géants") comme des "révolutions scientifiques". Cependant, comme l'explique Kuhn, toute découverte ne constitue pas immédiatement un changement de paradigme (un des exemples qu'il prend est le tableau périodique : une fois la théorie atomiste mise en place par une révolution, chaque nouvelle découverte d'élément ne constituait pas une révolution supplémentaire, mais une simple contribution de la science normale).

3) L'anarchisme méthodologique de Feyerabend

Enfin, nous passons à Feyerabend. Feyerabend est bien connu pour son ouvrage Contre la Méthode, dans lequel il défend ce qu'il appelle un anarchisme épistémologique. Bien entendu, Raoult, qui est en guerre contre les "méthodologistes", y voit un allié de choix. Il interprète donc Feyerabend comme invitant les scientifiques à remettre en cause la "méthode" et comme critiquant les scientifiques qui, médiocres et aveugles, sont incapables de remettre en cause leur façon de procéder.

Le problème, c'est qu'il y a une ambiguïté dans le terme "méthode". Il y a d'un côté les méthodes (au pluriel) : c'est-à-dire la diversité des techniques utilisées par les scientifiques dans la construction de leurs études (les diverses méthodes expérimentales) et dans l'analyse de leurs résultats (les diverses méthodes statistiques). C'est clairement, dans ce sens de méthode que Raoult choisit d'interpréter Feyerabend, vu qu'il est en lutte contre les statisticiens et les défenseurs des essais en double aveugle (il suffit pour s'en rendre compte de voir le sommaire des conférences de la soirée Contre la Méthode de l'IHU Méditerranée). Cependant, l'ouvrage de Feyerabend ne porte jamais sur "les" méthodes prises en ce sens - il porte sur la méthode, c'est-à-dire la méthode scientifique en général, telle que conçue par Popper et son successeur, Imre Lakatos (le falsificationnisme). Sans rentrer dans les détails, Feyerabend rejette l'idée selon laquelle il existerait une méthode scientifique générale qui permettrait au scientifique de savoir quand rejeter ou conserver une théorie ou à quel paradigme s'affilier. On l'a déjà vu avec Kuhn : il peut être parfois avantageux pour la science que certains scientifiques cherchent à conserver et améliorer une théorie alors qu'elle semble faire face à des objections insurmontables. On ne peut donc pas dire au scientifique que sa tâche consiste à abandonner une théorie dès lors qu'une autre théorie semble être moins en difficulté : au contraire, le fonctionnement de la science se nourrit d'un certain pluralisme qui permet la confrontation constante de différentes théories. Ainsi, pour le scientifique, le fait de continuer à défendre une certaine théorie ou, au contraire, de la rejeter est un choix arbitraire pour lequel la philosophie des sciences ne peut lui fournir de réponse. La philosophie des sciences ne fournit donc pas de méthode scientifique générale au scientifique.

Feyerabend critique aussi le "falsificationnisme" (encore une fois : Popper et Lakatos) sur la base de l'histoire des sciences. Sur la base d'une étude historique approfondie des stratégies utilisées par Galilée pour convaincre ses contemporains du bien-fondé de ses positions, Feyerabend en conclut que l'histoire des sciences n'avance pas comme le prédiraient les "falsificationnistes". Les scientifiques ne révisent pas leurs théories quand surgissent des observations contraires et ne défendent pas leurs théories sur la seule base de tests expérimentaux : ils font aussi usage de rhétorique, de tricheries, d'arguments philosophiques - bref, tous les coups sont permis et il est impossible de dire au scientifique ce qu'il doit faire. C'est pourquoi, brandissant haut et fort son slogan "tout se vaut", Feyerabend encourage un pluralisme radical en sciences - ce qui le conduit à considérer la mythologie grecque ou le vaudou comme des candidats aussi sérieux que la relativité générale ou le darwinisme. Notons toutefois que Feyerabend admet lui-même que son pluralisme n'est pas tant motivé par la vérité que par un désir de défendre une certaine forme d'humanisme libertaire contre l'autorité (selon lui excessive) que nos sociétés accordent à la science (il trouve ainsi aberrant que l'école puisse décider quelles théories scientifiques doivent être enseignées).

Comme on le voit, on est très loin de ce dont parle Raoult : à aucun moment Feyerabend ne critique l'adhésion à des méthodes scientifiques spécifiques, qu'elles soient expérimentales ou statistiques. Le propos de Feyerabend n'est pas de critiquer la méthodologie, les modèles statistiques ou les exigences d'essais en double-aveugle pour réhabiliter l'intuition et l'observation directe, ni de défendre "la vraie vie" contre les "Big Data". Au contraire, Feyerabend met toutes ces choses sur un pied d'égalité - il n'y a plus de méthode générale, chacun choisit la sienne : c'est l'anarchisme épistémologique. Difficile donc de croire que Didier Raoult, qui croit tellement aux vertus de "l'observation directe" et prend tant de plaisirs à décerner des points "pieds nickelés" ou "Marx brothers" aux scientifiques soit un anarchiste au sens de Feyerabend, surtout quand on sait que Feyerabend passe une bonne partie de Contre la Méthode à défendre l'impossibilité de toute observation qui ne soit pas déjà influencée par des considérations théoriques.

De l'ignorance de Didier Raoult concernant les concepts de base de l'épistémologie (le cas de l'abduction)

Ce petit panorama de l'histoire de la philosophie des sciences par Didier Raoult (qui semble considérer que l'épistémologie se réduit à trois auteurs) semble justifier la conclusion suivante : Didier Raoult est incompétent en épistémologie. Pour le lecteur qui n'est pas initié, ce jugement peut sembler un peu sévère et refléter un manque de charité de la part d'un spécialiste intransigeant qui ne supporterait pas la moindre erreur sur tout ce qui touche son domaine, mais ce n'est pas le cas : déjà parce que je ne suis pas "épistémologiste", et surtout parce que Didier Raoult n'a pas le niveau que l'on serait en droit d'attendre d'un étudiant de première année qui validerait un cours d'introduction à l'histoire des sciences. C'est à ce point.

N'importe quelle personne un tant soit peu de bonne foi qui ouvrirait les ouvrages que Didier Raoult cite à longueur de conférence se rendrait vite compte de l'écart qui existe entre leur contenu et "l'interprétation" (très libre) qu'il en fait. Mais comment expliquer cette ignorance et cet aveuglement ? Comme nous l'avons vu jusqu'ici, c'est avant tout parce qu'il choisit d'y lire ce qui l'arrange et ce qui le sert.

À l'appui de cette dernière hypothèse (selon laquelle Raoult lit les auteurs afin d'y trouver une validation de sa pratique et une raison de plus pour aimer ce qu'il voit dans son miroir tous les matins), on peut se pencher sur la façon dont Raoult réinterprète trois concepts de base de la philosophie des sciences : la déduction, l'induction et l'abduction, qui constituent trois catégories différentes de raisonnement. On ne perdra pas de temps ici à discuter les définitions hautement fantaisistes que donne Raoult de la déduction et de l'induction - et qui vaudraient à tout étudiant en philosophie un zéro pointé. Mais penchons-nous sur ce qu'il dit de l'abduction qui constitue selon lui la démarche scientifique par excellence. En philosophie des sciences, l'abduction constitue en général le raisonnement par lequel on part d'une observation pour ensuite en chercher une explication. Par exemple, si je vois de la lumière en rentrant chez moi (= observation), j'en conclus que ma femme est déjà rentrée (= conclusion par abduction). L'abduction se distingue de l'induction par le fait que l'induction est limitée aux entités et aux propriétés qui sont données dans l'expérience (si je vois dix cygnes blancs, les prédictions que l'induction me permettra de faire se limiteront aux prochains cygnes que je verrai et à leur couleur, sans me permettre d'introduire de nouvelles entités). Si vous avez bien suivi, vous aurez vite compris que l'abduction est le type de raisonnement que met en avant et valorise la conception falsificationniste de la science (au détriment de l'induction). C'est pourquoi l'abduction jouit d'une bien meilleure réputation que l'induction dans la philosophie des sciences contemporaine. On comprend donc pourquoi Didier Raoult donne le beau rôle à l'abduction (cela est cohérent avec le discours de l'épistémologie contemporaine), mais on peut aussi s'étonner : en effet, cela semble aller directement à l'encontre de sa vision inductiviste naïve de la science. Comment se sort-il de cette contradiction ?

Tout simplement en redéfinissant complètement l'abduction de manière à la faire rentrer dans sa théorie préalable. Dans son pseudo-cours d'épistémologie, Raoult définit l'abduction de la façon suivante : "la découverte par hasard" - et dans sa conférence inaugurale à la soirée Contre la Méthode, il rajoute : "y a pas de raisonnement derrière" ( 11:56). C'est bien évidemment absurde, parce que l'abduction est précisément une forme de raisonnement, mais cette vision déformée lui permet de coller parfaitement à sa vision du monde : l'abduction c'est bien (il a entendu les philosophes le dire), ce qui est bien, c'est d'approcher le monde sans théorie préalable (c'est ce qui découle de son épistémologie naïve), et donc l'abduction, c'est le fait de découvrir les choses par hasard, autrement dit d'aborder la nature sans théorie ou raisonnement préalable qui viendrait parasiter la pure passivité du scientifique réceptacle de la sagesse de la nature.

Une épistémologie pré-moderne plus que post-moderne

On a donc vu (1) que Raoult était incapable de lire les philosophes des sciences et (2) qu'il ne maîtrisait pas les concepts de base de l'épistémologie - ceux dont on est droit d'attendre d'un étudiant en philosophie qu'il les comprenne. Et j'ai montré en long, en large et en travers que cette incompréhension n'était pas seulement due à de potentielles limitations cognitives de la part de Didier Raoult, mais en grande partie à une forme de raisonnement motivé : il défend l'épistémologie qui l'arrange le plus, celle qui lui permet de se faire valoir.

Mais c'est là que certaines voix charitables pourraient s'élever pour défendre Didier Raoult : plutôt que d'interpréter toute cette débâcle épistémologique comme une incapacité (motivée) à comprendre ce qui ne l'arrange pas, ne faudrait-il pas plutôt y voir un projet révolutionnaire de remettre au goût du jour, envers et contre tout, une forme d'épistémologie qu'on aurait trop tôt enterrée ? Et plutôt que de fustiger sa méconnaissance des concepts de base de l'épistémologie, ne faudrait-il pas voir, dans la réinterprétation qu'il fait de ces notions, une conséquence de cette approche décidément iconoclaste?

La réponse est tout simplement : non ! Pourquoi ? Parce que Didier Raoult n'a pas conscience de véhiculer une épistémologie datant des XVIe et XVIIe siècles. Bien au contraire, en bon renégat et révolutionnaire autoproclamé, il est persuadé de faire de l'épistémologie "post-moderne". Il suffit pour le constater de regarder le titre de son ouvrage sur le sujet : De l'ignorance et de l'aveuglement : Pour une science post-moderne. Ou le nom de la rubrique dans laquelle il a rédigé des chroniques pour Le Point pendant plusieurs années : La médecine post-moderne. Problème : sa conception de la science est aux antipodes mêmes de ce que serait une épistémologie (ou une science) post-moderne. On a vu que l'un des principes de base de l'épistémologie de Didier Raoult, c'est le culte de l'observation pure, neutre et dépourvue de théorie de la nature. Or, l'un des principes de base de l'épistémologie post-moderne (qu'on y adhère ou non), c'est qu'une telle observation pure et a-théorique est impossible : toute observation scientifique suppose déjà un cadre conceptuel théorique dont il est impossible de se défaire pour revenir à un mythologique "donné" pur et dépourvu de tout engagement théorique (cette idée était déjà présente chez Kuhn et Feyerabend, mais Raoult ne semble pas y avoir prêté attention). En fait, si on veut voir dans Popper le représentant d'une épistémologie "moderne" qui serait ensuite dépassé par un Feyerabend "post-moderne", il faut en conclure que l'épistémologie de Didier Raoult, parce qu'elle est "pré-Popperienne" et ignore nombre de leçons cruciales de l'épistémologie moderne, est une épistémologie qui est surtout "pré-moderne".

Le livre où Didier Raoult étale son embarrassante ignorance de la philosophie des sciences est en rupture de stock chez Amazon (NDLR)

Mais alors, pourquoi Raoult s'identifie-t-il comme un penseur "post-moderne" ? Là encore, on peut y voir le désir de vouloir passer pour un penseur en marge, toujours en rupture avec le consensus (représenté, on ne sait pourquoi, par l'épistémologie "moderne"). On peut aussi y voir le désir de trouver une justification pour son laxisme en matière de méthodologie : le post-modernisme est souvent présenté (à tort ou à raison, là n'est pas le sujet) comme un rejet du primat de la raison. Or, la méthode n'a-t-elle pas vocation à rendre plus rationnelle la pratique scientifique, à la soumettre aux principes de la raison ? Si le post-modernisme rejette la raison, c'est donc qu'il doit aussi rejeter la méthode. Donc se proclamer post-moderne pourrait éventuellement donner un vernis "philosophique" et "intellectuel" à ce qui n'était jusque-là que de la mauvaise science (les post-modernes apprécieront).

Mais il existe aussi des raisons philosophiques - ou plutôt des malentendus philosophiques - qui conduisent Didier Raoult à rapprocher sa "pensée" de thèmes fréquemment trouvés dans le post-modernisme :

1) Le premier, c'est le constructivisme de Raoult, dont nous avons parlé plus haut. En effet, l'épistémologie post-moderne va souvent nier aux théories scientifiques la capacité de décrire le monde tel qu'il est, soit parce qu'elle juge qu'une telle objectivité est impossible, soit parce qu'il n'existe tout simplement pas de réalité objective auxquelles ces théories pourraient correspondre (selon les versions). Pour Raoult, ces affirmations peuvent être ramenées à l'idée instrumentaliste selon laquelle les théories ne sont que des instruments qui permettent de faire des prédictions et dont il faut se débarrasser une fois leurs limites atteintes. Cependant, cette dernière idée n'a rien de spécifiquement post-moderne. On la retrouve chez des auteurs plus classiques, comme Berkeley.

2) Deuxième thème : la généalogie et la déconstruction. Il est indéniable que nombre de philosophes post-modernes ont cherché à déconstruire les grands systèmes de pensée de leur époque en cherchant les présupposés parfois cachés qui pouvaient les structurer. La déconstruction constitue d'ailleurs pour Raoult l'essence même de la "French Theory", comme il l'explique lui-même dans sa conférence inaugurale à la soirée Contre la Méthode ( 10:57). Et il est tout aussi indéniable que, dans cette recherche de déconstruction, certains des philosophes représentatifs de ce mouvement (par exemple Foucault) ont utilisé une méthode généalogique qui consiste à revenir à la genèse desdits systèmes de pensée. C'est pourquoi Raoult est persuadé qu'il fait de l'épistémologie post-moderne quand il explique comment, selon lui, la théorie darwinienne de l'évolution porte en elle certaines croyances d'origine biblique :

De même quand il fait une genèse de notre amour pour les dichotomies et pour le système décimal :

Diviser le monde en deux est quelque chose qui est naturel chez un être symétrique comme nous et ceci ne correspond pas la plupart du temps à la réalité. A côté de cette dichotomie les autres modes de classification sont aussi dépendants de notre être profond.

Ainsi, le système décimal est lié au fait que les humains ont dix doigts qui les ont amenés à compter sur leurs doigts et à transformer le monde environnant en le segmentant en dix parties. Cette manière de compter, séparer, quantifier nous a aussi amené à la notion de seuil.

Dans ces deux cas, Raoult fait une "généalogie" (historique et/ou psychologique) de certaines croyances et - ce faisant - attire notre attention sur certains préjugés qui pourraient "biaiser" notre réflexion. Cependant, il n'y a là rien de spécifiquement post-moderne et c'est une stratégie argumentative que l'on retrouve chez nombre de philosophes clairement "modernes". Ainsi Pascal explique que l'homme qui refuse d'accepter que l'espace est divisible à l'infini le fait par orgueil et Hume propose une genèse psychologique de notre croyance en Dieu et en la causalité. De même, Malebranche (un auteur moderne que l'on pourrait difficilement qualifier de "post-moderne") consacre une bonne partie de son ouvrage La Recherche de la Vérité à décrire les sources psychologiques des erreurs de jugement (il y fait entre autres une généalogie psychologique de l'idée selon laquelle les hommes ne sauraient connaître la vérité et de la croyance aux loups-garous). Autrement dit, il n'y a rien de particulièrement "post-moderne" à reconnaître que nos croyances peuvent être influencées par un certain nombre de facteurs et à faire une généalogie psychologique ou historique de ces facteurs.

Ce qui caractérise l'approche post-moderne, c'est l'idée que notre compréhension du monde est forcément "située" : nous aurons beau déconstruire les systèmes de pensée, il n'en restera pas moins que nous sommes forcés de penser à partir d'un tel système et de ses préjugés, et qu'il n'existe rien comme un point de vue objectif et neutre. Et c'est là que Raoult échoue à comprendre le post-modernisme : pour lui, les "déconstructions" proposées par les post-modernes ne sont que des exercices préalables permettant au scientifique de se dépouiller de ses erreurs et de ses préjugés pour mieux atteindre un tel point de vue neutre et objectif. Autrement dit, il interprète la philosophie post-moderne à la lumière de Francis Bacon (qui n'est clairement pas un philosophe post-moderne) et la réduit à des thèmes et une méthode somme toute très classique :

Autrement dit, là où un philosophe post-moderne dirait simplement qu'il contribue à créer un cadre de pensée différent en déconstruisant le cadre de pensée dominant, Raoult interprète l'effort des post-modernistes d'un point de vue classique en y voyant un effort pour débarrasser la pensée des erreurs dont elle est prisonnière et atteindre un point de vue plus neutre et plus objectif. Encore une fois, tout est réinterprété à l'aune de la purification inductiviste telle qu'on la retrouvait chez Francis Bacon (notez l'usage de l'expression "prison du langage" qui renvoie aux idoles de la place publique de Bacon). Ainsi, si Raoult prise le post-modernisme, c'est parce qu'il y voit un énième avatar de la recherche de la pureté scientifique, de la recherche de l'objectivité par élimination des biais - ce qui est un total contresens sur ce qu'est le postmodernisme. En atteste sa description de l'idole de la place publique de Bacon :

Enfin la dernière idole est l' idola fori, l'idole de la place du marché qui est l'idole du langage (du forum, de la place du marché). Si la langue, le mot, ce que nous voyons n'existe pas ou pire encore si les mots existants empêchent l'émergence d'un fait nouveau nous sommes face à un obstacle considérable, en particulier parce que ces mauvaises définitions empêchent la réanalyse, empêchent de voir les choses. A mon avis, ce sont les philosophes postmodernes français qui ont permis d'avoir une grande lucidité sur ce domaine. Foucault, Deleuze, Derrida et Lacan ont remis en cause la définition qui empêche de voir la réalité.

3) Le troisième et dernier point de contact entre Raoult et le postmodernisme, c'est Nietzsche. En effet, même si on peut discuter sur le fait de savoir si Nietzsche lui-même doit être considéré comme un philosophe post-moderne, il ne fait aucun doute qu'il constitue une source d'inspiration majeure (et une référence importante) pour le post-modernisme. Cela dit, se réclamer de Nietzsche ne fait pas automatiquement de vous un post-moderniste (il existe de très nombreux philosophes qui se disent nietzschéens ou inspirés par Nietzsche qui n'accepteraient pas pour autant cette étiquette) - surtout quand on n'a pas bien lu Nietzsche, ce qui est apparemment le cas de Raoult.

En effet, sans rentrer dans les détails (car j'y reviendrai dans un prochain article), le Nietzsche de Raoult est un Nietzsche fantasmé : une sorte de personnage un peu illuminé qui rejetterait toute logique et toute cohérence et donnerait la part belle à l'intuition dans le développement de la connaissance, quitte à prêter aux artistes une capacité quasi-magique à percevoir des vérités dont le scientifique prisonnier de la méthode ne dispose pas. Ce Nietzsche imaginaire est bien utile à Raoult : il lui permet de faire l'éloge de l'intuition géniale contre la raison et donc contre la méthode, mais il suffit de connaître un peu Nietzsche pour voir que ce personnage n'a pas grand-chose à voir avec le Nietzsche réel et son oeuvre, qui mettent régulièrement l'accent sur la méthode (Nietzsche était philologue à la base et compare souvent le bon scientifique au bon philologue, qui procède rigoureusement au lieu de se laisser aller à l'inspiration).

On voit donc que, même si Raoult est persuadé de défendre une épistémologie et une science "post-moderne", il n'en est rien : il rate complètement les thèmes principaux de la philosophie post-moderne pour en faire une relecture qui la réduit à l'effort de se débarrasser de ses biais et de ses préjugés (ce qu'est la philosophie depuis Socrate). Cette incompréhension s'étend même à l'auteur dont il se réclame le plus (Nietzsche), dont on peut légitimement se demander s'il l'a réellement lu. Autrement dit, impossible de voir dans Raoult le chantre révolutionnaire du retour à une épistémologie "à l'ancienne" : il n'a pas conscience du côté dramatiquement suranné de sa vision de la science.

Conclusion : l'opportunisme épistémologique de Didier Raoult

En 1996, le physicien Alan Sokal publiait dans la revue d'études culturelles Social Text un article complètement fantaisiste accumulant les erreurs en mathématique et en physique. Dans un ouvrage publié avec le physicien Jean Bricmont, il explique qu'une des motivations derrière le canular était de dénoncer la façon dont les concepts mathématiques et physiques pouvaient être utilisés dans le cadre des sciences humaines de façon à "intimider" intellectuellement des interlocuteurs incapables d'évaluer leur pertinence. Les deux auteurs en profitaient au passage pour signaler que ces notions étaient d'ailleurs souvent maltraitées et mal comprises par les "intellectuels" qui les brandissaient.

Raoult n'est peut-être pas un canular (et tout cas pas volontaire), mais on trouve dans sa rhétorique une inversion de ce schéma : un chercheur en sciences de la nature qui brandit des noms, des citations et des concepts venus des sciences humaines et sociales pour intimider et réduire au silence les autres scientifiques qui viendraient remettre en cause ses travaux et ses conclusions. Et, comme dans le canular susmentionné, aucun de ces concepts n'est utilisé correctement. Il ne s'agit là que de poudre aux yeux. Il suffit de connaître un tant soit peu le domaine pour réaliser que non seulement ses références sont loin d'être originales (au contraire, elles sont éculées, vues et revues), mais qu'il ne les maîtrise pas du tout. Un peu comme un bachelier qui se serait contenté de lire de travers une fiche de quatre-cinq citations à replacer pendant son oral de rattrapage.

Mais dans le cas de Didier Raoult, l'utilisation qu'il fait de l'épistémologie ne s'arrête pas au name-dropping et à l'intimidation intellectuelle. Elle fait aussi partie d'une vaste opération de storytelling consacrée à faire passer pour un génie incompris. Et pour bien saisir la nature de cette opération, il faut bien comprendre la situation d'où il part : il a beau être un scientifique bien établi et avoir accumulé de nombreuses publications, il n'est pas réputé pour la rigueur de ses méthodes. De plus, ses théories (sur l'évolution des espèces ou sur l'existence d'un quatrième domaine du vivant) ne sont pas particulièrement prises au sérieux par les autres spécialistes de ces domaines. Enfin, il est connu pour son caractère peu agréable et même parfois vindicatif (comme le montre son portrait dans Science). Rien de bien glorieux, d'autant plus que son manque de rigueur méthodologique a été de nombreuses fois pointé du doigt depuis ses premières annonces sur le COVID-19.

Pour se faire passer pour un génie, il fallait donc que Raoult procède à une "inversion de toutes les valeurs" : qu'il fasse passer son manque de méthode, son isolement dans la communauté scientifique et sa personnalité problématique pour des indices positifs et donc pour des marques de génie. C'est ce que lui permet son utilisation de l'épistémologie : le manque de méthode devient signe de créativité, son isolement devient un refus de se soumettre au consensus et ses sautes d'humeur sont simplement des manifestations de son génie.

De plus, ce renversement s'appuie sur une matrice rhétorique assez simpliste : ce que j'approche "l'effet Reine des Neiges". Dans le conte d'Andersen du même nom, un miroir maléfique est brisé et ses fragments viennent se loger dans le cœur de différents individus, les conduisant à devenir "froids" et "insensibles". Or, que font ces gens "froids" et "insensibles" ? Des mathématiques et de la science ! Voici ce qui arrive à un petit garçon (Kay) dont le coeur est "corrompu" par un morceau de miroir :

Dès lors, il ne joua plus aux mêmes jeux qu'auparavant : il joua à des jeux raisonnables, à des jeux de calcul. Un jour qu'il neigeait (l'hiver était revenu), il prit une loupe qu'on lui avait donnée, et, tendant le bout de sa jaquette bleue au dehors, il y laissa tomber des flocons. " Viens voir à travers le verre, Gerda, " dit Kay. Les flocons à travers la loupe paraissaient beaucoup plus gros ; ils formaient des hexagones, des octogones et autres figures géométriques. " Regarde ! reprit Kay, comme c'est arrangée avec art et régularité ; n'est-ce pas bien plus intéressant que des fleurs ? Ici, pas un côté de l'étoile qui dépasse l'autre, tout est symétrique ; il est fâcheux que cela fonde si vite. S'il en était autrement, il n'y aurait rien de plus beau qu'un flocon de neige. ".
Hans Christian Andersen

L'horreur absolue, donc ! Ce que reflète ce passage, c'est un stéréotype bien connu (et bien étudié) qui est toujours prégnant : la science va de pair avec un manque de sensibilité, de "chaleur". A l'inverse, une sensibilité aux arts, aux lettres et à la philosophie sont souvent perçues comme indices de "chaleur" et "d'humanisme". Or, comme il est courant de reprocher aux médecins leur manque de chaleur, Raoult va jouer sur cette carte et essayer de paraître "meilleur" et "plus chaleureux" que ses collègues en faisant croire qu'il possède une véritable culture humaniste. Une stratégie qui semble avoir fonctionné, étant donné qu'une partie de ses adorateurs semblent persuadés que, contrairement aux autres médecins, il se soucie vraiment de ses patients et se rend personnellement à leur chevet.

Cependant, cet humanisme n'est que de façade. Comme nous l'avons vu, Raoult ne comprend rien aux philosophes qu'il lit - probablement parce qu'il ne s'en soucie guère. Si l'on considère en outre que, de livre en livre, de conférence en conférence et d'interview en interview, Raoult parle toujours de la même poignée d'auteurs et tourne sur la même demi-dizaine de citations, on est forcé de constater que la philosophie n'est pour lui qu'une stratégie de communication, une discipline pour laquelle il n'a aucune affinité particulière mais dans laquelle il a vu un moyen de plus de se faire valoir. Ne vous laissez donc pas piéger : Raoult n'est pas un humaniste, pas plus qu'il n'est philosophe. Tout au contraire, il fait partie de ces gens qui ne prennent pas les humanités au sérieux et n'y voient qu'un vague "supplément d'âme" qui leur servent surtout à paraître intelligent dans les cocktails mondains ou à impressionner un public pas assez informé pour détecter la supercherie. Son attitude contribue en fait à dévaluer la philosophie en la réduisant à un vague réservoir d'idées où l'on irait piocher ce qui nous arrange, là où elle a pour vocation d'être avant tout un apprentissage de la pensée critique et rigoureuse.

En résumé : (1) Raoult utilise la philosophie comme moyen d'intimidation intellectuelle et comme stratégie de communication, alors que (2) il ne s'intéresse pas à la philosophie en tant que telle et ne cherche pas à en apprendre quoique ce soit. Ces deux éléments réunis définissent donc un rapport instrumental et cynique à la philosophie. Loin d'être l'anarchiste épistémologique qu'il prétend être en se référant à Feyerabend, Raoult est en fait un opportuniste épistémologique, qui n'utilise l'épistémologie que pour justifier ses méfaits après coup.

Remerciements

Pour leurs commentaires sur une version précédente de cet article, je remercie 264335, bugin, Wassel Bousmaha, Nick Brown, Sebastian Dieguez, Thomas Durand, Juliette Ferry-Danini, Yann Guillet, Grey Knight, Jean-Loïc Le Quellec, Romain Ligneul, Ladislas Nalborczyk, Valentin Ruggeri, Raphaël Taillandier.

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Hydroxychloroquine et covid-19 : la méthode Raoult ne nous aide pas Ne soigner que ceux qui guériront seuls : les derniers résultats de Raoult
NOTES

Pour l'utilisation du terme "épistémologiste" par Didier Raoult, voir son interview avec Apolline de Malherbe, mais aussi le Chapitre 17 de son ouvrage De l'Ignorance et de l'Aveuglement. Bien entendu, la blague, c'est que le terme n'existe pas en français - on parle généralement "d'épistémologues".

Dans Conjecture et Réfutations, Karl Popper explique que, pour garder le sens qu'avait l'expression dans le contexte de l'époque, interpretatio naturae ne devrait pas être traduit "interprétation de la nature" (qui donne une impression de subjectivité) - des traductions plus appropriés serait "lecture de la nature" ou "déchiffrement de la nature".

Dans son livre De l'Ignorance et de l'Aveuglement, Raoult attribue aussi à Bacon une sixième idole : "l'idole de l'espèce" ( idola species), qui n'apparaît pourtant pas dans les texte de Bacon. Après enquête, je suis parvenu à la conclusion que Raoult avait dû finir par confondre le latin specus (caverne) avec species et qu'il avait ensuite cru que le latin species signifiait "espèce" (comme l'anglais species). Bref, une double confusion rendue d'autant plus grave pour le latiniste que, de toute façon, il aurait fallu écrire idola speciei (pour le génitif).

Le culte de la "neutralité" et de "l'objectivité" comme fondements de la méthode scientifique ne se limite pas à Didier Raoult et son fandom - il est aussi très prégnant au sein de certaines communautés sceptiques. Il conduit généralement à conclure que les sciences humaines et sociales (qui portent sur des questions sur lesquelles il est difficile d'être "neutre" et "impartial") ne peuvent pas être véritablement des sciences.

Il est intéressant de noter que Nietzsche (une des références constantes de Raoult) partageait cette vision de la science. Mais il en tirait la conclusion logique que le bon scientifique devait par nature être une personne incroyablement ennuyeuse et sans véritable personnalité (à force de se couper de ses passions et de ses désirs personnels). Comme on le verra, Raoult ne souscrit pas à cette image du "bon scientifique", qui ne lui permettrait pas de faire passer son caractère exécrable pour des manifestations nécessaires de son génie scientifique.

Cette conclusion est bien évidemment ridicule. Aucun scientifique n'a jamais rempli la section "conflit d'intérêt" d'un article en écrivant des choses comme : "J'avais la certitude que mon hypothèse était la bonne" ou "j'avais le sentiment que ça marcherait".

De l'ignorance et de l'aveuglement, Chapitre 4. Dans sa conférence d'ouverture à la soirée Contre la Méthode, Raoult répète bien que "il ne faut pas croire aux théories" ( 13:03).

C'est en vertu de cette conception du "bon scientifique" que Raoult se sent obligé dans une interview à Paris Match de préciser "j'ai une mémoire hors du commun dans mon domaine de recherche", alors que cela ne semble à première vue avoir aucune pertinence pour évaluer ses travaux.

Dans l'oeuvre de Didier Raoult, ce thème se traduit par l'idée selon laquelle il est absurde de considérer que toutes les scientifiques sont égaux et que toutes les paroles scientifiques se valent.

Didier Raoult est bien connu pour avoir affirmé que "le consensus, c'est Pétain" dans la même interview à Paris Match.

De l'Ignorance et de l'Aveuglement, Chapitre 14. Cela explique peut-être pourquoi Raoult reste flou et change souvent d'avis sur le stade auquel doit fonctionner son traitement. Après tout, l'explication lui importe peu dès lors qu'on peut observer que le traitement fonctionne.

De l'Ignorance et de l'Aveuglement, Chapitre 14.

Raoult "présente" la philosophie de Popper dans son ouvrage De l'Ignorance et de l'Aveuglement (Chapitre 17), mais aussi dans sa conférence "Contre la Méthode" et dans sa "Leçon de science".

"Contre la Méthode" (05:30).

Karl Popper, In Search of a Better World (Routledge, 1994), p. 59.

Dans sa conférence inaugurale à la soirée Contre la Méthode, Raoult retient une troisième chose de Karl Popper : l'idée selon laquelle les querelles sémantiques n'auraient aucun intérêt. Là encore, je ne vois pas bien à quoi il fait référence, ni l'intérêt de citer Popper pour une idée aussi répandue dans l'histoire de la philosophie (voir par exemple Le Pragmatisme de William James).

L'inductivisme doit aussi faire face à d'autres problèmes plus complexes. Parmi ceux-ci, on trouve le fait que la généralisation par induction ne peut pas être vierge de toute théorie ou hypothèse préalable comme le voudrait Raoult. En effet, toute généralisation est guidée par des présupposés sous-jacent sur ce qui est généralisable ou non. Imaginez par exemple qu'un explorateur découvre une nouvelle espèce d'oiseau et qu'il en a observé jusqu'ici 10 spécimens : les 10 étaient capables de voler, avaient une tache rouge sur l'aile droite et étaient des mâles. Allez-vous en conclure que tout individu normalement constitué appartenant à cette espèce sait voler ? Sûrement. Allez-vous en conclure que tout individu normalement constitué appartenant à cette espèce a une tache rouge sur l'aile droite ? Peut-être pas. Allez-vous en conclure que tout individu normalement constitué appartenant à cette espèce est un mâle ? Sûrement pas. Comme on le voit, la généralisation inductive est guidée par des hypothèses tacites.

Et, à l'inverse, un scientifique peut avoir raison mais sur un simple "coup de chance" (s'il n'avait pas de bonnes raisons à l'appui de son hypothèse quand il l'a formulée). Ainsi, contre l'argument "vous verrez qu'il avait raison", le fait que l'histoire valide l'hypothèse d'un scientifique ne signifie pas nécessairement qu'il était meilleur que les autres.

Mais Didier Raoult est incapable de se contenter d'être un bon scientifique "normal" (c'est-à-dire de faire de nouvelles découvertes au sein d'un paradigme commun). Il lui faut absolument être un génie dont les découvertes bouleversent notre paradigme et entraînent une révolution scientifique. On peut voir dans ce besoin la source de son obsession contre Darwin (qui représente le paradigme dominant en biologie) et son insistance à vouloir faire croire que certaines de ses découvertes vont à l'encontre du darwinisme.

Comme me l'a fait remarquer un collègue, Raoult semble parfois tenter par une sorte du pluralisme, dans la mesure où il semble très ouvert (1) à des visions religieuses (par exemple dans le cas de l'évolution des espèces) et (2) à des approches pseudo-scientifiques (comme la biodynamie). Dans le cas (1), son pluralisme s'explique par sa conviction que la question de l'évolution appartient au domaine des croyances religieuses et pas à celui de la science : "Je suis aussi irrité par les Darwinistes forcenés qui sont sûrs qu'ils peuvent combler les trous de connaissance, que par les créationnistes que je renvoie dos à dos. En revanche ceux qui se posent la question de la manière dont on peut remplir notre ignorance pour donner un sens à tout ça, l'impulsion qui génère la mobilité des gènes ? Le sens de la diversité des êtres ? Peu importe leurs choix, ceci ne me choque pas à condition que ça ne devienne pas une règle imposable à tous, et que plus personne n'ait le droit de contester, compte tenu du fait que ce n'est jamais qu'une théorie, qu'une opinion ou qu'une religion qui déduit une hypothèse de connaissances incomplètes." ( De l'Ignorance et de l'Aveuglement, Chapitre 4). Dans le deuxième cas (2), son éloge de certaines pratiques s'explique encore une fois par sa valorisation de l'expérience. Il décrit ainsi la biodynamie comme une "pratique empirique" (c'est-à-dire basée sur l'expérience). On pourrait dire que Raoult est pluraliste en termes de "croyances", mais qu'il ne l'est pas en termes de méthode scientifique.

Pour une présentation claire et détaillée des différences entre déduction, induction et abduction, on pourra se rapporter au billet de blog rédigé par Quentin Ruyant sur le sujet. Pour une synthèse très brève des réactions des philosophes au pseudo-cours de philosophie des sciences de Raoult, on peut consulter cette vidéo.

A l'inverse, il redéfinit l'induction (dont il a probablement entendu que c'était "mal") pour en faire l'inverse de ce qu'il préconise (ce qui est ironique, vu que sa vision de la science est clairement inductiviste). Dans sa conférence inaugurale à la soirée Contre la Méthode, il définit l'induction de la façon suivante : "l'induction, c'est je pense que pour expliquer ça, il pourrait y avoir ça et je me donne les conditions pour démontrer que l'idée que j'ai des choses est exacte" ( 11:40). Mais ce que décrit grossièrement ici Raoult c'est la combinaison d'abduction (passage de l'observation à une explication hypothétique) et de déduction (déduction des prédictions que l'on peut tirer de mon explication hypothétique afin de les tester) qui est caractéristique de la conception falsificationniste de la science. Cela n'a donc rien à voir avec l'induction (on peut même dire que c'est tout sauf de l'induction). Mais comme pour Raoult (1) induction = mal, (2) aborder le réel avec des théories = mal, il en déduit que l'induction doit consister à chercher des explications et à les tester. Encore une fois, tout (y compris les concepts les plus basiques) est révisé et traduit en fonction de sa vision du monde personnelle.

C'est ce que les philosophes appellent parfois la "charge théorique de l'observation". A ce sujet, on pourra consulter ce billet de blog suivant de Quentin Ruyant et cette vidéo de Raphaël Taillandier qui explore la question dans le contexte de la philosophie de Kuhn.

J'ai personnellement argumenté contre cette idée dans un ancien article.

Un thème post-moderne que Raoult se garde bien d'aborder, c'est l'idée (défendue par Latour et Rorty) selon laquelle les "faits scientifiques" n'existent justement que parce qu'il y a consensus de la communauté scientifique à leur sujet (pour le dire autrement : c'est le consensus qui crée les faits). Bien entendu, ce thème n'arrange pas les affaires de Raoult, car il rend impossible le mythe du chercheur solitaire qui irait découvrir les faits en nageant à contre-courant du consensus des médiocres.

Puisque l'on parle de name-dropping, faisons juste remarquer que tous les titres de chapitres de l'ouvrage De l'ignorance et de l'aveuglement sont en fait... des citations. Il y a même un chapitre dont le titre est une succession de deux citations.

Dans une optique nietzschéenne, on peut comparer cela au soulèvement des "faibles" qui, par ressentiment, vont ériger leurs faiblesses en vertu et les qualités des forts en vice.

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L'épistémologie opportuniste de Didier Raoult

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The Extended Director's Cut Cet article est la "version longue" de celui publié par l'auteur sur le site medium.com (à lire ici) Auteur. Florian Cova - Département de Philosophie, Université de Genève Les médecins les plus dangereux sont ceux qui, comédiens nés, imitent le médecin-né avec un art consommé d'illusion.

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Une bonne analyse assez objective, sur l’état de la science.

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Les quatre formules du Professeur R

Je ne pense rien de la chloroquine, de l'hydroxychloroquine, de la néochloroquine ou de la chloroquine à venir. Je ne vais donc pas prendre parti pour, contre quoi que ce soit relativement à HCQ (comme je nommerai la famille de l'hydroxychloroquine dans ce qui suit). La chloroquine (contre le Covid19) est au fond une invention de génie du professeur Raoult: dès que nous en parlons nous sommes pris dans une géométrie si non-standard qu'il n'y a que des mauvais côtés, pas un seul bon. Je vise donc ici, ambitieusement, le moins mauvais coté de cet espace tératologique, celui où logerait ce qu'on nomme parfois un arbitre. J'énoncerai ici quelques points de vue sur cette étrange figure.

Lorsqu'on présente comme souvent la guerre HCQ comme une lutte entre un druide hors système et un méchant système, mélange de Big Pharma et de politiciens véreux, on opère une déformation hallucinante de la réalité. Raoult est la big science, comme le savent tous ceux qui sont dans la carrière - et qui dit Big Science dit "big" financements, de Big Pharma dans le domaine biomédical. Champion des publications (plus de 3000!), comme il le dit lui-même dans ses vidéos de plus en plus deloniennes ou JCVandammiennes, il joue une stratégie de publication quantitative assumée, à savoir: je publie trois paragraphes, tels qu'une " letter " dans un journal de rang 12 dirigé par un collègue de mon département, et tour est joué, voilà un article supplémentaire ! Car n'oublions jamais que la 'publication' est la monnaie dans laquelle on mesure la valeur des chercheurs aujourd'hui. Même s'il a récemment perdu pour son IHU les tutelles du CNRS et de l'Inserm suite à un comité d'évaluation effaré par certaines pratiques de publication et de management, pas d'inquiétude pour lui: l'argent de Sanofi a financé son Institut, ainsi que des dotations du conseil régional, grâce aux accointances du druide avec le politicariat local. Donc déjà, Didier Raoult n'est pas le savant intuitif contre Big Pharma; il est plutôt Big Pharma contre Big Pharma.

De l'autre côté, le second protagoniste majeur récent de l'affaire, " l'étude-du-Lancet " (en un seul mot), supposée montrer que la chloroquine tue, est aussi émanation du même système actuel de recherche, système 'darwinien' comme le revendique le PDG du CNRS: elle est la combinaison détonante d'auteurs susceptibles de boucler par tous les moyens une publication qui va leur apporter dans le champ de la science un surcroit de prestige monnayable institutionnellement, et d'une revue hâtive d'être le journal qui mettra fin à une polémique mondiale

2) Le discours de Raoult depuis le début de la médiatisation de HCQ ne prendrait pas aussi bien s'il ne réactivait pas des choses assez profondes: l'antimathématisme et le vitalisme qui imprègnent la médecine surtout française depuis le 18ème siècle. La figure du médecin s'est construite dès le début dans l'appel à l'intuition et le refus des généralités, c'est vieux comme Aristote (" le médecin soigne cet homme-ci, pas l'homme en général "). Cette croyance inonde le topos classique " la médecine est un art et pas une science " qu'on ressort dans la moitié des exposés à ce sujet. Quand, avec l'inspiration d'un créatif employé par LCL, Raoult dit dans une vidéo " nous, à l'IHU, on regarde la réalité, pas les big datas ", le slogan n'a de sens que parce qu'il répète cette antienne. Une très vieille antienne: Xavier Bichat - un des initiateurs de la médecine clinique, de la physiologie expérimentale et de l'anatomie pathologique à Paris autour de 1800 - refusait le microscope, et Claude Bernard, le géant de la physiologie expérimentale après 1850 - et le premier à jouer le labo contre la clinique -, jugeait stupides les statistiques en biologie car elles ne saisissent pas l'individuel, or la vie c'est l'individuel (à la différence de la physique, où de l'eau reste toujours de l'eau). Quand dans sa tribune à l' Opinion ou au Monde Raoult parle des " méthodologistes ", mot qui n'a aucun sens, en vérité il rallume ce conflit-là, qui fut constitutif, socialement, de l'image de la médecine : l'artiste-médecin contre le laborantin ou le mathématicien. Ceci explique aussi le soutien que lui prodiguent un certain nombre de médecins de ville, qui en fait n'y connaissent pas grand chose à l'épidémiologie, à la génomique ou aux virus - des sciences bien éloignées de la pratique médicale.
Lorsque - indépendamment de toutes les critiques justifiées envers les statistiques de l'étude du Lancet - Raoult disait " c'est du big data cette étude, ce n'est pas la réalité ", l'argument est absurde, mais passe facilement car on ignore souvent que presque tout ce que sait la biomédecine est connu par des études manipulant des myriades de données, prises sur des gens qu'on ne voit absolument pas - quand ce n'est pas par des essais randomisés ou des tests sur les animaux. Par exemple quand on énonce " la mutation du gène X est impliquée dans le diabète ", personne n'a étudié sous toutes ses coutures un diabétique, on a plutôt regardé 80 000 dossiers, génomes inclus, et dressé des statistiques complexes. L'étude anti-HCQ du Lancet faisait donc quelque chose de très banal, sauf qu'elle l'a mal fait - et en réalité, elle ne l'a sûrement pas fait puisque les données étaient probablement inventées. En revanche, affirmer à son encontre " ça, c'est des big data, mais nous, on regarde les vrais humains ", revient à jeter une bonne partie de la littérature médicale moderne au panier.

3) Ainsi, la force rhétorique de Raoult consiste à dire " je regarde les individus, pas les chiffres, et les individus chez moi guérissent ". Or pour savoir si le traitement X guérit la maladie A, il faut évidement regarder autre chose que Mr P, malade de A, car assez souvent Mr P guérit tout seul - et encore davantage dans le cas de la Covid, car les pourcentages de guérison spontanée ici sont énormes: coronavirus n'est pas peste. Dit techniquement: l'individu n'a aucun privilège épistémique pour dire qu'il a été guéri par le traitement X. Pour le savoir il faut des statistiques. Or les statistiques, sont contre-intuitives, les gens normaux ne savent pas les manier. Ainsi, pour prendre une cas suremployé dans la littérature en psychologie cognitive: si un test présente 10 % de faux positifs, et la prévalence de la maladie est de six pour cent dans la population , et si vous êtes positif, alors vous avez peu chances d'avoir réellement la maladie (une probabilité de inférieure à 0,4, donc loin de 100% chances) [1]. Étonnant, non?

Donc les gens " normaux " (i.e. les gens vivant hors d'un département de statistiques) ne peuvent pas comprendre facilement les débats autour d'un traitement. D'où l'absurdité de les faire témoins ou protagonistes d'une controverse. Dans ces conditions, quand Raoult va à la télé " répondre au Lancet ", comme on a présenté une des émissions qui l'invitait, la chose est catastrophique. On n'en appelle pas au public pour régler une question scientifique, c'est la règle, tout simplement parce que le public - qui inclut les scientifiques non spécialistes de la question - ne peut pas la comprendre.

Il en va ici comme du rugby. Le profane comme moi ne connait pas les règles: s'il regarde une mêlée, il verra juste des costauds qui se tapent dessus, et aura de la sympathie pour le plus cool apparemment, puisqu'il ne voit pas ce qu'il est attendu, légitime, brillant, prescrit ou proscrit de faire; or il existe bien des règles. De même ici, les gens qui ignorent les règles de la discussion/publication scientifique dans le domaine, s'attacheront pour des raisons illogiques aux personnages les plus charismatiques.

Dans la mesure où Raoult a initié ce glissement vers les médias, alors qu'on ne savait rien sur la choloroquine, il détient une part majeure de responsabilité dans ce désastre, même si tout un système médiatique a embrayé avec délectation. Car cet imbroglio représente aussi la collusion de trois systèmes relativement défectueux - production scientifique, médias, politique - mais auparavant relativement indépendants.

4) En outre, dans cette affaire on mélange toutes les questions, comme c'est devenu clair avec la réception de l'article défaillant du Lancet. Il y a au moins deux affirmations distinctes et indépendantes discutées dans la dispute sur HCQ : " un traitement à base de chloroquine a un effet positif sur l'infection au SARS Cov-2 "; " ce traitement augmente le risque de décès des patients ". Les négations de ces deux affirmations sont parfaitement compatibles entre elles, rien n'exclut donc qu'elles puissent être fausses toutes les deux. Par conséquent opposer l'une à l'autre, comme cela est devenu courant à la sortie de l'article du Lancet et dans les deux camps, revient à tirer des inférences fausses à partir de ce qu'on croit savoir sur l'une de ces affirmations. Cela augmente encore le degré d'agressivité dans le débat.

Concernant la première affirmation, sans même regarder les multiples articles ou preprints qui vont plutôt contre l'idée que la chloroquine guérit, le fait que les études en faveur de cette affirmation ont été retirées, ou bien marquées comme problématiques, ou encore sont restées des preprints, donne certes un avantage aux études sceptiques envers HCQ (parues dans le Lancet, BMJ, ou le NEJM, ou la dernière étude Discovery, qui porte bien sur la première affirmation énoncée et non la seconde). On peut tenir pour démontré le fait que HCQ n'est pas un remède miracle, c'est-à-dire universel ou absolu, au Covid 19. Mais on peut difficilement dire que la controverse est close pour toujours.

Auteurs du papier du Lancet (photo exclusive)

5) Beaucoup plus généralement, les sociologues des sciences savent bien que, comme Paris, une controverse scientifique ne finit jamais. En tout cas, pas pour des raisons purement scientifiques. Parfois elle se dissipe comme une épidémie de peste, parfois elle s'achève par la mort des protagonistes. D'autres fois, la fin vient d'ailleurs que de la logique combinée à l'expérience, qui seraient selon les positivistes les deux ingrédients uniques et essentiels de la science.
Logiquement parlant, face à une infirmation empirique d'une hypothèse H (à savoir, les données acquises D n'égalent pas la prédiction faite en supposant une hypothèse H), on peut toujours dire que H n'était pas ce qui est infirmé, ou bien recadrer H, ou bien mettre en question le protocole de recueil des données parce qu'il n'était pas exactement ce qu'il fallait pour tester la prédiction, etc.. On peut ainsi conclure que l'hypothèse qui vient d'être infirmée n'avait, en fait, pas été bien formulée; ou qu'une nouvelle formulation de H échappe à l'infirmation. L'infirmation ne clôt donc pas par nature une controverse entre tenants de H et opposants à H; elle induit plutôt une redistribution des cartes, pour une bataille qui peut s'étaler encore sur de nombreux épisodes, ou même durant moult saisons.
Dans le cas de HCQ, le fait que personne ne définit exactement ce qu'on veut tester implique que toute réfutation ou corroboration peut être contestée. Les fans de HCQ disent ainsi que les soi-disant infirmations des prédictions de Raoult sont fausses car on n'a pas exactement donné le médicament au moment où Raoult dit (parfois) qu'il le faut, ou aux bons patients, ou selon les bonnes doses. Car le 'protocole Raoult' évolue selon les déclarations, et reste fondamentalement flou : quoi donner ? quand ? à qui ? Aujourd'hui, si de nouvelles études à la méthodologie apparemment correcte douchent encore les espoirs des partisans de la première heure, une métanalayse de nombreuses analyses statistiques dans le British Medical Journal (2020) conclut entre autres que " Three drugs might reduce symptom duration compared with standard care: hydroxychloroquine (mean difference −4.5 days, low certainty), remdesivir (−2.6 days, moderate certainty), and lopinavir-ritonavir (−1.2 days, low certainty). Hydroxychloroquine might increase the risk of adverse events compared with the other interventions, " [2], autrement dit que HCQ est moins mauvais que les autres pour réduire la durée des symptômes Covid dans certains cas... Ce dont Raoult et ses épigones se prévalent depuis quelques jours massivement sur leurs réseaux sociaux.
Ces fans de HCQ qui ne lâchent rien illustrent ce fait en réalité très général de la possibilité de toujours prolonger une controverse. (Certes les énoncés formels, purement mathématiques, sont totalement corroborables ou infirmables. Ils pourraient clore une controverse. Mais en réalité, comme ils expriment généralement une hypothèse, s'ils sont infirmés on peut toujours dire qu'ils ne la traduisaient pas comme il faut.)
C'est pourquoi, très souvent, les controverses se terminent par l'intervention de causes qui ne sont pas uniquement des données combinées à des arguments logiques. C'est pourquoi aussi les classiques de la sociologie des sciences sont souvent des études de controverse. L'un des travaux célèbres de Bruno Latour traite de la controverse entre Pasteur et Pouchet sur la génération spontanée (autrement dit, la vie émergeant spontanément d'une matière non vivante), supposée avoir mis fin définitivement à la croyance irrationelle en la génération spontanée [3]. On peut ne pas adhérer à la thèse de Latour selon laquelle c'est en recrutant des " alliés " (humains et non-humains) que Pasteur fait triompher son cas. Il reste que le simple fait de trouver un vainqueur à cette controverse n'est pas évident: au fond, tous les scientifiques croient aujourd'hui à une sorte de génération spontanée puisqu'ils recherchent l'origine de la vie - même si Pasteur avait raison sur l'existence de microorganismes requise pour qu'une matière ordinaire fasse de nos jours apparaître du vivant. Reste que l'énoncé pastorien n'est pas universel sinon il n'y aurait pas de vie sur Terre...

Je ne veux évidemment pas dire que la science n'avance pas. Simplement, je soutiens qu'il existe toujours un écart entre la formulation générale d'une controverse - " y-a-t-il une hérédité des caractères acquis ? ", " le type de l'adulte est-il préformé dans l'oeuf ? ", " un vivant peut-il sortir du non-vivant? " " HCQ guérit-elle le Covid? " - et les réponses que l'on peut scientifiquement établir. (" L'ADN porte une information génétique ", " le développement ne déplie pas une forme infiniment repliée mais repose sur des processus physico-chimiques complexes ", " toute fermentation ou putréfaction requiert la présence de germes ", " HCQ n'améliore pas de manière statistiquement significative les chances de guérir du Covid lorsqu'elle est donnée à des patients de tel groupe à tel moment sous tel dosage "). Du fait de cet écart, des connaissances se construisent, certes révisables mais fiables, alors même que la controverse elle-même peut rester indéfiniment ouverte. Le plus souvent un ensemble d''alliances', comme dit Latour, entre savants et autres instances, permettra de la clore, au moins provisoirement. Ou simplement, adviennent des considérations d'un autre ordre qui font que l'investissement cognitif se détourne, comme la peste se détourne de la cité d'Oran dans le roman de Camus.
Par conséquent il serait naïf de penser qu'un article dans une bonne revue scientifique fermera pour toujours la controverse HCQ. Cela n'arrivera jamais. Elle s'éteindra d'elle-même simplement, probablement quand l'épidémie s'éteindra.

6) Pour finir, je souligne deux choses un peu plus générales.

a) Il existe un énorme problème en quelque sorte collatéral et propre à HCQ, dont je n'ai pas encore parlé et dont on parle peu, étant tous centrées sur le coronavirus.
D'abord, puisqu'on ne sait pas si HCQ guérit, en vertu de la différence de coût entre effets négatifs et effets positifs on ne doit pas en systématiser l'usage (cette différence signifiant ici: si X a un rendement négatif avec une probabilité égale au moins à celle du rendement positif, alors il ne faut pas donner X, parce que ' primum non nocere').
Ensuite, l'épisode quasi-délirant qui a entouré HCQ eut deux effets collatéraux : le manque de chloroquine pour les gens qui en ont besoin dans le cadre d'un traitement régulier (comme les patients atteints du lupus); la pénurie de chloroquine pour le traitement du paludisme en Afrique (certains parlent même d'une augmentation des morts du paludisme à cause de cela). On a ici un argument très net pour dire qu'il faut pas prescrire HCQ pour le Covid : le coût négatif (collatéral) est avéré, l'effet positif est incertain.

b) Personne n'a rien établi de décisif sur l'HCQ, mais tout le monde, raoultiens comme antiraoultiens, a démontré qu'il y avait quelque chose de pourri au royaume de la science. Non seulement les lobbys et Big Pharma - ça, on savait déjà - mais aussi et surtout la transformation de la science en champ de " l'excellence ", c'est-à-dire en un jeu de compétition généralisée modelé sur la structure de la ligue 1 de football. C'est le modèle de Petit (du nom du PDG du CNRS, celui-là même qui vante le Darwinisme social dans la recherche). Et aussi bien Raoult avec ses 3000 publications, que ses ennemis du côté du Lancet, eux aussi des locomotives de la publication (il suffit de regarder leur h-index, chiffre bureaucratique mesurant le poids des gens dans ce système), sont des bons petits Petitistes. Leur activité conjointe, ces dernières semaines, a montré avec éclat que cette politique scientifique est une totale catastrophe - avec pour résultat d'éloigner encore davantage nos concitoyens de la science, et d'accroitre leur défiance vis-à-vis d'elle.

Le monde de la recherche version 2020. Courtesy of A. Petit.

Cette semaine, un joli canular a fait parler de lui. Des biologistes et philosophes franco-suisses ont fait publier dans le Asian Journal of Medicine and Health un article défendant l'usage de HCQ pour les accidents de trottinettes. Bourré de gags et d'absurdités, le texte n'était évidement pas publiable dans une revue scientifique sérieuse. Or ce journal est celui où estparu l'un des derniers articles pro-HCQ - largement relayé dans la presse française (l'une des coautrices, médecin, étant aussi députée).
On savait depuis quelques années que ces revues bidons [4], prêtes à publier tout manuscrit sans le lire pour gagner quelques milliers d'euros payés par les auteurs, acceptent n'importe quoi (certains y ont publié des suites d'insultes). Mais le canular des trottinettes démontre surtout à quel point ces revues, issues d'une monumentale pression de " publish and perish " à l'échelle du monde, parasitent le débat scientifique. Ce n'est pas seulement pathétique et drôle, c'est dangereux, puisque dans un débat scientifico-politique massif on en vient manifestement à se référer à de telles revues...

Pour résumer et conclure -
des journaux avides de sortir l' étude qui débinera ou prouvera HCQ et ainsi l'emporter sur les journaux concurrents ( Lancet contre NEJM contre etc.); des chercheurs assoiffés de la gloire que représente non seulement un article de plus, mais aussi la publication qui fera parler d'eux dans le monde entier; en-deçà, un système de recrutements scientifique qui privilégie de plus en plus les gens à grosse surface médiatique... et donc une pression de publication déjà folle intensifiée davantage par le fait que " nous sommes en guerre " et qu'il faut donc aller très vite pour guérir la maladie... Voilà les ingrédients qui ont fait ce désastre combinant HCQ, le druide Raoult, les pieds nickelés de Surgishpère et l'incorruptible Lancet - culminant dans le délectable canular des trotinettes ...
La seule leçon à tirer est donc celle-ci : lever le pied; baisser la pression et ralentir ces cadences infernales. Diminuer aussi la compétition à tous les niveaux, parce qu'il faut être aveugle pour ne pas voir dans ce qui vient de se passer une exacte réalisation du fait que l'incitation à l'excellence est en réalité une incitation à la fraude et à l'odieuseté.
Notes
[1] En appliquant la formule de Bayes on trouve P(malade|positif)=P(positif|malade)*P(malade)/(P(positif|malade)*P(malade)+P(positif|sain)*P (sain))=(1*0,06)/((1*0,06)+(0,1*0,94))=0,39

[2] Siemieniuk Reed AC, Bartoszko Jessica J, Ge Long, Zeraatkar Dena, Izcovich Ariel, Pardo-Hernandez Hector et al. ëDrug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis" British Medical Journal (2020) 370 :m2980

[3] Latour B. (1984) [2001] Les Microbes: guerre et paix, suivi de Irréductions. Paris: La Découverte. La 'génération spontanée' est l'idée qu'une matière inanimée peut, avec le temps, voir émerger en elle des organismes. Par exemple, le grand chirurgien Ambroise Paré au 16ème siècle écrivit des pages célèbres sur la manière de faire naître des souris en laissant trainer des chiffons (ou presque). Aujourd'hui rangée au placard des croyances absurdes comme le géocentrisme, le phlogistique ou la préexistence des germes, la génération spontanée constituait aux 17 et 18ème siècles une idée importante pour les partisans des Lumières et de la rationalité puisqu'elle diminuait le rôle de l'action divine dans la nature.

[4] Par ex. Huneman Philippe, " L'activité débilitante de la science contemporaine ", Zilsel, 2018/2 (N° 4), p. 153-178. DOI : 10.3917/zil.004.0153.
Remerciements
ASébastien Dutreuil, Olivier Filippi, Alice Lebreton Mansuy, François Marchal, Pierre Reignier, Arnaud Saint Martin - pour toutes leurs discussions, critiques, remarques et suggestions.

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Je ne pense rien de la chloroquine, de l'hydroxychloroquine, de la néochloroquine ou de la chloroquine à venir. Je ne vais donc pas prendre parti pour, contre quoi que ce soit relativement à HCQ (comme je nommerai la famille de l'hydroxychloroquine dans ce qui suit).

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Essentiellement sur Trump, avec un petit passage sur Mr Raoult.

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Depuis la dernière semaine de mai, une liste de supposées décisions ou actions - présentées de façon positive - de Donald Trump circule largement sur Facebook, partagée des milliers de fois via de nombreux comptes et groupes. Souvent accompagnée d'une photo du président américain et d'un texte laudateur, cette liste contient pourtant très majoritairement de fausses affirmations.

Le texte commence souvent par "celui que les médias surnomment +l'idiot+, qui le font passer pour un imbécile..." et affirme que "Trump a pris des décisions en quelques semaines" ou "voici le résumé de ses actions récentes".

Suit la liste des supposées décisions ou actions en question, au nombre de dix dans la plupart des publications en français.

On trouve aussi l'idée que l'auteur de la publication "ne pensai(t) jamais écrire un truc pareil" s ur Donald Trump, qui joue sa réélection en novembre.

On retrouve des dizaines d'occurences de cette liste sur Facebook, partagée ici près de 5.000 fois depuis le 23 mai pour l'une des plus virales, les autres comptant chacune plusieurs centaines de partages. Certaines appellent à voter pour lui, beaucoup le comparent à Barack Obama, au détriment de ce dernier.

Capture d'écran Facebook faite le 8 juin 2020

On retrouve aussi ce texte ici, accompagnant une vidéo YouTube qui compile des déclarations de Donald Trump et cumule plus de 42.000 vues depuis le 26 mai. On peut voir à la fin le logo QAnon, du nom d'une célèbre théorie complotiste de l'extrême droite américaine.

Sa version en anglais, qui contient des variantes, a été démontée ici (en anglais) par le site américain de vérification factcheck.org.

Une photo de Donald Trump souvent utilisée pour accompagner la liste le représente en train de marcher, sourcil froncé, avec la mention "Justice is coming" (" la justice arrive"), parodiant la célèbre phrase de "Game of Thrones" ("Winter is coming", "l'hiver arrive") et utilisant la charte graphique de la série-culte, comme dans cet exemple, partagé environ 350 fois depuis le 24 mai.

Mais cette compilation contient plusieurs inexactitudes, approximations, exagérations.

"1- Il a bloqué l'obligation vaccinale": FAUX

Difficile de savoir d'où vient cette affirmation car si Donald Trump a fait quelques déclarations hasardeuses sur la vaccination avant son élection (relayant notamment dans ce tweet du 28 mars 2014 le lien, erroné, entre vaccin et autisme, démonté ici par l'AFP), il a depuis changé d'avis.

Le 26 avril 2019, il appelait les parents à faire vacciner leurs enfants contre la rougeole. Depuis la pandémie de Covid, il a aussi maintes fois dit espérer un vaccin.

Quoi qu'il en soit, l'obligation vaccinale aux Etats-Unis est du ressort des Etats fédérés et non de l'Etat fédéral.

"Tous les Etats exigent que les enfants soient vaccinés contre certaines maladies contagieuses pour être inscrits à l'école", explique le site des Centers for Disease Control and Prevention (CDC), l'agence officielle américaine chargée de la prévention sanitaire.

Mais tous "permettent des exemptions pour raisons médicales" et certains pour motifs religieux ou philosophiques, explique aussi les CDC.

Il n'y a pas actuellement d'obligation au niveau fédéral surpassant les lois des Etats, sur laquelle pourrait directement intervenir le président américain.

Pourtant l'idée que Trump aurait mis fin à l'obligation vaccinale est très présente sur internet.

On la retrouve dans ce texte sur le site internet Moneyrang.org, partagé plus de 14.500 fois sur Facebook depuis le 5 mai. Le même texte, quasiment mot pour mot, se retrouve aussi ici, ici ou là.

Capture d'écran faite le 8 juin 2020

Il affirme que "le président Trump a créé une nouvelle division au sein du Bureau des droits civils de la santé et des services sociaux, en 2017, dans le but expresse [sic] d'interdire les vaccinations obligatoires dans tout le pays, et de garantir aux citoyens le droit de choisir leurs propres soins de santé".

"Avec la création de la division qui se nomme +Conscience et liberté religieuse+, le président Donald Trump a jeté les bases du démantèlement de tous les mandats [mauvaise traduction de l'anglais 'mandate', qui signifie obligatoire , NDLR] de vaccination", poursuit le texte.

Sur le site de l'Office for civil rights (OCR) américain, qui dépend sur ministère de la Santé ("Departement of Health & human services"), on trouve la vidéo du lancement de la division "Conscience and Religious Freedom" (qui se traduit plutôt par "Liberté de conscience et de religion"), en janvier 2018.

Elle est chargée de faire respecter ces libertés dans les établissements de soins recevant des fonds fédéraux.

Concrètement, la division s'intéresse particulièrement au respect de l'objection de conscience des soignants ne souhaitant pas pratiquer l'avortement.

Son texte-phare (" Conscience Rule") destiné à renforcer la "liberté de conscience" dans le domaine de la santé, concerne l'avortement, la stérilisation, le changement de sexe, les soins palliatifs et le suicide assisté.

Pour ce qui est de la vaccination, le texte ne fait que préciser que les Etats doivent bien respecter les exemptions de conscience et religieuses présentes dans leur législation.

Quoi qu'il en soit, attaqué en justice, ce texte n'est pas en vigueur.

"2- Il a nationalisé la Réserve fédérale rendant la souveraineté monétaire à l'Amérique" : FAUX

La Federal Reserve (la "Fed") est la banque centrale américaine. Elle a été créée en 1913 pour "garantir aux Etats-Unis un système monétaire et financier plus sûr, plus flexible et plus stable". Le "Federal Reserve System", de son nom complet, supervise 12 Reserves ("Reserve banks") réparties sur le territoire américain.

Elle est régie par une loi, le Federal Reserve Act, qui ne peut être modifiée que par le Congrès.

Elle peut prêter de l'argent aux entreprises et aux collectivités pour soutenir l'économie, comme elle le fait actuellement dans un contexte de grave crise économique liée à pandémie de Covid-19.

La Réserve fédérale à Washington en 2020 (AFP / Olivier Douliéry)

"Nationaliser" la Réserve fédérale supposerait que Donald Trump a rendu "public" quelque chose de "privé", ce qui n'est pas le cas.

"Certains estiment à tort que la Réserve fédérale est une entité privée parce que les 'Reserve banks' sont organisées de la même façon que des entreprises privées", explique d'ailleurs le site de la Fed.

"Le 'Federal Reserve System' n'est 'détenu' par personne", est-il encore précisé.

Quant à la "souveraineté monétaire" - avoir sa monnaie sur son territoire émise par sa banque centrale-, difficile de voir comment les Etats-Unis l'auraie perdue.

Le dollar, devise des Etats-Unis, est sa monnaie officielle depuis la fin du XVIIIème siècle.
"3- Il a délégitimé l'OMS en lui coupant les fonds et en déclenchant un mécanisme de rébellion par des dizaines d'États dans le monde": un mélange de VRAI et de FAUX
Donald Trump a mis le 29 mai ses menaces à exécution en coupant pour de bon les ponts avec l'Organisation mondiale de la santé, qu'il accuse depuis le début de la pandémie d'avoir fait des "erreurs" et de se montrer trop indulgente avec la Chine, où le coronavirus est apparu en décembre avant de se répandre sur la planète.

Il avait annoncé mi-avril un gel temporaire des financements à l'OMS.

Les Etats-Unis sont ses premiers bailleurs de fonds, c'est donc un coup très dur pour l'agence onusienne.

Si le président président brésilien Jair Bolsonaro a menacé dans la foulée de retirer son pays de l'OMS, l'accusant de " parti pris idéologique", l'annonce américaine n'a pas déclenché de "rébellion par des dizaines d'Etats".

Plusieurs pays et régions ont au contraire condamné cette décision, comme l'Allemagne, la Chine, l'Union européenne, l'Union africaine, la Russie, la France, comme récapitulé dans cette dépêche AFP.

Malgré des infox sur internet, Madagascar n'a pas annoncé son départ de l'OMS, comme expliqué ici par l'AFP.
"4- Il a annulé le projet de loi 6666 des démocrates, connu sous le nom de Covid 19 TRACE Act, qui était la base du projet de diagnostic et de surveillance de Bill Gates": FAUX
Il existe en effet une proposition de loi d'un élu démocrate à la Chambre des représentants, qui date du 1er mai 2020, intitulée "H.R.6666 - COVID-19 Testing, Reaching, And Contacting Everyone (TRACE) Act".

"H.R. 6666" signifie que c'est le texte numéro 6666 de la 116ème législature. "H.R." veut dire "House of Representatives", chambre des Représentants.

Sur la forme, il faut d'abord noter que c'est un texte préliminaire, qui aura à passer tout le processus législatif (expliqué ici sur le site du Congrès américain) avant éventuellement de devenir une loi. Il est seulement pour l'heure sur le bureau de la commission Energie & Commerce de la Chambre.

Capture d'écran effectuée le 11 juin 2020

Par ailleurs, même s'il le souhaitait, Donald Trump ne pourrait pas "annuler" un texte à ce stade. Pour bloquer un texte, le président peut faire jouer son droit de veto, mais seulement après le vote par le Congrès.

Sur le fond, le "TRACE Act" "autorise les CDC à financer des activités de tests, de 'traçage de cas', de surveillance dans le cadre du Covid-19", des fonds pouvant "aller à des centres de santé validé par l'Etat fédéral, des organisations à but non lucratif et certains hôpitaux et établissements d'enseignement", selon son résumé officiel.

Il s'agit précisément d'un programme de 100 milliards de dollars, qui serait, donc, géré par les CDC, comme également expliqué dans ce communiqué de presse.

Ce texte a donné lieu aux Etats-Unis à une intense campagne de désinformation et à de multiples théories complotistes, selon lesquelles par exemple, il "autoriserait les autorités à enlever les enfants à leurs parents", ce que le site de vérification fact-check.org a démonté ici.

Le milliardaire Bill Gates - devenu une des cibles numéro un des publications complotistes autour du Covid - est très régulièrement accusé, entre autres, de vouloir surveiller ou ficher la population à l'aide de systèmes électroniques, en particulier de puces, comme expliqué ici par l'AFP.

Il s'est de plus attiré les foudres de partisans de Donald Trump depuis qu'il a publiquement critiqué la gestion de la crise du Covid par les Etats-Unis et la décision du président républicain de couper les vivres à l'OMS.

Des publications aux Etats-Unis ont même affirmé - sans que rien ne vienne étayer cette théorie - que Bill Gates avait participé à la rédaction du Trace Act - ce qui a été démonté par le quotidien américain USA Today le 27 mai.

Un projet relatif au Covid et porté par Bill Gates a bien été suspendu mi-mai par la FDA, l'agence du médicament, comme expliqué ici par le New York Times. Approuvé au niveau de l'Etat de Washington, le projet doit désormais attendre un feu vert au niveau fédéral.

Mais il s'agit en tout état de cause d'un projet de test Covid à domicile, qui doit servir à mieux détecter et répertorier les cas. Cela n'a rien à voir avec le Trace Act.
"5- Il a bloqué le projet de Bill Gates aux États-Unis appelé ID2020 précurseur de puce" : FAUX
On retrouve dans cette affirmation un mélange de plusieurs fausses allégations contre le co-fondateur de Microsoft.

Particulièrement virale au Nigeria, elle a été démontée ici par le site de vérification AfricaCheck, qui n'a pas retrouvé de déclaration ou de décisions de Donald Trump relative à ID2020.

Comme expliqué ici par l'AFP, ID2020 n'est pas un " projet de Bill Gates", mais une alliance de plusieurs organisations, dont Microsoft.

Selon son site internet, l'idée de cette alliance est de permettre l'accès à un système d'identification numérique pour les personnes dans le monde qui n'ont pas de papiers d'identité.

Et dans les pays où en revanche l'identité numérique est une réalité, l'alliance assure aussi qu'elle souhaite redonner aux individus le contrôle et la protection sur leurs données personnelles dans un monde où elles sont largement collectées et utilisées à des fins commerciales.

Capture d'écran effectuée le 11 juin 2020

L'idée qu'ID2020 ou Bill Gates proposent de "pucer" l'humanité a été démontée par l'AFP.

Enfin, rien ne laisse supposer que l'alliance ID2020 est "bloquée" : au 11 juin 2020, les fonctionnalités de son site internet - notamment pour proposer des projets- sont actives.
"6- Il a ouvert une plate-forme pour dénoncer les abus et la censure par Facebook, Tweeter [sic], Youtube" : VRAI
La Maison-Blanche a ouvert en mai 2019 une plateforme en ligne pour recevoir les plaintes des internautes s'estimant victimes de censure de la part des réseaux sociaux. Comme le dit sa page d'accueil, elle n'accepte actuellement plus de nouvelles plaintes. Le lancement de cet outil a été rapporté par l' AFP.

Bien qu'il utilise lui-même Twitter plusieurs fois par jour, Donald Trump accuse régulièrement les réseaux sociaux de "censurer" les voix conservatrices. Il est encore revenu à la charge en mai.
"7- Il a donné le coup final à la 5 G chinoise" : A NUANCER
Il a aussi accusé Google de favoriser les résultats de recherche au profit des idées de "gauche". Outre les dénégations de la firme américaine, cette enquête du magazine britannique The Economist avait montré que ce n'était pas le cas.

Cette affirmation fait référence au conflit qui oppose les Etats-Unis et la Chine autour des technologies, critallisé autour de l'entreprise chinoise Huawei, leader mondial dans la 5G, l'internet mobile ultra-rapide en cours de déploiement dans le monde.

Les Etats-Unis ont pris depuis 2019 des sanctions contre Huawei (pas contre la 5G spécifiquement) qu'ils accusent d'être un outil d'espionnage à la solde de Pékin, ce qu'a toujours démenti la firme.

Huawei est présent dans la 5G via les smartphones compatibles mais surtout les équipements, comme les antennes par exemple.

Les sanctions empêchent les entreprises américaines de commercer avec Huawei. Cette dépêche de l'AFP du 18 mai 2020 fait le point sur ces mesures, qui ne sont d'ailleurs pas encore toutes en vigueur, le temps que les entreprises américaines s'y adaptent.

Les Etats-Unis tentent de convaincre d'autres pays d'en faire autant, et le fait d'accepter ou non Huawei pour son réseau 5G fait l'objet d'intenses polémiques dans plusieurs pays, notamment au Royaume-Uni.

S'il existe un flou sur la participation de l'équipementier chinois aux réseaux 5G de plusieurs pays, y compris en France, on ne peut pas actuellement parler de "coup final" puisque le groupe n'est pas officiellement hors jeu.
"8- il lutte activement contre la pédophilie et le trafic d'organes humains avec déjà plus de 3700 arrestations" IMPRECIS
Une antenne 5G à Pékin en 2020 (AFP/ Nicolas Asfouri)

Quant aux Etats-Unis, si les sanctions rendent en effet l'avenir de la 5G chinoise plus qu'incertain aux Etats-Unis, les sanctions ne courent actuellement que jusqu'en 2021, il est donc inapproprié de parler de "coup final".

Difficile de savoir à quoi renvoient précisément cette affirmation et ce chiffre dont on ne sait pas ce qu'il est censé recouvrir ni de quelle période il est question.

Il est exact qu'en plusieurs occasions, Donald Trump a promis de "mettre fin" à la traite d'êtres humains, "human trafficking" en anglais, notion qui désigne en général l'exploitation d'êtres humains via le le travail ou la prostitution forcés et qui comprend aussi souvent les questions de pédocriminalité.

Le trafic d'organes est souvent considéré comme une forme de traite d'être humains.

Donald Trump s'est exprimé sur ce sujet en février 2017 peu après son entrée en fonction. Fin 2017, il a annoncé faire du mois de janvier 2018 le mois de la "prévention contre l'esclavage et la traite d'êtres humains" ("National Slavery and Human Trafficking Prevention Month"), de même que fin 2018 pour janvier 2019.

En janvier 2020, il a également signé un décret présidentiel, promettant une nouvelle fois de lutter contre la traite des êtres humains et la pédocriminalité en ligne aux Etats-Unis.

Dans ce communiqué du 31 janvier 2019, le ministère de la Justice affirme que le FBI a arrêté 2.453 personnes pour "human trafficking" en 2018.
"9- Il est favorable au traitement raoult et prend de l'hydrochlorixine [sic] en prévention lui-même" PARTIELLEMENT VRAI
Les statistiques -très parcellaires- du FBI sur les arrestations pour "traite d'êtres humains" pour 2017 et 2018, ne permettent pas non plus de retrouver des chiffres comparables aux 3.700 de la publication Facebook.

En outre, il est abusif d'écrire "arrestations" de "pédophiles" comme le fait la publication, puisque tout suspect est présumé innocent.

Cette phrase fait allusion au virologue français Didier Raoult, devenu célèbre en France en se faisant l'apôtre d'un traitement précoce du Covid-19 par hydroxychloroquine (et non "hydrochlorixine"), associée à l'antiobiotique azithromicyne.

Des cachets d'hydroxychloroquine en 2020 aux Etats-Unis (AFP/ George Frey)
"10 - il vient d'ouvrir un dossier brûlant 'l'Obamagate' qui pourrait faire du grand bruit dans les semaines à venir" A NUANCER
L'efficacité de ce médicament dans le traitement de cette maladie n'est pas prouvée et fait l'objet de violents débats, en particulier en France, ayant largement dépassé le milieu médical, comme expliqué dans cette dépêche de l'AFP.

Il est exact que Donald Trump a vanté à plusieurs reprises l'hydroxychloroquine, allant jusqu'à annoncer le 18 mai qu'il en prenait lui-même de façon préventive. Il a indiqué en revanche le 24 mai qu'il avait arrêté.

Depuis plusieurs semaines, Donald Trump multiplie les attaques contre son prédécesseur Barack Obama, en répétant "Obamagate", référence au Watergate qui a poussé Richard Nixon à la démission en 1974.

Cette théorie, relayée initialement par des sites ultra-conservateurs, laisse entendre que le président démocrate aurait, dans les dernières semaines de son mandat, utilisé l'appareil judiciaire pour nuire à tout prix à Donald Trump.

M. Trump a multiplié les tweets à ce propos.

OBAMAGATE!
- Donald J. Trump (@realDonaldTrump) May 10, 2020

Interrogé lors d'une conférence de presse sur ce mystérieux crime dont son prédécesseur se serait rendu coupable, le président américain a esquivé: " Vous savez de quel crime il s'agit. Ce crime est évident pour tout le monde".

Mais le 18 mai, le ministre américain de la Justice Bill Barr a déclaré qu'il n'envisageait pas de poursuivre l'ex-président ou son numéro deux Joe Biden pour leur rôle au début de "l'affaire russe", le dossier que semble viser le fameux "Obamagate".

Barack Obama en Allemagne en 2019 (AFP / Christoph Stache)

"L'affaire russe" désigne une tentaculaire enquête sur des soupçons de collusion entre la Russie et l'équipe de Donald Trump pendant de la campagne présidentielle de 2016. Le sujet a tenu en haleine les Etats-Unis pendant plus de deux ans mais la justice a conclu l'an dernier à l'absence de preuves.

Donald Trump s'est toujours présenté comme la victime d'une chasse aux sorcières orchestrée par les démocrates avec le soutien de sympathisants au sein de la police fédérale.

Edit 07/07/2020 : ajoute des métadonnées

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Attention, cette liste de décisions ou d'actions attribuées à Trump contient de nombreuses fausses affirmations

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Depuis la dernière semaine de mai, une liste de supposées décisions ou actions - présentées de façon positive - de Donald Trump circule largement sur Facebook, partagée des milliers de fois via de nombreux comptes et groupes. Souvent accompagnée d'une photo du président américain et d'un texte laudateur, cette liste contient pourtant très majoritairement de fausses affirmations.

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Monsieur Raoult s’auto-promotionne, au détriment de toute considération scientifique.

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PARIS, 6 août 2020 (APMnews) - Une équipe de chercheurs détaille les liens d'intérêt entre les auteurs des articles de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection à Marseille sur l'hydroxychloroquine dans le Covid-19 et l'équipe éditoriale des revues qui les ont publiés, dans une étude mise en ligne mi-juillet sur la plateforme MetaArXiv.

Cette étude n'a pas fait l'objet d'une relecture par les pairs, MetaArXiv étant une plateforme de pré-publication, mais elle a été soumise à publication dans une revue à comité de relecture.

A travers l'exemple des travaux publiés par l'équipe de l'IHU de Marseille dirigée par Didier Raoult sur l'hydroxychloroquine pour traiter le Covid-19, Clara Locher du centre d'investigation clinique de Rennes (CHU de Rennes, Inserm CIC 1414) et ses collègues estiment avoir identifié un nouveau type de publications: les revues scientifiques "d'auto-promotion".

Ils rappellent que la "saga de l'hydroxychloroquine" a été la controverse scientifique la plus médiatisée des 100 premiers jours de l'épidémie de coronavirus. Ils estiment que celle-ci a vu le jour avec la publication, le 20 mars, dans International Journal of Antimicrobial Agents de la première étude de l'IHU évaluant l'hydroxychloroquine chez 26 patients infectés par le Sars-CoV-2 (cf dépêche du 20/03/2020 à 11:22).

Les résultats de ces travaux avaient été diffusés par Didier Raoult et l'IHU Méditerranée Infection de Marseille avant même leur publication, rappelle-t-on (cf dépêche du 18/03/2020 à 11:46).

Malgré d'importantes failles méthodologiques, cette étude, qui a bénéficié d'une importante couverture médiatique et de commentaires de chefs d'Etat, a été à l'origine d'une vague de recherches inutiles avec plus de 150 essais cliniques lancés à travers le monde pour évaluer l'efficacité de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine. Cette frénésie de recherche autour de l'hydroxychloroquine s'est soldée par la publication, dans The Lancet, d'une étude soupçonnée de fraude scientifique (cf dépêche du 05/06/2020 à 11:22).

Le rédacteur en chef de la revue International Journal of Antimicrobial Agents, Jean-Marc Rolain, travaille à l'IHU de Marseille et il est également signataire de ce premier article. Or, les auteurs n'avaient pas déclaré ce lien. Par ailleurs, le processus de relecture par les pairs a été réalisé en une journée.

Si la société savante propriétaire du journal, l'International Society of Antimicrobial Chemotherapy, a fait publiquement part de ses réserves, concernant notamment la sécurité des patients, elle n'a pas remis en cause le processus de validation par les pairs (cf dépêche du 06/04/2020 à 14:24).

L'équipe de l'IHU a ensuite publié quatre articles sur l'hydroxychloroquine: les 11 avril et 5 mai dans Travel Medicine and Infectious Disease (avec respectivement 80 patients et 1.061 patients), le 6 juin dans New Microbes and New Infections (une méta-analyse) et le 25 juin dans Travel Medicine and Infectious Disease (sur 3.737 patients).

La qualité de cette méta-analyse, qui n'est pas reproductible, a été l'objet de critiques sur le site de révision par les pairs PubPeers.

Le rédacteur en chef de la revue New Microbes and New Infections, ainsi que six éditeurs associés, travaillent également avec Didier Raoult.

Ce journal, depuis sa création en 2013, a publié 728 articles, parmi lesquels 32% écrits par un membre de son comité éditorial, 31% écrits par un éditeur marseillais et 32% comptant Didier Raoult parmi ses auteurs.

En analysant 789 revues scientifiques traitant de maladies infectieuses, les auteurs ont constaté que New Microbes and New Infections se distingue par le fait qu'il concentre une proportion importante d'articles écrits par le même auteur (36%) alors que le volume d'articles ces 5 dernières années est important (598).

Les auteurs de cette analyse estiment néanmoins que New Microbes and New Infections ne peut pas être qualifiée de "revue prédatrice" (c'est-à-dire qui traque les chercheurs et n'a pas de comité de relecture).

Elle est indexée par le Directory of Open Access Journal et adhère aux standards éditoriaux d'Elsevier. Toutefois, si la politique éditoriale d'Elsevier, qui impose à un éditeur de ne pas être impliqué dans les articles écrits par lui-même ou des collègues, a été appliquée, 40% des articles publiés n'ont pas été traités par son éditeur en chef Michel Drancourt. Ce pourcentage est très élevé pour un responsable éditorial, notent les auteurs. Ils considèrent que cela pose question sur la pluralité des points de vue exposés dans cette revue et son indépendance.

Au vu de cette analyse, ils définissent un nouveau type de revues scientifiques "illégitimes" : les journaux auto-promotionnels. Ils se caractérisent par une part importante d'articles publiés par le même groupe d'auteurs, en particulier lorsque les éditeurs ont des liens d'intérêts avec ces auteurs et une recherche de faible qualité.

Ces revues scientifiques auto-promotionnelles auraient pour but d'augmenter le nombre de publications des auteurs qui y publient leurs travaux, critère utilisé pour évaluer les chercheurs et financer les équipes.

Dans le cas du Covid-19, de telles pratiques se sont avérées délétères: plusieurs pays ont autorisé le recours à l'hydroxychloroquine pour traiter les patients atteints de Covid-19 (en prenant le risque de les exposer à ses effets secondaires, note-t-on) avant de finalement revenir sur cette décision quelques semaines plus tard.

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La publication des travaux de l'IHU de Marseille sur l'hydroxychloroquine fait émerger la notion de revue scientifique auto-promotionnelle

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PARIS, 6 août 2020 (APMnews) - Une équipe de chercheurs détaille les liens d'intérêt entre les auteurs des articles de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection à Marseille sur l'hydroxychloroquine dans le Covid-19 et l'équipe éditoriale des revues qui les ont publiés, dans une étude mise en ligne mi-juillet sur la plateforme MetaArXiv.

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Il ne parle presque plus, mais il continue de faire parler de lui. Le professeur Didier Raoult a déposé plainte auprès du parquet de Paris jeudi, pour "dénonciation calomnieuse" contre le directeur des hôpitaux de Paris (AP-HP), Martin Hirsch. Ce dernier l'avait accusé de "faux témoignage" après que Didier Raoult a affirmé que la mortalité dans les services de réanimation de l'AP-HP était "de 43%", contre 16% à Marseille.

Une plainte déposée en toute discrétion

Dans "l'ancien monde", le professeur aurait peut-être prévenu la presse de son intention de porter plainte. Il n'aurait pas été absurde de le voir se fendre d'un tweet avant de passer à l'acte.

Car impossible, il y a quelques semaines, de passer à côté de ses sorties médiatiques. Entre le 14 mai et 23 juin, les caméras de BFMTV, LCI, France 3 PACA, i24 News défilaient dans le bureau du patron de l'Institut Méditerranée Infection à Marseille. Dans le même temps, il se pliait à l'exercice de l'interview pour Sud Radio, Radio Classique, La Provence, ou encore le Parisien.

Mais depuis le 25 juin, et un face-à-face sous haute tension avec Jean-Jacques Bourdin sur RMC-BFMTV où il avait menacé de s'en aller, le Pr Didier Raoult n'est pas réapparu à l'antenne.

Moins présent sur le web

De l'omniprésence à la quasi-absence. Le constat est valable aussi sur le web, où l'activité du professeur Raoult a soudainement diminué. Il tenait ce que l'on peut assimiler à une chronique hebdomadaire, diffusée sur le site de l'IHU Méditerranée Infection. Le dernier épisode incarné par l'infectiologue remonte au 7 juillet.

Sur Twitter, les publications sur son compte officiel se sont raréfiées. Depuis la création de son profil certifié, courant mars, il publiait des contenus presque quotidiennement : 20 tweets en mars, 42 en avril, 35 en mai, 30 en juin... Pour seulement 10 tweets en juillet (dont seulement 3 depuis le 23).

Le silence avant... Une deuxième vague ?

Le silence du professeur Raoult interpelle d'autant plus que l'infectiologue, d'ordinaire si engagé dans ses prises de position, a matière pour réagir à l'actualité.

Mardi 28 juillet, la Commission européenne a en effet décidé de miser sur un autre traitement que l'hydroxychloroquine, dont il est le promoteur, en commandant 63 millions d'euros de remdesivir pour traiter les patients atteints par le coronavirus. Le professeur Didier Raoult avait dénoncé ce traitement sur son compte Twitter au début du mois.

Également mardi 28 juillet, l'agence régionale de santé de Paca faisait état d'une recrudescence de cas de Covid-19 dans la région (+244 tests positifs entre le 7 et le 15 juillet, +247 entre le 16 et 21, +421 entre le 22 et le 28), ce qui pose la question d'une éventuelle deuxième vague.

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Santé. Coronavirus : Didier Raoult ne répond plus

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Il ne parle presque plus, mais il continue de faire parler de lui. Le professeur Didier Raoult a déposé plainte auprès du parquet de Paris jeudi, pour "dénonciation calomnieuse" contre le directeur des hôpitaux de Paris (AP-HP), Martin Hirsch.

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Plusieurs études publiées ces dernières semaines viennent sonner la fin de partie concernant l'utilité de l'hydroxychloroquine dans le cadre de l'infection au SARS-CoV-2 : ça ne marche pas. Avec ou sans antibiotique. Qu'importe le moment où la thérapie est donnée. Fin de partie.

Il suffisait d'être patient. Il ne fallait pas crier " Fin de partie " le 25 février 2020 comme le Professeur Raoult, mais bien laisser un peu de temps à la science. Nous pouvons le dire à présent : c'est la fin de partie. Malheureusement, pas pour . Même si nous avons plus d'informations sur comment traiter au mieux un patient (corticothérapie, décubitus ventral), nous sommes loin de disposer d'un remède spectaculaire.

La fin de partie, c'est celle de la bi-thérapie devenue célèbre à cause de la propagande de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée infection de La Timone, à Marseille. Plusieurs études viennent d'être publiées dans la littérature scientifique. Elles sont unanimes : ça ne marche pas.

Un faisceau de preuves robuste

Des essais randomisés, nous en voulions, nous sommes servis. L'étude britannique d'envergure Recovery a été pré-publiée, suivie par des essais clinique conduits par des équipes américaines et brésiliennes, et de nouveaux essais in vitro et chez l'animal par des équipes françaises.

L'étude Recovery

a étudié l'efficacité de l'HCQ sur deux critères bien spécifiques. Ce sont ceux qui nous intéressent en priorité, à savoir la mortalité et la sortie de l'hôpital à 28 jours. Résultats : aucune différence entre les traitements standard (25 % de mortalité / 62,8 % de sortie) et le traitement par HCQ (26,8 % de mortalité / 60,3 % de sortie). Précisons, par honnêteté intellectuelle, que l'augmentation de la mortalité et de la du séjour à l'hôpital dans le groupe HCQ ne sont pas significatives, c'est-à-dire que les 2 % d'écarts observés peuvent s'expliquer par la variation autour de la mesure, ce qui veut dire que l'on ne peut rien en conclure, dans un sens comme dans l'autre. Étant donné les fausses informations qui ont circulé à propos de Recovery, nous rappelons que les médecins n'ont pas donné une dose toxique d'HCQ et que les patients de l'étude étaient dans un état modéré à sévère et qu'ils ont reçu le traitement entre 5 et 14 jours après le début des .

Les études américaines

Deux études américaines ont suivi, randomisées, contrôlées par et en double aveugle : le gold standard de la recherche clinique. Dans la première publiée dans Annals of Internal Medicine, l'objectif était d'étudier les différences entre le groupe placebo et le groupe HCQ sur les effets secondaires, la persistance des symptômes, l'hospitalisation et le décès. Concernant le début des symptômes, les patients avaient commencé à en avoir la veille jusqu'à quatre jours maximum. Ils étaient tous non hospitalisés. Résultats : hormis les effets secondaires (maux d', nausées, abdominales) qui augmentent de façon significative avec la prise d'HCQ (43 % contre 22 %), aucune différence notable n'est décelable entre le groupe placebo et l'HCQ sur les autres paramètres.

Dans , publiée dans le New England Journal of Medicine, c'est l'usage en prophylaxie , c'est-à-dire pour prévenir l'infection, qui a été évalué, encore une fois, en respectant les standards de la recherche clinique de qualité. L'HCQ n'a pas réduit le risque d'infection (14,3 % d'infections dans le groupe placebo contre 11,8 % dans le groupe HCQ). Ici, c'est la diminution des infections dans le groupe HCQ qui n'est pas significative.

Les études françaises

Le 22 juillet dernier, ce sont deux publications parues dans Nature, l'une des plus prestigieuse revues scientifiques au monde, qui viennent asséner un coup fatal à l'hypothèse de l'HCQ. in vitro montre que ni la chloroquine ni l'hydroxychloroquine n'inhibent la réplication du . Contrairement aux résultats préliminaires qui suggéraient une inhibition dans des cellules rénales de singes Véro, les résultats des équipes françaises montrent que ces n'inhibent pas le SARS-CoV-2 au sein des cellules pulmonaires humaines.

Pourquoi donc ? On sait que l'une des stratégies du SARS-CoV-2 pour infecter nos cellules c'est de faire baisser le PH de ces dernières. C'est par ce biais-là que l'HCQ inhibe la réplication du SARS-CoV-2 au sein des cellules rénales de singes Véro, en augmentant le PH. Mais, in vivo, et plus particulièrement dans le compartiment pulmonaire, le SARS-CoV-2 possède une autre stratégie peu dépendante du PH : le détournement d'une cellulaire du nom de TMPRSS2. Cette protéase n'est pas présente dans les cellules rénales de singes Véro. Dès lors, les scientifiques, pour vérifier que leur hypothèse était correcte, ont greffé cette protéase au sein de ces mêmes cellules rénales. Résultats : l'HCQ et la CQ n'ont plus aucun impact sur la réplication du SARS-CoV-2.

L'autre, conduite chez des macaques crabiers , conclut à l'inefficacité de l'HCQ et à celle de sa combinaison avec un antibiotique , indépendamment du moment de l'initiation du traitement (avant l'infection, tôt après l'infection avant le pic de charge virale , ou tard après l'infection après le pic de charge virale) et du . Pourtant, les concentrations sanguines et pulmonaires d'HCQ étaient bel et bien élevées. Les auteurs font la conclusions suivante : " Il est peu probable que le traitement par HCQ ait une activité antivirale dans les compartiments respiratoires. Nos résultats illustrent l'écart fréquent entre les résultats d'essais classiques in vitro et d'expériences in vivo, comme rapporté pour d'autres infections virales telles que la , la ou le chikungunya , où les essais cliniques ont échoué. En outre, notre évaluation ne supporte pas l'utilisation de l'HCQ comme traitement chez l'humain. "

L'étude brésilienne

Une autre étude randomisée , réalisée dans un particulier au Brésil, conclut à l'inefficacité de la célèbre bi-thérapie marseillaise comparée à un placebo sur l'échelle de de la maladie. L'étude n'est pas en aveugle et plusieurs biais s'y trouvent comme une part non négligeable de patients avec des tests négatifs ou ayant déjà utilisés la bi-thérapie en auto-médication avant l'inclusion au sein de l'essai. Peu étonnant lorsqu' un président fait la promotion d'un traitement à grande échelle. L'étude a donc des défauts et isolée, elle ne serait pas concluante. Néanmoins, ajoutée au faisceau de preuve dont nous disposons, cette dernière fait sens.

La réaction de groupes et personnes publiques

De plus, un acteur de la critique de la littérature médicale en France, , indépendante de tous liens pharmaceutiques, vient de prendre position grâce aux données de la science et conclut le 24 juillet 2020, ceci : " Les résultats d'essais comparatifs de l'hydroxychloroquine en traitement de la maladie deviennent consistants, et la balance bénéfices-risques paraît de plus en plus clairement défavorable dans cette situation. "

Des personnalités publiques comme , président de la Ligue contre le , ont également pris la parole à la suite de toutes ces publications. L'ancien directeur de l'Inserm se dit très mécontent des agissements de son collègue Didier Raoult : " C'est un scientifique de haute volée, directeur de l'un des six IHU français, les perles de la recherche hospitalo-universitaire, doté d'un budget de l'ordre de 120 millions d'euros par an, on attendait de lui de la belle science, robuste, contrôlée. Pas des publications hebdomadaires à grand succès sur , la mobilisation sur un tel sujet d'un invraisemblable d'opinion qui restera dans les annales, des articles bâclés dans des revues maison. Ils ont failli, déconsidéré la recherche hospitalo-universitaire française, effroyablement compliqué la recherche clinique dans le monde entier. " En effet, on rappellera qu'à ce jour, plus de 243 études sont encore en cours concernant l'HCQ et que l'inclusion de certains patients restent difficiles car ils souhaitent se voir administrer uniquement ce traitement .

Pour y voir plus clair rapidement, Thibaut Fiolet, épidémiologiste, a fait une synthèse visuelle des études publiées sur l'HCQ que vous pouvez retrouver ici. Aussi, une vidéo de médecins américains vantant les mérites du traitement HCQ, azythromicine et a été rigoureusement décortiquée et les arguments minutieusement étudiés par nos confrères de l'AFP factuel . Enfin, l' excellent thread référencé de Nathan Peiffer-Smadja, infectiologue et doctorant en santé publique, reprend aussi la totalité des arguments souvent énoncés en faveur de l'HCQ et montre bien qu'il ne fallait pas se précipiter.

Un IHU dans le déni

Plusieurs articles (1,2,3) très critiques ont été publiés dans la même revue où le premier article de l'équipe marseillaise a paru. Est-ce de la désinformation scientifique volontaire de la part de la revue d'avoir orchestré un temps de reviewing si long pour des critiques et si peu pour un article à la méthodologie problématique ? Selon une réponse de l'IHU , non. Cette publication était là pour ouvrir un débat rapide sur les pistes de traitements contre la Covid-19. Curieuse façon d'ouvrir un débat que de publier une étude avec autant de défauts méthodologiques. Dans la même réponse, l'IHU s'enlise dans ses défenses habituelles, en prenant ses études critiquées de toutes parts comme référence, en critiquant tout ce qui relève de la Big Data par principe et en analysant les liens d'intérêts des chercheurs publiant des résultats négatif envers l'hydroxychloroquine, quitte à faire de la soupe statistique .

Il va sans dire que, sur la méthode, cette équipe marseillaise joue un drôle de jeu. Mais ce qu'elle habilement, c'est la rhétorique pour critiquer cette même méthode. Elle cite alors de célèbres philosophes des sciences tels que Thomas Khun ou Paul Feyerabend pour se justifier. Nous avons discuté avec Raphaël Taillandier, professeur de philosophie, afin de voir ce qui n'allait pas dans la reprise de ces grandes figures de l'épistémologie.

Un changement de paradigme ?

Premièrement, Khun. Yanis Roussel, qui gère la communication de Didier Raoult, dans une tribune pour La Provence utilise Khun pour servir ses propos. Selon Raphaël Taillandier, on assiste là à du name dropping, c'est-à-dire citer des noms connus, notamment de personnes, d'institutions, d'œuvres, de marques commerciales ou de titres d'ouvrage pour tenter d'impressionner ses interlocuteurs.

En effet, Yanis Roussel pose dans sa tribune la question du conflit entre l'exigence scientifique de consensus et l'exigence politique de pluralisme. " La thèse de la tribune, c'est que les décisions politiques ne doivent pas se faire à partir du consensus scientifique, mais à partir de la discussion démocratique. Il y aurait plusieurs choses à dire sur cette thèse. Premièrement, c'est une mauvaise lecture de la nature des sciences. C'est assez étrange de penser qu'elle n'a pas de controverse démocratique en son sein. Si ce n'est pas le cas, d'où peuvent bien venir les consensus ? Secondairement, il faudrait élaborer la distinction entre comment se prend une décision politique et comment se forme une connaissance scientifique : la connaissance ne dépend pas de tel ou tel contexte politique, elle doit être universelle ", nous explique Raphaël Taillandier.

Mais revenons-en au travail de Thomas Khun. Dans son célèbre ouvrage La structure des révolutions scientifiques, le philosophe des sciences fait bien comprendre que la révolution scientifique n'est pas un état désirable de l'exercice scientifique, seulement une étape nécéssaire. " Pendant une révolution scientifique, les problèmes à résoudre, les instruments de mesures à utiliser et les solutions à apporter sont très mal définis. Ce n'est pas un milieu propice pour la production de connaissance. Selon Khun, il ne peut y avoir de science "normale", pour reprendre ses termes, qu'au sein d'un paradigme, " détaille Raphaël Taillandier.

L'équipe marseillaise, de par les problèmes qu'elle essaie de résoudre, les instruments de mesures qu'elle utilise et les solutions qu'elle tente d'apporter, agit bien au sein du paradigme actuel des sciences médicales. " On peut dire que Khun soutient que la recherche du changement scientifique à tout prix (comme le ferait un scientifique qui prétend rompre avec toute tradition...) est irrationnelle puisqu'elle se prive de l'ancrage dans une tradition nécessaire à la recherche scientifique, " conclut Raphaël Taillandier.

Contre LA méthode ?

Secondement, Feyerabend. " En réalité, Paul Feyerabend n'aurait strictement rien à dire sur le travail du professeur Raoult. Il faut clarifier l'usage de l'article "la" dans "Contre la méthode" de Feyerabend. Cédric Paternotte, un philosophe des sciences contemporain, a fait pour expliciter cette différence. Feyerabend ne rejette pas le fait général d'utiliser une méthode mais le monopole d'une méthode unique, " explique Raphaël Taillandier.

Cela ne semble pas être compris par le Professeur Raoult dans cette vidéo datant du 13 février 2020 dans laquelle, à 9 minutes 55, il prétend que Feyerabend serait partisan du fait que " ce qui empêche le plus de comprendre les choses, c'est la méthode ". À cela, Raphaël Taillandier répond qu'" il est vraiment naïf de croire qu'une pensée dépourvue de méthode peut s'engager sur la chemin de la science. Elle peut, au mieux, avoir une méthode confuse et donc ne pas en avoir conscience : elle est donc ignorante, c'est-à-dire qu'elle ne peut pas réaliser son auto-critique. Mais elle n'est certainement pas sans méthode. "

On pourrait donc penser que l'équipe marseillaise combat le monopole de la méthode des essais randomisés. Il y a deux problèmes ici. Le premier est que les essais randomisés n'ont pas le monopole. Ils sont le gold standard de la recherche, ce qui est bien différent. Sur la pyramide des niveaux d'évidence de la médecine fondée sur les preuves, il existe différentes méthodes, pour obtenir des données de différentes qualités qui participent à former un faisceau de preuves démontrant bien l'absence de monopole des essais randomisés. Mais oui, ces études sont bel et bien nécessaires pour conclure sur l'efficacité d'une thérapeutique.

Ce qui nous amène au second problème qui est de penser que les essais randomisés ont été élevés au rang de gold standard sans raison valable. Au contraire, c'est bien notre meilleure compréhension des facteurs de confusions qui pouvait influer sur la d'une pathologie qui a poussé les artisans de la science médicale à adopter une telle méthode. Première conclusion donc : l'équipe marseillaise ne peut pas combattre le monopole d'une méthode unique étant donné qu'il n'existe pas.

Ce qu'elle combat en réalité, c'est la nécessité de cette méthode pour valider l'efficacité d'une thérapeutique. Et nous l'avons vu plus haut, une pensée scientifique ne peut être dépourvue de méthode. Didier Raoult ne propose pas une autre méthode mais la même méthode (celle du test empirique) avec moins de rigueur. L'utilisation de Feyerabend pour justifier ce laxisme repose d'ailleurs sur une confusion. Il ne propose pas une nouvelle théorie de la méthode. Car oui, méthode et théorie ne sont pas la même chose.

" Pour faire très simple, une théorie est un ensemble d'hypothèses réunies en un système cohérent permettant de rendre compte (cela peut vouloir dire expliquer, décrire, etc.) d'un domaine de phénomènes donné. Une méthode est un ensemble de principes intellectuels permettant d'obtenir une fin donnée. On parle souvent de méthode scientifique au sens des procédures de mise à l'épreuve d'une théorie. Deux théories, par exemple, peuvent être soumises à une même méthode de test. C'est ce que propose explicitement Feyerabend lorsqu'il affirme que l'on peut faire des expériences cruciales pour départager des théories différentes. Ce point permet de montrer qu'entre Feyerabend et Raoult, il n'y a même pas de sujet commun ", développe Raphaël Taillandier.

Aussi, dans ses interventions, le professeur Raoult n'est généralement pas en train d'argumenter sur des points épistémologiques pour soutenir sa " méthode " mais souvent des arguments éthiques (il faut soigner les malades, etc.). Mais, une nouvelle fois, cela n'a strictement rien à voir avec le travail de Feyerabend. " Feyerabend soumet la politique - le pluralisme libéral en sciences - à la recherche de la vérité. Le professeur Raoult fait exactement le contraire ! " s'exclame Raphaël Taillandier. Là où Paul Feyerabend aurait sûrement encouragé les essais sur les autres traitements (de façon cohérente avec son pluralisme libéral), Didier Raoult prône un monopole pour l'HCQ. C'est elle qui marche et puis c'est tout ! Ce point ne fait que révéler au grand jour la contradiction existante entre lui et les thèses de Feyerabend dont il se revendique.

Fallait-il conduire toutes ces études ?

D'un point de vue purement scientifique, il semblerait que la précipitation à réaliser des essais cliniques sur des humains avec de l'HCQ dans une pathologie comme la Covid-19 soit éminemment problématique. Nous avons discuté avec Mathieu Molimard, professeur de Pharmacologie au centre hospitalo-universaire de Bordeaux, qui avait déjà livré quelques éléments de réponses à nos confrères de Sciences et Avenir, afin de mieux comprendre pourquoi.

Tout d'abord, Mathieu Molimard nous rappelle que " l'effet anti-viral de l'HCQ est connu depuis des années et que, malgré une activité anti-virale in vitro dans plusieurs pathologies comme la grippe, les résultats n'ont jamais été au rendez vous chez l'Homme. Pire, parfois, elle aggrave le comme dans le cas du Chikungunya ". C'est ce que nous avions relevé dans notre premier article sur le sujet, grâce à l'excellent éditoria l de Xavier de Lamballerie et Franck Touret, tous deux travaillant à l'unité des virus à l'IHU de Marseille.

Si on avait mis de côté la folie médiatique et l'urgence, qui n'est pas un bon argument pour justifier une précipitation, voyons ce qu'il aurait fallu comme rationnel pré-clinique pour conduire ces études. Nous sommes bien là au sein d'un paradigme thérapeutique pharmacologique. Les outils pharmacologiques sont donc utiles pour étudier la plausibilité de l'hypothèse qu'on souhaite tester. " Dans les études publiées sur des cultures de cellules animales infectées, on constate que, comme pour les autres , il faut une concentration extracellulaire d'hydroxychloroquine très élevée (concentration efficace médiane ou EC50 = 5 μM (3) ) pour obtenir un effet in vitro. Cela signifie que l'EC90 est encore plus élévé. Une telle concentration est difficilement atteignable chez l'Homme du fait d'une à partir de 2 μM dans le . D'une manière générale, l'ensemble des médicaments administrés par voie systémique ont des EC50 entre 10⁻⁹ et 10⁻⁶. Au-delà, les concentrations sont difficiles à atteindre sauf en traitement topique (c'est-à-dire local : pour les , crème pour la peau, etc.). Surtout, plus l'EC50 est élevé, plus on perd la sélectivité et plus on touche de nombreux récepteurs et organes, ce qui est souvent source d'effets indésirable ou de toxicité nous ", explique Mathieu Molimard.

Dès lors, on aurait pu s'arrêter là. La pharmacologie nous le dit : ça ne marchera pas. Et comme les recherches se font au sein de ce paradigme, il aurait été tout à fait normal de tenir compte de cette conclusion. Mais soit. Disons que le contexte nous pousse à un excès de modestie et que l'on se dise que cela ne coûte rien de passer à l'étape suivante et de tester ce médicament chez les animaux (nous restons pour autant persuadés que les philosophes qui travaillent sur le sujet de l'éthique animale auraient à redire à cela), peut-être a-t-il un effet insoupçonné, inconnu...

Mathieu Molimard nous explique alors le déroulement supposé qui aurait dû se produire : " I l y a un grand pas entre les données in vitro, le modèle animal et les données cliniques. Avant de passer à l'étude chez l'Homme, les données sur les cellules rénales de singe (cellule Vero) auraient dû être reproduites sur des cellules humaines. Comme vous l'avez mentionné plus haut, on sait maintenant que l'hydroxychloroquine n'a aucun effet inhibiteur sur le virus dans les cellules humaines pulmonaires grâce à l'étude publiée dans Nature par une équipe française. "

Les bases de l'utilisation chez l'Homme sont donc inexistantes et on aurait dû s'arrêter là en concluant que le modèle de cellule de singe impliquait des concentrations trop élevées pour être crédible et le modèle de cellule humaine enlevait tout espoir. " L'étape suivante aurait normalement dû être un modèle animal et, comme vous l'avez aussi précisé, on sait maintenant que c'est négatif à forte dose chez le singe grâce aux résultats de la même équipe ", poursuit Mathieu Molimard.

Mais, admettons que, dans l'urgence (qui reste toujours une mauvaise raison dans cette situation précise), on décide de sauter cette étape qui prend du temps. Que se serait-il passé ? " Nul besoin d'une phase I à savoir la première administration à l'Homme : on sait que l'hydroxychloroquine a une marge thérapeutique étroite (c'est-à-dire que la dose qui soigne est proche de dose toxique, ndlr) avec une toxicité apparaissant rapidement, un de distribution très élevé du fait de sa lipophilie (affinité avec les , ndlr) et de sa pénétration intracellulaire, ce qui pose problème pour monter les concentrations dans le plasma et a une de plus de 10 jours. Or, pour atteindre une concentration d'équilibre, il faut 5 demi-vies. Ainsi, dans le lupus, le traitement est efficace seulement après 1 mois de prise. Ce délai, qui est en partie lié aux propriétés pharmacocinétiques, est incompatible avec une utilisation curative antivirale rapide ", détaille Mathieu Molimard.

Vous penseriez qu'il ne faudrait pas poursuivre à la vue de tous ces éléments ? Mais Mathieu Molimard continue et imagine qu'on aurait voulu avoir " ceinture et deux paires de bretelles " pour être absolument sûr que ça ne marche pas. Nous serions donc directement passé à la phase numéro II de l'essai clinique qui a pour objectif de vérifier chez les patients le bénéfice d'une thérapeutique sur un critère aisément mesurable. Par exemple, dans l'infection à SARS-CoV-2, la charge virale. " Nous disposons de deux études réalisées avec randomisation du traitement par rapport à un groupe contrôle depuis mars, l'une avec 30 patients à la posologie de 400 mg/j (4), l'autre avec une forte posologie de 800 mg/j chez 150 patients (5). Aucune des deux ne trouve un quelconque effet de l'hydroxychloroquine sur la virale chez l'Homme. Ces études relativement bien conduites étant négatives, le développement devrait s'arrêter définitivement là et ne pas poursuivre en phase 3. Dès la fin mars, on savait, avec ces éléments, que l'hydroxychloroquine ne marchait pas. Reste à savoir maintenant si l'effet immunomodulateur de l'hydroxychloroquine n'a pas en fait aggravé les patients comme c'est le cas pour le chikungunya et si ce traitement n'est pas sur-représenté chez les patients présentant un syndrome post covid . Le suivi des patients à long terme dans les essais cliniques et les études de pharmacoépidémiologie devraient essayer de se pencher sur cette question ", conclut Mathieu Molimard.

Tous ces éclaircissements permettent d'esquisser une réponse à la même question d'un point de vue moral. Avec ce qu'on savait dès la fin mars au sujet de l'HCQ, autant sur le rationnel pré-clinique que sur son passif mitigé dans les infections virales, il ne fallait pas conduire ces études. Et il faudrait arrêter les études isolées qui testent en ce moment même cette thérapeutique.

Pourquoi ? Dans le but de préserver les individus d'un traitement sans efficacité propre (avec des effets secondaires potentiels) d'une part et d'autre part, de gaspiller des ressources précieuses (temps et ) dans des recherches inutiles. C'est un préjudice moral individuel et collectif qui se donne à voir ici. On ne parle même pas du préjudice encore plus lourd de l'engouement médiatique suscité par l'IHU, quand on constate que la recherche clinique mondiale a dû faire face à des patients qui ne voulaient pas participer à des essais cliniques mais voulaient le traitement qu'ils pensaient efficace (quoi de plus naturel ?).

On sait aussi que ce traitement, diffusé à grande échelle, a certainement entraîné un préjudice sur la qualité du soin. En effet, le soin prodigué a certainement entraîné des effets secondaires non nécessaires chez certains individus. Aussi, les futures études épidémiologiques de pharmacovigilance pourront nous renseigner sur le préjudice en terme de vies humaines. Le traitement a-t-il aggravé la santé de patients au point d'avoir été un facteur de leur décès ? Nous ne le savons pas encore, mais nous suivrons l'affaire de près.
Références :
(1) : Machiels, J. D., Bleeker-Rovers, C. P., Ter Heine, R., Rahamat-Langendoen, J., de Mast, Q., Ten Oever, J., ... & Wertheim, H. F. (2020). Reply to Gautret et al: hydroxychloroquine sulfate and azithromycin for COVID-19: what is the evidence and what are the risks?. International Journal of Antimicrobial Agents, 106056

(2) : Voss, A., Coombs, G., Unal, S., Saginur, R., & Hsueh, P. R. (2020). Publishing in face of the COVID-19 pandemic. International Journal of Antimicrobial Agents.

(3) : Sanders, J. M., Monogue, M. L., Jodlowski, T. Z., & Cutrell, J. B. (2020). Pharmacologic treatments for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a review. Jama, 323(18), 1824-1836.

(4) : Chen, J., LIU, D., LIU, L., LIU, P., XU, Q., XIA, L., ... & QIAN, Z. (2020). A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University (Medical Science), 49(1), 0-0.

(5) : Tang, W., Cao, Z., Han, M., Wang, Z., Chen, J., Sun, W., ... & Chen, W. (2020). Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. MedRxiv.

Chloroquine : pourquoi Futura choisit de ne plus en parler
Article écrit par Julien Hernandez le 04/06/2020 La science n'a pas réellement dit son dernier mot au sujet de la chloroquine dans le cadre de la Covid-19. Pourtant, nous choisissons de ne plus en parler jusqu'à ce que la science tranche le débat. Nous vous expliquons pourquoi.
La démarche, l'esprit scientifique ne ressortiront pas indemnes de toutes ses péripéties. Ce sont eux qui se sont fait allègrement piétiner lors de cette affaire. On leur a largement préféré - dans les médias, chez certains scientifiques, chez une partie de la population - l'aplomb, l'intuition, la popularité. Le débat scientifique à ce sujet est devenu politique. Impossible d'en discuter dans le calme et le respect de la méthode. C'est pour toutes ces raisons que nous ne parlerons plus de ce sujet jusqu'à ce que la science tranche la question.

Un cas d'école

Cette affaire a été un superbe cas d'école pour présenter les sciences médicales. Il a été utile de pointer du doigt les nombreuses erreurs méthodologiques des travaux du professeur Raoult ainsi que son engouement hâtif. Celles et ceux qui enseignent la méthode scientifique et l'esprit critique ont de la pour leurs exercices pratiques.

Cependant, le débat a très vite glissé dans la sphère politique avec les anti-chloroquine d'un côté et les pro-chloroquine de l'autre. Pourtant la démarche scientifique n'est ni pro, ni anti. Elle valorise le doute, la prise de recul et se préoccupe peu de notre désir d'efficacité envers une thérapeutique (spoiler : tout le monde aimerait que la chloroquine soit efficace) : elle a vocation à trancher le réel, pas à nous bercer d'illusions rassurantes.

Bien sûr, ces paroles sont peut-être celles d'un idéaliste. Ce sont des hommes et des femmes qui font la science. Elle est donc imparfaite et croire qu'elle ne serait que faits objectifs inaltérés est illusoire. Mais je ne veux pas entrer dans des considérations épistémologiques techniques. Soyons sérieux. La science, avec toutes ses imperfections assumées dans le but d'évoluer constamment, est notre meilleur outil de connaissance du réel.

Outre les manipulations, les détournements possibles à des fins politiques ou économiques, si elle est bien faite, elle tranche le réel. Elle dit ce que nous ne savons dire sans elle sur la description de notre monde. Désormais, il n'y a plus rien à dire sur la chloroquine. Nous avons collectivement parlé des études médiocres et des bonnes études , relevé les mauvais arguments , la nécessité des essais cliniques , son histoire médiatique et les conséquences néfastes de cet engouement. Que ce soit ici ou chez nos confrères de ou de , pour ne citer qu'eux. Il faut dès lors, nous semble-t-il, arrêter d'entretenir ce climat d'oppositions stériles et anxiogènes.

Le dialogue impossible

, observant les potentiels dangers de la chloroquine, vient d'être rejetée après le rétractation de trois de ces auteurs et un récent essai clinique randomisé en double aveugle en défaveur d'un usage prophylactique de la chloroquine vient de paraître dans le New England Medical Journal. Mais nous sommes tous à bout. Les scientifiques et les journalistes scientifiques qui ont tenté de défendre la science dans cette affaire n'en peuvent plus. Taxés de rouler pour " Big Pharma " ou pour un parti politique divers à la moindre critique des études sur la chloroquine. Sans oublier les insultes et parfois même, les menaces...

Les discussions épistémiquement rationnelles, dans le calme, le respect de l'autre et de la méthode scientifique sont presque inexistantes. Ce sujet soulève beaucoup trop de passions. En témoignent les affrontements sur les réseaux sociaux ou sur les plateaux télé. Nous n'en pouvons plus.

Chez Futura, nous faisons donc le choix de ne plus parler de la chloroquine. Nous écrirons un dernier article uniquement lorsque nous disposerons de suffisamment d'essais rigoureux (randomisés, multicentriques, etc.) avec une forte puissance statistique, ou Recovery. Ces données permettront de réduire l'incertitude de façon précise, dans un sens, ou dans l'autre. Rappelons que le faisceau de preuves actuel joue en défaveur de la chloroquine dans le cadre de la Covid-19 .

Pour illustrer la fatigue, la lassitude et le désarroi d'une partie du monde scientifique et journalistique, nous avons récolté plusieurs témoignages provenant de personnes qui ont tenté de défendre l'esprit scientifique ces derniers mois. Parce que derrière la défense de la science, se cachent des hommes et des femmes en quête d'un monde pour plus de raison épistémique :
" On est face à un d'opinions tranchées, exprimées de manière brutale, politisée, conflictuelle, alors même qu'il n'existe aucune conclusion tranchée. On ne peut pas informer sereinement sur l'état de la science dans un contexte qui rejette la méthode scientifique et son esprit. " " C'est un constat sisyphien, affaire après affaire, on ne sait toujours pas expliquer au grand public comment fonctionnent la science, l'acquisition de connaissances et les procédures de publication. " Yann Duroc, docteur en végétale et ingénieur agronome . " Nous avons essayé de privilégier tout le temps une approche rationnelle, factuelle, basée sur les études et la littérature scientifique. Et malgré cette approche, très vite, dès la première chronique en fait, nous nous sommes rendu compte qu'on était au-delà de la rationalité. Que ça touchait les gens, que ça stimulait une anxiété collective qui empêchait beaucoup de monde de réfléchir calmement, qu'on avait basculé du côté de l'émotivité et de l'opinion. J'ai essuyé un shitstorm des enfers de gens qui me hurlaient dessus en me demandant de m'excuser publiquement, de démissionner, voire de me jeter sous un camion, parce que j'avais eu le malheur de mettre en doute la position d'énonciation de Tomas Pueyo - parce que lui, au moins, il avait vu que c'était bien pire que ce qu'on annonçait, et que c'était un visionnaire, et que j'étais moi, sale petit journaliste scribouillard, pour oser contredire ses conclusions (ce que, au demeurant, je n'ai jamais fait). Là je me suis rendu compte, brutalement, de l'hystérie suscitée par l', la perte de sens commun et, quelque chose qui m'a, je dois dire, assez terrifié tout du long, et qui continue de me terrifier aujourd'hui, y compris chez certains confrères ou consœurs journalistes : la fascination du pire. Je crois que le débat sur la chloroquine est un peu l'acmé de ça. Désormais, c'est le temps de la paix et du recul. Ramener tout à la rationalité, à ce que l'on peut et ne peut pas dire, et ne pas hésiter à dire lorsque la science ne sait pas. La science ne sait pas tout, et les gens, dans cette période hypertendue, en attendent un absolu : trouver une solution, de préférence miracle, dire blanc ou noir, et point. Or blanc ou noir, ce n'est pas scientifique. "Fin de partie", ce n'est pas scientifique. Démêler ce qui est scientifique de ce qui relève de la politique ou de la communication, inlassablement. C'est je pense le plus important, et ce que nous avons essayé de faire depuis le début. " Nicolas Martin, producteur de la méthode scientifique sur France Culture. Marcus Dupont-Besnard, journaliste scientifique pour Numerama. " Il n'y en a pas un pour relever l'autre. Que ce soit les études "pour" ou les études "contre", Raoult, l'Organisation mondiale de la Santé , les politiques. Ces règlements de compte par presse interposée sont juste pitoyables. L'image de la science et des scientifiques auprès du grand public en sort écornée pour très très longtemps. " Alexis Verger, biologiste moléculaire. " Mon ressenti principal aujourd'hui c'est : lassitude. Envie de passer à autre chose. Je ne vais pas refaire le déroulé des événements mais ça a vraiment été épuisant de tenter de lutter contre les arguments d'autorités, les "mais lui au moins il soigne", les "c'est mieux que rien". Au final, en plus de la lassitude j'ai une énorme déception sur le manque de soutiens et de courage de certaines autorités, les cautions scientifiques et politiques de Didier Raoult, l'incapacité à considérer que le " c'est peut-être pire que rien " plutôt que " c'est forcément mieux que rien ", et d'ailleurs l'incapacité à voir que les soins apportés ne sont pas rien. J'ai du mal à comprendre comment des gens éduqués à l'esprit critique se sont laissé embarquer là-dedans. Outre ces déceptions, une certaine colère concernant le traitement médiatique. Je comprends l'objectif d'audience, mais la Santé publique doit passer avant. Après les épisodes NoFakeMed et NoFakeScience, je pensais que justement on allait faire un peu plus confiance aux faits scientifiques et apprendre les cultures du doute et du risque. Je pensais aussi que cette crise permettrait de mieux appréhender les problématiques liées au développement des traitements et des . Au final, on a fait tout ce qu'on a pu pour sauver le maximum de vie, mais ce qui ressortira, ce sera une figure de martyr. Est-ce que nous, les pro-sciences avons une responsabilité ? Peut-être. Il faudra aussi faire notre introspection pour savoir comment mieux lutter contre les préjugés sans les renforcer, vulgariser de la meilleure manière possible, et apprendre à lutter contre les charlatans. Afin que les mêmes erreurs ne soient pas commises dans le futur. Car elles deviendraient alors des fautes. Mais pour ça, il faudra tout un appareil qui fonctionne, et certaines des déceptions que j'ai citées plus haut devront être corrigées : plus de journalistes scientifiques, des autorités qui fassent le boulot et n'hésitent pas à s'en prendre aux mandarins. J'ai quand même espoir que pour les jeunes une vraie éducation à l'esprit critique soit mise en place pour que ça ne se reproduise plus. " " On pensait que les gens reviendraient à la raison avec les signaux s'accumulant dans le sens du manque d'efficacité de la chloroquine mais, poussés par la communication de Raoult qui a fait le choix de la fuite en avant au détriment de toute raison et en s'asseyant sur la méthode scientifique et les remarques de ses pairs, ils ont été au contraire galvanisés. Le débat devenant de moins en moins rationnel et de plus en plus politique, nous nous sommes lassés d'interagir sur ce sujet. Nous sommes face à un trait humain trop puissant, la volonté de croire, d'avoir raison et d'imposer son point de vue est plus forte que la capacité de douter et changer d'avis. On en a tiré les leçons et on a compris que c'était maintenant inutile de débattre. Une fois que les gens ont choisi un camp c'est trop tard. " " Je n'ai plus envie de débattre avec des fanatiques qui ne reculent devant aucune attaque pour défendre leur gourou. J'ai pris de la distance avec le sujet et il me tarde que cette page se tourne, même si elle me laissera un goût amer. " Pauline Jeannot, chercheuse postdoctorante à l'université de Lund en Suède. " La communauté scientifique française a été écrasée par les communications tonitruantes et toute cette crise montre qu'on est dans une société du paraître, qu'il n'y a plus de place pour le fond, que la majorité des médias, pour meubler de l'information en continu, ne réfléchissent plus. Et c'est bien ça qui me fait le plus peur. On croit n'importe quoi, surtout si c'est asséné avec assez de péremption. " Isabelle Cibois-Honnorat, médecin généraliste et actuellement présidente du conseil scientifique du congrès de la médecine générale. Le magazine Culture. Alexis Quentin, ingénieur nucléaire et docteur en .
" Pour moi, c'est plus une lassitude complète sur le traitement des sciences par les médias auprès de la population. Je n'ai plus envie de parler de coronavirus ou de chloroquine principalement parce que pisser dans un violon ou jongler avec des assiettes à soupe serait plus constructif. " Damien Ferhadian, postdoctorant en biologie moléculaire et en virologie.

" J'ai l'impression que la science a perdu de sa superbe à cause de la surmédiatisation et de la société actuelle qui a besoin d'immédiateté. La médiatisation clive les positions, fait passer la science dans le débat politique, et exacerbe cette nécessité d'avoir une réponse certaine et fiable tout de suite. Mais la science, qu'on le veuille ou non, cela prend du temps ! C'est parfois dur à accepter, mais c'est la réalité ! Bien sûr qu'on aurait tous préféré avoir un traitement efficace rapidement, que ça soit la chloroquine ou un autre, mais cela ne se fait pas en quelques semaines. " Claudie Gabillard-Lefort, postdoctorante en immunologie.

" Personnellement, je suis lassé et déçu autour du débat sur l'hydroxychloroquine. Il y a un gaspillage d'argent et de moyen pour correctement pondre des études correctes. Cette précipitation est usante. Est-ce l'attrait des médiatiques ? D'être le premier dans les médias ? Hier encore avec l'essai du New England Medical Journal, on reste sur notre faim. Ses limitations sont sérieuses et nuancent pas mal l'étude. Il faudra donc encore attendre la prochaine étude. C'est lourd, stressant et usant. Je voudrais passer à autre chose. " Anthony Guihur, chercheur en biologie moléculaire végétale.

" Je ressens une fatigue à l'égard de cette affaire depuis des mois. Dès les premiers articles sur ce traitement, j'ai pu sentir à quel point la recherche était déconnectée du grand public. On nous apprend toujours l'humilité dans la recherche scientifique : émettre une hypothèse, puis la prouver par l'expérimentation. Mais ici, un professeur renommé, à coups d'arguments d'autorité, a voulu nous faire croire que son intuition avait valeur de prédiction. Je le répète souvent mais dans ce domaine, que l'on soit prix Nobel ou étudiant en Master, une intuition n'a aucune valeur de preuve. Bien évidemment, cela peut constituer une piste, mais il faut la tester méthodologiquement afin de convaincre ensuite l'ensemble de la communauté scientifique de nous suivre. Cette lassitude, cette colère que je ressens, a ébranlé la vocation que j'ai pour la recherche depuis plus de dix ans. Si je me tue tous les jours à faire des expériences rigoureuses, à lire la littérature scientifique, à écrire des articles, à faire des demandes de financement, et qu'un seul homme peut tout balayer d'un revers de main aux du grand public, à quoi bon ? Les essais cliniques de qualité vont bientôt sortir sur la chloroquine et finiront probablement par montrer son inefficacité à traiter la Covid-19 (comme tous les autres virus depuis 50 ans), mais la recherche en gardera les pendant très longtemps... " Benoît Thibault, chercheur postdoctorant en .
L'affaire de la chloroquine a fait couler beaucoup d'encre et a monopolisé l'arène médiatique ces dernières semaines. Après notre premier article sur le sujet, que pouvons-nous en dire presque deux mois plus tard ?
" Tout ça m'a rendu bien plus combatif. Sauver un quota minimum de rationalité, et in fine, d'humanité envers les malades, m'est apparu comme un geste défensif, obligatoire, vital, contre une idéologique puisant ses inspirations peut-être 600 ans avant notre époque. Mais que de tensions, de craintes pour la cohésion de la société. Je sens que le combat ne fait que commencer concernant l'épidémiologie et les thérapeutiques. Le pain est sur la planche. " Clément, pharmacien de formation.

La conclusion qui s'impose est la suivante : laissons la science se faire. C'est la seule chose qui vaille dans cette histoire qui attise bien trop les foules qui savent déjà. On ne peut rien dire de façon pérenne. Plus de journalistes scientifiques doivent être présents dans les médias de tous bords pour éviter que des mascarades comme celle-ci se reproduisent. Si la volonté des médias est vraiment d'informer et d'élever le niveau de compréhension des sciences dans la population, c'est nécessaire. La science ne doit pas être un moyen de faire grimper les audiences. Sinon, au prix de creuser la tombe de son appréhension. Faites du buzz avec tout ce que vous voulez, mais laissez la science tranquille.

Quatre vers pour la science

Plongé au sein d'une très grande incertitude, la chloroquine fait office de béatitude.

Le réel n'est jamais ce que nous désirons, il faut l'interroger pour répondre aux questions.

Nos croyances sont de mauvaises habitudes, elles nous réduisent toujours à la servitude.

Finalement qu'importe ce que nous dirons, nous défendrons la science et ses derniers bastions.

Chloroquine : on fait le point sur les recherches

Par Julien Hernandez le 21/05/2020

Sans toute cette mascarade autour de l'hydroxychloroquine (HCQ), nous aurions tous sagement attendu les essais randomisés en double aveugle, sans jamais entendre parler de cette molécule. Mais la suite de l'histoire ne s'est pas passée comme cela. Nul besoin de rappel, vous pourrez retrouver un historique de ce capharnaüm scientifico-médiatique dans l'article précédent (voir ci-dessous). Nous évitons de relayer des travaux prépubliés sauf lorsqu'ils servent de support de communication . Nous faisons donc un suivi des études qui sortent dans la littérature scientifique. Spoiler : elles comportent toutes des biais plus ou moins importants. Le faisceau de preuves n'est donc toujours pas définitif même si on doute de plus en plus que son efficacité soit démontrée un jour dans cette indication.

Des antécédents peu favorables

Comme nous l'évoquions dans notre précédent article, le passif de la chloroquine dans les maladies virales ne joue pas vraiment en sa faveur. De même, des analyses pharmacocinétiques récentes poussent à la prudence. En plus de cela, les récepteurs où elle agit laissent prédire des effets secondaires probables dans la Covid-19, comme l'atteste une étude internationale . Les preuves précliniques ont donc été, semble-t-il, légèrement surestimées, mais soit. Ce qui est fait est fait et à l'heure actuelle on compte plus d'une centaine d'essais visant à tester l'HCQ dans des essais cliniques, en plus de et .

Le bénéfice du doute
Article de Julien Hernandez, publié le 28 mars 2020 La chloroquine, ce traitement antipaludique, suscite moult débats sur les réseaux sociaux même parmi les scientifiques. Que faut-il penser de cette substance dans la lutte contre le Covid-19 ?
Même si les éléments précliniques semblent peu robustes, on peut accorder le bénéfice du doute à l'hypothèse énonçant que l'HCQ aurait une balance bénéfices-risques positive chez les patients (ou chez certaines catégories précises de patients) atteints de Covid-19. Malheureusement, les études chinoises sur lesquelles démarrait l'engouement ne sont toujours pas disponibles. Les études réalisées à Marseille n'ayant pas respecté les standards méthodologiques, pour des raisons non fondées comme ou , n'ont pas réussi à convaincre la communauté scientifique de l'utilité de cette thérapeutique. Pour autant, le bénéfice du doute est accordé. Chez Futura, nous l'accordons depuis le début. Sans cesse, nous répétons qu'il faut attendre les essais cliniques de bonne qualité. Cela laisse la place à une potentielle efficacité de l'HCQ. Car, dans ce combat entre pro et anti, il ne faut pas s'y tromper, ce qui comptera et qui mettra un terme à ce débat, ce sont bien les preuves scientifiques et rien d'autre.

Trois nouvelles études publiées

On s'exaspérait des études mises en avant de façon grandiloquente sortant d'un préprint ou d'une Dropbox. Ces études ne devraient pas servir à la communication pour le grand public, elles sont faites pour la communication entre chercheurs car de nombreux biais peuvent encore s'y cacher. Une étude publiée n'est pas toujours exempte de biais comme nous allons le voir, mais cela limite normalement les énormités auxquelles on a parfois assisté dans cette guerre des prépublications.

Les deux premières études sont des études d'observations, publiées respectivement le 7 et le 14 mai, dans le New England Journal of Medicine (NEJM) et dans le British Medical Journal (BMJ). Elles concluent toutes deux à l'inefficacité de l'HCQ aux dosages prescrits (600 mg, et 600 mg au jour 1 puis 400 mg respectivement) sur le même critère principal : la survenue de la guérison, du transfert en unité de soins intensifs ou de la mort. Elles comportent plusieurs biais. Dans l'étude du NEJM, l'HCQ a par exemple été donnée aux cas les plus graves. Dans celle du BMJ, l'échantillon est assez mince avec 181 patients, ce qui nous laisse avec une faible puissance statistique. Ces études étant des expériences d'observations, on ne peut de toute façon pas en déduire de relation de cause à effet.

La troisième étude est un essai clinique randomisé sans procédure d'aveuglement publié dans le BMJ. Si cela peut constituer des biais, c'est à ce jour, l'étude publiée la plus robuste concernant l'évaluation de l'HCQ dans le cadre de la Covid-19. Les dosages sont bien plus élevés que dans les autres études (1.200 mg pendant trois jours puis 800 mg). L'échantillon est également faible avec 150 patients seulement, ce qui prive l'étude d'une grande puissance statistique. Cette étude conclut à l'inefficacité de l'HCQ chez les patients modérés (deux patients seulement étaient sévères dans cette ) et à la survenue de plus d'effets secondaires.

On pourra toujours faire le reproche que ces études ne respectent pas le " Raoult ", c'est-à-dire, de l'HCQ et de l'azithromycine (AZI) aux dosages équivalents. On pourra toujours répondre que le promoteur du protocole en question aurait pu apporter des éléments de preuves plus robustes, comme une étude randomisée en double aveugle. Cela nous aurait évité beaucoup de ces méandres.

D'autres nouvelles annexes

D'autres petites nouvelles sont à soulever. Premièrement, la pharmacovigilance espagnole a rapporté des cas de , de suicide et de tentative de suicide chez des patients sous HCQ. Selon les autorités, ces troubles sont déjà connus avec l'HCQ et pourraient être exacerbés par le climat anxiogène de la période actuelle (, confinement). Des effets secondaires cardiaques ont encore été rapportés. Concernant le lopinavir/ritonavir aussi, des cas d'hépato-toxicité ont été rapportés. Aussi, le National Institute of Health (NIH) va entreprendre le travail qu'auraient dû faire les promoteurs de l'HCQ + AZI en France. Ils vont réaliser un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle . Cette étude est plus ou moins similaire au protocole Raoult. La seule différence subsiste dans le dosage (400 mg par jour d'HCQ dans cet essai au lieu de 600 mg dans celui du Professeur Raoult). Cette étude devrait nous donner une sérieuse réponse préliminaire concernant cette hypothèse. Pour ce qui est dans l'HCQ seule, les deux grands essais européens (Europe) et Recovery (Grande-Bretagne) devraient clore le débat.

Chloroquine et Covid-19 : que faut-il en penser ?

L'article qui suit ne juge pas la pratique médicale sur le terrain en temps de crise sanitaire. Il faut être conscient de la difficulté et de la nécessité de faire preuve de pragmatisme contre cette épidémie. De même, lorsqu'on navigue dans l'inconnu au sein d'une situation inédite, les mesures prises sont forcément inédites. MAIS. Parce que oui, il y a un " mais ".

Pour introduire l'objectif de cet article, citons Gandhi : " L'erreur ne devient pas vérité parce qu'elle se propage et se multiplie ; la vérité ne devient pas erreur parce que nul ne la voit. " Si cette célèbre et élégante allocution peut être utilisée pour justifier tout et son contraire, nous allons tenter de lui faire honneur ici.

Le but sera alors d'identifier et d'évaluer le faisceau de preuves dont nous disposons à l'heure où l'article est rédigé afin de savoir si la chloroquine est (ou n'est pas, il faut savoir mettre son espoir de côté) un traitement adéquat (c'est-à-dire possédant un effet propre supérieur à un placebo et

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Plusieurs études publiées ces dernières semaines viennent sonner la fin de partie concernant l'utilité de l'hydroxychloroquine dans le cadre de l'infection au SARS-CoV-2 : ça ne marche pas. Avec ou sans antibiotique. Qu'importe le moment où la thérapie est donnée. Fin de partie. Il suffisait d'être patient.

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L'argent reçu des laboratoires (dont Gilead) influence les conclusions des études sur l'Hydroxychloroquine.

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Abstract

Fundings and gifts from the pharmaceutical industry have an influence on the decisions made by physicians and medical experts. In the context of the COVID-19 epidemic, several treatments are available to treat patients infected with the virus. Some are protected by patents, such as remdesivir, others are not, such as hydroxychloroquine. We wanted to observe the possible correlation between the fact, for an academic doctor in infectious diseases, of having benefited from funding by Gilead Sciences, producer of remdesivir, and the public positions taken by this doctor towards hydroxychloroquine. Our results show a correlation (correlation coefficient = 1) between the amount received from the Gilead Sciences company and public opposition to the use of hydroxychloroquine in France. This should open up the debate on the role of the interest links of doctors with pharmaceutical companies in the medical and scientific public debate.

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Influence of conflicts of interest on public positions in the COVID-19 era, the case of Gilead Sciences

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Fundings and gifts from the pharmaceutical industry have an influence on the decisions made by physicians and medical experts. In the context of the COVID-19 epidemic, several treatments are available to treat patients infected with the virus. Some are protected by patents, such as remdesivir, others are not, such as hydroxychloroquine.

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Chloroquine : Le Pr. Didier Raoult avait-il raison ? (Partie 2)

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Démonstration sur le biais de l’étude.

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Chloroquine : Analyse approfondie de la 1ère étude du Pr. Raoult (statistiques)

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Raoult jugé irresponsable par ses pairs.

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French doctor and virologist professor Didier Raoult answers questions at Assemblee Nationale on ... [+]
Getty Images

The results from two new drug trials have failed to find evidence that hydroxychloroquine works to treat Covid-19. And a new peer review by one of Europe's top doctors has found the study conducted by French professor Raoult-advocate of hydroxychloroquine-was "irresponsible." It appears that Europe is turning its back on the drug's champion.

It was French professor Didier Raoult who first championed hydroxychloroquine as a cure for Covid-19, releasing a study based on 40 patients he treated at his hospital of infectious diseases. The drug is an anti-malarial, used to treat lupus sufferers.

It was after this study, based on Chinese research, that President Trump tweeted that the drug was "the biggest game changer in the history of medicine". Trump ordered 29 million doses for the U.S. and claimed to have taken the drug himself, as a precaution.

Many in the medical profession went on record to say they thought the drug should not be touted as the wonder drug, when there had been no peer reviews conducted on the research and the drug itself can cause severe heart problems.

Regardless, the drug found itself onto the list of many other drugs included in worldwide trials on Covid-19 and prescriptions in France jumped 7,000% during the last week of March.

A controversial Lancet study in late May reported that they had found no proof that hydroxychloroquine could efficiently treat Covid-19 and concluded that the risk of developing a serious heart rhythm problem is more than five times greater. As a result, the WHO suspended the trials using the drug and France banned it.

The Lancet study was later retracted because the company that provided the data couldn't release full access to it for a peer review to take place-the company claimed that it would violate third party client confidentiality agreements. The Lancet, therefore, couldn't vouch for the data sources.

COVID-19 testing in South Los Angeles, California, U.S.
Getty Images

Two new trials claim hydroxychloroquine doesn't work

As reported in Wired, two new trials from the U.K. and the U.S. failed to show any positive impacts from using hydroxychloroquine. As stated in the article:

1. Hydroxychloroquine does not appear to keep people from getting the disease after they've been exposed to someone who has it.

2. It does not change how many people hospitalized with Covid-19 die of the disease.

3. It does not reduce symptoms for people with milder cases who aren't in the hospital.

One was the RECOVERY trial, supported by a grant to the University of Oxford in the U.K.

The other was from researchers at the University of Minnesota.

A peer review of Raoult's original study deemed "irresponsible"

A Dutch health organisation, ISAC, asked Frits Rosendaal to conduct a peer review of Professor Raoult's original study. Rosendaal is a professor of epidemiology, hospital director and winner of the Spinoza prize, the most distinguished scientific prize in Holland.

As reported in Le Parisien, he listed a ten-point critique on the methodology used in Raoult's study. For example, trials are usually conducted for a minimum of 14 days; Raoult used 6 days and a control group wasn't used.

Rosendaal claimed that "this study suffers from major methodological shortcomings which make it almost, if not completely, uninformative."

He went further to say, "the tone of the report, presented as evidence... is unfounded... and, given the desperate demand for treatment for Covid-19, coupled with the potentially serious side effects of hydroxychloroquine, totally irresponsible".

President Emmanuel Macron (L) visits the infectious diseases hospital IHU in Marseille on April 9, ... [+]
AFP via Getty Images

War of words between Macron and Raoult

Over the past few months, Professor Raoult has become both revered as a saviour and denounced as a quack, but his clout has significantly increased regardless; Frence President Emmanuel Macron went to speak to him during the lockdown at the l'IHU Méditerranée (the hospital for infectious diseases in Marseille, where he is in charge).

In an interview given on 14 July, President Macron was asked about hydroxychloroquine and categorically stated that there was no proof that it worked.

Two days later, as reported by BFM TV, a spokesperson for Professor Raoult said they would continue to treat patients with hydroxychloroquine, as they had done since the pandemic began.
Article was amended 20 July to state that the Lancet study was retracted because of an issue with third party data confidentiality.

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Hydroxychloroquine: Europe Turns Away From Doctor Who Championed Drug With 'Irresponsible' Study

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The results from two new drug trials have failed to find evidence that hydroxychloroquine works to treat Covid-19 and a peer review by one of Europe's top doctors has found the claims made by French professor Raoult-advocate of hydroxychloroquine-to be "irresponsible".

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Même Poutine n’en veut plus!!

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Le pneumologue en chef indépendant du ministère russe de la Santé a annoncé que l'antipaludéen hydroxychloroquine n'avait pas montré son efficacité en tant que traitement potentiel des malades du Covid-19, il est probable qu'il soit bientôt exclu des recommandations pour le traitement du coronavirus.

Rejeté par l'Organisation mondiale de la santé, l'antipaludéen hydroxychloroquine, promu en France par le Pr Didier Raoult, peut bientôt être exclu de la liste des médicaments pour traiter le Covid-19 en Russie, a déclaré Sergueï Avdeev, pneumologue en chef indépendant du ministère russe de la Santé.

"Aujourd'hui, nous disons que nous allons simplement, probablement, bientôt exclure ce médicament de nos listes, y compris de la version 7, le médicament n'a montré aucune efficacité", a déclaré Avdeev lors d'une conférence de presse.

Il a noté que le médicament antirétroviral ritonavir risquait d'être également exclu de la liste, se montrant aussi inefficace.

Médicaments approuvés

Parmi les médicaments dont l'efficacité a été prouvée par des études récentes, le pneumologue a nommé le remdesivir qui, selon lui, réduit la période de réplication du virus, ainsi que la dexaméthasone qui réduit la mortalité chez les patients dans un état critique.

Face au coronavirus, les médecins russes utilisent un traitement aux anticytokines, des médicaments visant les récepteurs de l'interleukine-6, ce qui n'a jamais été le cas dans la pratique de traitement des virus en Russie.

L'OMS arrête les essais sur l'hydroxychloroquine

L'Organisation mondiale de la santé a annoncé mi-juin avoir décidé d'arrêter les essais cliniques sur l'hydroxychloroquine en tant que traitement des malades du Covid-19 hospitalisés, arrivant à la conclusion que cet antipaludéen ne réduisait pas leur taux de mortalité.

"Les preuves internes apportées par [l'étude européenne] l'Essai Solidarity/Discovery, les preuves externes apportées par l'Essai Recovery et les preuves combinées apportées par ces deux essais largement aléatoires, mises ensemble, suggèrent que l'hydroxychloroquine - lorsqu'on la compare avec les traitements habituels des patients hospitalisés pour le Covid-19- n'a pas pour résultat la réduction de la mortalité de ces patients", a déclaré la docteur Ana Maria Henao Restrepo de l'OMS, au cours d'une conférence de presse virtuelle à Genève.

La France, où un médecin controversé, le Pr Didier Raoult, a défendu l'hydroxychloroquine, en a banni l'usage le 28 mai contre le Covid-19.

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La Russie pourrait renoncer au traitement du Covid-19 à l'hydroxychloroquine

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Le pneumologue en chef indépendant du ministère russe de la Santé a annoncé que l'antipaludéen hydroxychloroquine n'avait pas montré son efficacité en tant que traitement potentiel des malades du Covid-19, il est probable qu'il soit bientôt exclu des recommandations pour le traitement du coronavirus.

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L'hydroxychloroquine est inefficace face au Covid-19 selon une étude rendue publique jeudi au Brésil, où le président Jair Bolsonaro, contaminé par la maladie, en fait pourtant publiquement la promotion.

À lire aussi : L'hydroxychloroquine aurait-elle pu empêcher 25.000 décès en France, comme l'affirme le Pr Perronne ?

Menée dans 55 hôpitaux du pays, l'essai clinique publié par le New England Journal of Medicine visait à établir si ce médicament controversé, combiné ou non à l'antibiotique azithromycine, peut améliorer l'état des patients atteints d'une forme légère ou modérée du Covid-19.

Face à la pandémie, le gouvernement Bolsonaro recommande depuis mai dernier l'emploi de l'hydroxychloroquine ou de l'antipaludéen chloroquine, associés à l'azithromycine. Le dirigeant d'extrême droite, qui a annoncé avoir été testé positif au Covid-19 le 7 juillet, a affirmé à plusieurs reprises avoir vu son état de santé s'améliorer grâce à l'hydroxychloroquine. Dimanche, il a même brandi une boîte de ce médicament controversé - dont le président américain Donald Trump a lui aussi vanté les mérites.

Effets secondaires néfastes

Mais selon plusieurs essais contrôlés randomisés, le médicament est inefficace face au virus et peut avoir des effets secondaires néfastes. L'étude brésilienne, menée par un groupe de chercheurs et de médecins sous le nom de Coalition Covid-19 Brésil, est parvenue à la même conclusion. Conduite sur 667 patients, elle a établi que ceux traités à l'hydroxychloroquine s'exposaient à davantage de problèmes au coeur et au foie.

A la date de jeudi, le Brésil, qui est après les Etats-Unis le pays le plus lourdement atteint par le Covid-19, comptait près de 2,3 millions de cas de contamination et plus de 84.000 décès. Jair Bolsonaro, un ancien militaire d'extrême droite, a souvent minimisé la gravité de la pandémie, qu'il a longtemps qualifiée de " grippette ". Il s'est promené jeudi à moto et s'est entretenu sans masque avec des balayeurs près de sa résidence à Brasilia, selon des photos diffusées dans les médias.

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Une étude brésilienne juge l'hydroxychloroquine inefficace face au Covid-19

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L'hydroxychloroquine est inefficace face au Covid-19 selon une étude rendue publique jeudi au Brésil, où le président Jair Bolsonaro, contaminé par la maladie, en fait pourtant publiquement la promotion. À lire aussi : L'hydroxychloroquine aurait-elle pu empêcher 25.000 décès en France, comme l'affirme le Pr Perronne ?

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NON

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Main

Chloroquine and hydroxychloroquine are used for the treatment of malaria and have been widely used to treat patients with COVID-19. Both of these drugs are currently under investigation in more than 80 registered clinical trials for the treatment of COVID-19 worldwide2,3. Chloroquine and hydroxychloroquine inhibit the ability of SARS-CoV-2 to infect Vero cells1,5,6, providing a rational for using these drugs for the treatment of COVID-19. However, it is unknown whether these drugs inhibit the infection of lung cells and it is poorly understood how they inhibit infection with SARS-CoV-2.

Chloroquine and hydroxychloroquine increase the endosomal pH of cells and inhibit viruses that depend on low pH for cell entry7. We investigated whether these drugs could also block the cell entry by SARS-CoV-2 and whether entry inhibition accounted for the prevention of infection with SARS-CoV-2. Moreover, we investigated whether entry inhibition is cell-type-dependent, as the virus can use pH-dependent and pH-independent pathways for entry into cells. The spike (S) protein of SARS-CoV-2, which mediates viral entry, is activated by the endosomal-pH-dependent cysteine protease cathepsin L (CTSL) in some cell lines4. By contrast, entry into airway epithelial cells, which express low levels of CTSL8, depends on the pH-independent, plasma-membrane-resident serine protease TMPRSS24. Notably, the use of CTSL by coronaviruses is restricted to cell lines8,9,10, whereas TMPRSS2 activity is essential for the spread and pathogenesis of the virus in the infected host11,12.

We compared the inhibition by chloroquine and hydroxychloroquine of S-mediated entry into Vero (kidney), TMPRSS2-expressing Vero and Calu-3 (lung) cells. Calu-3 cells, as with the airway epithelium, express low amounts of CTSL8 and SARS-CoV-2 entry into these cells is dependent on TMPRSS24. By contrast, entry of SARS-CoV-2 into Vero cells is CTSL-dependent, and both CTSL and TMPRSS2 support entry into TMPRSS2-expressing Vero cells4. As a control, we used camostat mesylate, which inhibits TMPRSS2-dependent entry into cells4.

Treatment with camostat mesylate did not interfere with cell viability, whereas chloroquine and hydroxychloroquine slightly reduced the viability of Vero, TMPRSS2-expressing Vero and Calu-3 cells when applied at the highest concentration (Fig. 1a). Inhibition of S-driven entry by camostat mesylate was observed only in TMPRSS2⁺ cell lines, as expected (Fig. 1a and Table 1). Moreover, chloroquine and hydroxychloroquine inhibited S-driven entry into TMPRSS2 − Vero cells with high efficiency whereas the inhibition of entry into TMPRSS2⁺ Calu-3 and TMPRSS2⁺ Vero cells was inefficient and absent, respectively (Fig. 1a and Table 1). Therefore, chloroquine and hydroxychloroquine can block S-driven entry, but this inhibition is cell-line-dependent and efficient inhibition is not observed in TMPRSS2⁺ lung cells.

a, Vero, TMPRSS2-expressing Vero and Calu-3 cells were preincubated for 2 h with the respective inhibitors (0 μM, 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM, 10 μM or 100 μM) and then inoculated with replication-defective vesicular stomatitis virus reporter particles bearing the S protein. Top, the transduction efficiency of the virus was assessed. Bottom, cells were not inoculated with virus particles but cell viability after drug treatment was instead assessed at the same time as transduction was quantified. Transduction efficiency was quantified by measuring virus-encoded luciferase activity in cell lysates. Cell viability was measured using the CellTiter-Glo assay. Data are mean ± s.e.m. of three biological replicates, each of which consisted of quadruplicate samples. Data were normalized as the relative entry efficiency or cell viability of inhibitor-treated cells compared with those of untreated cells (set to 100%). The calculated 50% inhibitory concentration (IC ₅₀) values are summarized in Table 1. b, Untreated or chloroquine-preincubated Vero and Calu-3 cells were inoculated with SARS-CoV-2 Munich isolate (patient isolate 929, BetaCoV/Munich/BavPat1/2020|EPI_ISL_406862) at a multiplicity of infection (MOI) of 0.001. After inoculation for 24 h, viral RNA was isolated from the culture supernatant (extracellular virus) (dark blue) and the infected cells (intracellular virus) (light blue), and SARS-CoV-2 genome equivalents (GE) were determined by quantitative PCR with reverse transcription. Data are mean ± s.e.m. of three biological replicates, each of which consisted of single samples. c, The experiment was conducted as described in b, but the number of infectious SARS-CoV-2 particles in culture supernatants was determined by plaque titration using Vero E6 cells. PFU, plaque-forming units. Statistical significance was analysed by two-way analysis of variance (ANOVA) with Dunnett's post hoc test. NS, not significant ( P > 0.05); * P ≤ 0.05; ** P ≤ 0.01; *** P ≤ 0.001. P values (from left to right) are as follows. a, Entry efficiency (camostat mesylate/chloroquine/hydroxychloroquine), Vero (0.9999/0.8587/0.9997, 0.9842/0.9846/0.3904, 0.6860/0.0991/0.0223, 0.9968/0.0001/0.0001, 0.9997/0.0001/0.0001), TMPRSS2-expressing Vero (0.9999/0.9968/0.9795, 0.1251/0.9962/0.9998, 0.0004/0.9997/0.9999, 0.0001/0.9967/0.9982, 0.0001/0.9981/0.9986; Calu-3 (0.9900/0.9999/0.9986, 0.0003/0.9999/0.9983, 0.0001/0.9988/0.9929, 0.0001/0.1291/0.9938, 0.0001/0.0005/0.0045); cell viability (camostat mesylate/chloroquine/hydroxychloroquine), Vero (0.9273/0.9999/0.9999, 0.9999/0.8710/0.9642, 0.9999/0.9996/0.9999, 0.9999/0.8958/0.4818, 0.9998/0.0838/0.0161), TMPRSS2-expressing Vero (0.9998/0.9999/0.9959, 0.9811/0.9985/0.9362, 0.9998/0.9985/0.9997, 0.9997/0.8835/0.9998, 0.9999/0.0315/0.1422), Calu-3 (0.9986/0.9999/0.9999, 0.9999/0.9997/0.9999, 0.9986/0.9999/0.8134, 0.9924/0.9275/0.7125, 0.9983/0.0492/0.0002). b, (extracellular/intracellular), Vero (0.6844/0.6989, 0.0121/0.0002, 0.0002/0.0001), Calu-3 (0.9434/0.8800, 0.9999/0.8830, 0.0517/0.3924). c, (extracellular/intracellular), Vero (0.9561, 0.0001, 0.0001), Calu-3 (0.1184, 0.9997, 0.0987).
Source data

Table 1 Half-maximal inhibitory concentrations of the tested drugs

We next investigated whether the cell-type-dependent differences in entry inhibition translated into differential inhibition of authentic SARS-CoV-2. Indeed, chloroquine efficiently blocked SARS-CoV-2 infection of Vero kidney cells, as expected1, but did not efficiently inhibit SARS-CoV-2 infection of Calu-3 lung cells (Fig. 1b, c). A subtle reduction in SARS-CoV-2 infection was seen in the presence of 100 μM chloroquine, consistent with the modest inhibition of cellular entry of S-bearing pseudotypes under those conditions (Fig. 1a), but this effect was not statistically significant. In summary, chloroquine did not efficiently block the infection of Calu-3 cells with S-bearing pseudotypes and authentic SARS-CoV-2, indicating that-in these cells-chloroquine does not appreciably interfere with viral entry or the subsequent steps of the viral replication cycle.

Research to confirm our results in primary respiratory epithelium is ongoing. Moreover, virus production in Calu-3 cells relative to Vero E6 cells was more robust in the present study compared with a previously published study13, potentially due to the use of the Calu-3 subclone 2B4 in the previous but not the present study. Nevertheless, our results suggest that chloroquine and hydroxychloroquine will exert no antiviral activity in human lung tissue and will not be effective against COVID-19, in keeping with the results of recent clinical trials14,15. Moreover, our results highlight the fact that cell lines that mimic important aspects of respiratory epithelial cells should be used when analysing the antiviral activity of compounds that target host cell functions.

Methods

Data reporting

No statistical methods were used to predetermine sample size. The experiments were not randomized and the investigators were not blinded to allocation during experiments and outcome assessment.

Cells

Vero 76, Vero 76 stably expressing TMPRSS2 (both used for pseudotype experiments)4, the Vero 76 subclone Vero E6 (used for SARS-CoV-2 experiments), HEK293T and Calu-3 cells16 were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) or minimum essential medium (MEM, Calu-3) supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin-streptomycin. In case of Calu-3 cells, the medium was also supplemented with 1% non-essential amino acids and 1% sodium pyruvate. All cell lines were incubated at 37 °C and 5% CO ₂ and were obtained from repositories (Vero E6 and HEK293T) or collaborators (Calu-3 and Vero 76). Cell lines were free of mycoplasma, authenticated on the basis of morphology and growth properties and confirmed by PCR to be of the correct species. The cell lines used were not listed as commonly misidentified cell lines by the ICLAC register.

Production of pseudotyped particles

Vesicular stomatitis virus (VSV) particles pseudotyped with SARS-CoV-2 S were generated according to published protocols4,17. At 24 h after transfection, HEK293T cells expressing the S protein were inoculated with a replication-restricted, VSV-G-trans-complemented VSV, which lacks the genetic information for VSV-G but instead encodes the reporter genes eGFP (enhanced green fluorescent protein) and FLuc (firefly luciferase), VSV*ΔG-FLuc18 (provided by G. Zimmer). After 1 h of incubation at 37 °C and 5% CO ₂, the inoculum was aspirated and the cells were washed with phosphate-buffered saline (PBS) before culture medium was added. The culture medium was further supplemented with the culture supernatant from I1-hybridoma cells (CRL-2700 cells, ATCC) containing anti-VSV-G antibody (1:1,000) to inactivate residual input virus. After an incubation period of 18 h at 37 °C and 5% CO ₂, the culture supernatant was collected, centrifuged to pellet cellular debris, and the clarified supernatant was aliquoted and stored at −80 °C until further use.

Transduction of target cells with pseudotypes and its inhibition

For transduction experiments, Vero, TMPRSS2-expressing Vero and Calu-3 cells were grown in 96-well plates and allowed to reach about 50-70% confluency. Then, cells were preincubated with medium containing different concentrations (10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM or 100 μM) of camostat mesylate (Sigma-Aldrich), chloroquine or hydroxychloroquine (both Tocris) or DMSO (Roth, solvent control) for 2 h at 37 °C and 5% CO ₂, before they were inoculated with S-bearing VSV. At 18 h after transduction, culture supernatants were aspirated and cells were lysed by incubation (30 min, room temperature) with Cell Culture Lysis Reagent (Promega). Cell lysates were subsequently transferred to white, opaque-walled 96-well plates and FLuc activity was quantified as an indicator of transduction efficiency, using the Beetle-Juice substrate (PJK) and a Hidex Sense plate reader (Hidex) operated with Hidex plate reader software (version 0.5.41.0, Hidex). Raw luminescence values (indicating luciferase activity) were recorded as counts per second. For normalization, transduction of DMSO-treated cells was set to 100% and the relative transduction efficiencies in the presence of camostat mesylate, chloroquine or hydroxychloroquine were calculated. Transduction experiments were performed in technical quadruplicates using three separate pseudotype preparations.

SARS-CoV-2 infection of target cells and its inhibition

Virus infections were done with SARS-CoV-2 Munich isolate 929. Vero E6 or Calu-3 cells were seeded at densities of 3.5 × 10 ⁵ cells per ml or 6 × 10 ⁵ cells per ml in 12-well plates, respectively. After 24 h, cells were incubated with chloroquine (1 μM, 10 μM or 100 μM) or left untreated (control) for 1 h at 37 °C. Subsequently, cells were infected with an MOI of 0.001 in serum-free OPTIpro medium containing the above-mentioned chloroquine concentrations at 4 °C for 30 min to enable virus attachment. Afterwards, infection medium was removed and the wells were washed twice with PBS and DMEM supplemented with chloroquine was added as described above and the plates were incubated at 37 °C. Samples were taken at 24 h after infection. Infection experiments were conducted with biological triplicates in a biosafety level 3 laboratory.

Viral RNA extraction and quantitative RT-PCR

For viral RNA extraction from supernatants, 50 μl of cell culture supernatant was mixed with RAV1 lysis buffer (Macherey-Nagel) followed by an incubation at 70 °C for 10 min. RNA extraction was performed as recommended by the manufacturer (Macherey-Nagel). For intracellular viral RNA extraction, cells were washed with PBS and lysed with TRIzol (Zymo). SARS-CoV-2 genome equivalents were detected by quantitative RT-PCR targeting the SARS-CoV-2 E gene as previously reported19, using the following primers: E_Sarbeco_F, ACAGGTACGTTAATAGTTAATAGCGT; E_Sarbeco_P1, FAM-ACACTAGCCATCCTTACTGCGCTTCG-BBQ; E_Sarbeco_R, ATATTGCAGCAGTACGCACACA. The quantitative RT-PCR experiment and data processing were carried out using the LightCycler 480 Real-Time PCR System (Roche) and LightCycler 480 Software (version 1.5, Roche Molecular Systems). Absolute quantification was performed using SARS-CoV-2-specific in vitro-transcribed RNA standards, as previously described19.

Plaque assay

Infectious SARS-CoV-2 plaque-forming units were quantified by plaque titration on Vero E6 cells, as previously described20, with minor modifications. Vero E6 monolayers were seeded in 24-well plates, washed with PBS, incubated with serial dilutions of SARS-CoV-2-containing cell culture supernatants in duplicates, and overlaid with 1.2% Avicel in DMEM, supplemented as described above. After 72 h, cells were fixed with 6% formaline and visualized by crystal violet staining.

Cell viability assay

The cell viability was quantified using the CellTiter-Glo assay (Promega) and using the same experimental conditions as described above for transduction experiments with the exception that cells were not inoculated with virus particles. In brief, cells were preincubated for 2 h at 37 °C and 5% CO ₂ with medium containing different concentrations (10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM or 100 μM) of camostat mesylate, chloroquine or hydroxychloroquine, or DMSO (solvent control), before culture medium was added (instead of medium containing VSV pseudotyped with SARS-CoV-2 S) and cells were further incubated for 18 h. Next, intracellular ATP levels were quantified as an indicator of cell viability. For this, culture supernatants were aspirated and cells were lysed by incubation with CellTiter-Glo substrate for 30 min at room temperature. Cell lysates were subsequently transferred to white, opaque-walled 96-well plates and luminescence was measured using a Hidex Sense plate reader (Hidex). Luminescence values (indicating cell viability) were recorded as absolute counts over a period of 200 ms per well. For normalization, cell viability of control-treated cells was set to 100% and the relative viability of cells incubated in the presence of camostat mesylate, chloroquine or hydroxychloroquine was calculated. Cell viability experiments were performed in technical quadruplicates and repeated with three separately prepared dilution series of the inhibitors.

Statistical analysis

Two-way ANOVA with Dunnett's post hoc test was performed to analyse statistical significance of differences in transduction efficiencies, SARS-CoV-2 genome equivalents or SARS-CoV-2 titres between control- and inhibitor-treated cells. P > 0.05, not significant; * P ≤ 0.05; ** P ≤ 0.01; *** P ≤ 0.001). The IC ₅₀ values, which indicate the inhibitor concentration that led to a 50% reduction in transduction, were calculated using a nonlinear regression model with variable slope. Statistical analyses and IC ₅₀ calculations were performed using GraphPad Prism (version 8.4.2).

Reporting summary

Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this paper.

Data availability

All data are provided with the paper. Source data are provided with this paper.

References

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Acknowledgements

This work was supported by the Bundesministerium für Bildung und Forschung (RAPID Consortium, 01KI1723A and 01KI1723D to C.D. and S.P., respectively). We thank A. Maisner (Vero 76 cell line), S. Ludwig (Calu-3 cell line) and G. Zimmer (VSV pseudotype system) for providing cell lines and reagents.

Author information

Affiliations

1. Infection Biology Unit, German Primate Center - Leibniz Institute for Primate Research, Göttingen, Germany

Markus Hoffmann, Heike Hofmann-Winkler, Artur Kaul, Hannah Kleine-Weber, Nadine Krüger & Stefan Pöhlmann

2. Faculty of Biology and Psychology, Georg-August-University Göttingen, Göttingen, Germany

Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber & Stefan Pöhlmann

3. Institute of Virology, Charité-Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin Institute of Health, Berlin, Germany

Kirstin Mösbauer, Marcel A. Müller & Christian Drosten

4. German Centre for Infection Research, associated partner Charité, Berlin, Germany

Kirstin Mösbauer, Marcel A. Müller & Christian Drosten

5. Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Bonn, Bonn, Germany

Nils C. Gassen

6. Martsinovsky Institute of Medical Parasitology, Tropical and Vector Borne Diseases, Sechenov University, Moscow, Russia

Marcel A. Müller

Contributions

M.H. and S.P. designed the study. M.H., K.M., H.H.-W., A.K., H.K.-W., N.K., N.C.G. and M.A.M. performed research. M.H., M.A.M., C.D. and S.P. analysed the data. C.D. provided essential reagents. M.H. and S.P. wrote the manuscript. All authors revised the manuscript.

Corresponding authors

Correspondence to Markus Hoffmann or Stefan Pöhlmann.

Ethics declarations

Competing interests

The authors declare no competing interests.

Additional information

Publisher's note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

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About this article

Cite this article

Hoffmann, M., Mösbauer, K., Hofmann-Winkler, H. et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature 585, 588-590 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2575-3
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Further reading

Biochemical Pharmacology (2021)

European Journal of Pharmacology (2021)

Chemical Science (2021)

Frontiers in Plant Science (2020)

Critical Care Explorations (2020)

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Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2

# data[].attributes.attachment_link.description
The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, which is caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has been associated with more than 780,000 deaths worldwide (as of 20 August 2020). To develop antiviral interventions quickly, drugs used for the treatment of unrelated diseases are currently being repurposed to treat COVID-19.

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Démontage de l’étude par un épidémiologiste hollandais.

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Highlights

*

The severity of SARS-CoV-2 has resulted in a rush to find antiviral treatment for this disease.

*

Despite in vitro data on efficacy of (hydroxy)chloroquine and azithromycin on SARS-CoV-2, there is no in vivo data that supports this.

*

We provide pharmacological, methodological and clinical considerations in response to the paper by Gautret et al.

Abstract

The severity of COVID-19 has resulted in a global rush to find the right antiviral treatment to conquer the pandemic and to treat patients. This requires reliable studies to support treatment. In a recently published study by Gautret et al. the authors concluded that hydroxychloroquine monotherapy and hydroxychloroquine in combination with azithromycin reduced viral load. However, this trial has several major methodological issues, including the design, outcome measure and the statistical analyses. In this paper we discuss the background, clinical evidence, pharmacology and methodological issues related to this clinical trial. We understand the rush to release results, however in case conclusions are far reaching the evidence needs to be robust.

View Abstract

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Reply to Gautret et al: hydroxychloroquine sulfate and azithromycin for COVID-19: what is the evidence and what are the risks?

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The severity of SARS-CoV-2 has resulted in a rush to find antiviral treatment for this disease. * Despite in vitro data on efficacy of (hydroxy)chloroquine and azithromycin on SARS-CoV-2, there is no in vivo data that supports this. * We provide pharmacological, methodological and clinical considerations in response to the paper by Gautret et al.

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Non, non et non!

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Elle est à l'origine de milliers de prescriptions d'hydroxychloroquine durant la crise du coronavirus. Déjà critiquée, la première étude encadrée par Didier Raoult fait l'objet depuis le 13 juillet d'une complète remise en cause. Dans une " revue " critique, publiée dans la revue The International Journal of Antimicrobial Agents, le chercheur hollandais Frits Rosendaal démonte en dix points le protocole du directeur de l'IHU de Marseille. Et relaie, une partie des critiques du monde scientifique. Didier Raoult, lui, a toujours défendu l'usage de la chloroquine dans le traitement des patients malades ainsi que sa méthode, assurant que " le médecin peut et doit réfléchir comme un médecin, et non pas comme un méthodologiste ".

Qui a écrit cette critique ?

L'auteur, Frits Rosendaal, est professeur d'épidémiologie clinique et président du département d'épidémiologie clinique au sein d'un l'hôpital universitaire aux Pays-Bas. Ponte de la médecine dans son pays, il a été distingué du prix Spinoza, la plus haute distinction hollandaise en termes de prix scientifique. Il a écrit cette critique à la demande de la Société internationale de chimiothérapie antimicrobienne (ISAC), comme " avis d'expert ".

Pourquoi a-t-il été choisi pour rédiger cette critique ? " Après la publication de l'étude de Didier Raoult, les directeurs de la revue ont envisagé de retirer l'article, en raison de critiques. Ils ont cherché un évaluateur indépendant, expert en méthodologie mais non impliqué dans tout cela, c'est-à-dire moi. Je n'avais même jamais vu l'article et j'ai décidé de faire la critique comme si elle était nouvelle, sans regarder le débat public. C'est la façon normale d'évaluer un manuscrit scientifique avant sa publication, ce qu'on appelle la révision par les pairs. Elle est envoyée à des experts, généralement 2 ou 3, qui rédigent une évaluation du manuscrit et l'envoient au rédacteur en chef, qui prend alors une décision. Même si c'était après la publication, je l'ai abordé exactement de la même manière ", précise au Parisien, le chercheur Frits Rosendaal.

Sur quoi porte-t-elle ?

Sur l'article de Philippe Gautret, encadré par Didier Raoult publié en mars. Ce dernier prouvait, selon ses auteurs, l'efficacité de l'hydroxychloroquine comme traitement sur des patients hospitalisés souffrant du Covid-19. Mais pour Frits Rosendaal, " cette étude souffre de lacunes méthodologiques majeures qui la rendent presque sinon complètement non informative ". Le chercheur va même plus loin. " Le ton du rapport, présenté comme une preuve d'un effet de l'hydroxychloroquine et même en recommandant son utilisation, est non seulement non fondé, mais, étant donné la demande désespérée d'un traitement pour Covid-19, couplée avec le côté potentiellement de graves effets de l'hydroxychloroquine, totalement irresponsable ", écrit-il en préambule.

Que contient-elle précisément ?

Pour en arriver à une telle conclusion, le chercheur démonte en dix points le protocole de Didier Raoult et de ses collègues. Il s'attaque d'abord à la méthodologie utilisée par le directeur de l'IHU de Marseille, et notamment le choix d'un protocole ouvert et non randomisé, où l'affectation aux différents groupes est décidée et gérée par l'investigateur. La durée du test pose également question selon Rosendaal : six jours contre les 14 jours habituellement nécessaires.

Le choix de la charge virale dans les écouvillons, comme critère d'évaluation, interroge également le chercheur. Autre limite, la présence supposée d'" asymptomatiques ", - quatre dans le groupe témoin et deux- dans le groupe traité. " Pourtant, le manuscrit décrit cela comme une étude chez des patients hospitalisés. Il semble peu probable que des patients asymptomatiques soient admis à l'hôpital ", note Rosendaal.

Ces critiques sont-elles justifiées ?

Elles sont partagées par un grand nombre de la communauté scientifique. " Cette étude est sortie en mars. À l'époque, elle avait reçu beaucoup de critiques de la part de scientifiques du monde entier. Si on regarde sur Pubpeer (NDLR : un site Internet qui permet aux utilisateurs d'émettre des commentaires sur des articles scientifiques en post-publication, on constate qu'il y avait énormément de critiques sur la méthodologie, les statistiques. Beaucoup de points étaient soulevés ", relève Mathieu Rebeaud, doctorant en biochimie à l'université de Lausanne.

" C'est vraiment un vrai travail de rewieving (NDLR : relecture scientifique), il n'y a rien à dire sur les points soulevés. Contrairement a ce que dit Raoult, la méthode compte, c'est la base de la science. Toutes les critiques sont justifiées, et la conclusion, est réaliste. Mais désormais le mal est fait, souligne de son côté Carole Dufouil, épidémiologiste. Ce que je trouve positif dans le papier de ce chercheur, c'est que même si l'étude de Raoult est imparfaite, il y avait tout pour bien faire. Et normalement, on fait des ajustements quand il y a des biais, sauf que là, rien n'a été fait. C'est comme si on cachait un éléphant dans un magasin de porcelaine ", poursuit-elle.

Pourquoi cette critique ne sort que maintenant ?

Beaucoup de scientifiques s'interrogent sur le délai de publication de cette critique. Soumise à l'ISAC en avril, elle n'a été publiée que le 13 juillet. " L'article de Gautret, lui a été publié en moins de 24 heures, c'est quelque chose d'aberrant. Les critiques prennent des semaines voire des mois à sortir, quand des études très mauvaises prennent 24 heures à sortir. C'est ça le problème. Quand on peut publier dans le journal de son pote, c'est très facile de passer des articles comme on veut, mais des critiques cela prend du temps ", tance Mathieu Rebeaud.

Car le lien entre l'éditeur en chef de la revue The International Journal of Antimicrobial Agents, Jean-Marc Rolain, interroge : il n'est autre qu'un des membres de l'équipe de Didier Raoult et le coauteur de l'étude. Résultat : peu de chance que cette critique ait des conséquences sur l'étude du célèbre directeur de l'IHU, selon certains. " Cette critique devrait amener à une révision majeure, ou à un retrait de l'étude. Mais le fait que ce soit rattaché à l'IHU, ça n'ira pas plus loin ", selon Carole Dufouil.

Newsletter L'essentiel du matin

" J'ai recommandé de la retirer, car elle n'était pas informative, et à mon avis avec des conclusions de grande portée qui étaient sans fondement et peut-être trompeuses. L'ISAC a décidé de ne pas se rétracter, mais de considérer cela comme un débat scientifique. J'ai alors pris la position qu'il serait important de rendre cette revue publique, et j'ai insisté pour la publier sans qu'une seule lettre ne soit modifiée. Je pense qu'une action en justice était à craindre à ce sujet, ce qui retarderait la publication de la revue, et ces délibérations ont donc pris du temps ", répond de son côté Frits Rosendaal.

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"Irresponsable" : la première étude de Didier Raoult mise à mal par une revue critique

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Elle est à l'origine de milliers de prescriptions d'hydroxychloroquine durant la crise du coronavirus. Déjà critiquée, la première étude encadrée par Didier Raoult fait l'objet depuis le 13 juillet d'une complète remise en cause.

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Ni en traitement, ni en prévention.

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Une étude conduite sur 55 000 patients français met en évidence "un sur-risque d'hospitalisation, d'intubation et de décès liés au Covid-19" parmi les patients sous antipaludéens de synthèse.

Les patients traités "au long cours" avec de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, notamment pour des maladies auto-immunes, n'ont pas été moins touchés par des formes graves de Covid-19 durant l'épidémie. C'est ce que montre une étude française publiée mardi.

Cette étude, conduite sur près de 55 000 patients, "ne suggère pas de rôle préventif de l'utilisation des antipaludéens de synthèse (APS) au long cours sur le risque de survenue d'une hospitalisation, d'une intubation ou d'un décès liés au Covid-19", concluent ses auteurs.

"Même si la nature observationnelle de l'étude ne permet pas de conclure formellement à l'absence de bénéfice des antipaludéens de synthèse pour la prévention d'une forme sévère de Covid-19, ces résultats ne plaident pas en faveur d'une utilisation préventive de l'hydroxychloroquine dans la population, y compris la population la plus à risque, et ce en dehors d'essais thérapeutiques dédiés", insistent les chercheurs.

Lupus et polyarthrite

Ils ont étudié "l'ensemble des personnes ayant reçu au moins six délivrances remboursées d'antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine ou chloroquine) entre le 1er janvier 2019 et le 15 février 2020, dont la dernière au cours du dernier trimestre 2019 ou début 2020".

L'hydroxychloroquine, dérivée de l'antipaludéen chloroquine, est en particulier prescrite dans le traitement de maladies auto-immunes comme le lupus et ou la polyarthrite rhumatoïde.

"Sur-risque d'hospitalisation"

Les résultats mettent même en évidence "un sur-risque d'hospitalisation, d'intubation et de décès liés au Covid-19 parmi les patients sous APS au long cours par rapport à la population générale française".

Mais "les analyses réalisées suggèrent que ce sur-risque est expliqué par les caractéristiques liées à la pathologie chronique sous-jacente" de ces patients, "notamment la co-médication par corticoïdes oraux, plutôt que par l'exposition aux APS elle-même".

Essais clinique stoppés

Cette étude a été réalisée par Epi-phare, structure réunissant l'Agence du médicament (ANSM) et l'Assurance Maladie, à partir des données de cette dernière (en particulier les remboursements de médicaments) et des dossiers médicaux des hôpitaux (dates d'hospitalisation, diagnostics, actes médicaux et médicaments délivrés...)

La plupart des essais cliniques testant l'hydroxychloroquine ont été stoppés fin mai, après la publication d'une étude négative dans la revue médicale The Lancet (rétractée par la suite après des soupçons de fraude), puis après les résultats début juin d'un vaste essai britannique, Recovery, selon lesquels l'hydroxychloroquine ne montre "pas d'effet bénéfique" pour les malades du Covid-19.

En France, l'autorisation dérogatoire de prescription de l'hydroxychloroquine à l'hôpital dans le traitement du Covid-19, en dehors des essais cliniques, a été retirée le 4 mai.

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La chloroquine ne prévient pas les formes graves de Covid-19

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Une étude conduite sur 55 000 patients français met en évidence "un sur-risque d'hospitalisation, d'intubation et de décès liés au Covid-19" parmi les patients sous antipaludéens de synthèse. Les patients traités "au long cours" avec de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine, notamment pour des maladies auto-immunes, n'ont pas été moins touchés par des formes graves de Covid-19 durant l'épidémie.

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Non, non et non! Puisqu’on vous dit que ça ne marche pas, boudiou!

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Une étude scientifique publiée le 3 juillet par The Lancet est devenue virale sur les réseaux sociaux.

Elle prouverait l'efficacité préventive de l'hydroxychloroquine dans la lutte contre le Covid.

Sauf que les cas de figure étudiés sont trop particuliers pour tirer des conclusions définitives.

Nouveau rebondissement dans le débat sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine contre le Covid ? Une étude réalisée en Chine et publiée le 3 juillet dans la célèbre revue scientifique prouverait que le taux de Covid 19 serait plus faible chez des patients prenant de l' hydroxycholoroquine. " Un rétropédalage du Lancet " comme l'affirme le site europe-israël.org dont la publication a été partagée par des milliers de personnes sur les réseaux sociaux.

🔺Chine, 03 Juillet : Étude sur 15000 patients .
"Nous avons constaté que le taux de COVID-19 symptomatique était plus faible chez les patients prenant de l'hydroxychloroquine que chez les patients prenant d'autres ARMM" #Raoult #hydroxychloroquine https://t.co/Xuow2bvBJn
- Biobiobiobio (@biobiobiobior) July 4, 2020

Il faut dire que la revue scientifique avait fait polémique le 22 mai dernier en faisant paraître une étude très critique sur la chloroquine, le célèbre traitement mise au point par le professeur Raoult. Des chercheurs avaient clairement mis en cause son efficacité dans la lutte contre le Covid.

Une étude très décriée avait mis en cause l'hydroxychloroquine

Cette étude, réalisée aux États-Unis, s'appuyait sur l'analyse des données de 96.032 patients hospitalisés dans 671 hôpitaux pour Covid-19 entre décembre et avril 2020. Prise très au sérieux, la publication avait conduit plusieurs pays, dont la France, à stopper un temps les essais cliniques de la chloroquine sur le coronavirus.

Mais très vite, de nombreux chercheurs ont mis en doute la fiabilité de cette étude basée sur une méthodologie discutable. Des critiques qui ont poussé The Lancet à finalement retirer l'étude faute de données précises.

Si les essais cliniques ont repris, l'efficacité du traitement contre le Covid fait encore débat. Alors, la nouvelle étude publiée le 3 juillet par The Lancet serait-elle en train de réhabiliter totalement l'hydroxychloroquine ?

Si l'étude publiée par The Lancet est bien réelle, elle ne dit en aucun cas que les patients soignés à l'hydroxychloroquine guérissent du Covid. L'article scientifique est bien plus complexe que ça. Infectiologue au CHU d'Angers, le professeur Vincent Dubee, qui a lancé une étude sur la chloroquine, a accepté de décrypter cette nouvelle publication pour 20 Minutes. Avec une précision importante : le travail fourni n'a été effectué que sur des personnes qui souffrent déjà à la base de maladies bien spécifiques.

" C'est une étude rétrospective effectuée dans la province de Hubei, là où l'épidémie du Covid a débuté. Comme partout dans le monde, il y a là-bas des gens qui souffrent de maladies rhumatismales. Il y a plusieurs sortes de traitement pour ce genre de maladie comme les corticoïdes ou l'hydroxychloroquine. Les chercheurs ont suivi 6.000 personnes qui sont touchées par ce genre de maladies et leur ont demandé si elles avaient attrapé le Covid ", explique le professeur.

Des différences significatives liées aussi à l'âge

Une comparaison a donc été faite entre ceux qui avaient eu le coronavirus et les autres. Et les différences sont significatives. " Les chercheurs ont constaté que les gens traités pour leurs rhumatismes sous hydroxychloroquine avaient moins de risques d'attraper le Covid que celles qui prenaient d'autres médicaments pour ce genre de maladie ", poursuit Vincent Dubee.

De là à dire que l'hydroxychloroquine permet d'éviter le Covid, il y a un pas que ne franchit pas l'infectiologue. " Il y a une différence de traitement en fonction de l'âge. Par exemple, l'hydroxychloroquine n'est pas un traitement pour les personnes âgées qui souffrent de maladies rhumatismales. Or, c'est justement cette population-là qui a le plus de risques d'attraper le Covid. En plus, les corticoïdes qu'on donne plutôt aux personnes âgées pour soigner ce type de maladie confèrent sans doute un risque supplémentaire d'attraper le coronavirus ", conclut Vincent Dubee qui précise que l'étude " ne tire d'ailleurs aucune conclusion sur l'efficacité préventive du médicament ". En clair, le remède miracle contre le Covid n'est toujours pas arrivé.

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Une nouvelle étude scientifique réhabilite-t-elle l'hydroxychloroquine ?

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Une étude scientifique publiée le 3 juillet par The Lancet est devenue virale sur les réseaux sociaux. Elle prouverait l'efficacité préventive de l'hydroxychloroquine dans la lutte contre le Covid. Sauf que les cas de figure étudiés sont trop particuliers pour tirer des conclusions définitives.

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Un point sur les études de par le monde.
On attend les nouvelles études en cours. ( juillet 2020)

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1) Une première étude comparative chinoise (Chen J)

Le 29 Février, une étude chinoise est publiée, indiquant l'utilisation de 400 mg d'hydroxychloroquine.
Elle n'indique aucun effet bénéfique sur deux groupes de 15 patients. Un patient du groupe traité à l'hydroxychloroquine a eu des complications sévères sur le plan clinique. De même, au jour 7, il y avait davantage de patients négatifs (14) pour le virus dans le groupe contrôle que dans le groupe traité à l'hydroxychloroquine (13).

L'échantillon étant bien trop faible, il n'est pas conclusif et n'a que peu de valeur statistique.

2) Une seconde étude comparative chinoise (Chen Z)

Le 31 Mars, c'est une autre étude qui apparaît.
Celle-ci montre un intérêt de l'hydroxychloroquine. Sur 62 patients, tous sont sous antiviraux, la moitié avec hydroxychloroquine (400mg/j) pendant 5 jours. Dans cette étude, avec l'hydroxychloroquine, on passe de 3 à 2 jours de fièvre, avec réduction de la toux, et aucune complication avec hydroxychloroquine contre 4 sans. 25 sur 31 ont eu une amélioration de la pneumonie contre 17 dans le groupe contrôle.

Cependant ici aussi des étrangetés : initialement étaient prévus 3 groupes de 100, avec placébo et contrôle. Des échantillons nasaux et de sang sont prélevés mais il n'en est fait aucune mention dans la publication. Aucune donnée source de leurs affirmations n'est communiquée. Voici ce qui était prévu selon l'essai clinique :

L'essai a duré du 2 au 28 février.
Le 17 février, une publication dans la presse par l'un des chercheurs suivant l'étude a indiqué que 19 patients sur 20 avaient amélioré leur état (95% de réussite).
Puis du 18 au 28 aucune information n'a filtré, mais à la publication 19 patients sont en amélioration sur un total de 31. Ceci implique qu'11 patients ont eu 0% d'amélioration ensuite, en rejoignant l'étude.

De plus, ce n'était certainement pas en double aveugle puisque les chercheurs ont communiqué dans la presse au fur et à mesure...

3) Une étude française (Molina)

Imitant le protocole du professeur Raoult, une équipe indique qu'elle ne reproduit pas ses résultats, tout en reproduisant toutes les limitations techniques de cette étude, notamment absence de groupe contrôle et faiblesse statistique sans compter le sexe disproportionné (64% d'hommes), l'âge moyen élevé (59 ans) et comorbidités graves (5 cancers et 2 obèses) ... Sur 11 patients, un mort et deux en soins intensifs dans leur service... Une étude qui vise sans doute beaucoup plus à polémiquer qu'à apporter des résultats, ce qui peut remettre en question l'éthique des personnes qui l'ont réalisée.

4) Une troisième étude chinoise (Huang)

Le 1er Avril est publiée encore une étude sur la chloroquine, comparée au classique Lopinavir/Ritonavir. Des échantillons toujours très faibles (10 contre 12), des qPCR sans aucune information technique et aux résultats peu concluants :

Enfin les disparités entre les groupes sont nombreuses : âge différent, durée depuis le début des symptômes beaucoup plus court dans le groupe chloroquine, et l'état des poumons un peu moins bon dans le groupe Liponavir/Ritonavir :

5) Une étude brésilienne (Silva Borba)

Dans une étude sur 81 patients répartis en un groupe de 41 à haute dose (600mg 2 fois par jour) et un groupe de 40 à faible dose (900 mg le premier jour, 450mg par jour pendant 4 jours, et ensuite dose nulle à partir du 5ème jour), l'étude a été interrompue du fait de la toxicité cardiaque dans le groupe haute dose, et se poursuit de manière restreinte sur le groupe faible dose. Pas d'amélioration du taux de mortalité, et pas d'effet dose-dépendant de la chloroquine avant abandon du bras haute dose n'ont été détectés... Des critiques plus détaillées ont été publiées.

5bis) Une seconde étude Brésilienne (Barbosa Esper)

Cette étude brésilienne s'est accompagnée d'une étude par télémédication réalisée par une compagnie d'assurance en ne respectant aucune règle des essais cliniques (et publiée sur dropbox...) : la déclaration de l'étude s'est faite 2 jours avant la publication de résultats et n'apparaissait pas sur le site du gouvernement brésilien, alors que le critère évalué est l'hospitalisation à 7 jours. Cette étude a été diffusée sur fond de conflits politiques, la compagnie d'assurance ayant été pointée du doigt par le gouvernement comme ayant le plus grand nombre de décès... Le groupe contrôle comprend les personnes ayant refusé le traitement (224). Ceci est déjà étonnant car cela implique un certain biais dans une autoévaluation du patient, il aurait alors fallu un bilan de santé indépendant, ce qui n'a pas été le cas. Le traitement (412 patients) a consisté en une première administration de 800 mg d'hydroxychloroquine suivie de 6 jours à 400 mg, associés à une dose de 500 mg d'azithromycine quotidienne. Aucune évaluation pour savoir s'ils étaient atteints du COVID19 ou d'une autre pathologie, pas de PCR. Ce qui est intéressant, c'est qu'une confirmation a été fait par un diagnostic au scanner :

70% de cas confirmés de COVID19 dans le groupe traité contre seulement 40% de cas dans le groupe contrôle. Ceci indique donc que les patients des deux groupes ne souffraient pas de la même pathologie apparemment. Il est également possible de se demander si en réalité dans le groupe contrôle les personnes sont restées faiblement touchées, et si l'hydroxychloroquine n'aurait pas aggravé l'état de santé des personnes suivies ? Aurait-on eu 40% de négativité au scanner sans hydroxychloroquine ? Sans PCR, impossible de savoir !

Quelques contradictions flagrantes apparaissent quand on regarde les méthodes en détail. Notamment les critères d'inclusion dans l'étude (combien de jours ?) :

Les patients sont sensés être suivis 14 jours mais en réalité ils ont été suivis 5 jours en moyenne ?

Les patients hospitalisés étaient tous des patients positifs au COVID19 d'après le scanner. L'étude indique une différence sur le pourcentage de personnes hospitalisées :

Avec au passage un test statistique truqué puisque :

Qui serait accentuée avec un traitement plus précoce, pris dans les 7 jours après début des symptômes :

Dans cette étude, on remarque que les pourcentages concernent 8 patients hospitalisés pour le groupe traité, et 12 patients pour le groupe contrôle. Ce sont des effectifs faibles, pouvant créer une grande variabilité. D'ailleurs, pas de barres d'erreur... Et quand on refait les tests on ne confirme pas cette p-value, que ce soit en global (effet marginal) :

Ou en tôt VS tard (pas d'effet du tout) :

Et on ajoutera enfin qu'il n'est pas indiqué depuis combien de temps les patients avaient des symptômes, ce qui rend cette comparaison caduque...

6) Une étude américaine (Barbosa)

Dans cette étude, sur 63 patients randomisés, 32 étant dans le groupe hydroxychloroquine (400 mg le premier jour puis des doses comprises entre 200 et 400mg) et 31 dans le groupe contrôle. La conclusion a été une aggravation des symptômes significative et un plus grand risque d'avoir besoin de soins en réanimation. 4 morts dans le groupe hydroxychloroquine contre 1 seul dans le groupe sans, et un sous-groupe de 38 patients a été analysé plus en détail indiquant 7/17 intubations contre 2/21 dans le groupe contrôle.

7) Une étude internationale rétrospective sur l'hydroxychloroquine et l'azithromycine (Lane)

Dans une étude utilisant les informations récoltées dans les bases de données couvrant Allemagne, Japon, Hollande, Espagne, UK, et USA, tout traitement du 01/09/2000 à début avril ont été recensés :

956 374 sous hydroxychloroquine

310 350 sous sulfasalazine (anti-inflammatoire)

323 122 sous hydroxychloroquine-amoxicilline

351 956 sous hydroxychloroquine-azithromycine

Par rapport aux autres antibiotiques, avec azithromycine, le risque de mortalité cardiovasculaire est multiplié par 2,2; la douleur de poitrine multipliée par 1,15 et le risque d'arrêt cardiaque multiplié par 1,2.

8) Une étude française (Mahevas)

Sortie le 14 avril, une étude française sur 181 patients répartis dans quatre hôpitaux a indiqué qu'il n'y avait pas de preuve de l'efficacité du traitement à l'hydroxychloroquine. Pour ce faire, tous les patients traités du 17 au 31 Mars ont été relevés dans le registre des hôpitaux
84 avec traitement dont 16 partis en réanimation ou décédés (3). 24 ont eu des complications réspiratoires.
97 sans traitement dont 21 partis en réanimation ou décédés (4). 23 ont eu des complications respiratoires.
Huit patients ont du arrêter le traitement à cause d'effets cardiaques.

9) Une quatrième étude chinoise (Tang)

Dans cette étude randomisée sur 150 patients randomisés en deux groupes de 75, 1200 mg d'hydroxychloroquine ont été administrés les trois premiers jours puis 800 mg le reste du traitement (2 à 3 semaines).
Aucune différence avec le contrôle sur la charge virale :

Une légère amélioration des symptômes (avec réduction de la CRP, protéine C-réactive, marqueur de l'inflammation) :

Mais au prix d'effets secondaires (notamment diarrhée dans 10% des cas, et une seule complication dans le groupe traité contre aucune dans le groupe contrôle) :

L'article a été validé et publié depuis. Il confirme qu'il n'y a pas d'avantage dans le traitement, et qu'il existe des effets secondaires notables et recommande donc de ne pas utiliser d'hydroxychloroquine dans les soins standard.

10) Une revue de ces études (Pastick)

Le 15 Avril sort une revue des études sur l'hydroxychloroquine. Après avoir alerté sur les effets secondaires, notamment cardiaques, elle va revoir 6 études : les 2 premières de Raoult, les 2 premières chinoises (1 et 2), et la française qui conteste les résultats de Raoult (3).

Cette revue conclut qu'il n'existe aucune preuve de l'efficacité, ni de la dangerosité de ce traitement, et qu'en attendant il n'est donc pas raisonnable de la déployer massivement et de l'utiliser en routine.

Une autre revue par des scientifiques travaillant pour Pfizer retrace naïvement les résultats des études marseillaises, mais insistant tout de même sur la dangerosité cardiaque.

11) Une étude sur des vétérans américains (Magagnoli)

Dans cette étude rétrospective, 368 patients ont été traités avant ou après hospitalisation avec soit de l'hydroxychloroquine, soir de l'hydroxychloroquine + azithromycine, soit "non traités" mais de ce dernier groupe, 32% ont reçu un antibiotique, l'azithromycine. Il est intéressant de noter que la publication ne donne pas de détails sur les doses mais semble s'appuyer sur le protocole du professeur Raoult. Les patients avaient tous de nombreuses comorbidités. Les groupes n'étaient pas équilibrés.

On note notamment que les patients traités avaient un taux de lymphocytes plutôt faible par rapport au groupe non traité :

Parmi les patients traités en préventif, on obtient les résultats suivants :

Chez les patients ayant reçu le traitement après hospitalisation, voici les résultats :

Le risque de passage en respiration assistée du groupe traité à l'hydroxychloroquine n'est pas accru, ce qui indique que la mortalité dans ce groupe est davantage due à des effets systémiques non respiratoires (peut-être par toxicité cardiaque). Dans les deux cas, l'hydroxychloroquine seule ou l'association hydroxychloroquine-azithromycine présentent des résultats plutôt inquiétants en terme de mortalité...

12) Une cinquième étude chinoise (Yu)

Une étude rétrospective sur des patients en état critique a indiqué que l'hydroxychloroquine pouvait avoir un rôle dans l'orage cytokinique. 48 patients sur 568 en ont reçu à raison de 400 mg par jour pendant 7 à 10 jours à l'hôpital. Les deux groupes étaient très comparables mais le groupe ayant reçu le traitement avait moins de cas de problèmes cardiaques. 18,8% de mortalité chez le groupe traité contre 45,8% chez le groupe non traité. Le niveau d'interleukine 6 (cytokine impliquée dans l'orage cytokinique) a été mesuré et semble également réduit chez les patients traités :

Ce qui est extrêmement curieux, c'est que l'étude a été enregistrée pour de la médecine traditionnelle chinoise... Il semble que les données sur l'hydroxychloroquine aient été empruntés et choisis dans les résultats d'une autre étude... Des critiques ont été publiées par Elisabeth Bik.

13) Une seconde étude américaine (Mercuro)

Dans une étude cherchant à évaluer la dangerosité de l'association hydroxychloroquine / azithromycine, 90 patients ont reçu de l'hydroxychloroquine dont 53 associée à de l'azithromycine. Le changement de l'intervalle Qt au niveau cardiaque a été mesuré. L'élongation du Qt médiane était de 5,5 ms avec hydroxychloroquine seule, et de 23 ms en association avec l'azithromycine. Dans les deux cas, environ 20% des patients ont eu un Qt dépassant 500 ms, ce qui est très dangereux. Un Qt normal est compris entre 400 et 440ms. Dans le cas de l'association des deux médicaments, les augmentations de plus de 60 ms du Qt étaient plus fréquentes (13% contre 3%), avec un patient développant des torsades de pointes.

14) Une étude aux émirats arabes unis (Mallat)

Une étude sur une très faible cohorte de 34 patients a comparé l'administration d'hydroxychloroquine (800 mg au jour 1 et 400 mg les 9 jours suivants) sur 21 patients à un groupe contrôle de 13 patients. L'administration d'hydroxychloroquine dans cette étude semble allonger le délai de clearance virale.

Il est cependant à regretter qu'aucune caractéristique clinique n'aie été évaluée, et la faible taille de l'échantillon rend l'étude plutôt peu significative. Elle indiquerait donc une charge virale persistant plus longtemps avec hydroxychloroquine.

15) Une étude d'un collectif de médecins français (Guerin)

Une étude rétrospective par des médecins français a été réalisée sur une cohorte de 88 patients. Ce qui est intéressant, c'est que le collectif, mené par Martine Wonner, et son associée Violaine Guérin du collectif " Laissons les Médecins Prescrire". Mener une étude sur des critères subjectifs de l'état de santé sans double aveugle dans de telles conditions est tout de même très douteux. Il est intéressant de noter que pour 30 à 50% des patients, on ne sait pas s'ils avaient réellement le Covid19 car aucun test n'a été effectué.

Statistiquement, vu le faible effectif, on ne pourra pas déduire grand chose de cette étude puisque l'évolution est favorable dans plus de 90% des cas. Le délai de résolution des symptômes n'est pas clairement défini, et on a donc du mal à savoir à quoi il correspond exactement.

Il ne semble pas y avoir de différence dans l'évaluation globale de l'évolution clinique, et on peut se demander si l'évolution défavorable des deux cas sans traitement HCQ/AZM ne serait pas liée au groupe sélectionné au départ...

Au niveau des aggravations non présentées, 3 patients du groupe traité HCQ/AZM ont été hospitalisés, dont 2 réels avec assistance respiratoire et une pour raisons pratiques, souhaitant le traitement qui ne pouvait être dispensé qu'à l'hôpital après le décès de son mari. 2 patients ont été hospitalisés dans le groupe témoin : le mari décédé ainsi qu'un médecin de 50 ans qui n'a pas eu besoin d'assistance respiratoire.

Comme on manque de détails à ce sujet, on ne pourra pas savoir mais il reste que cette étude ne nous indique pas grand chose en terme de clinique.

16) Une étude espagnole (Membrillo de Novales)

A Madrid aussi, une étude rétrospective a été réalisée. Sur 222 patients, 166 ont été inclus. 123 ont reçu une dose de 800 mg d'hydroxychloroquine alors que 43 n'en recevaient pas. Dans le tableau de données des comorbidités, les pourcentages sont calculés n'importe comment. Habituellement, on calcule par rapport au total des patients. Là, on a calculé par rapport au total des comorbidités... Du coup il faut considérer que quand on s'approche de l'équilibre lorsque le chiffre de gauche est proche de 74% et celui de droite proche de 26%. Cela complique grandement la lecture et est contre-intuitif :

De plus, les groupes ne sont pas du tout équilibrés : deux fois plus de cardiaques dans le groupe sans traitement, des âges pas du tout équilibrés malgré l'affirmation du contraire (âge moyen des cas sévères : 70,4 pour groupe HCQ, et 78,3 pour groupe "témoin", même décalage avec les cas modérés).

Une fois passé ce choc, on va regarder et comparer les effets du traitement selon les catégories de symptômes légers, modérés, sévères :

Seulement 69,2% de survie chez les symptômes légers dans le groupe contrôle, ce qui est très étonnant. Comparé au groupe traité :

Dans ce groupe, les cas légers ont quasiment tous survécu. En résumé, il semble qu'on aie choisi des patients en état grave et plus âgés non traités, et qu'on les aie comparés à des patients en meilleur état qui ont reçu de l'hydroxychloroquine.

17) Une sixième étude chinoise (Huang)

Une étude rétrospective sur 197 patients avec chloroquine (36 n'ayant pas complété leur traitement sans qu'il ne soit précisé pourquoi), avec une dose de 500 à 1000 mg quotidienne. les patients étaient plutôt jeunes (âge médian 44 ans). Ces patients ont été comparés à une sélection de 176 patients contrôle. D'après cette étude, la charge virale disparaîtrait plus vite dans le groupe traité :

L' essai clinique original prévoyait 3x59 patients sans bras contrôle avec un groupe sous kaletra, un sous chloroquine, et un prenant les deux traitements. Deux groupes de 14 cas sévères étaient également prévus.

C'est ainsi qu'ils ont constitué leur groupe de 197 patients : tout le monde a fini sous chloroquine, et on a constitué un groupe contrôle à partir de patients d'un autre hôpital, "historique".

Il est alors intéressant de noter que les patients ayant reçu de la chloroquine avaient des symptômes depuis plus longtemps que le groupe sans chloroquine...

Et restaient tout aussi longtemps dans l'hôpital :

18) Une étude française chez le singe (Maisonnasse)

Des macaques ont alors été infectés et traités soit avant infection, soit après infection (schéma temporel a). Aucun effet n'a été observé sur la charge virale par traitement à basse (Lo) ou haute (Hi) dose à l'hydroxychloroquine, ni en association avec l'azithromycine.

Cette étude a été définitivement publiée dans Nature le 22 Juillet 2020.

19) Une étude américaine (Geleris)

Encore une étude observationnelle sur 1446 patients dont 811 ont reçu de l'hydroxychlotoquine (600 mg le premier jour puis 400 mg par jour). Ils étaient dans un état plus grave au départ. De ce fait, les complications ou les morts étaient plus nombreuses (32%) dans le groupe traité que dans le groupe ne recevant pas ce traitement (15%). C'est pour cela qu'un ajustement a été fait pour tenir compte de cette différence de départ et rendre les cohortes comparables, passant du graphique de gauche au graphique de droite en pondérant les patients :

On obtient alors aucun effet significatif de l'hydroxychloroquine :

20) Une seconde étude américaine (Carlucci)

Une étude rétrospective comparant 521 patients traités à l'hydroxychloroquine (400 mg) / azithromycine (500mg) comparés à 411 patients traités à l'hydroxychloroquine (400 mg) / azithromycine (500 mg) / zinc (220 mg) montre un effet de l'apport du zinc dans le cadre de ce traitement. Malheureusement, l'absence de groupe contrôle ne permet pas de déterminer s'il s'agit d'un rôle du zinc seul...

Pas de différence notable en incluant les patients dans un état critique nécessitant hospitalisation, mais si on les exclut, l'ajout de Zinc semblait réduire les phénomènes de complications.

Ce n'est pas très convaincant en soi, surtout qu'il s'agit d'une étude rétrospective : aucune idée de l'effet de l'association hydroxychloroquine / azithromycine. Le Zinc pourrait être intéressant, mais il faudrait également le tester seul et éviter les études rétrospectives.

Son utilité serait sans doute limitée aux personnes déficientes en zinc, car l'effet sur le virus observé in vitro hors cellule ne peut être obtenu in vivo. En effet, les protéines absorbent le zinc et la concentration en zinc libre ne peut monter qu'une fois toutes les protéines du corps dénaturées. En somme il faudrait désactiver les protéines du corps avant d'atteindre des concentrations en zinc suffisantes pour avoir un effet sur les protéines virales, ce qui n'est pas souhaitable.

21) Un rapport sur les effets secondaires (ANSM)

Comme une grande quantité d'hydroxychloroquine (+ 40 000 patients) et d'azithromycine (+ 100 000 patients) a été prescrite et également prise en-dehors d'essais cliniques, aussi bien dans le Sud que dans le Nord de la France, de Marseille à Paris...

Ceci a donné lieu à de nombreuses complications, notamment cardiaques dont 120 ont été recensées avec des prolongations de l'intervalle QT (69% des cas) jusqu'à la mort (8%) :

22) Une étude française d'un soutien au professeur Raoult (Davido)

Dans une étude rétrospective incluant le Dr Christian Perronne, soutien médiatique du professeur Raoult, 132 patients ont été suivis. 9 d'entre eux, traités avec l'azithromycine / hydroxychloroquine (45), ont été transférés dans le groupe "non traité" (87) pour ne pas avoir survécu suffisamment longtemps ou avoir été admis en soins intensifs avant 48 heures...

Il est d'ailleurs très étonnant de regarder la constitution de ce groupe "non traité", qui associe des patients traités à l'azithromycine seule (28), des patients traités au Kaletra (14), non traités (36) ou n'ayant pas tenu assez longtemps avec le traitement et ayant été transférés en soins intensifs ou décédés (9).

En redivisant en trois groupes finalement... Les résultats sont bien éloignés de la réalité.

(précision : ce graphique est issu de l'étude originale, qui annonce bien 28 personne ayant pris de l'azithromycine, et donc 24+1+1 = 28... Les mathématiques....)

Voilà en réalité le graphique qu'on pourrait en tirer si on ne transférait pas les issues défavorables d'un groupe à un autre :

Et si on respectait ce qui était indiqué au départ, c'est-à-dire qu'on ne cassait pas le groupe "non traité", le traitement hydroxychloroquine/azithromycine n'aurait pas un effet marquant puisqu'une issue favorable sans soins intensifs ni décès n'arriverait que dans 76% des cas contre 79% dans le groupe "autre".

Entre-temps, les auteurs se sont rétractés en date du 21 Mai.

23) Une troisième étude américaine (Rosenberg)

Une étude rétrospective a été réalisée à New York, portant sur le traitement à l'hydroxychloroquine seule (271), associée à l'azithromycine (735), à l'azithromycine seule (211) ou aucun de ces traitements (221). Aucune différence significative n'a été montrée entre les groupes selon l'analyse statistique.

Par contre, l'effet cardiotoxique a bien été retrouvé :

24) Une... revue chinoise ? (Yang)

Ici on atteint le summum de la revue. Difficile de savoir que dire de ce travail mais... la conclusion parle d'elle-même. "L'utilisation d'hydroxychloroquine avec ou sans azithromycine pour le traitement des patients atteints de COVID19 semble efficace. La combinaison d'hydroxychloroquine et de

l'azithromycine a montré des effets synergiques. Cependant, le taux de mortalité a augmenté lorsque

le traitement a été effectué avec de l'hydroxychloroquine.". Il fallait oser. Et s'appuyer sur les études décrites ci-dessus, principalement Chen et Gautret (Raoult). Mais aussi Magnanoli, Mahevas et Chen Z.

25) Une étude Sud-Coréenne (Kim)

Une étude rétrospective couvrant 358 patients séparés en cas sévères (exclus, 88), cas modérés (97) et asymptomatiques (173). Les cas modérés ont été traités par lopinavir/ritonavir (Kaletra, 35), hydroxychloroquine et antibiotique (22) ou aucun des deux (40).

Il n'y a pas de grosse différence visible nettement sur le graphique, mais l'étude conclut en une différence significative entre hydroxychloroquine et les deux autres groupes en terme de baisse de charge virale :

La durée d'hospitalisation a connu la même analyse :

Et le détail des durées est résumé dans le schéma suivant :

Il est à noter que vu l'effectif faible et le caractère rétrospectif de l'étude, les résultats sont à prendre avec une forte incertitude.

26) Une étude rétrospective sur des patients en rhumatologie (Macias)

Comme les patients prennent souvent de l'hydroxychloroquine, une étude rétrospective parmi les personnes suivies s'est proposée de vérifier l'incidence de la maladie comparée entre ceux qui prennent de l'hydroxychloroquine et ceux qui n'en prennent pas en Espagne.

Malgré une part plus grande sous traitement immunosuppresseur sans hydroxychloroquine, il y a eu légèrement moins de cas de Covid-19 chez les patients non traités, sans que la différence ne soit significative :

27) Une étude rétrospective internationale (Mehra)

Une étude rétrospective couvrant les données de 671 hôpitaux dans les 6 continents a été publiée dans le Lancet. Les groupes sont : 1868 avec chloroquine, 3783 avec chloroquine et macrolide, 3016 avec hydroxychloroquine, et 6221 avec hydroxychloroquine et macrolide ont été comparés à 81 144 patients n'ayant pas reçu ce traitement. Les personnes n'ayant pas reçu ce traitement dans les 48 heures ont été exclus. De même, les patients traités au remdesivir ont été exclus. Les groupes étaient comparables pour les caractéristiques de sexe, d'âge, de comorbidité...

Le résultat principal est un risque plus élevé de mourir avec les traitements que sans :

Il y avait également un risque cardiaque très élevé :

Les auteurs ont insisté sur le fait qu'une étude rétrospective ne peut pas statuer sur une causalité réelle, mais ont tout de même évalué la plupart des facteurs confondants connus. Il est regrettable qu'un groupe remdesivir n'aie pas été étudié, mais aie simplement été exclu de l'étude... Et surtout que les données brutes ne soient pas accessibles.

Une polémique a éclaté, initiée principalement par les auteurs d'études falsifiées ou biaisées en faveur de l'hydroxychloroquine, pour trouver des liens d'intérêt (douteux - les liens d'intérêt sont faibles) ou proposer l'hypothèse que les données soient inventées. Cette lecture extrêmement critique a permis de relever un élément intéressant : un hôpital avait mal renseigné le continent et un correctif a été publié par le Lancet, indiquant que les conclusions restaient inchangées. Cependant, les données brutes n'ont pas été communiquées.

Une lettre ouverte signée par plus de cent médecins et chercheurs a été rédigée. Elle soulève 10 points :

- Absence d'informations sur les doses, sur la sévérité au départ de l'étude, sur les effets secondaires, sur la temporalité.

- Absence de communication du code et des données sources (remarque : le matériel et méthodes décrit cependant une bonne partie de ce qui a été fait)

- Pas de comité d'éthique (remarque : ce qui est normal dans une étude rétrospective)

- Pas d'information sur les pays et les hôpitaux

- Rappel du problème de l'Australie : revérification nécessaire des données

- Données africaines indiquant près de 25% des cas de covid19 et 40% des morts, couverture qui semble très élevée

- Table S3 avec une variance très faible (remarque : corrigée depuis, il s'agissait de données ajustées et non brutes)

- La dose moyenne est plus élevée que celle recommandée par la FDA des Etats-Unis alors que 66% des hôpitaux sont américains

- Rapport chloroquine / hydroxychloroquine étrange dans certains continents

- Intervalle de confiance très resserré (IC95%) pour les continents avec peu de données (ex : Australie).

Une relecture indépendante a donc été déclenchée par le Lancet. Des critiques beaucoup moins pertinentes ont été relevées concernant l'entreprise Surgisphere / Quartzclinical, qui a récolté les données. En effet, vu son domaine d'activité, les employés ont un profil commercial et non scientifique, ce qui semble parfois mal compris notamment lorsqu'une des employées semble avoir un passé dans la pornographie.

Malheureusement, l'entreprise a refusé de transmettre les données brutes pour respecter sa clause de confidentialité et l'étude a donc été rétractée.

Il reste encore quelques critiques que l'on peut faire : un facteur confondant peut être la pratique hospitalière, régionale ou nationale qu'il faudrait tester statistiquement. De plus, on remarque une chose étonnante :

Version initiale : Asia: SpO2 HR=1.66 (1.37-2.01) N=7555

Version corrigée : Asia: SpO2 HR=0.92 (0.73-1.17) N=8101

Il est étonnant de voir que l'ajout de 546 patients (8% de l'effectif) modifie à ce point le "Hazard Ratio" (HR) fait passer le risque de mortalité de significatif (1,6 fois plus de chances de mourir avec un SpO2 inférieur à 94%) à un risque non significatif (l'intervalle de confiance 0,73 - 1,17 comprend 1, c'est à dire aucun effet).

28) Une étude sur les effets secondaires (Wang)

Une étude chinoise a étudié les mécanismes des effets cardiotoxiques de l'association Hydroxychloroquine / Azithromycine démontre que les patients développent une arythmie par un défaut de conduction dans le ventricule. Ceci indique clairement les dangers de cette association.

29) Une étude sur une nouvelle association avec la doxycycline (Ahmad)

Dans cette étude rétrospective sur 54 patients d'un centre de soins sur le long terme ayant des symptômes compatibles avec la COVID19 traités avec un mélange hydroxychloroquine doxycycline, il a été montré que 9 patients sont passés en soins intensifs ou morts. Sans groupe contrôle, la comparaison a été faite avec les données du MMWR. Les auteurs estiment avoir un bien moindre taux de transfert en soins intensifs à l'hôpital et un nombre de décès bien moins important que la moyenne.

30) Une étude indienne (Chatterjee)

C'est donc une fois la décision déjà prise que cette étude observationnelle a été publiée. 365 personnes traitées ont été comparées à 386 personnes non traitées à l'hydroxychloroquine. Les personnels soignants malades ont été testés par qRT-PCR pour détecter le virus. On a donc nommé "cas" les positifs, et "contrôles" ceux qui avaient une autre maladie.

Il est intéressant de noter que les auteurs ont du diviser en sous-groupes de traitements (sans maintien, avec maintien 2-3 jours, 4-5 jours ou 6+ jours) pour obtenir un effet tout de même très discutable, la droite de régression paraissant quelque peu exagérée :

Les effectifs dans chaque groupe sont très variables :

No HCQ : 206 cas vs 180 non covid19, HCQ non maintenu : 48 cas vs 33 non covid19 (attention, dans ce groupe on ne sait pas combien de doses ont été prises), HCQ 2-3 doses : 70 cas vs 37 non covid19, HCQ 4-5 jours : 42 cas vs 67 non covid19, HCQ 6+ jours : 12 cas vs 56 non covid19.

La méthode rétrospective choisie et la division en sous-groupes est plus que curieuse. Comparer des cas covid19 à des pneumocoques ?

31) Un essai clinique randomisé (Boulware)

Un essai clinique randomisé correctement mené a été publié dans le NEJM. Ce dernier évalue l'intérêt prophylactique de la prise d'hydroxychloroquine. Les personnes en contact avec une personne infectée par le virus ont pris le traitement et on a évalué le nombre de personnes qui sont tombées malades. La seule limitation de l'étude est qu'une partie seulement des malades a pu être confirmée par PCR, à cause d'un manque de tests. Ainsi, on a regroupé en covid19 avérés, probables et possibles les patients. Dans les trois groupes, aucun effet significatif de l"hydroxychloroquine n'a été observé. Les groupes étaient équilibrés, voici les résultats bruts :

Ainsi qu'une représentation graphique montrant l'absence d'un effet significatif :

32) Une étude observationnelle en EHPAD en France (Pirnay)

Dans cette étude, 94 patients dont 53 en EHPAD et 41 en soins de longue durée. Leur moyenne d'âge est très élevée (86,4 ans). 63 ont été testés positifs au sars-cov-2 et ont pris le traitement préconisé par Didier Raoult. 5 autres patients en contact avec les premiers ont choisi de suivre le traitement préventivement. 2 personnes ont présenté un allongement du QTc cardiaque. 7 personnes sont décédées. Aucun groupe contrôle et donc impossible de comparer.

33) Une étude rétrospective française (Sbidian)

C'est une étude rétrospective avec comme auteur Eric Caumes encore une fois, très critique vis-à-vis de Raoult. Sur 4642 patients, seuls 2738 ont été inclus avec 623 recevant de l'hydroxychloroquine, 227 recevant hydroxychloroquine et azithromycine, et 3792 sans aucun des deux médicaments. Une mortalité excessive a été trouvée dans le groupe ayant pris les deux médicaments, et aucun effet bénéfique de l'hydroxychloroquine seule n'a été observé sur la mortalité à 28 jours après ajustement :

Aucun bénéfice n'a été observé pour les groupes traitements, et même une tendance à l'augmentation de la mortalité avec le groupe recevant le traitement combiné avec azithromycine.

Cependant, il a été remarqué que parmi les survivants, le temps resté à l'hôpital semblait légèrement plus court : dans les données non ajustées, on passe de 14.7 pour le double traitement, 15 pour hydroxychloroquine à 17,6 jours de durée moyenne de séjour à l'hôpital. La durée médiane de séjour est cependant restée sans différence significative, respectivement 9,83; 10,2 et 10,9 jours.

34) Une étude rétrospective sur des patients souffrant de maladies auto-immunes rhumatoïdes en Chine (Zhong)

Dans cette étude rétrospective, bien que 15697 patients aient été intégrés au départ, les critères d'inclusion étaient qu'un proche soit atteint du virus et n'ont donc permis de retenir que 43 patients. 27 étaient positifs au sars-cov-2 contre 16 négatifs. Parmi les patients positifs, 7 prenaient de l'hydroxychloroquine (26%) et parmi les patients négatifs, 9 en prenaient (56%). Outre l'échantillon extrêmement faible, et malgré une certaine significativité calculée, il est à noter que certains facteurs confondants ont pu intervenir, notamment la prise de corticostéroïdes ou le diabète.

Les auteurs ont tout de même conclu à un potentiel effet prophylactique chez ces patients. Cependant, les patients qui n'avaient pas de maladie rhumatoïde et ne prenant pas d'hydroxychloroquine en général n'étaient que 34% à être tombés malades de la covid19, alors que les patients souffrant de cette maladie rhumatoïde étaient 63% à avoir la covid19.

35) Une étude rétrospective américaine (Arshad)

Cette étude incluant 2541 patients observe une mortalité moins élevée chez les patients ayant pris hydroxychloroquine seule (13,5%) par rapport à hydroxychloroquine + azithromycine (20,1%) ou azithromycine seule (22,4%) ou aucun de ces traitements (26,4%). Outre le fait que l'azithromycine réduirait ici l'efficacité supposée de l'hydroxychloroquine, il est intéressant de noter que les auteurs ne relèvent pas le fait que le passage en ventilation mécanique est augmenté avec l'hydroxychloroquine ou encore que de nombreux facteurs confondants existent (âge, prise de stéroïdes...). C'est issu du Henry Ford Health System, qui avait annoncé un essai clinique au départ, le caractère rétrospectif de la publication est donc étonnant.

36) Deux études rétrospectives américaines (Mikami et Wang)

Dans une étude sur 6493 patients, et une autre sur 2613 patients arrivent à des conclusions diamétralement opposées en partant pourtant d'un jeu de données très proche (quelques changements de dates d'inclusion). C'est dû au modèle statistique, et cela montre qu'une étude rétrospective n'est pas très puissante et peut être lourdement biaisée...

37) Une étude protugaise (Ferreira)

Dans cette étude rétrospective portant sur les personnes atteintes de maladie rhumatoïde et prenant de l'hydroxychloroquine de façon continue ou non... 360304 dossiers patients ont été examinés et d'après les auteurs un Hazard Ratio de 0,51 a été déterminé pour ceux prenant l'hydroxychloroquine, qui seraient donc deux fois moins à risque de tomber malades de la covid19. Cependant, il faut noter que seuls 77 patients positifs étaient traités de façon chronique à l'hydroxychloroquine, l'effectif reste très faible. La significativité calculée (p = 0.04) est tout de même plutôt bonne. L'autre question que l'on peut se poser est celle de la dose : les personnes ayant pris au moins 2 grammes / mois d'hydroxychloroquine en moyenne ont été inclus. Il est possible que d'autres facteurs confondants existent, comme souvent dans les études rétrospectives. Cependant, cela semble plutôt intéressant pour les personnes souffrant de maladies rhumatoïdes. Reste à déterminer si sur des personnes saines pour cette pathologie, le même effet prophylactique peut être observé.

Un élément intéressant dans cette étude :

Mais pas d'ajustement de la p-value pour la dexaméthasone.

38) Une étude espagnole (Bernaola)

Sortie en Juillet, une étude rétrospective sur 1645 patients dont 311 sont morts ou intubés (263 morts au total), avec une exclusion des patients décédés dans les 24 heures (47 personnes). L'article compare les différents traitement, et l'issue associée, indiquant qu'un traitement à l'hydroxychloroquine (1498 patients) était associé à un risque bien moindre de mourir avec un HR de 0,79.

Ce qui est notable, c'est que presque tout le monde était en réalité sous hydroxychloroquine dans cette étude. Sans doute les cas les plus désespérés ont-ils été orientés vers de réels traitements, comme le tocilizumab qui semble utile dans le cas d'orages cytokiniques, expliquant de ce fait le HR augmenté de 1,18 pour ce traitement, ou encore la plupart des stéroïdes (Dexaméthasone, Hydrocortisone), qui n'ont pas été aussi largement distribués et ont été donnés aux cas les plus graves, amenant le HR à des niveaux très élevés. En l'absence d'informations plus détaillées sur l'état des patients ayant pris un traitement, impossible de conclure, mais la proportion de personnes traitées à l'hydroxychloroquine est un indicateur assez fort en faveur de cette théorie.

39) Une étude Belge (Catteau)

Une étude rétrospective menée sur des hôpitaux en Belgique sur 8075 patients dont 4542 avec et 3533 sans hydroxychloroquine a rapporté une mortalité plus faible dans le premier groupe (17,7%) que dans le second (27,1%). 90% de la mortalité observée concernait des personnes de plus de 65 ans. On note donc tout de suite un biais conséquent sur l'âge, notamment des plus de 80 ans, beaucoup plus nombreux dans le groupe prenant de l'hydroxychloroquine :

Curieusement, l'obésité apparaît alors comme un facteur augmentant les chances de survie, au même titre que l'hydroxychloroquine :

Ici encore, le caractère rétrospectif de l'étude et les biais possibles ne permettent pas de trancher comme l'affirment les auteurs de l'étude.

40) Une étude Italienne (Di Castelnuovo)

Dans cette étude rétrospective portant sur 3451 patients dont 76,3% ont reçu de l'hydroxychloroquine, une forte différence entre la mortalité de ceux qui en ont reçu (8,9%) et ceux qui n'en ont pas eu (15,7%) apparaît. Le Hazard Ratio HR a été calculé à 0,70, ce qui indique donc un grand intérêt de l'hydroxychloroquine. Les caractéristiques de départ indiquent une légère différence d'âge mais surtout de nombreux traitements qui peuvent interférer, par exemple les patients traités à l'hydroxychloroquine avaient souvent un traitement kaletra en même temps, alors que ceux sans n'avaient pas non plus de kaletra (lopinavir ou darunavir) : 76% sans rien, 64,3% avec les deux.

Des ajustements ont été effectués pour tenir compte de ces différences :

Les auteurs concluent ici encore qu'il est nécessaire de trancher avec une étude clinique en essai clinique prospectif randomisé car le caractère rétrospectif permet beaucoup trop de facteurs confondants.

Nous manquons cruellement d'informations sur l'état de santé initiale des patients notamment.

41) Une étude dans toute l'Europe sur des personnes atteintes de cancer (Pinato)

Dans cette étude portant sur 890 patients atteints de cancer, dont 629 ont reçu un traitement empirique contre la covid19, parmi lesquels 423 ont reçu de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine. Cette étude semblait indiquer un effet très bénéfique de l'hydroxychloroquine.

Cependant, il est intéressant de voir que dans les 3 cas, par rapport au contrôle, le facteur confondant âge est énorme. La taille des échantillons est très faible, surtout pour le Tocilizumab qui est habituellement donné pour contrer les orages de cytokines. Les médicaments n'ont donc peut-être pas été donnés au même stade de la maladie (baseline différente), ce qui explique pourquoi l'hydroxychloroquine serait "plus efficace" que les deux autres médicaments en apparence.

Enfin, les médicaments étaient donnés en combinaison avec d'autres chez 256 patients, par exemple, 50 des 51 patients traités au Tocilizumab ont également reçu un autre traitement.

Cette étude comporte surtout un biais de temps d'immortalité rapporté par David Hajage : les patients sont mis dans des groupes s'ils ont pris un traitement à n'importe quel moment, sans tenir compte de la date de la prise de ce traitement. Ainsi, les patients qui décèdent avant de prendre un traitement (mais qui l'auraient pris s'ils avaient survécu assez longtemps) passent dans le groupe "sans traitement". Ceci maximise la mortalité dans le groupe "sans traitement" et réduit celle dans le groupe "avec traitement".

42) Une méta-analyse (Fiolet)

Je préfère ne pas trop commenter cette analyse, car j'ai beaucoup interagi avec les auteurs et me sentant proche d'eux je ne souhaite pas laisser un trop fort biais de confirmation intervenir. Elle s'appuie sur les études publiées en indiquant que l'hydroxychloroquine n'a pas d'effet bénéfique :

43) Le retour de Boulware (Skipper)

Dans une essai clinique randomisé sur 423 patients, aucune efficacité de l'hydroxychloroquine n'a été montré. Une limite est que seuls 81% ont eu un test PCR positif sur eux ou leur entourage, dont 145 seulement sur le patient directement.

Les deux groupes étaient équilibrés et ont présenté autant de cas de COVID19 l'un que l'autre.

La progression de la maladie était très similaire dans les deux cas :

44) Une étude Italienne (d'Arminio Monforte)

Une étude qui a inclus 539 patients, dont 197 avec hydroxychloroquine, 94 avec hydroxychloroquine + azithromycine et 92 sans traitement (groupe contrôle). Les autres ayant reçu d'autres traitements, sauf 46 qui ont été exclus du groupe contrôle sans motif expliqué (étrange ?).

Les auteurs admettent eux-mêmes que des facteurs confondants sont probablement présents comme les maladies cardiovasculaires, et que leurs données rétrospectives ne correspondent pas aux résultats des essais cliniques randomisés... Ils essaient uniquement de dire qu'il ne faut pas encore abandonner définitivement l'hydroxychloroquine sur la base de données moins solides que les essais cliniques... Pas très convaincant !

Vu l'effectif faible, les bornes du HR incluent presque toujours 1, indiquant aucun effet significatif.

45) Une étude liée à Zev Zelenko (Derwand, Scholz)

Outre le fait que cette étude aie été réalisée par un mythomane notoire chassé par sa communauté religieuse, elle n'est en rien conclusive...

Sur 335 patients testés par PCR, 127 ont reçu la "trithérapie" hydroxychloroquine, azithromycine, zinc mais seuls 104 ont été inclus. 37 ont ensuite été ajoutés après un test IgG. 4 des 141 traités ont été hospitalisés, ce qui est très faible comparé au pourcentage de personnes non traitées qui ont été hospitalisées.

Ce résultat a l'air prometteur, mais en réalité aucune information sur l'état de santé du groupe non traité n'est donné. On ne sait pas s'ils étaient plus malades que le groupe traité.

Cette étude manque cruellement d'informations sur le groupe contrôle, qui a été constitué selon les auteurs à partir des patients d'autres médecins, sans plus d'indications. Zelenko a-t-il fait comme Raoult, attirant les personnes asymptomatiques et en plutôt bonne santé pour constituer un groupe de patients beaucoup moins à risque que son contrôle ? C'est très probable, vu le personnage.

46) Une étude espagnole (Mateos Gonzalez)

Une étude rétrospective sur des hôpitaux en Espagne provenant du réseau Academia MIR. 9644 patients ont été inclus dans l'étude, qui s'intéressait principalement aux éosinophiles, qui lorsque leur niveau remonte, sont un bon prédicteur d'une issue favorable. Les auteurs ont remarqué que les patients recevant de l'hydroxychloroquine étaient plus nombreux dans le groupe qui avait une remontée des éosinophiles. Cependant, aucun facteur confondant n'a été ajusté (âge, sexe, état de santé à l'arrivée) et ce n'est en rien un résultat conclusif, d'autant plus qu'ici aussi une grande partie des patients a reçu de l'hydroxychloroquine (90% des patients), et seule une minorité de patients, sans doute en état plus grave, d'autres traitements (5% avec corticostéroïdes par exemple).

47) Une étude de l'American Association for Cancer Research (Rivera)

Dans cette étude sur 2186 patients positifs pour le sars-cov-2 ont eu la mortalité à 30 jours évaluée. Les personnes ayant des symptômes légers n'avaient pas de traitement, les personnes modérées avaient surtout de l'hydroxychloroquine ou des corticostéroïdes alors que les cas les plus sévères recevaient du remdesivir et du tocilizumab.

Les patients recevant de l'hydroxychloroquine combinée avec n'importe quel autre traitement avaient un plus fort risque de mortalité, alors que l'hydroxychloroquine seule ne semblait pas avoir d'effet sur la mortalité. La principale combinaison était hydroxychloroquine/azithromycine.

48) Une étude Anglaise sur les hôpitaux Espagnols (Ayerbe)

Dans cette étude rétrospective portant sur l'héparine principalement, incluant 2075 patients, les données concernant le traitement pris ont été récoltées. Elle a été utilisée dans la méta-analyse Fiolet (42) bien qu'aucun commentaire n'aie été fait sur l'hydroxychloroquine dans l'étude. Seul ce tableau nous indique le taux de mortalité selon le traitement, sans informations sur l'état initial des patients :

Presque tous les patients ont reçu de l'hydroxychloroquine, et plus de la moitié de l'azithromycine.

Encore une fois, peu d'informations sur l'état initial selon le traitement et pas d'ajustement réalisé.

49) Une étude dans le New Jersey (Ip)

Dans cette étude rétrospective portant sur 2512 patients hospitalisés dont 76% ont reçu de l'hydroxychloroquine et 59% la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine. Pas d'effet significatif sur la mortalité à 30 jours après ajustement.

Les auteurs reconnaissent les nombreuses limites de leur étude : caractère rétrospectif, facteurs confondants pouvant avoir été oubliés, données récoltées qui ne sont pas toujours fiables/// Ils appellent à faire des essais cliniques randomisés.

50) Une étude française (Paccoud)

Dans cette étude rétrospective dont un des auteurs est Eric Caumes, grand détracteur de Raoult, inclut 38 patients traités avec de l'hydroxychloroquine et 46 avec les soins standards sans hydroxychloroquine. Après ajustement, aucun effet bénéfique de l'hydroxychloroquine n'a été observé :

51) Une étude espagnole (Sanchez-Alvarez)

Dans une étude rétrospective sur 868 patients déficients rénaux, 85% d'entre eux ont reçu de l'hydroxychloroquine. Un léger effet bénéfique a été observé selon les auteurs, ici encore sans ajustement par rapport aux caractéristiques initiales des patients et sans tenir compte de facteurs confondants et de l'état initial... Cet effet n'a pu être confirmé que chez les patients sous dialyse, pas ceux avec une transplantation rénale.

52) Une étude Américaine (Singh)

Dans une étude rétrospective sur des hôpitaux américains, 3372 patients ont été inclus dont 1125 traités à l'hydroxychloroquine et 2247 n'en recevant pas. Aucun effet bénéfique du traitement n'a été observé après ajustement sur la survie à 7 jours (RR 1.00, 0.73-1.37) et à 14 jours (RR 1.04, 95% CI 0.80-1.36). Pour compléter l'analyse, les personnes ayant reçu hydroxychloroquine et azithromycine (799) ont été comparés à une cohorte aux caractéristiques similaires prise parmi le groupe contrôle (701 patients), avec toujours aucun effet bénéfique.

53) Une étude Brésilienne (Cavalcanti)

Un essai clinique avec un total de 504 patients répartis équitablement en trois groupes recevant soit deux doses de 400 mg d'hydroxychloroquine par jour, soit cette dose associée à 500 mg d'azithromycine pendant 7 jours, soit aucun de ces médicaments. Aucun effet bénéfique après 15 jours n'a été observé, et le prolongement du QT a été observés dans les deux groupes recevant de l'hydroxychloroquine. L'étude a utilisé une échelle de gravité de la maladie à 7 niveaux (indiqués par les couleurs).

54) Une étude Anglaise (Recovery) (Horby)

Cet essai clinique a employé une dose de charge de 1860 mg puis une dose quotidienne de 620 mg d'hydroxychloroquine. 1561 patients ont reçu de l'hydroxychloroquine, et ont été comparés à 3155 patients dans le groupe contrôle. On obtient un RR de 1.09 (intervalle de confiance de 0.96 à 1.23), soit aucun effet bénéfique, et en moyenne une surmortalité de 9% en termes de mortalité à 28 jours.

Les patients inclus étaient soient positifs confirmés par une analyse type PCR en laboratoire (90% d'entre eux), soit avaient les signes cliniques de la COVID19 (10% d'entre eux). Ils ont été attribués aléatoirement dans les différents groupes. Ceci a été vivement critiqué mais le résultat est maintenu même en excluant les 10% de patients incertains...

55) Une autre étude avec Boulware aux Etats-Unis et au Canada (Rajasingham)

Dans cet essai clinique, 1483 professionnels de santé ont été répartis en 3 groupes égaux de 494 patients prenant une fois, deux fois (495 patients dans ce groupe) ou pas du tout 400 mg d'hydroxychloroquine chaque semaine pendant 12 semaines. On souhaite vérifier l'effet en prophylaxie de l'hydroxychloroquine : pourrait-elle protéger contre la maladie ? Les résultats sont présentés ici :

Les auteurs concluent qu'il n'y a pas de différence significative entre les trois groupes.

Cependant, on peut noter un léger effet, non significatif, de l'hydroxychloroquine. Il est intéressant de noter qu'il n'y a aucun effet quand on regarde les cas confirmés par PCR, mais que l'effet est principalement observé chez les personnes ayant des symptômes. Comme l'hydroxychloroquine réduit la réaction immunitaire en bloquant l'endocytose, il est probable que les personnes atteintes aient moins de symptômes et soient moins détectées, mais qu'il y en ait tout autant qui soient positives. Cela n'exclut pas non plus la surmortalité observée dans l'essai Recovery, qui pourrait être liée à la réduction de la réaction immunitaire.

56) Une étude espagnole (Mitja)

Dans cet essai clinique, 2314 personnes en contact avec des personnes ayant la covid19 ont été attribués au hasard dans un groupe contrôle (1198) ou dans un groupe hydroxychloroquine (1116). Aucun effet significatif n'a été observé, mais plus del a moitié (51,6%) du groupe traité a rapporté des effets secondaires, principalement gastrointestinaux ou du système nerveux central.

Voici le détail des résultats, il est à noter que dans la sérologie, il y a davantage de positifs au sars-cov-2 avec traitement que sans au 14ème jour.

57) Une étude aux Pays-Bas (Lammers)

Dans cette étude observationnelle, 1064 patients dont 189 avec hydroxychloroquine et 377 avec chloroquine, et 498 patients n'ayant aucun traitement, ont été comparés. Si on regroupe hydroxychloroquine et chloroquine, aucun effet significatif n'a été observé, mais si on ne considère que l'hydroxychloroquine, Les auteurs obtiennent un HR de 0,47 significatif (IC95% de 0,27 à 0,82). Cet effet n'a pas été retrouvé avec la chloroquine, avec un HR de 0,8 (IC95% de 0,55 à 1,15) pour le passage en soins intensifs. Aucun effet significatif pour la mortalité dans les deux cas.

Si on regarde le détail des chiffres, on note le nombre absolu très faible de passages en soins intensifs ou de décès, l'état initial des patients ayant fait l'objet d'un traitement statistique, il est probable que ce soit la forte différence des groupes traité et non traité qui soit à l'origine de ces résultats.

Il faut noter que les auteurs de cette étude sont d'une structure nommée ISALA, qui avait déjà fait la promotion de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine dès le mois d'Avril, en ne citant que des fraudes scientifiques comme l'étude Gautret et al.

58) Une étude sur des patients en rhumatologie (Gentry)

Ces patients prenant de l'hydroxychloroquine pour le traitement de leur pathologie, l'effet prophylactique de ce médicament peut être évalué de façon rétrospective. L' étude conclut qu'il n'y a pas d'effet bénéfique. 10 703 patients recevaient de l'hydroxychloroquine, 21 406 n'en recevaient pas.

Un très faible nombre de morts liés à la COVID19 dans l'étude en général ne permet pas de faire une réelle analyse statistique sur cette donnée, même si les 7 font partie des 78 cas chez les patients non traités à l'hydroxychloroquine. La mortalité générale du groupe non traité, hors COVID19, était également plus élevée (1,2% contre 0,8%), ce qui indique que l'hydroxychloroquine semble bien être efficace en rhumatologie, où elle est indiquée. Dans le cas de la COVID19, les hospitalisations (29% contre 24,4%) et passages en réanimation (22,2% contre 21,1%) étaient plus fréquents chez les patients traités, sans qu'il n'y ait de différence significative. Ce résultat est d'autant plus marquant que les admissions en hôpital en général hors coronavirus étaient plus fréquents chez les patients non traités à l'hydroxychloroquine (3,4% contre 3,2%).

59) Le retour de l'amicale italienne de l'ydroxychloroquine (di castelnuovo 2)

C'est une fine équipe à l'oeuvre ici, autour de R. Cauda et A. Savarino, grands promoteurs de l'hydroxychloroquine et ayant déjà essayé de mettre en avant son utilisation dans d'autres maladies virales - sans succès : ils ont proposé des résultats in vitro contredits par les observations in vivo, même s'ils ont été cités avec enthousiasme par Didier Raoult.

Ils ont donc décidé, après une première étude rétrospective, de réaliser une méta-analyse.

Voici les études retenues et leur effet :

La plupart des études ont été critiquées et détaillées dans ce blog, on notera l'inclusion d'études très biaisées, je renvoie à la lecture individuelle de chaque résultat pour plus de compréhension. La partie non-RCT, pesant donc pour 86,2% du résultat final, est lourdement biaisée. Notamment Membrillo, qui tire grandement les données en faveur de l'hydroxychloroquine et dénote avec le positionnement des autres études, ou encore la fraude de Yu qui a maquillé une étude prospective sur de la médecine traditionnelle chinoise en rétrospective... Sans compter Arshad, l'étude du système hospitalier Henry Ford décrite aussi en détail...

Le choix de l'échelle logarithmique est étonnant, car il ne permet pas de clairement réaliser à quel point la partie RCT a un Risk Ratio en défaveur de l'hydroxychloroquine : centré sur 1,11 (soit 11% de surmortalité), avec un intervalle de confiance au seuil de la significativité (0,99 à 1,24), ce petit ajustement ayant été possible par le regroupement de Recovery, Solidarity, Skipper et Cavalcanti.

Les auteurs vont ensuite tenter de justifier le fait que l"hydroxychloroquine aurait un effet bénéfique à cause de la dose, en choisissant un seuil (400 mg) permettant d'exclure recovery et solidarity. Ainsi, le poids des études les plus frauduleuses en faveur de l'hydroxychloroquine peut être grandement augmenté. Joli tour de passe-passe.

60) Une étude italienne (Albani)

Dans cette étude rétrospective, 421 patients ont reçu de l'azithromycine et 211 de l'hydroxychloroquine, la combinaison des deux étant prise par 166 patients sur un total de 1403 patients (605 n'ayant reçu ni l'un ni l'autre). Les résultats ajustés sont présentés ici :

On note que l'azithromycine est associée à une hospitalisation plus longue et une mortalité réduite. L'hydroxychloroquine est associée uniquement à une hospitalisation plus longue, sans réduction significative de la mortalité. Cependant, les effets bénéfiques sur la mortalité sont annulés lorsque l'on combine les deux traitements... Il semble que de nombreux facteurs confondants ont pu intervenir dans cette étude, dont les résultats sont assez difficiles à interpréter.

Aucun bénéfice pour l'hydroxychloroquine n'a pu être trouvé dans cette étude selon les auteurs, qui mettent en avant l'effet bénéfique de l'azithromycine.

61) Une étude Américaine (Kalligeros)

Dans cette étude prospective, 36 patients traités à l'hydroxychloroquine ont été comparés à 72 patients non traités. Aucun bénéfice n'a été obtenu avec le traitement, mais l'effectif est bien trop faible pour observer un effet quelconque.

62) Une étude italienne (Lauriola)

Dans cette étude rétrospective, 63 personnes non traitées ont été comparées à 297 ayant reçu hydroxychloroquine et azithromycine et 17 ayant reçu de l'hydroxychloroquine seule. Le HR de 0,265 est extrêmement bas et dénote avec toutes les autres études, suggérant la présence d'un fort facteur confondant. On remarque que le groupe sans traitement présente une grande proportion de comorbidités cardiaques (47,6% contre 32% dans le groupe traité). La sévérité des comorbidités cardiaques n'est pas décrite. Cette étude cite en tous cas l'étude Gautret et al. de Didier Raoult sans la critiquer...

63) Une étude française (Lecronier)

Dans cette étude prospective, l'usage compassionnel du lopinavir/ritonavir (20 patients) ou de l'hydroxychloroquine (38 patients) a été comparé à aucun traitement (22 patients). Aucune différence de charge virale ou d'issue clinique n'a pu être montrée de façon significative.

64) Une étude en Arabie Saoudite (Sulaiman)

Dans cette étude observationnelle, 1817 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 3724 n'en ont pas pris. Ces patients ont été testés positifs et l'évolution de leur maladie a été suivie. Le groupe ayant reçu de l'hydroxychloroquine ne comprenait que 10 personnes âgées de plus de 65 ans (0,55%) contre 154 (4,17%). Ceci est sans doute à l'origine du résultat étonnamment favorable de l'étude, malgré une correction statistique pour l'âge basée sur le groupe inférieur à 18 ans ou non.

On trouve donc des OR ajustés un peu bas, mais qui reposent sans doute sur le mode d'ajustement, d'autant plus que les maladies cardiaques ou le diabète ont un OR centré sur un effet bénéfique...

65) Une étude Bulgare (Simova)

Dans cette étude observationnelle, les personnels soignants avaient la possibilité de prendre de l'hydroxychloroquine en prophylaxie pendant deux semaines, associée à du zinc, ou de ne rien prendre. Sur les 156 qui en ont pris, personne n'a eu le virus. Par contre, sur les 48 qui n'en ont pas pris, il y a eu 3 cas durant cette période.

Parmi le personnel, au total, 38 personnes ont eu le virus. et on leur a proposé un traitement hydroxychloroquine, azithromycine et zinc. 33 l'ont pris et n'ont pas eu besoin de passer en réanimation et avec PCR négative au 14ème jour. Sur les 5 autres, trois étaient encore positifs au 14ème jour et deux ont eu besoin d'une hospitalisation.

Comme on n'a aucune information sur l'état initial, peu de détails, en fait quasiment rien, cette étude publiée dans le journal NMNI tristement célèbre pour promouvoir toutes les fraudes en faveur de l'hydroxychloroquine, on ne peut que s'en méfier.

66) Une étude Brésilienne (Fonsesca)

Dans cette étude rétrospective, le dernier auteur n'est autre que Harvey Risch avec qui j'ai pu échanger par courriel. Ce dernier était convaincu d'un effet de l'hydroxychloroquine en s'appuyant principalement sur des études frauduleuses voire même non publiées décrites ici-même. Acceptant la majeure partie de mes arguments, il a maintenu sa foi en Zev Zelenko, et en l'étude de Barbosa Esper et al. Il a été très poli, ouvert et sympathique, et je ne souhaite donc pas trop le critiquer sur sa personnalité, par contre, scientifiquement, ses affirmations laissent grandement à désirer vu les études qu'il prend au sérieux. Cela est un signe inquiétant dès le départ, d'autant plus qu'une personne vantant une molécule depuis avril pourra difficilement en dire du mal plus tard.

717 patients ont été testés positivement au virus. 122 n'ont pas reçu de médicament, 244 n'ont reçu ni prednisone ni hydroxychloroquine, 159 ont reçu ces deux médicaments, 175 ont reçu de l'hydroxychloroquine seulement et 139 ont reçu de la prednisone seulement. Cette présentation des données est assez étrange car les 122 sans médicaments font partie des 244 sans hydroxychloroquine ni prednisone. Cela rend la lecture des données compliquée.

Il est à remarquer que les patients étaient tous âgés de plus de 40 ans, mais étaient plus âgés dans les groupes sans ces traitements (90% des patients entre 41 et 71 ans) que dans les groupes avec hydroxychloroquine (90% des patients entre 41 et 60 ans).

Dans le tableau 2, les données sont présentées d'une manière assez originale :

Des nombres absolus de personnes hospitalisées ou non hospitalisées sont présentés, mais ne sont pas rapportés au total : on dit combien ont pris HCQ ou pas et ont été hospitalisés ou non... C'est très bizarre comme façon de représenter les données. J'ai préféré rapporter au total, ce qui donne ceci :

Le résultat obtenu au niveau de l'OR est donc extrêmement étrange... L'hydroxychloroquine ne semble pas avoir d'effet en réalité. Les auteurs ont-ils calculé les OR en oubliant de rapporter au total pour obtenir de tels résultats ?

Il est à noter que dans le cas de la prednisone, les patients étaient beaucoup plus jeunes (je suppose 41-59, il y a cependant une faute de frappe car il est écrit 4-59 sur le papier).

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Les études sur l'hydroxychloroquine hors IHU

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1) Une première étude comparative chinoise (Chen J) Le 29 Février, une étude chinoise est publiée, indiquant l'utilisation de 400 mg d'hydroxychloroquine. Elle n'indique aucun effet bénéfique sur deux groupes de 15 patients. Un patient du groupe traité à l'hydroxychloroquine a eu des complications sévères sur le plan clinique.

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En espagnol... Uruguay.
Sans comprendre l’espagnol, je comprends bien le titre...

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La propagación del Covid-10 causó un estrago monumental en el planeta. Desde Marsella, sur de Francia, el profesor Didier Raoult complicó al extremo la gestión de la crisis, dividió a los medios científicos, puso en tela de juicio casi todas las decisiones que se tomaron, descalificó los procedimientos de protección y al sistema de salud, humilló a los investigadores, armó un debate público intenso e irracional, mezcló ciencia y política, introdujo una desconfianza aún más critica de la que existía entre la sociedad y el poder político sin que su famoso tratamiento a base de hidroxicloroquina haya reproducido, a nivel mundial, los efectos que él le atribuyó y presentó como procedimiento milagroso. Cuenta, sin embargo, con el respaldo de millones de personas que ven en él el arquetipo del hombre contra el sistema, contra los intereses de los laboratorios farmacéuticos, la inoperancia de la dirigencia política, el cinismo de las finanzas y la inercia de la burocracia. Quien escribe sobre el profesor se expone a un alud de insultos, amenazas y otras agresiones de circulación común en las redes sociales. Detrás de este abordaje científico populista de la opinión mundial hay, de hecho, una red de intereses políticos, de celos entre científicos e instituciones, de intereses electorales y también económicos. Trazar una línea de tiempo racional permite comprobar las estrafalarias conductas del profesor, las falacias manifiestas de su tratamiento y las tramas que circulan detrás de él. Miles y miles de personas han muerto y seguirán muriendo. La claridad se impone como conducta; aquí, las estadísticas son arrasadoras: no hay, hasta el día de hoy, ningún país del mundo, ningún laboratorio, hospital público o privado o centro de investigaciones donde el tratamiento que el profesor francés presentó haya arrojado resultados indiscutibles. Más aún, el científico galardonado con 25 premios nacionales e internacionales irrumpió en el espacio público con una imponente mentira: el 25 de febrero de 2020 publicó en YouTube un video titulado "Coronavirus, final del juego". Allí afirma dos cosas, una falsa y la otra aberrante: "en China la cloroquina dio resultados espectaculares". La segunda: "el Covid-19 es probablemente la infección respiratoria más fácil de tratar". Era tal el embuste que YouTube y Facebook lo obligaron a cambiar el título por " Coronavirus, ¿hacia una salida de la crisis?"

¿Genio incomprendido, charlatán ambicioso, científico brillante aturdido por su ego u oportunista sin moral ?. La gama de valoraciones positivas o adversas es infinita. Lo cierto que su método de comunicación funcionó mejor que la hidroxicloroquina en un momento de miedo y confusión durante el cual todos los poderes estaban desbordados por la pandemia y la gente desesperada: Didier Raoult fue a buscar en las redes sociales y una opinión pública asustada la legitimidad que necesitaba. Prueba de ello, aún hoy, pese a la lenta evidencia que se fue instalando mundialmente sobre los límites de la hidroxicloroquina, el profesor dispone de una sólida base de defensores: más de un millón y medio de usuarios de las redes sociales están conectados con grupos que defienden al director del Instituto hospital Universitario Mediterráneo de infección. Raoult exportó hacia el exterior las fracturas francesas: la capital contra la provincia, Marsella contra París, ambas encarnadas por los archirrivales equipos de fútbol del Olympique de Marseillle y el PSG, el Sur contra el Norte, las elites contra el pueblo, los intereses privados contra el bien público, los protegidos contra los olvidados, así como la desconfianza de raíz que hay en Francia ante los poderes. El diario Le Monde realizó un prolijo retrato sobre la ubicación geográfica de la opinión pública que lo respalda, así como sobre el perfil de sus simpatizantes. Una gran mayoría de los flujos en las redes proviene del sur de Francia mientras que, en el mundo, Raoult tiene muchos seguidores en África, el Magreb y Brasil. Al principio, el profesor contaba con la aprobación de muchísima gente de la izquierda (extrema y radical). Luego, ese núcleo ideológico fue disminuyendo, aunque persiste entre ellos la idea de que "el tratamiento de Raoult es suministrado de forma incorrecta para que no funcione". Esa mitología es poderosa entre todos los miembros del circulo pro Raoult: el profesor sería así objeto de un complot múltiple de las multinacionales farmacéuticas aliadas con el poder financiero y político. En la investigación de Le Monde surge una predominancia que va desde los chalecos amarillos y sus simpatizantes, pasa por la extrema izquierda y la izquierda radical; los soberanistas de ambos lados y llega hasta la derecha y la extrema derecha. El grupo Facebook "Didier Raoult Vs Coronavirus" acumula más de 470.000 miembros. Uno de sus animadores, Serge Benichou, retrata muy bien sus inclinaciones cuando escribe que "los movimientos antifascistas, feministas, bobos, ecologistas y veganos son los movimientos fascistas del Siglo XXI".

Didier Raoult ejerció una suerte de populismo científico: construyó un pueblo en torno a su teoría y su figura y a una característica de la sociedad francesa. Raoult hizo de la ciencia un sondeo de opinión y del repudio al presidente Emmanuel Macron un argumento a su favor. El premiado profesor se filtró como un hombre providencial, un redentor de los condenados por el virus y el sistema, un sujeto libre y racional confrontado a la irracionalidad y los intereses y a un gobierno incapaz. También activó con sus intervenciones el oportunismo político de la oposición, la cual se sirvió de él para atacar al gobierno. En abril, el ex ministro francés de Salud, Philippe Douste-Blazy (derecha), difundió la petición "#NePerdonsPlusDeTemps" (no perdamos más tiempo) exigiendo que se ampliara el tratamiento con hidroxicloroquina. Lo respaldaron muchos médicos y científicos, entre ellos el exdirector científico del Instituto Nacional del Cáncer Fabien Calvo, el expresidente de la Alta Autoridad Sanitaria, Jean-Luc Harousseau, y el exdirector general de la Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios, Dominique Maraninchi. En esos momentos críticos donde morían en los hospitales centenas de personas por día Página/12 pudo comprobar los efectos colaterales de los pronunciamientos de Raoult y sus amigos: los familiares de los pacientes arremetían contra los médicos para que usaran la hidroxicloroquina mientras que estos, día a día, constataban que en vez de funcionar como lo afirmaba el doctor la gente se moría. Un poco de sensatez: ¿alguien puede creer cabalmente que un médico que lleva tres días sin dormir, que tiene más de cien pacientes entre la vida y la muerte y otros cientos en estado grave se va a negar a suministrar un tratamiento porque un laboratorio privado lo presiona ?

El enredo se multiplicó varias veces. Primero cuando el presidente norteamericano, Donald Trump, dijo que la hidroxicloroquina era "un regalo del cielo" y la calificó como "punto de inflexión". Promovió su uso a partir de marzo y el 18 de mayo Trump adelantó que la estaba tomando. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos advirtió de que podía causar problemas cardíacos, pero no hubo caso: el "punto de inflexión" jamás apareció. Su empleo se generalizó hasta que, en junio, como en la casi la totalidad de los países del mundo donde se la había probado (incluida China y la Organización Mundial de la Salud), la Administración de Alimentos y Medicamentos revocó la autorización de emergencia que había otorgado. No existía evidencia alguna de su eficacia y sus efectos secundarios podían ser mortales. En Francia ocurrió algo similar: bajo la presión popular, el gobierno la autorizó en casos graves (26 de marzo) para luego suspender el tratamiento (27 de mayo). El presidente francés, Emmanuel Macron, emitió signos contradictorios cuando, en medio de la controversia mundial, visitó al doctor en Marsella. Le dio legitimidad porque sus consejeros temían que los chalecos amarillos, muy apegados a las teorías de Raoult, se volvieran otro problema. La Agencia Europea de Medicamentos llegó a la misma conclusión: el remedio es ineficaz y sólo debería "utilizarse para ensayos clínicos o programas de emergencia". El segundo desconcierto lo provocó la revista The Lancet a finales de mayo luego de publicar un estudio donde los autores consideraban que el método de Raoult era, además de "ineficaz", "nefasto". El estudio, sin embargo, tenía tantos errores y aproximaciones que fue retirado. Pese a todo, hasta la misma OMS suspendió temporalmente los ensayos tras la publicación, luego los reanudó y, al final, volvió a suspenderlos. EL 23 de junio, Raoult eligió su plataforma preferida de defensa (la democracia de la opinión pública), es decir, YouTube, para contraatacar, con la retórica populista y engañosa que ya lo caracteriza, a Estados Unidos, la Unión Europea y quien se oponga a su poción milagrosa: dijo que la prohibición es el resultado de "una fantasía" y de "una excitación fuera de lugar" y afirmó, así, sin pruebas: "hemos curado aquí a 4.000 personas (en el IHU de Marsella). No murieron por la hidroxicloroquina, ni tampoco sufrieron alteraciones del ritmo cardíaco. La mortalidad derivada de ese protocolo es de 0,5 por ciento".

En una entrevista publicada por Le Nouvel Observateur, Didier Raoult dijo : "lo único que cuenta es la estima de uno mismo". Se le nota. Didier Raoult se fabricó un auto mito en YouTube. Ni de lejos ni de cerca es ese "enemigo" de las elites, ni un "antibusiness", ni un científico rebelde. De Raoult se dice hoy un poco de todo: de "jugador de póker" a "negacionista". Sus allegados, muy discretos, aseguran que Raoult "creyó en ese tratamiento cuando en realidad no disponía de todas las pruebas", que fue "parcialmente imprudente, de un optimismo exagerado". Su rabia contra "el sistema" estalló cuando el presidente Emmanuel Macron no lo nombró a él sino a Jean-François Delfraissy como responsable del comité científico encargado de aconsejar al jefe del Estado. Jean-François Delfraissy circula en una red enemiga del centro que dirige Raoult en Marsella (IHU), la del Iserm y la del Instituto Pasteur. El profesor marsellés fue integrado al consejo, pero jamás asistió. Desde Marsella lanzó su improbable oferta científica. Sus respaldos nunca fueron los de abajo, sino la élite política de la derecha, provincial y nacional, ex ministros (Douste-Blazy, Renaud Muselier), empresarios (Bernard Arnault). Su responsable de comunicación, Yanis Roussel, figuraba en la lista de La República en Marcha (el partido presidencial) para las elecciones municipales del 28 de junio. Su look de rebelde anti sistema es también una creación. El mismo lo admite cuando dice que eso "los jode". Raoult y la guardia que lo rodea se enfrascaron en dos batallas simultaneas, la una a través de la otra: para la gente de Marsella se trató de demostrar, a cada instante, que su estrategia, hacer test, aislar y tratar, era la correcta en contra de la promovida por el gobierno. Didier Raoult escribió 1.800 artículos en 40 años, más los libros. Su equipo, en Marsella, produjo 5.000 entre 2011 y 2016. Alucinante y poco verosímil, tanto más cuanto que unas 12 revistas de las 20 donde el profesor publica sus artículos están dirigidas por sus colaboradores. Esa creatividad científica se traduce en fondos: el Estado financia los hospitales y la investigación científica según la literatura científica que producen los científicos (sistema de medición Sigaps). Muchas de sus afirmaciones son exageradas y falsas. El pasado 23 de junio fue convocado por una comisión parlamentaria ante la cual dijo lo que se le dio más o menos la gana sin que nadie osara contradecirlo. Ante los parlamentarios, entre tantas exageraciones y verdades empañadas, Raoult afirmó que jamás había recomendado el uso de la hidroxicloroquina. Una rápida búsqueda en los archivos de los diarios prueba lo contrario. Su comunicación está siempre el límite interpretable de la verdad. En el IHU de Marsella, por ejemplo, se cita como un logro que, en esa región (las Bocas del Ródano) hubo tres veces menos muertos que en París. "Como la hidroxicloroquina bajó la carga viral de los pacientes, la epidemia dura aquí apenas 15 días", sostiene Eric Chabrière, profesor en el centro marsellés de Raoult. Es ficticio porque ello supone que o todos los enfermos de covid-19 fueron atendidos en el IUH, o que cada hospital y servicio de la región utilizó hidroxicloroquina. Es una extrapolación fantasiosa. Raoult encarnó una solución milagrosa en un intervalo de plena y profunda vulnerabilidad mundial en el mismo momento que los poderes públicos estaba limitados a proponer un primitivo confinamiento. La herencia ancestral del encierro como muro contra la circulación habrá sido, hasta ahora, más eficaz que el ego de un científico que, a su manera, se creyó Dios y terminó exportando los complejos y las tramas nacionales al resto del mundo. Página 12.

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Didier Raoult, el charlatán del coronavirus: promotor de la hidroxicloroquina - Diario La República

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La propagación del Covid-10 causó un estrago monumental en el planeta.

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Vérification de certains dires de Mr Raoult .

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'Institut hospitalo-universitaire en maladies infectieuses de Marseille est revenu sur la crise sanitaire du "Je ne suis pas d'accord pour que l'Etat prenne des décisions médicales à la place des médecins". Durant trois heures, mercredi 24 juin, l'infectiologue Didier Raoult a été auditionné par la commission d'enquête Covid-19 de l'Assemblée nationale. Entre accusations et défense de ses résultats (notamment autour de l'hydroxychloroquine), le directeur de l coronavirus. La cellule #VraiOuFake de franceinfo a passé au crible sept affirmations du professeur Raoult sur cette crise sanitaire.

1La mise en place du confinement ne reposerait pas sur des "données scientifiques établies"

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Fallait-il confiner le pays ? Pour le professeur Didier Raoult, l'efficacité d'une telle mesure, " n'a jamais été démontrée" : " La décision du confinement comme celle [du port] des masques dans la rue ne reposent pas sur des données scientifiques établies, claires et démontrables", a-t-il affirmé devant la commission d'enquête.

* Pourquoi ça se discute. Plusieurs chercheurs interrogés par franceinfo s'accordent à dire que cette mesure de " dernier ressort" était nécessaire " pour infléchir la courbe épidémique", faute d'une campagne efficace de tests et de traçage en amont. " Il aurait même fallu confiner plus tôt", estime l'épidémiologiste Pascal Crépey, enseignant-chercheur à l'Ecole des hautes études en santé publique de Rennes.

Des modélisations prédictives ont défendu l'efficacité des mesures de distanciation sociale, même si ce type de travaux fait débat au sein de la communauté scientifique. Grâce à elles, 3,1 millions de décès auraient été évités dans 11 pays européens dont la France, selon des chercheurs de l'Imperial College de Londres ( PDF en anglais). Et d'après des travaux conduits à l'université américaine de Berkeley ( PDF en anglais), sans ces mesures, la France aurait compté 1,4 million de cas supplémentaires.

En regardant plusieurs contre-exemples, l'efficacité du confinement serait facilement observable, selon les experts interrogés par franceinfo. Aux Etats-Unis et au Brésil, la première vague épidémie n'en finit pas, alors que les mesures de confinement ne sont pas soutenues par l'exécutif fédéral.

Courbes des décès dûs au Covid-19 par pays pour 100 000 habitants. (FRANCEINFO)

Dans une modélisation rétrospective ( PDF en anglais), l'Institut Pasteur confirme aussi l'efficacité du confinement : le taux de reproduction du virus aurait diminué de 77% en France pour atteindre 0,67, permettant de faire baisser le nombre de nouveaux cas.

2"50% des médecins dans le monde" utilisent l'hydroxychloroquine et l'azithromycine contre le Covid-19

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Défendant sa proposition de traitement, l'infectiologue a déclaré : "Il y a probablement 50% des médecins dans le monde qui utilisent l'hydroxychloroquine et l'azithromycine pour traiter le Covid [...] et en France aussi."

*Pourquoi cela reste à prouver. Un sondage de Sermo ( PDF en anglais), un réseau social pour médecins, s'est intéressé à la question, comme le relate le site de vérification des faits Full Fact ( en anglais). Selon les résultats d'un questionnaire transmis en avril à 1 337 médecins de la planète ayant soigné des malades du Covid-19, 50% d'entre eux auraient prescrit de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine à leurs patients atteints du coronavirus. Un taux qui grimpe même à 58% pour l'azithromycine et les antibiotiques similaires. Pour ce qui est de la France, 50% des médecins interrogés auraient eux aussi prescrit le remède vanté par Didier Raoult, et 60% pour l'azithromycine. Ils auraient même été 60% à juger l'hydroxychloroquine efficace.

Problème : la méthodologie du sondage ( PDF en anglais) indique qu'" aucun facteur de pondération" n'a été employé. Rien n'indique donc que l'échantillon interrogé soit représentatif de la communauté des médecins en France et dans le monde - ces soignants sont, de plus, uniquement issus de ce réseau social en ligne. Pour ce qui est de la France, ce sont par exemple 95 praticiens seulement qui ont été interrogés, révèlent les données du sondage ( en anglais).

Aucune autre étude n'étaye cette affirmation. Néanmoins, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) s'est intéressée à la délivrance de l'hydroxychloroquine ( PDF). Et c'est à Paris, dans les Bouches-du-Rhône et dans les Alpes-Maritimes que l'hydroxychloroquine aurait davantage été prescrite, avec plus de 48 ordonnances pour 100 000 habitants du 1er janvier au 19 avril 2020. A Paris, ce taux s'élève même à 64,2 prescriptions pour 100 000 personnes (contre 57,5 pour 100 000 dans les Bouches-du-Rhône, le département d'exercice de Didier Raoult).

3"15% des gens" ne prendraient pas leurs médicaments

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Questionné sur la pertinence de ses "pseudo-essais cliniques" autour de l'hydroxychloroquine, pas "recevables par qui que ce soit" selon le député Philippe Berta (MoDem), Didier Raoult a décrié les études de plus de 10 000 personnes : " Vous savez, il y a 15% des gens qui ne prennent même pas les médicaments qu'on leur prescrit."

*Pourquoi cela semble réaliste. Plusieurs études témoignent d'un même ordre de grandeur. En France, pour l'institut de conseil en santé Jalma, " 25% des médicaments prescrits ne seraient jamais consommés par les patients", d'après un rapport paru en 2015 ( PDF). Cette non-observance des traitements ainsi que leur prise de manière insuffisante seraient même responsables de 12 000 décès par an dans l'hexagone.

Pour ce qui est des maladies chroniques uniquement, un rapport ( PDF en anglais) de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) estime que " dans les pays développés, l'observance des thérapies de long terme dans la population générale se situe autour de 50% et est plus basse dans les pays en développement". La moitié des porteurs de maladies chroniques ne prendraient donc pas leur traitement correctement, voire l'oublieraient dans 30% des cas selon le livre blanc ( PDF) de la Fondation Concorde - un think tank économique.

Des chiffres que corrobore une enquête soutenue par le laboratoire Pfizer en 2015 : 29% des patients interrogés y affirment ne pas avoir pris leur traitement intentionnellement. Au total, la non-observance des traitements occasionnerait 8 000 décès dans l'Hexagone et un coût de " 2 milliards d'euros par an" pour les hôpitaux, rapporte la Fondation Concorde.

4"10% des personnes décédées en Europe avaient moins de 65 ans"

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Tout en pointant la "difficulté de faire des généralités", Didier Raoult a déclaré que "concernant la mortalité par tranche d'âge, il y a 10% des gens qui avaient moins de 65 ans."

* Pourquoi cela semble probable. Même si la remontée des données liées à la mortalité peut représenter un défi (cela dépend du lieu décès, du délai de la remontée, de l'identification de la cause du décès), les chiffres communiqués semblent se rapprocher de ce qu'a déclaré le professeur Raoult. Le 4 mai, la Commission européenne a publié un rapport ( PDF en anglais) qui compare les cas de décès liés au Covid-19 par tranche d'âge. Les données analysées couvrent la période du 2 février au 31 mars 2020. L'étude révèle qu'en moyenne pour tous les pays "environ 94% des décès sont concentrés uniformément dans la population des 60 ans et plus" à l'exception de la Chine où 81% des décès concernent les plus de 60 ans et 19% avaient de 20 à 60 ans.

En France, d'après le dernier point épidémiologique hebdomadaire ( PDF) publié le 4 juin, depuis le 1er mars, 89% des patients admis en réanimation et qui sont décédés avaient 65 ans et plus et environ 86% d'entre eux présentaient au moins une comorbidité. Le 29 mai, Santé Publique France notait que 91% des personnes décédées avaient plus de 65 ans.

5"La deuxième vague ? Je n'ai jamais dit ça"

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Interrogé sur l'hypothèse d'une deuxième vague épidémique, Didier Raoult a nié avoir déclaré qu'elle pourrait être probable.

* Pourquoi c'est discutable. Lors d'une interview ou durant ses vidéos qu'il a mises en ligne sur YouTube, Didier Raoult a bien utilisé les mots "deuxième vague" mais sans dire qu'elle allait se produire ou non. Cependant, comme les députés l'ont noté, sa position a légèrement évolué au fil du temps.

Sur BFMTV le 30 avril dernier, le professeur marseillais avait déclaré ceci à propos d'un retour de l'épidémie de covid-19 l'an prochain : "On peut tout imaginer, on peut avoir de l'imagination sur tout mais c'est de la science-fiction. J'ai l'opinion que sur des infections respiratoires dans lesquelles il y a des secondes vagues, il n'y en a pas. Donc je ne vois pas pourquoi il y en aurait pour celle-là."

Quelques semaines plus tard, le 19 juin, sur sa chaîne YouTube, Didier Raoult a répété qu'une seconde vague restait une hypothèse. "Personne n'est capable de prédire l'avenir. Il se peut qu'il y ait un nouveau pic épidémique au moment de la saison hiverno-printanière, il se peut aussi que le virus disparaisse." En revanche, sa position a un peu évolué suite à des nouveaux cas en Nouvelle-Zélande. Ce pays "a des conditions climatiques assez proches de la France dans l'hémisphère sud. S'il y a une épidémie en Nouvelle-Zélande, on peut redouter qu'il y ait le même type d'épidémie l'hiver prochain en France parce que c'est comme ça que ça se passe pour les infections respiratoires."

Si Didier Raoult n'a jamais dit qu'un retour de l'épidémie était inévitable ou non, il a bien prononcé les mots de "deuxième vague" alors qu'il a affirmé devant les députés qu'il s'agissait d'un "fantasme journalistique".

6"Je ne suis pas un prophète même si je suis barbu"

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Devant la commission d'enquête, Didier Raoult a déclaré " Je ne suis pas un prophète même si je suis barbu", précisant qu'il avait " le bon sens de l'observation" mais qu'il ne faisait pas de "prédictions".

* Pourquoi c'est discutable. Il a donné à de multiples reprises son avis sur l'évolution de l'épidémie, sur la chaîne YouTube de l'IHU Méditerranée ou dans des médias. Des opinions sur l'avenir qui ressemblent parfois à des prédictions. Dans une interview du 26 février, donnée à TourMag, média dédié aux professionnels du tourisme, il a minimisé par exemple la crise sanitaire : " Vous savez, il y a plus de morts par accident de trottinettes en Italie que par le coronavirus. Cette psychose et emballement médiatique viennent d'une sensibilité de la race humaine au risque d'extinction". Dans La Provence, un mois plus tard, il déclare même " Là, on en est à moins de 500 [morts]. On va voir si on arrive à en tuer 10 000, mais ça m'étonnerait".

Didier Raoult se prononce aussi en février sur une éventuelle disparition du virus au printemps dans une vidéo YouTube : " Paradoxalement la chose la plus intelligente qui a été dite, c'est par Trump, qui a dit 'au printemps ça va disparaître' parce que c'est vrai que la plupart des infections virales saisonnières disparaît au printemps". Il explique même dans une vidéo d'avril qu'il " est possible (...) que l'épidémie disparaisse au printemps et que d'ici quelques semaines il n'y ait plus de cas".

Pas de prédictions peut-être, mais une série d'hypothèses qui se sont avérées trop optimistes.

7"On voit qu'il y a 20% [de morts en moins] avec l'hydroxychloroquine"

* Ce qu'a dit Didier Raoult. Devant les députés qui l'interrogeaient sur l'efficacité de son traitement, le professeur Didier Raoult a affirmé : "On rapporte 4 500 personnes qui ont été hospitalisées à Paris et [on] voit qu'il y a 20% de moins de morts avec l'hydroxychloroquine."

les effets potentiellement néfastes de l'hydroxychloroquine , d'autant plus avec des médicaments comme l'azithromycine, sont avérés, rappelle * Pourquoi c'est contestable. Actuellement, aucune donnée scientifique ni aucune étude, hormis celle très contestée du professeur Didier Raoult, ne permettent d'affirmer de manière aussi catégorique que l'hydroxychloroquine est efficace, et donc que ce traitement aurait pu éviter des décès, en particulier à Paris. Pire, en cas d'automédication ou de mauvaise prescription L'Express (article payant).

Un autre défenseur de l'hydroxychloroquine, le professeur Christian Perronne, chef du service d'infectiologie de l'hôpital de Garches (Hauts-de-Seine), avait déjà mis en avant les supposés bénéfices de ce médicament en assurant que le traitement promu par Didier Raoult vives critiques dans un communiqué aurait permis d'éviter 25 000 morts s'il avait été prescrit largement en France. Ces propos ont indigné un groupe d'infectiologues français, qui ont formulé mardi de .

"En se fondant sur les données solides disponibles à ce jour, on peut affirmer que : la prescription de l'hydroxychloroquine aux patients atteints par la Covid-19 n'a pas fait la preuve de son efficacité, les études rigoureuses réalisées par des équipes sans a priori, au niveau international, ont toutes conclu sur l'absence de bénéfice, tandis que le risque de décès lié à un mauvais usage est lui parfaitement avéré", détaillent-ils.

Le débat n'est pas clos sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine. Mais ce chiffre de "20% [de morts en moins]" ne peut être utilisé comme une donnée validée et faisant l'objet d'un consensus scientifique.

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On a vérifié sept affirmations de Didier Raoult devant la commission d'enquête Covid-19 de l'Assemblée nationale

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Le directeur de l'Institut hospitalo-universitaire en maladies infectieuses de Marseille a été auditionné mercredi par les députés. L'objectif : revenir sur sa proposition de traitement à base d'hydroxychloroquine et apporter son regard critique sur la gestion de la crise sanitaire en France.

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Hcq ne marche pas: méta analyse de 16 études, environ 15 000 patients.

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Abstract

Background: Global COVID-19 deaths reached at least 400,000 fatalities. Hydroxychloroquine is an antimalarial drug that elicit immunomodulatory effects and had shown in vitro antiviral effects against SRAS-CoV-2. This drug divided opinion worldwide in the medical community but also in the press, the general public and in public health policies. The aim of this systematic review and this meta-analysis was to bring a new overview on this controversial drug and to assess whether hydroxychloroquine could reduce COVID-19 mortality risk in hospitalized patients. Methods and Findings: Pubmed, Web of Science, Cochrane Library, MedRxiv and grey literature were searched until 10 June 2020. Only studies of COVID-19 patients treated with hydroxychloroquine (with or without azithromycin) compared with a comparative standard care group and with full-text articles in English were included. Studies reporting effect sizes as Odds Ratios, Hazard Ratio and Relative Risk for mortality risk and the number of deaths per groups were included. This meta-analysis was conducted following PRISMA guidelines and registered on PROSPERO (Registration number: CRD42020190801). Independent extraction has been performed by two independent reviewers. Effect sizes were pooled using a random-effects model. The initial search leaded to 112 articles, from which 16 articles met our inclusion criteria. 15 studies were retained for association between hydroxychloroquine and COVID-19 survival including 15,081 patients (8,072 patients in the hydroxychloroquine arm and 7,009 patients in the standard care arm with respectively, 1,578 deaths and 1,423 deaths). 6 studies were retained for hydroxychloroquine with azithromycin. Hydroxychloroquine was not significantly associated with mortality risk (pooled Relative Risk RR=0.82 (95% Confidence Interval: 0.62-1.07, I2=82, Pheterogeneity<0.01, n=15)) within hospitalized patients, nor in association with azithromycin (pooled Relative Risk RR=1.33 (95% CI: 0.92-1.92, I2=75%, Pheterogeneity<0.01, n=6)), nor in the numerous subgroup analysis by study design, median age population, published studies (vs unpublished articles), level of bias risk. However, stratified analysis by continents, we found a significant decreased risk of mortality associated with hydroxychlroquine alone but not with azithromycin among European (RR= 0.62 (95%CI: 0.41-0.93, n=7)) and Asian studies (RR=0.36 (95%CI:0.18-0.73, n=1)), with heterogeneity detected across continent (Pheterogeneity between=0.003). These finding should be interpreted with caution since several included studies had a low quality of evidence with a small sample size, a lack of adjustment on potential confounders or selection and intervention biases. Conclusion: Our meta-analysis does not support the use of hydroxychloroquine with or without azithromycin to reduce COVID-19 mortality in hospitalized patients. It raises the question of the hydroxychloroquine use outside of clinical trial. Additional results from larger randomised controlled trials are needed

Competing Interest Statement

The authors have declared no competing interest.

Funding Statement

The authors received no specific fundings for this work

Author Declarations

I confirm all relevant ethical guidelines have been followed, and any necessary IRB and/or ethics committee approvals have been obtained.

Yes

The details of the IRB/oversight body that provided approval or exemption for the research described are given below:

all relevant ethical guidelines have been followed for this meta-analysis

All necessary patient/participant consent has been obtained and the appropriate institutional forms have been archived.

Yes

I understand that all clinical trials and any other prospective interventional studies must be registered with an ICMJE-approved registry, such as ClinicalTrials.gov. I confirm that any such study reported in the manuscript has been registered and the trial registration ID is provided (note: if posting a prospective study registered retrospectively, please provide a statement in the trial ID field explaining why the study was not registered in advance).

Yes

I have followed all appropriate research reporting guidelines and uploaded the relevant EQUATOR Network research reporting checklist(s) and other pertinent material as supplementary files, if applicable.

Yes

Data Availability

The authors confirm that the data supporting the findings of this study are available within the article included in the meta-analysis

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Hydroxychloroquine and mortality risk of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of human comparative studies

# data[].attributes.attachment_link.description
Background: Global COVID-19 deaths reached at least 400,000 fatalities. Hydroxychloroquine is an antimalarial drug that elicit immunomodulatory effects and had shown in vitro antiviral effects against SRAS-CoV-2. This drug divided opinion worldwide in the medical community but also in the press, the general public and in public health policies.

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Encore une magistrale démonstration sur les biais de Mr Raoult et sur la non existence d’un protocole réel.

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Si l'on écoute les adeptes, le protocole de Raoult c'est :

1️⃣ Hydroxychloroquine + azythromycine obligatoire

2️⃣ Au bon dosage et pendant la bonne durée

3️⃣ Administré de manière précoce

4️⃣ Sur des patients pas en état grave

On va croiser ça avec les 3 essais cliniques qu'à fait Raoult (ou plutôt son IHU).

- Le 1er avec 36 patients (le seul avec un groupe contrôle) :

- Le 2ème avec 80 patients :

- Le 3ème avec 1061 patients :

1️⃣ " Hydroxychloroquine + azythromycine obligatoire "

En fait la base du protocole Raoult ce n'est pas l'azythromycine, c'est la chloroquine !
C'est elle qui est censée être le cœur du traitement.

Raoult a largement parlé et publié sur le fait que la chloroquine seule pouvait être efficace pour traiter le covid, par exemple ici le 15 février :

Ou ici le 4 mars :

En fait même déjà en 2007 il espérait que la chloroquine soit efficace pour lutter contre des infections virales.

C'est dire s'il a dû être content quand le covid est arrivé et qu'il a enfin pu utiliser sa chloroquine adorée contre un virus.

Dans le 1er essai clinique de l'IHU qui a servi à établir le "protocole", c'est l'hydroxychloroquine qui en est au centre.

Ils disent qu'il y a un effet synergie avec l'azythromycine, mais ils sont très clairs sur l'efficacité de l'hydroxychloroquine SEULE.

La conclusion de leur étude le dit sans ambiguïté :
" [...] le traitement à l'hydroxychloroquine est associé de manière significative à la réduction/disparition de la charge virale chez les patients atteints de COVID-19 et son effet est renforcé par l'azithromycine "

2️⃣ " Au bon dosage et pendant la bonne durée "

La recette marmiton de Raoult c'est :
- 3 x 200mg d'hydroxychloroquine par jour pendant 10 jours
- 500mg d'azithromycine le 1er jour, puis 250mg par jour pendant les 4 suivants

Ce dosage (qui vient a priori du traitement d'infections bactériennes) n'a pas varié, il est resté le même dans les 3 essais cliniques, malgré qu'ils aient fait une étude in vitro après le 2ème essai, qui aurait pu conduire à une adaptation du traitement.

Pour la durée par contre...

- Le 1er essai clinique ne dure que 6 jours.

- Dans le 2ème, la durée moyenne du traitement a été de 4,1 jours pour les patients sortis d'hôpital.

- Et dans le 3ème, les patients inclus sont ceux ayant eu au moins... 3 jours de traitement.

Sachant qu'en plus, sur ce dernier essai la thérapie n'était pas contrôlée car la majorité des patients étaient en hôpital de jour, vu qu'ils étaient peu malades.

D'ailleurs les auteurs de l'étude soupçonnent certains patients de ne pas avoir pris le traitement... 😏

3️⃣ " Administré de manière précoce "

Cet argument est répété comme un mantra à la fois dans les discours et dans les études, mais il n'est pas du tout démontré en pratique ni supporté par les faits, vous allez voir.

1er essai clinique sur 36 patients.
La durée moyenne entre le début des symptômes et le traitement (pour les 20 patients qui l'ont eu) : 4,1 jours, minimum à 0 et maximum à 10 jours.

2ème essai clinique sur 80 patients.
4,8 jours en moyenne entre début des symptômes et l'hospitalisation, avec un minimum à 1 jour et un maximum à 17 jours...

Le "early" commence à en prendre un coup mais attendez ce n'est pas fini.

3ème essai clinique sur 1061 patients :
6,4 jours en moyenne, avec un minimum à 0 et un maximum à 27 jours !

Ils ont donc donné un traitement qui selon leurs dires doit être administré de façon précoce, à au moins un patient qui avait des symptômes depuis presque un mois... 🙄

Il est également cocasse de constater dans cette étude que les patients qui ont gardé le virus plus longtemps et ceux qui ont eu des complications, ont reçu le traitement plus tôt que ceux qui s'en sont bien sortis... 😏

Donc pour résumer ce point : plus Raoult dit qu'il faut traiter tôt, et plus dans les faits il traite tard ! 😆

4️⃣ " Sur des patients pas en état grave "

Il faut quand même rendre à Raoult ce qui lui appartient, le seul truc qui marche dans son "protocole", c'est de donner la chloroquine à des gens jeunes qui vont bien (moyenne 43 dans sa dernière étude, dont 95% très peu de symptômes).

La chloroquine peut donc soigner des gens qui auraient très bien guéris tout seuls, Raoult peut donc s'en attribuer le mérite, pour ensuite fanfaronner sur YouTube.

Car voyez-vous, c'est une star des maladies infectieuses, donc il a forcément raison...

Il faut ajouter à tout ça que Raoult n'hésite pas à encenser plein d'études qui concluent que la chloroquine fonctionne.

Même sans azythromycine.
Même avec des dosages très différents.
Même sur des patients sévères.

En fait, même lui n'y croit pas à son soi-disant "protocole".

Pour conclure : le "protocole de Raoult" n'existe que dans la tête de ses adeptes, ça n'est en fait que du blabla sans aucune démonstration ni preuve, destiné à entretenir le mythe du savant infaillible seul à détenir la recette exacte de la potion magique.

#Fin

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Vous avez sûrement entendu dire que si certaines études avec la chloroquine n'ont pas montré d'efficacité, c'est parce qu'elles ne respectaient pas le protocole de Raoult. Mais quel est ce protocole exactement ? Et qu'en disent les études de Raoult ? #Thread ⬇️⬇️ https://t.co/sFEINAgTjM

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Extraordinaire travail d’Odile Fillod, chercheuse indépendante, expliquant les biais de Mr Raoult.

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Le directeur de recherche en sociologie Laurent Mucchielli a publié sur son blog un texte dénonçant la médiocrité médiatique et les intérêts pharmaceutiques se cachant selon lui " derrière la polémique Raoult ". Ce texte ayant participé à la désinformation et au complotisme délétères provoqués par les déclarations de Didier Raoult, pâtissant d'un fort biais de confirmation et d'une absence de vérification des informations, m'a d'autant moins laissée indifférente que j'y suis citée. Ma réponse à cette mise en cause me donne l'occasion d'exposer les faits qui sont au cœur de ce qu'il convient plutôt d'appeler l'affaire Raoult.
PLAN

Je ne suis pas complotiste, mais...
Un travail journalistique exemplaire
Les motivations méprisables et obscures des " anti-Raoult "
Ce que Didier Raoult " propose depuis le 25 février " concernant le traitement du Covid-19
Le consensus scientifique censé étayer les affirmations tonitruantes de Didier Raoult
L'article de Gao et collègues censé renvoyer à un ensemble de publications scientifiques chinoises
Quid des " publications scientifiques chinoises qui appuient l'utilisation de l'hydroxychloroquine " ?
Les quinze essais chinois recensés dans l'article à l'origine du scoop de Raoult du 25 février
Essai sur l'hydroxychloroquine n°1 : Chen et al. prépublié le 30 mars, puis le 31, puis le 10 avril
Essai sur l'hydroxychloroquine n°2 : Tang et al. prépublié le 14 avril
Essai sur l'hydroxychloroquine n°3 : Chen et al. publié le 6 mars
Essai sur l'hydroxychloroquine n°4 : l'étude de l'IHU Méditerranée publiée le 20 mars
Inconduite scientifique et autres mauvaises pratiques de recherche
Citations biaisées ou trompeuses
Exclusion sélective, interprétation frauduleuse et autres pratiques douteuses
L'invention de l'effet certain de la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine
Violation de protocole lié à l'expérimentation humaine
Communication trompeuse scandaleuse
Irrespect de la déontologie médicale
Quelles suites ?

" [Q]uel dramatique temps perdu pour les malades ! ", s'exclame Laurent Mucchielli dans un billet intitulé " Derrière la polémique Raoult, médiocrité médiatique et intérêts pharmaceutiques ", publié le 29 mars 2020 sur son blog hébergé par Médiapart[1]. Car il sait, quant à lui, que " les médicaments contenant cette molécule (l'hydroxychloroquine) [...] peuvent être efficaces à certains stades de l'infection (au début) et chez au moins une partie des malades ". Selon lui, " nous n'avons rien d'autre à proposer aux malades " - car comme on le sait, les médecins regardent les bras ballants les malades dépérir, au point qu'on se demande bien pourquoi on les envoie à l'hôpital -, et il n'y a " donc pas à hésiter une seconde, il faut autoriser tous les médecins à s'en servir ". Puisque Laurent Mucchielli ne milite pas pour qu'on supprime tout encadrement par l'Etat de l'administration de n'importe quoi à n'importe qui, c'est qu'il sait en outre que les bénéfices d'une telle libéralisation de cet usage de l'hydroxychloroquine excèderaient ses effets néfastes.

Et d'où lui viennent ces savoirs ? C'est simple : " c'est ce qu'une équipe de spécialistes de réputation mondiale crie à qui veut l'entendre depuis plusieurs semaines ". Selon Laurent Mucchielli, Didier Raoult et son équipe s'époumoneraient donc en vain depuis des semaines alors qu'ils ont à l'évidence raison - c'est si évident que même lui le voit, et pourtant il n'est " pas infectiologue ni microbiologiste ", précise-t-il. Didier Raoult défendrait donc ce qui relève à la fois de l'évidence et de la plus élémentaire humanité - faire ce qui peut facilement être mis en œuvre pour sauver des vies -, et pourtant d'innombrables observateur-ices expert-es et à leur suite les autorités de santé concernées[2], l'académie nationale de médecine et celle de pharmacie[3], diverses sociétés savantes[4], les expert-es consulté-es par le gouvernement, et même Sanofi, qui commercialise cette molécule en France[5], ont jugé douteux le caractère favorable du rapport bénéfices/risques de l'administration d'hydroxychloroquine aux personnes infectées par le Covid-19 et recommandé d'attendre les résultats d'essais cliniques bien menés. Comment est-ce possible ?
Je ne suis pas complotiste, mais...
Le problème lorsqu'on ne connaît rien à un sujet et que les opinions de diverses " autorités " divergent, c'est qu'il n'est pas aisé de savoir quoi penser. Notez bien qu'on n'est pas obligé d'avoir un avis, et encore moins de l'exprimer publiquement. On peut être lucide sur son incompétence et se taire. On peut aussi faire l'effort de vérifier les allégations des un-es et des autres qui sont à sa portée (en l'occurrence, pas mal de vérifications étaient rapides à faire et à la portée de n'importe qui), voire essayer d'acquérir les connaissances permettant de se faire par soi-même une opinion directement fondée sur les données scientifiques disponibles - c'est ce type de démarche que j'essaie d'accompagner sur le présent blog. Mais le directeur de recherche en sociologie est au-dessus de cela : il a la science infuse, et une explication à délivrer.

Ce n'est pas un complot qui fait que Didier Raoult n'est pas écouté, non : " je n'ai rien d'un complotiste ", affirme Laurent Mucchielli. Néanmoins, il estime que les " querelles d'experts " à ce sujet " cachent non seulement quelques probables rivalités égotiques [...], mais probablement aussi des enjeux financiers pour l'industrie pharmaceutique et des conflits d'intérêts chez nombre de ces savants. Et ceci n'est pas une surprise ". Certes, j'imagine que ce n'est pas une surprise pour lui de trouver la confirmation de ses préjugés dans le texte " longuement étayé " qu'il publie parce que lesdits préjugés y sont exposés.

J'imagine qu'il doit être reposant de vivre installé dans une bulle informationnelle dont on ne questionne ni la pertinence ni la qualité des sources, de croire y voir clair lorsqu'on remplace la recherche, la vérification et l'analyse rigoureuses des faits par la superposition à une image de ceux-ci de la grille d'analyse qu'on s'est forgée, et d'être rempli de certitudes toutes faites ou construites par des raisonnements circulaires. Ces façons de " s'informer ", de " penser " et ultimement de se positionner dans le débat public sont répandues, et on peut hélas les rencontrer y compris dans le milieu académique. Ce n'est pas la première fois que je le constate, et assurément pas la dernière.
Un travail journalistique exemplaire
Laurent Mucchielli a jugé utile de préciser que l'autrice du texte qu'il publie, Ella Roche, était une " journaliste précaire ". Etait-ce parce que c'est à ses yeux un gage de qualité de son travail ? Ou pour montrer qu'il a les fréquentations qu'il faut (il se tient bien à l'écart des nanti-es) ? Ou plutôt pour inciter une rédaction à l'embaucher ? Je me pose la question, de même qu'on pourrait se demander pourquoi c'est sur son blog que ce texte censé être le produit d'un travail journalistique a été publié. Je veux croire que c'est parce qu'aucun média digne de ce nom n'en a voulu.

En effet, dans ce travail dont Laurent Mucchielli espère qu'il " servira d'exemple à ses confrères ", la journaliste (vraiment ?) prend des distances assez considérables vis-à-vis des bonnes pratiques de la profession - mais peut-être nous expliquera-t-on qu'en situation d'urgence, ce n'est pas le moment de se soucier d'éthique ni de rigueur, suivant une logique qui semble relever du simple bon sens aux yeux de pas mal de gens ces temps-ci.

Ella Roche reprend à son compte des propos de Didier Raoult ou de ses soutiens, instrumentalise résolument toute information ou intox soutenant sa thèse et use sans modération d'une ironie méprisante et de procédés rhétoriques faisant de son texte un pamphlet bien plus qu'un travail journalistique : argument d'autorité, attaque ad hominem, analogie trompeuse, sophisme, rhétorique de l'homme de paille ou invention, insinuation (y compris à l'encontre de ses collègues n'ayant pas l'heur de partager ses croyances et surtout son ignorance)...
Les motivations méprisables et obscures des " anti-Raoult "
Quant aux faits qui pourraient remettre en question les préconceptions qui ont déterminé l'angle de ce papier-pamphlet, ils sont traités selon une logique imparable : toute critique des travaux ou propos de Didier Raoult est inepte, puisque Didier Raoult est dans le vrai. Et comment sait-on qu'il est dans le vrai ? Parce qu'on devine que toutes les personnes qui critiquent ses études ou son discours ne le font que pour de mauvaises raisons. Et comment le devine-t-on ? Mais parce qu'on ne saurait faire ces critiques à bon droit étant donné qu'il est dans le vrai, pardi. CQFD.

En fait, nous disent Ella Roche et Laurent Mucchielli, ces critiques sont motivées soit par des intérêts financiers (pour l'essentiel), soit par un attachement bêta à respecter " le petit doigt sur la couture du pantalon " une méthodologie " classique " alors que ce n'est évidemment pas le moment, soit par des " rivalités égotiques ", soit par un mépris " franco-parisiano-centré " de ce qui vient de Marseille ou de Chine, soit encore, et c'est là que mon cas est évoqué, eh bien tout simplement par la haine.

En accompagnement du lien vers un article de l'un des rares vrais journalistes scientifiques français spécialisés en médecine - qu'Ella Roche assassine aussi, du coup, en ironisant sur ses manques supposés de culture littéraire et d'expérience de terrain, en le prétendant à tort collaborateur de Michel Cymes[6] (qui selon elle " chasse en meute ") et en insinuant qu'il est à la botte du gouvernement -, j'ai en effet écrit ceci le 22 mars sur Facebook :

" Moi qui me demandais si j'allais prendre mon courage à deux mains pour dénoncer la médiatisation de la petite étude pourrie de Didier Raoult (et du personnage lui-même, qui en l'occurrence démontre un niveau de déontologie et de rigueur scientifiques, disons... minimales), je vois que Florian Gouthière l'a fait, alors je relaie. C'est affreux : j'en viendrais presque à espérer que l'essai qui vient de débuter indiquera que la chloroquine ne marche pas, tant ce serait injuste que par chance, ce con ait réussi son coup ".

Ella Roche déplore ma " haine inutile ", ainsi que la " personnalisation à outrance " caractérisant selon elle mon propos. Celui-ci équivaudrait donc à viser la personne de Didier Raoult, et non ses actes, son discours et leur médiatisation. Curieuse analyse. Elle ne voit aucun problème en revanche à m'attribuer une haine inventée, et à disqualifier mon propos en me présentant comme étant la chercheuse " créatrice du "clitoris imprimable en 3D" (sans aucun doute utile et nécessaire pédagogie en ce monde, mais qui ne présente ni qualification d'infectiologue, de virologue ou d'épidémiologiste) ".
Ce que Didier Raoult " propose depuis le 25 février " concernant le traitement du Covid-19
Il serait beaucoup trop fastidieux de relever tout ce qui ne va pas dans l'affligeant millefeuille argumentatif d'Ella Roche - bien en phase avec les textes développant ce qui était devenu en France, à l'heure où Laurent Mucchielli publiait son texte, une théorie conspirationniste très populaire[7]. Je me focaliserai donc sur la question de fond, c'est-à-dire sur ce qui a motivé ma prise de parole publique sur les agissements indignes et les productions discursives malhonnêtes, manipulatoires et irresponsables de Didier Raoult concernant le traitement du Covid-19.

Ella Roche affirme que Didier Raoult " propose depuis le 25 février, sur la base d'une étude menée sur 24 personnes et de publications scientifiques chinoises faisant consensus ", un " traitement combiné " consistant à " prescrire de l'hydroxychloroquine (HCQ), en y joignant un antibiotique dont la capacité est de se concentrer sur les poumons (l'azithromycine) ". C'est à la base de toute sa réflexion et de celle de Laurent Muchielli, mais c'est complètement faux.

Le 25 février 2020, dans une vidéo mise en ligne sur la chaîne YouTube de l'IHU Méditerranée initialement intitulée " Coronavirus : fin de partie ! " (très vite vue par des centaines de milliers de personnes), Didier Raoult a insinué qu'il avait suggéré aux chercheurs Chinois d'essayer la chloroquine, puis annoncé ce scoop :

" ça vient de sortir [les résultats d'une première étude], donc c'est efficace sur les coronavirus. Avec 500 mg de chloroquine par jour pendant 10 jours, il y a une amélioration spectaculaire et c'est recommandé pour tous les cas cliniquement positifs d'infection à coronavirus chinois. Donc c'est une excellente nouvelle, c'est probablement l'infection respiratoire la plus facile à traiter de toutes, et donc c'est pas la peine de s'exciter [...] La seule chose que je dis, faites attention, il y aura bientôt plus de chloroquine dans les pharmacies".[8]

Remarquons que le traitement vanté par Didier Raoult le 25 février n'était donc pas la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine décrite par Ella Roche, ni même à base d'hydroxychloroquine. Constatons aussi que bien qu'il n'ait pas à proprement parler " déclaré avoir inventé de médicament miraculeux ", comme Ella Roche tient à le souligner, Didier Raoult a bel et bien annoncé que la chloroquine était le médicament qui allait vaincre comme par miracle le " coronavirus chinois ", comme il aime à l'appeler. Il a enfoncé le clou le 27 février dans une interview publiée par 20minutes, allant jusqu'à déclarer : " Ce serait une faute médicale que de ne pas donner de chloroquine contre le virus chinois ", invitant les gens à " se jeter dessus " (!)[9].

C'est parce qu'il a ensuite fait encore pire à mes yeux (voir plus bas) que j'ai fini par intervenir publiquement et lâché le mot " con ", mais rien que cela aurait pu suffire. Car il faut être sacrément inconséquent pour faire une déclaration publique pareille, aussi mal fondée et dans un tel contexte, avec le poids conféré à sa parole de présumé " grand expert mondial " du sujet.

Comme moi, de nombreuses personnes ne le connaissant ni d'Eve, ni d'Adam ont été effarées par ses déclarations intempestives, qualifiées à bon droit de " faute médicale lourde " par un médecin tenant une chronique sur le Covid-19 dans Libération, qui a par ailleurs décrit sa stupéfaction et celle de ses collègues à la découverte de ce qui avait fondé ces déclarations.
Le consensus scientifique censé étayer les affirmations tonitruantes de Didier Raoult
Le Code de la santé publique dispose en effet qu'un médecin, lorsqu'il informe le public non médical, doit ne faire état que de données confirmées, faire preuve de prudence et avoir le souci des répercussions de ses propos, qu'il ne doit pas divulguer dans les milieux médicaux un procédé de traitement nouveau insuffisamment éprouvé sans accompagner sa communication des réserves qui s'imposent, et qu'il ne doit pas faire une telle divulgation dans le public non médical (articles R.4127-13 et R.4127-14). De fait, les conséquences néfastes des déclarations de Didier Raoult ont été énormes, avec d'autres effets encore que ceux dont j'avais esquissé une liste le 30 mars, mais passons : le moment n'est pas venu d'en faire le bilan.

Ella Roche affirme comme on l'a vu que la recommandation de traitement faite par Didier Raoult, dont elle prétend faussement qu'il l'exprime depuis le 25 février 2020, se base notamment sur des " publications scientifiques chinoises faisant consensus ". Elle ne donne ici aucune référence, mais ailleurs dans son texte elle donne un article en référence lorsqu'elle évoque " le consensus en Chine ". Un lien hypertexte pointe à nouveau vers cet article lorsqu'elle parle de l'étude " historique " parmi celles " consacrées à cette molécule ", " l'hydroxychloroquine ". Il s'agirait donc d'une étude consacrée à l'hydroxychloroquine et reflétant le consensus en Chine au moment où elle écrit.

En fait, ce court article publié le 12 mars 2020 (en mandarin) dans une revue chinoise consacrée à la tuberculose et aux maladies respiratoires n'est pas une " étude " ni à proprement parler une publication scientifique. Il comporte certes le mot " consensus " dans son titre, mais il ne reflète pas du tout " le consensus en Chine " concernant le traitement du Covid-19, a fortiori avec de l'hydroxychloroquine puisqu'il ne porte même pas sur cette molécule.

Dans cet article, une commission d'expert-es de la province de Guangdong déclare avoir estimé qu'administrer de la chloroquine aux patients atteints de la nouvelle pneumonie à coronavirus " pourrait " (" might ", dans l'abstract en anglais) améliorer l'issue pour les patients et raccourcir leur séjour à l'hôpital. Aucune précision n'est donnée sur les bienfaits de la molécule, et pour cause. L'article est simplement destiné à communiquer les conclusions de cette commission s'étant fixé pour objectif " d'orienter et de réglementer l'utilisation de la chloroquine dans les cas de pneumonie à nouveau coronavirus ". Il est indiqué qu'après une discussion approfondie, cette commission a estimé que la dose recommandée était de deux comprimés de 500 mg par jour pendant 10 jours - ce qui est bien différent du futur " traitement du professeur Raoult " décrit par Ella Roche, et ne correspond même pas au dosage indiqué dans sa vidéo du 25 février.
L'article de Gao et collègues censé renvoyer à un ensemble de publications scientifiques chinoises
L'article expose aussi la longue liste des contre-indications à ce traitement. Y figurent notamment le fait d'avoir plus de 65 ans et l'usage concomitant de divers médicaments, parmi lesquels l'azithromycine. Ces expert-es savent bien en effet qu'un tel traitement peut causer des troubles cardiaques parfois fatals. Ce sérieux danger, qui concerne aussi l'hydroxychloroquine à forte dose bien qu'elle soit moins toxique, surtout en association avec certains médicaments, est connu de longue date. Il a été rappelé en urgence le 29 mars par un organisme étatsunien émettant des alertes sur les médicaments causant ces troubles très spécifiques auxquelles il se trouve que je suis abonnée.

Ella Roche renvoie ailleurs à ce qu'elle appelle " l'ensemble des publications scientifiques chinoises qui appuient l'utilisation de l'hydroxychloroquine ", donnant cette fois comme (unique) référence un article de Gao et collègues publié en ligne le 19 février 2020 par la revue Bioscience Trend. Ici encore, l'écart entre le contenu de l'article et ce qu'elle laisse croire qu'il contient est énorme.

Cet article est une correspondance succincte qui n'est pas non plus à proprement parler une publication scientifique. Les auteurs y annoncent que selon une " transcription audio de la conférence de presse tenue par le Conseil d'État chinois le 17 février 2020 ", des observations préliminaires faites sur " plus de 100 patients " dans le cadre d'essais en cours (dont la liste n'est pas donnée) ont indiqué que la chloroquine était supérieure au traitement contrôle en termes d'inhibition de la pneumonie, d'amélioration des résultats de l'imagerie pulmonaire, de favorisation de la clairance virale et de raccourcissement de l'évolution de la maladie (sans autre précision ni référence à une publication). C'est sur cette base que Didier Raoult a prétendu le 25 février qu'une " première étude " venait de " sortir " et qu'elle avait montré une " amélioration spectaculaire ".

L'article indique que suite à ces observations préliminaires, il a été recommandé d'ajouter la chloroquine dans la version suivante des directives de la Commission nationale de la santé concernant le Covid-19. Elle a effectivement été incluse dans la sixième version de ces directives publiée le 19 février 2020 (à la dose adulte de deux fois 500 mg par jour pendant 10 jours), mais elle y est décrite exactement au même titre que plusieurs autres antiviraux, à savoir l'arbidol, la ribavirine en association avec un interféron et l'association lopinavir/ritonavir. En outre, tous ces antiviraux y sont qualifiés de médicaments " à l'essai " dont il est recommandé d'évaluer plus avant l'efficacité[10]. Didier Raoult a pourtant laissé croire le 25 février que la chloroquine était le traitement recommandé en Chine, et ce " pour tous les cas cliniquement positifs d'infection à coronavirus chinois ", et affirmé qu'il traitait si efficacement la maladie qu'il n'était plus " la peine de s'exciter ".

Par ailleurs, comme l'ont signalé des chercheur-es de Singapour dans une correspondance publiée dans The Lancet rappelant la dangerosité de la chloroquine à de telles doses, ces directives chinoises ont très vite fait l'objet d'une révision : le 26 février, la durée maximale de traitement a été ramenée à 7 jours (car du fait du délai de son élimination, avec cette posologie la molécule peut finir par atteindre une dose mortelle en s'accumulant dans l'organisme), le dosage recommandé a été divisé par deux à partir du 3 ème jour pour les patients pesant moins de 50 kg, le traitement a été réservé aux adultes de moins de 65 ans, et une longue liste de contre-indications a été ajoutée : personnes souffrant de divers troubles, enceintes, ou encore prenant certains médicaments dont l'azithromycine. A ce jour, Didier Raoult n'est jamais revenu sur ses propos du 25 février pour les corriger.
Quid des " publications scientifiques chinoises qui appuient l'utilisation de l'hydroxychloroquine " ?
Ajoutons que ces directives chinoises du 26 février 2020 indiquent aussi qu'il faut faire un électrocardiogramme avant d'administrer de la chloroquine aux patients, et s'assurer que leurs concentrations sanguines en électrolytes (potassium, sodium, chlore), leur glycémie et leurs fonctions hépatique et rénale sont normales. Elles précisent en outre qu'il est proscrit d'utiliser en même temps d'autres médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT, en particulier les " antibiotiques macrolides " - dont l'azithromycine fait partie. Mais tout cela, Ella Roche et Laurent Mucchielli l'ignorent, qui ont pris pour argent comptant (et relayé) la propagande raoultienne selon laquelle d'une part les risques de son traitement étaient négligeables, et d'autre part les médecins de ville, en particulier les généralistes, seraient parfaitement à même d'assurer sa mise en œuvre. Le détail du protocole mis en ligne le 20 avril par l'équipe de Didier Raoult[11] montre bien que ce n'est pas le cas si on ne veut pas prendre le risque de tuer des gens, en outre avec un traitement peut-être parfaitement inefficace, et même leur article du 20 mars ayant pour la première fois vanté la combinaison miracle hydroxychloroquine/azithromycine précise qu'elle a été administrée " sous contrôle quotidien par électrocardiogramme ".

Dans l'article qui selon Ella Roche fin mars, répertorie ou synthétise " l'ensemble des publications scientifiques chinoises qui appuient l'utilisation de l'hydroxychloroquine " (qui comme on l'a vu relaie en fait des propos sur la chloroquine entendus le 17 février lors d'un point presse), on peut voir une liste de quinze essais cliniques enregistrés dans la base de référence chinoise (la plupart sans rapport possible avec les résultats préliminaires évoqués sur une centaine de patients traités à la chloroquine, venant manifestement d'un autre essai[12]). Ces essais ont-ils donné lieu à des publications scientifiques, et le cas échéant appuient-elles l'utilisation de l'hydroxychloroquine ?

Le 29 mars, jour de publication de ce texte par Laurent Mucchielli, aucun de ces quinze essais n'avait donné lieu à la moindre publication scientifique, ni même à une prépublication avant revue par des pairs. Ce simple constat suffit à démontrer l'ampleur de la mystification opérée par Laurent Mucchielli par le truchement d'Ella Roche, ou plutôt par leur source d'information, car je doute qu'elle ou lui se soient donné la peine de lire l'article vers lequel pointe le lien hypertexte - je l'espère en tout cas, sinon c'est encore pire.
Les quinze essais chinois recensés dans l'article à l'origine du scoop de Raoult du 25 février
Comme l'hystérie complotiste (hydroxy)chloroquino-raoultienne sévit encore à l'heure où j'écris, je ne vais cependant pas m'arrêter à ce constat et en dire un peu plus sur ces essais. Ce sera l'occasion de relever au passage d'autres énormités dans les propos ou écrits d'Ella Roche, Laurent Mucchielli et Didier Raoult, et ce qui suit a aussi un visée pédagogique : j'espère faire comprendre pourquoi il est important d'examiner certains aspects des protocoles d'essai et certains détails des articles scientifiques pour pouvoir évaluer la robustesse des résultats annoncés, et pourquoi cela ne relève en aucun cas d'un dogmatisme méthodologique malvenu ni d'un pinaillage malhonnête visant à décrédibiliser des résultats.

Le 21 avril (et c'était déjà le cas le 4 avril au moins), cinq de ces quinze essais cliniques étaient signalés dans la base chinoise comme ayant été abandonnés[13]. Suite à ma demande d'information envoyée aux investigateurs principaux de plusieurs des autres essais, l'un d'eux m'a répondu le 6 avril que le sien avait également été abandonné (mais le 21 avril ce n'était toujours pas signalé dans la base chinoise, donc d'autres le sont peut-être aussi)[14]. Il reste par conséquent au plus neufs essais, six portant sur l'hydroxychloroquine et trois sur la chloroquine - jamais en association avec de l'azithromycine.

Le compte rendu des résultats de l'un d'eux (ChiCTR2000029542) par Huang et collègues, portant selon son protocole enregistré sur l'administration de deux fois 500 mg de chloroquine par jour pendant 10 jours à dix patients comparés à dix ne recevant que le traitement standard, était le 6 avril soumis pour publication au Lancet et en cours de revue par des pairs, selon ce que m'a répondu son investigateur principal. Je viens cependant de découvrir qu'il a fait l'objet d'une publication le 1er avril dans le Journal of Molecular Cell Biology. Finalement, l'essai a porté sur 10 + 12 patients (recrutés jusqu'au 15 février inclus), et les 12 du groupe témoin ont été traités avec la combinaison lopinavir/ritonavir. Selon les auteurs, c'était parce que c'était alors recommandé par la Commission nationale de la santé chinoise.

Je ne rentre pas dans les détails de cet essai aux conclusions fragiles, dont la randomisation prétendue dans l'article parait peu plausible (il est d'ailleurs enregistré en tant qu'essai non randomisé), ayant deux patients de plus dans un état grave à l'inclusion dans le groupe lopinavir/ritonavir que dans le groupe chloroquine, et qui a observé une légère supériorité de la chloroquine sur la combinaison lopinavir/ritonavir sur des critères de jugement cliniques et de clairance virale différents de ceux pré-enregistrés (ce qui pose question). Voici la conclusion formulée par les auteurs de cet essai qui a probablement participé à créer la rumeur d'efficacité de la chloroquine transformée en certitude par Didier Raoult le 25 février :

" En résumé, nos résultats préliminaires suggèrent que la chloroquine pourrait être une option efficace et peu coûteuse parmi les nombreuses thérapies proposées, par exemple la combinaison lopinavir/ritonavir [...] Nous espérons que ces travaux encourageront la réalisation d'essais randomisés à plus grande échelle afin d'évaluer pleinement le potentiel de ce médicament contre le Covid-19. En l'absence d'un traitement spécifique, les médicaments anciens tels que la chloroquine pourraient être réutilisés pour lutter contre cette nouvelle maladie [...] ".
Essai sur l'hydroxychloroquine n°1 : Chen et al. prépublié le 30 mars, puis le 31, puis le 10 avril
Seuls deux autres de ces neuf essais chinois non abandonnés ont pour l'instant donné lieu à des publications, plus précisément à des prépublications avant revue par des pairs - il ne s'agit pas à ce stade de publications scientifiques, et peut-être ne le deviendront-elles jamais. Voyons ce qu'on trouve dans ces articles.

Celui de Chen et collègues (ChiCTR2000029559) a été mis en ligne dans sa première version le 30 mars. Piétinant encore une fois le code de déontologie médicale, Didier Raoult a osé tweeter le 31 mars : " Ceci montre l'efficacité de ce protocole " (" l'hydroxychloroquine " selon ses mots, toujours pas le protocole décrit par Ella Roche donc, et pas non plus ce qu'il avait décrit fin février), et cet article a été instrumentalisé pour annoncer la publication d'une étude " donnant raison à Didier Raoult " dans un article d'opinion publié dans Paris Match faisant immédiatement le buzz. Pour ces raisons, j'en avais fait un bref compte rendu ironique le 1er avril sur Facebook, ce qui m'a valu des accusations d'acharnement contre Didier Raoult et de malhonnêteté intellectuelle.

Selon la troisième version de cet article, mise en ligne le 10 avril, cet essai contrôlé randomisé mené dans un hôpital de Wuhan a comparé 31 malades ayant reçu 400 mg d'hydroxychloroquine par jour pendant 5 jours en plus du " traitement standard " à 31 autres n'ayant reçu que ledit traitement standard. Les patients inclus présentaient tous des symptômes peu sévères, étaient en moyenne âgés d'un peu moins de 45 ans et étaient en majorité des femmes (53 %). Il est à noter que le traitement standard est décrit comme suit : " oxygène, agents antiviraux, agents antibactériens et immunoglobuline avec ou sans corticostéroïdes " (sans plus de précisions), laissant à penser que tous les patients n'ont pas reçu en pratique les mêmes médicaments, ce qui peut être source de biais.

Selon le protocole enregistré, l'essai aurait dû comparer trois groupes : un recevant 400 mg d'hydroxychloroquine par jour, un 200 mg par jour et un autre un placebo, tous en plus du traitement standard. On suppose que c'est par manque de patients correspondant aux critères d'inclusion que le second bras a été abandonné (l'essai devait porter sur 300 patients et non 62), mais rien n'explique l'abandon du placebo. De plus, les auteurs indiquent que ni eux, ni les patients ne savaient à quel groupe chacun avait été assigné mais n'expliquent pas comment ce double-insu a été mis en œuvre en l'absence de placebo. Il y a d'autres détails qui jettent un doute sur la fiabilité des résultats rapportés, mais le plus important est un autre écart avec le protocole enregistré.

Cet écart concerne les critères utilisés pour juger de l'efficacité du traitement. En effet, deux critères étaient prévus : le délai de retour à l'état négatif du test PCR de présence du virus et celui de retour à la normale des lymphocytes T (leur diminution est un des signes de la maladie). Or, l'article ne dit rien à ce sujet - ce qui permet déjà de deviner que le traitement n'a très probablement montré aucun signe d'efficacité sur ces paramètres biologiques qui étant donné l'hypothèse d'un effet antiviral ayant motivé l'essai (et qui est ce que Didier Raoult a prétendu avoir montré), sont de première importance.

L'article rapporte a contrario un délai moyen de disparition de la fièvre significativement plus court dans le groupe traité (2 jours contre 3), de même que le délai moyen de disparition de la toux selon une évaluation subjective (également 2 jours contre 3), une amélioration subjective de l'imagerie pulmonaire entre J0 et J6 significativement plus fréquente dans le groupe traité, et enfin une tendance à un moindre risque d'évoluer vers une forme sévère dans le groupe traité, mais non statistiquement significative.

Selon les normes de communication scientifique en vigueur, ce dernier point doit être rapporté comme une absence de différence entre les groupes, mais dans l'article publié dans Paris Match il est devenu la conclusion que l'hydroxychloroquine a " un effet puissant pour empêcher que l'infection passe d'une forme bénigne à une forme sévère " (idée reprise en gras et gros en intertitre), suivie de l'affirmation qu'" agir tôt avec ce produit est un moyen de réduire l'hécatombe et de désencombrer les unités de soins intensifs ", mythe savant désormais répandu.

Le fait de rapporter autre chose que ce qui était prévu (appelé outcome switching) est une modalité classique de ce qu'on appelle le p-hacking. Le p-hacking consiste, lorsqu'on n'a pas trouvé le résultat positif confirmant l'hypothèse testée (i.e l'effet attendu statistiquement significatif à la valeur p inférieure à un seuil conventionnel), à triturer les données disponibles en faisant des analyses post hoc (i.e. non prévues au lancement de l'étude, décidées après coup au vu des observations recueillies) jusqu'à finalement avoir de quoi étayer ce qu'on cherchait à prouver, ou tout simplement jusqu'à trouver quelque-chose qui sera susceptible d'intéresser une revue scientifique (elles ont un biais de publication en défaveur des résultats négatifs, c'est-à-dire soutenant l'hypothèse nulle, qui est ici l'absence de différence entre les deux groupes).

Ce type de pratiques malheureusement assez courantes mine la qualité de la littérature en sciences biomédicales. Cela augmente en effet beaucoup le risque que les résultats rapportés ne soient que le fruit du hasard, c'est-à-dire dans le cas présent qu'ils ne soient pas représentatifs d'une efficacité réelle du traitement. Ce risque est ici en outre accru par le fait que deux des critères de jugement utilisés sont subjectifs et que l'insu est douteux. C'est principalement pour les raisons que je viens d'exposer qu'à juste titre, l'équipe de l'Université de Lyon qui suit l'actualité des essais enregistrés et publiés sur le Covid-19 a considéré que cette étude ne faisait que suggérer un apport possible de l'hydroxychloroquine et l'a classée à haut risque de biais.
Essai sur l'hydroxychloroquine n°2 : Tang et al. prépublié le 14 avril
Voilà une information que l'on cherchera en vain sur le blog de Laurent Mucchielli, de même qu'on n'y trouvera pas l'article que la revue Prescrire a consacré le 2 avril à cette étude. Il a en revanche relayé sur son blog l'article publié dans Paris Match[15], dans un billet daté du 13 avril où il dit avoir cherché à fournir un fil d'information " le plus objectif possible " (on veut bien le croire, mais c'est pathétique au vu du contenu dudit fil). Sans doute ne connaît-il pas cette revue destinée aux professionnels de santé réputée pour son évaluation des bénéfices/risques des médicaments indépendante des autorités de santé, et surtout des laboratoires pharmaceutiques et de leurs intox et non-dits, pour lui avoir préféré le propos d'un chirurgien cardiaque dans Paris Match.

L'autre des quinze essais chinois cités dans l'article du 19 février dont les résultats ont été rendus publics est celui de Tang et collègues (ChiCTR2000029868), prépublié en ligne le 14 avril. La revue Prescrire en a fait un compte rendu critique le 15 avril, mais je n'en ai pas parlé quant à moi bien qu'il confortât l'hypothèse de l'inefficacité de l'hydroxychloroquine, d'une part parce qu'il n'a pas fait le buzz (et pour cause), et d'autre part parce que j'ai estimé qu'il ne permettait pas de tirer de conclusions solides concernant le rapport bénéfices/risques du/des traitement(s) préconisé(s) par Didier Raoult.

Cette prépublication non revue par des pairs décrit le résultat d'un essai contrôlé randomisé ouvert (sans insu) mené à Shanghaï. Il compare 75 patients n'ayant reçu que le traitement standard à 75 traités en plus à l'hydroxychloroquine, à une très forte dose : 1200 mg par jour de J1 à J3 puis 800 mg par jour jusqu'à J14 en cas de symptômes légers ou modérés, J21 en cas de symptômes sévères.

Le critère primaire de jugement de l'efficacité prévu était le résultat d'un test de présence du virus à l'issue du traitement, un critère de jugement de la sécurité du traitement étant aussi prévu (effets indésirables). Les patients avaient en moyenne 46 ans et 55 % étaient des hommes. Leurs symptômes étaient apparus en moyenne 16 jours et demi avant le début du traitement et seuls deux (1 %) étaient à l'inclusion dans un état jugé grave.

A l'issue du traitement, il n'y avait pas de différence entre les groupes sur le critère primaire de jugement (clairance virale chez 84.5% des sujets vs 81.3% des témoins, différence non statistiquement significative). Ce pourcentage n'était pas non plus différent entre les deux groupes lors des points intermédiaires faits à J4, J7, J10 et J14, de même que le délai de clairance virale (médiane de 8 jours dans le groupe traité vs 7 dans le groupe témoin, non statistiquement significatif).

Des analyses post hoc ont été faites pour tenter de voir si un effet de l'hydroxychloroquine était néanmoins observable dans certains sous-groupes de patients : âge inférieur à 45 ans ou non, IMC inférieur à 24 ou non, présence ou non de comorbidités, symptômes apparus depuis moins de 7 jours ou non, niveau normal ou non de CRP (une protéine synthétisée par le foie en cas d'inflammation) à l'inclusion, nombre de lymphocytes normal ou non à l'inclusion, et administration ou non d'autres agents antiviraux. Aucune différence statistiquement significative n'a été trouvée entre patients traités et témoins dans chacun de ces 14 sous-groupes.

Les auteurs ont fait tout ce qu'ils pouvaient pour arriver à trouver quand même quelque-chose : l'article rapporte les résultats de l'analyse de trois autres critères de jugement (non pré-enregistrés). Pour le premier, à savoir la disparition des symptômes cliniques, ni leur taux de disparition dans les 28 jours, ni leur délai médian de disparition n'a montré de différence statistiquement significative. Seule une différence de rapidité de leur disparition pendant la deuxième semaine a été observée, tout juste statistiquement significative (et entièrement attribuable au sous-groupe des 14 + 14 patients n'ayant pas reçu d'autre agent antiviral). Aucun effet statistique significatif de l'hydroxychloroquine n'a été trouvé dans les 13 autres sous-groupes. Pour les deux autres critères, à savoir la modification du niveau de CRP et celle du nombre de lymphocytes, un retour un peu plus rapide à la normale a été observé dans le groupe traité, mais à l'issue des 28 jours d'observation le taux de retour à la normale ne différait pas de manière statistiquement significative entre les deux groupes, seule l'ampleur de la réduction de la CRP différant, ici encore de justesse (p = 0.045). C'est vraiment très maigre, sans compter qu'une correction pour comparaisons multiples aurait dû être faite qui rendrait probablement ce(s) résultat(s) statistiquement non significatif(s).

La lecture du paragraphe concernant l'analyse de la sécurité du traitement réserve une surprise : on y découvre que six patients considérés comme appartenant au groupe traité n'ont en réalité pas reçu d'hydroxychloroquine (et ont donc été considérés comme non traités, mais seulement pour cette analyse de sécurité), et qu'un patient considéré comme témoin a en fait reçu par erreur 14 jours d'hydroxychloroquine (considéré ici seulement comme traité). Tout le reste de l'article est donc en fait une analyse en intention de traiter. Quoi qu'il en soit, une différence nettement significative a été observée sur ce plan : 30 % des patients traités à l'hydroxychloroquine ont eu des effets indésirables contre 9 % des non traités. Par ailleurs, aucun des patients non traités n'a vu son état s'altérer sérieusement, alors que deux traités ont eu des " effets indésirables graves dus à la progression de la maladie et à l'infection des voies respiratoires supérieures ".
Essai sur l'hydroxychloroquine n°3 : Chen et al. publié le 6 mars
Bien que mettant en avant le petit résultat positif concernant la CRP, les auteurs reconnaissent que cet essai n'est pas encourageant, et en particulier n'indique pas d'effet antiviral de l'hydroxychloroquine contrairement aux attentes. Discutant longuement leurs résultats, ils signalent que l'étude de l'IHU Méditerranée publiée en mars doit être interprétée avec précaution du fait de la petite taille de son échantillon et de l'absence de randomisation. " Contrastant avec ses excellents résultats ", écrivent-ils, " nos résultats n'apportent pas de soutien à l'utilisation de l'hydroxychloroquine pour lutter contre la réplication du virus ".

Les quinze essais cliniques sur le Covid-19 listés dans l'article de Gao et collègues cité par Ella Roche ne sont pas les seuls à avoir été menés en Chine sur la chloroquine ou l'hydroxychloroquine : début avril j'en avais recensé douze autres, dont au moins deux abandonnés (sur la chloroquine). L'un d'eux, le seul ayant donné lieu à une publication, mérite qu'on s'y penche. Il s'agit en effet de la véritable étude " historique " sur l'hydroxychloroquine, terminée avant même que Didier Raoult ne lance la sienne, dont les résultats finaux ont été publiés le 6 mars (en mandarin) dans une revue chinoise.

Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé ouvert (sans insu) mené sur 30 patients testés positifs et ayant des symptômes légers à modérés. Le groupe témoin de 15 patients n'a reçu que le traitement standard et le groupe traité a reçu en plus 400 mg d'hydroxychloroquine par jour pendant 5 jours.

Les deux groupes avaient des caractéristiques à l'inclusion ne différant pas de manière statistiquement significative sur des facteurs de risque d'évolution défavorable : sexe (60 % d'hommes dans le groupe traité vs 80% dans le groupe témoin), âge moyen (50.5 ans vs 46.7), temps moyen écoulé depuis l'apparition des symptômes (6.6 vs 5.9 jours), taux de présence de fièvre (60.0 % vs 86.7 %), nombre de lymphocytes, etc, avec un diabétique dans chaque groupe et un sujet soufrant d'une pathologie pulmonaire obstructive dans le groupe témoin.

Les critères de jugement primaires enregistrés étaient la clairance virale selon un test réalisé dans les voies respiratoires supérieures ou inférieures (à J3, J5 et J7) et la mortalité à J14, et les critères secondaires le nombre d'effets indésirables et celui de malades ayant évolué vers une forme grave à J14.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes en termes de clairance virale (test devenu négatif à J7 chez 86.7% des patients traités versus 93.3 % des patients témoins, après un délai médian de 4 jours dans le groupe traité vs 2 jours dans le groupe témoin) ni en termes de mortalité (aucun décès), les deux critères primaires. Par ailleurs, aucun des critères cliniques examinés n'a montré de différence significative : même délai médian de disparition de la fièvre, taux d'amélioration du scanner thoracique similaire (chez 5 malades traités vs 7 non traités), taux d'aggravation similaire (un seul patient a vu son état s'aggraver, dans le groupe traité). Les effets indésirables n'ont pas non plus différé de manière significative.

Comme je l'avais écrit sobrement le 25 mars, cette " étude préliminaire [...] n'indique pas d'effet significatif du traitement par hydroxychloroquine ". L'équipe de l'Université de Lyon déjà citée a pour sa part estimé qu'elle était à faible risque de biais mais ne permettait pas de conclure, et la revue Prescrire que ces résultats n'avaient " pas montré d'efficacité clinique de l'hydroxychloroquine ", " sans l'exclure pour autant vu la faible puissance statistique de l'essai ", ce qui est exact. Il aurait été possible de signaler aussi qu'en tendance, toutes les comparaisons faites allaient plutôt dans le sens d'une moins bonne évolution des patients traités par hydroxychloroquine que celle des patients non traités, mais on s'en est abstenu.

Les auteurs de cette étude concluent quant à eux que pour savoir si l'hydroxychloroquine améliore ou aggrave l'état des patients, il faudrait mener une étude sur un échantillon de 784 patients (pour avoir la puissance statistique nécessaire, compte tenu de la petite taille de l'effet éventuel de la molécule compatible avec leurs observations à un certain degré de probabilité conventionnel). Ils soulignent aussi que dans les cas où il y a une amélioration spontanée de nombreux malades au fil du temps, ce qui est le cas du Covid-19, il est important de mener des essais cliniques contrôlés randomisés, rappelant que les études à un seul bras risquent de donner à tort l'illusion d'un effet positif du traitement. De sages conclusions ignorées par Didier Raoult, qui prétend pourtant que ce sont ses critiques qui méprisent la recherche chinoise.

Ella Roche mentionne cette étude, mais pour dire qu'elle trouve " troublant " que les médias " mainstream " n'en aient parlé qu'à partir du 24 mars (alors qu'il est parfaitement logique qu'elle n'ait pas attiré l'attention avant que Didier Raoult ne se mette à faire des affirmations délirantes sur l'hydroxychloroquine), pour soupçonner gratuitement ceux qui en parlent de ne pas l'avoir lue, pour balayer d'un revers de la main ses résultats au motif que " le niveau et la reconnaissance du laboratoire de recherche à l'origine de cette publication n'est aucunement comparable à ceux des équipes de M. Raoult ou de M. Zhong " et j'en passe, terminant ce passage de son texte par une considération hors-sujet et un sous-entendu complotiste : personne ne parle pas des problème éthiques posés par l'usage d'autres médicaments potentiellement dangereux dans cet essai car leur prix peut aller " jusqu'à 400 euros " alors que l'hydroxychloroquine " est à 2 euros "[16]. Sans commentaire.

Essai sur l'hydroxychloroquine n°4 : l'étude de l'IHU Méditerranée publiée le 20 mars

A l'heure où Ella Roche écrivait son texte, à part l'essai que l'on vient de voir n'ayant pas mis en évidence de signal d'efficacité de l'hydroxychloroquine, un seul autre essai clinique examinant les effets de cette molécule sur des patients atteints de Covid-19 avait donné lieu à une publication. Il s'agit de celui mené à l'IHU Méditerranée sous la direction de Didier Raoult, dont les résultats définitifs à paraître dans l' International Journal of Antimicrobial Agents ont été publiés le 20 mars 2020.

Selon Ella Roche, c'est en particulier sur la base de cette étude " menée sur 24 personnes " que Didier Raoult propose " depuis le 25 février " (ce qui est faux comme on l'a vu) un traitement combinant hydroxychloroquine et azithromycine. Or pour commencer, cette étude n'a pas été menée sur 24 personnes mais sur 6, 20, 26 ou 42 selon qu'on considère les patients traités avec cette combinaison (6), ceux traités avec de l'hydroxychloroquine combinée ou non (26) ou le sous-ensemble de ceux-ci dont les résultats ont été utilisés (20), ou encore le nombre total de patients observés (42) - tout au moins si on prend pour argent comptant ce qui est indiqué dans l'article publié. Ce détail est sans importance sur le fond mais il montre qu'elle n'a tout bonnement pas lu l'article en question, se fiant à ce que Didier Raoult a dit à son sujet (en effet, c'est lui qui a parlé de 24 personnes, fausse information reprise ensuite dans plusieurs médias dont Marianne le 19 mars et Le Parisien le 24 mars).

En fait, il apparaît qu'Ella Roche et Laurent Mucchielli, qui a publié son texte sans tiquer sur ses erreurs factuelles grossières, ont écrit sur " la polémique Raoult " sans avoir examiné par eux-mêmes ce qui était à son principe : ni les déclarations délirantes de Didier Raoult du 25 février entre autres, ni les fondements supposés de celles-ci, ni l'étude sur la base de laquelle Didier Raoult a prétendu que son traitement, dont Laurent Mucchielli a réclamé à hauts cris la libéralisation, était efficace. Or l'examen de ces faits permet de comprendre ce qui a motivé les nombreuses prises de paroles très critiques, et pourquoi celles-ci ne relevaient ni de " querelles d'experts ", ni d'une vaine " polémique ".

Rien que dans ses grandes lignes, la méthodologie de cette étude fait que ses résultats sont qualifiables d'anecdotiques : avec un échantillon de patients traités de petite taille et non représentatif de la population cible, avec une absence de randomisation, de placebo et de double-insu et une incomparabilité des groupes traités et témoin telle que ce dernier ne sert en fait à rien (l'abstract de l'article lui-même parle d'ailleurs de " single arm protocol "), et enfin avec un critère de jugement de l'efficacité limité à l'absence du virus dans un prélèvement nasopharyngé à J6 (soit en moyenne dix jours et demi après l'apparition des symptômes chez les patients traités avec hydroxychloroquine + azithromycine), difficile a priori d'en tirer des conclusions sachant qu'une clairance virale spontanée est observée dans ce délai et ce lieu de prélèvement chez de nombreuses personnes, d'autant que les patients sont ici particulièrement jeunes (plus que prévu[17]).

D'autres détails font qu'il est compréhensible que l'article de l'IHU Méditerranée ait été éreinté : de la chercheuse (de la CGT-campus 06) interviewée par La Marseillaise (journal local et de gauche) qui a trouvé ce travail indigne d'un étudiant de Master, " extravagant à ce niveau ", à la directrice adjointe de l'Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique à qui le conseil scientifique du gouvernement a demandé d'analyser cet article, qui a conclu le 25 mars que cette étude " conduite, décrite et analysée de façon non rigoureuse " n'apportait " juste aucune information du tout sur un éventuel effet de l'hydroxychloroquine ", en passant par d'innombrables spécialistes qui en France et à l'étranger l'ont commentée sévèrement[18], toutes les personnes compétentes qui se sont penchées dessus ont trouvé que c'était ce qu'on peut appeler une " petite étude pourrie ", pour le dire crument comme je l'ai fait le 22 mars.

Fait rarissime, même la société savante qui possède la revue dans laquelle l'article a été publiée s'est fendue le 3 avril d'un communiqué dans lequel elle a déclaré estimer qu'il n'avait pas le niveau attendu. Il a certes été soumis à relecture par des pairs avant publication, mais il est difficile à croire qu'il aurait été publié en l'état si trois de ses co-signataires, employés de Didier Raoult, n'étaient pas pour l'un le rédacteur en chef de la revue (Jean-Marc Rolain) et pour les autres des membres de son comité éditorial (Philippe Colson et Jean-Christophe Lagier).
Inconduite scientifique et autres mauvaises pratiques de recherche
Il n'est pas scandaleux en soi ni extraordinaire que l'équipe dirigée par Didier Raoult ait produit une étude très mal fichue et ait réussi à la publier dans une revue scientifique : c'est juste désolant, et cela arrive malheureusement tous les jours en sciences biomédicales. C'est autre chose qui a fait sortir de leurs gonds un certain nombre de personnes dont je fais partie.

Tout d'abord, l'examen des vidéos et autres publications de l'IHU Méditerranée met en évidence le fait que l'équipe dirigée par Didier Raoult s'est livrée à des pratiques dont plusieurs relèvent de l'inconduite scientifique. Certaines sont qualifiables de " fraude scientifique " selon les termes du Vade-mecum intégrité scientifique du Haut Conseil de l'évaluation de la recherche et de l'enseignement supérieur, qui inclut sous cette rubrique l'exclusion sélective de données et l'interprétation frauduleuse de données. D'autres relèvent des " pratiques douteuses de recherche ", incluant selon ce vade-mecum notamment " l'embellissement " des données, la segmentation de publications (" salami slicing "), la sélection biaisée de citations et la rétention de données vis à vis de la communauté scientifique. D'autres encore relèvent des " pratiques de recherche inappropriées ", en l'occurrence la violation des protocoles liés à l'expérimentation humaine.
Citations biaisées ou trompeuses
Je vais présenter dans ce qui suit un certain nombre d'éléments, sans prétention à l'exhaustivité. Commençons par la forme d'inconduite la plus soft qu'est la sélection biaisée de citations, à laquelle j'ajoute la pratique de citation trompeuse. L'une et l'autre permettent de donner l'impression que les résultats rapportés sont confortés et/ou en rien mitigés par la littérature existante, ce qui contribue à les rendre plus convaincants.

Un biais de citation criant est l'absence de mention de l'essai contrôlé randomisé de Chen et collègues n'ayant pas mis en évidence de signal d'efficacité de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. Cette étude était pourtant enregistrée dans la base de référence étatsunienne depuis le 7 février, terminée depuis le 25 février[19], et l'article en rendant compte avait été reçu le 29 février, accepté pour publication le 3 mars et publié le 6 mars. Il avait déjà été pris en compte par exemple dans un rapport d'expertise dédié à cette question publié le 13 mars sur le site de l'OMS. Or l'article de l'IHU Méditerranée fait comme si cet essai n'avait jamais existé, ce qui sert bien son propos. Il reste possible que Didier Raoult et son équipe aient complètement ignoré son existence. Notons que le cas échéant, cela traduirait non seulement un manque de rigueur et d'attention aux travaux menés par d'autres, mais aussi l'absence d'informations d' insiders sur les essais chinois, contrairement à ce que Didier Raoult a pu laisser croire.

Je veux signaler un autre biais de citation, bien que sa qualification comme telle soit discutable, car il a été important dans la construction du discours fallacieux pro-(hydroxy)chloroquine du fait de son redoublement dans les propos de Didier Raoult sur YouTube. Dans l'article, des études sont citées qui ont montré un effet inhibiteur de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine sur le coronavirus in vitro (ainsi que des articles ayant montré une activité de l'azithromycine in vitro sur les virus zika et ebola), suivies de deux études co-signées par Didier Raoult sur l'intérêt de l'hydroxychloroquine pour traiter des maladies infectieuses bactériennes. En revanche, les échecs passés systématiques de ces molécules pour le traitement des infections virales sont complètement passés sous silence.

Leur action antivirale est en effet souvent constatée in vitro, mais les études pré-cliniques ou essais cliniques se sont toujours traduits par des échecs : que ce soit pour le sida, la dengue, ebola, le chincungunya, la grippe ou un précédent SRAS causé par un coronavirus, on n'a jamais obtenu de résultats permettant d'inclure l'une ou l'autre de ces molécules dans les protocoles de traitement de ces infections virales (sans doute parce qu'il est impossible d'obtenir in vivo la dose efficace sans intoxiquer gravement les gens). C'est à cela que faisait référence le directeur général de l'AP-HP le 1 er mars sur Europe 1 lorsqu'il disait que ça n'avait jamais marché in vivo, propos qu'Ella Roche a jugé " surréaliste ". Elle semble avoir cru sur parole un certain "anthropologue de la santé" suisse dont Laurent Mucchielli a recommandé la lecture - qui a visiblement joué un grand rôle dans la propagation de la théorie du complot pro-(hydroxy)chloroquine dans les couches plutôt éduquées de la population mais ignorantes des sciences biomédicales -, qui a affirmé que la chloroquine avait " démontré une puissante efficacité thérapeutique contre la plupart des coronavirus, dont le redouté SRAS de sinistre mémoire "[20].

Pour continuer avec une variante de cette forme soft de mauvaise pratique scientifique, mentionnons la citation trompeuse des deux articles dont on a vu qu'Ella Roche les citait pour renvoyer à l'étude chinoise " historique " sur l'hydroxychloroquine, au " consensus en Chine " ou aux " publications scientifiques chinoises qui appuient l'utilisation de l'hydroxychloroquine " selon les cas.

Didier Raoult et son équipe écrivent en effet : " un premier essai clinique mené chez des patients chinois atteints de Covid-19 a montré que la chloroquine avait un effet significatif, tant en termes de résultats cliniques que de clairance virale, en comparaison avec les groupes témoins ", renvoyant ici à deux références. Or, elles ne soutiennent pas cette phrase : l'une est la correspondance de Gao et collègues publié le 19 février dans BioScience Trends qui comme on l'a vu, n'est pas une étude (et ne cite pas d'étude ayant montré cela), et l'autre est le texte (copié/collé de l'article de Gao et collègues) d'une requête ramenant la liste des essais enregistrés dans la base de référence chinoise contenant le mot " chloroquine ", y compris de nombreux essais sans aucun rapport avec le Covid-19.

De même, Didier Raoult et son équipe écrivent : " Les experts chinois recommandent que les patients diagnostiqués comme cas légers, modérés ou graves de pneumonie à Covid-19, et sans contre-indication à la chloroquine, soient traités avec 500 mg de chloroquine deux fois par jour pendant dix jours ", renvoyant ici au court article sur la chloroquine publié le 12 mars 2020 par une commission d'expert-es de la province de Guangdong. Or comme on l'a vu il ne soutient pas cette affirmation, qui est une contre-vérité.
Exclusion sélective, interprétation frauduleuse et autres pratiques douteuses
Venons-en maintenant à ce qui relève de la trituration des données pour arriver à présenter dans l'article le résultat souhaité, à savoir l'efficacité et la sécurité du traitement proposé contre le Covid-19.

Déjà, il y a des bizarreries du côté du pseudo-groupe témoin constitué de 16 patients présenté dans l'article, dont l'existence n'était pas prévue le 6 mars encore (l'essai a été enregistré en tant que non contrôlé). Dans une vidéo du 16 mars, Didier Raoult explique que son équipe a eu la chance de pouvoir avoir des patients de Nice et d'Avignon qui ont servi de contrôle, mais dans l'article Briançon est citée en sus. Aucune information n'est donnée sur la façon dont ces patients d'autres villes ont été " recrutés " ni sur les dates de leur J0, et l'article n'en donne même pas le nombre. Au vu de leurs bien mauvais résultats (seulement 12.5 % de négatifs à J6), en particulier pour deux enfants de 10 et 14 ans, on finit par se poser des questions sur la façon dont ils ont été sélectionnés pour être inclus dans l'analyse. Mais intéressons-nous surtout au groupe traité à l'hydroxychloroquine.

Dans les deux vidéos où Didier Raoult donne des détails sur l'étude, l'une du 16 mars et l'autre du 17 mars, il parle d'un essai sur 24 personnes traitées (rem : c'est 25 qui était prévu dans le protocole enregistré) et indique dans la première qu'au bout de six jours, 25 % d'entre elles n'étaient plus porteuses du virus. Pourtant, dans l'article final ce pourcentage est passé à 30 % et ne porte plus que sur 20 patients traités. Une explication de cette incohérence qui me paraît plausible est que l'équipe a hésité entre différentes façons d'arranger les données, décidant finalement d'exclure celles d'autres patients, et que Didier Raoult n'était pas au fait de la dernière version.

Ces indications de bidouillage sont renforcées par la comparaison entre un graphique montré dans la vidéo du 16 mars et l'article final. En effet, Didier Raoult explique que les patients ayant reçu la bithérapie (H+A) étaient " pratiquement tous curés de la présence du virus au bout de 6 jours " ( minute 4:20 de la vidéo du 17 mars), et on voit effectivement dans le graphique ( minute 15:26) que les patients ayant reçu la bithérapie n'étaient pas tous négatifs à J5, puis que la courbe descendait encore entre J5 et J6 mais n'atteignait toujours pas le niveau de 0% de positifs. Or, outre que les pourcentages montrés sur ce graphique sont incompatibles avec un nombre total de seulement six patients, dans l'article final 100% des six patients du sous-groupe H+A sont déjà négatifs à J5 et le restent à J6. Une explication simple de cette incohérence serait que plusieurs patients de ce sous-groupe ayant présenté une issue défavorable ont été exclus a posteriori.

De fait, six patients traités ont été exclus de l'analyse, et l'article omet opportunément de préciser s'ils faisaient partie de ce sous-groupe. Il ne serait pas impossible que tous aient fait partie du sous-groupe A+Z, qui aurait alors été initialement constitué de 12 patients, car le pourcentage à J6 montré dans le graphique de la vidéo est proche de 1/12. Quoi qu'il en soit, l'exclusion de patients telle que réalisée ici est en elle-même une énormité relevant clairement de l'exclusion sélective de données.

En effet, il y avait au départ 26 patients traités à l'hydroxychloroquine (seule ou associée à l'azithromycine), et les critères de jugement décrits dans l'essai enregistré étaient d'une part la clairance virale à J1, J4, J7 et J14 (critères primaires), et d'autre part des critères cliniques - disparition de la fièvre, normalisation de la fréquence respiratoire et durée de séjour à l'hôpital - à J1, J4, J7, J14 et à la sortie de l'hôpital (critères secondaires). Or parmi ces 26 patients traités, l'un est mort à J3, trois ont dû être transférés en soins intensifs à J2, J3 et J4 respectivement, et deux ont décidé d'arrêter le traitement au bout de 3 jours (l'un à cause de nausées causées par le traitement, l'autre parce qu'il était négatif).

Les quatre premiers de ces patients au moins auraient dû être inclus dans l'analyse et considérés comme des échecs du traitement, or les six en ont tout bonnement été exclus. S'ils étaient pris en compte comme il se doit, cela donnerait au minimum 3.8 % de décès sous hydroychloroquine et 11.5 % de patients s'aggravant au point de nécessiter des soins intensifs. Ces performances catastrophiques du traitement à l'hydroxychloroquine sont d'autant plus impressionnantes que les patients étaient plutôt jeunes si l'on se fie à l'âge de ceux gardés dans l'analyse (et s'ils avaient été particulièrement âgés, cela serait sans doute signalé dans l'article afin de relativiser ces échecs).

De plus, la clairance virale à J6 (même pas J7) est seule prise en considération pour l'analyse, ce qui relève de la pratique d' outcome switching décrite plus haut, une pratique généralement malhonnête lorsque comme ici, elle n'est pas justifiée dans l'article. Les auteur-es argueront que les résultats étaient si extraordinaires à J6 que l'article a été rédigé sans attendre de voir ce qui se passait ne serait-ce qu'à J7, mais outre que cela ne relèverait pas moins de la mauvaise pratique scientifique, cela serait difficilement justifiable au vu de leur constat que d'un jour sur l'autre, certains patients testés négatifs sont redevenus ensuite positifs (invitant à ne pas conclure si vite), dont un patient ayant reçu la bithérapie miraculeuse et négatif à J6 mais redevenu positif à J8, et que le patient mort à J3 était pourtant négatif à J2.

Cela serait aussi difficilement compatible avec le fait que l'article précise que les patients ont été suivis jusqu'à J14 et mentionne des informations à J8 et à J9 concernant deux patients, et ce déjà dans la prépublication du 17 mars rédigée le 16. L'équipe avait donc davantage de recul que l'état à J6, et a choisi de ne pas s'en servir en plus de faire l'impasse sur les critères cliniques. Dans la vidéo du 17 mars, Didier Raoult fait passer la pilule en réécrivant l'histoire (heureusement tracée via l'enregistrement de l'essai), c'est-à-dire en mentant éhontément : " On s'était donné six jours pour savoir si au sixième jour, les gens n'avaient plus de virus ".

L'article comporte une phrase destinée à se débarrasser des questions gênantes concernant ce grossier outcome switching : " Le suivi clinique et l'apparition des effets secondaires seront décrits dans un autre article à la fin de l'essai ". Compte tenu du fait que les résultats de l'essai en cours ne justifiaient objectivement pas de publier précipitamment les données parcellaires rapportées dans cet article, cela relèverait pour moi de la pratique scientifique douteuse appelée salami slicing : on publie plusieurs articles sur la base d'une seule étude en tenant compte de données différentes dans chacun, ce qui permet de gonfler artificiellement le rendement de l'équipe évalué en nombre de publications et sert également à l'occasion de technique d'embellissement des données.

Quoi qu'il en soit, force est de constater que 40 jours après avoir soumis cet article pour publication, l'équipe de Didier Raoult a eu le temps d'en publier plusieurs autres, mais toujours pas ce suivi des vingt patients sur lesquels est basée sa conclusion que l'hydroxychloroquine fait mieux que la prise en charge standard. A ce stade, c'est qualifiable de rétention de données vis à vis de la communauté scientifique.
L'invention de l'effet certain de la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine
Mais ce n'est pas tout : pour obtenir leur nette différence à J6 entre le groupe traité et le groupe témoin, les auteur-es ont carrément inventé des données non disponibles avec une méthode d'extrapolation ayant juste le biais qu'il fallait (visiblement le report de la dernière observation disponible, ce qui est absolument inadéquat dans ce contexte). En effet, un patient traité à l'hydroxychloroquine qui n'avait pas été testé à J6 (ni à J5) a été considéré comme négatif à J6, et les cinq patients non traités qui n'avaient pas été testés à J6 ont été considérés comme positifs. On est ici à la limite de la fabrication de données. C'est au minimum de l'interprétation frauduleuse de données, permettant encore une fois d' " embellir " les résultats, et la fabrication pure est simple n'est par ailleurs pas exclue car comme cela été signalé sur PubPeer, cinq patients du groupe témoin n'avaient pas de résultats de leur test PCR à J6 dans la prépublication du 17 mars, mais sont devenus positifs dans la version du 20 mars.

Une autre façon d'utiliser les données relevant à mes yeux de l'interprétation frauduleuse concerne spécifiquement ce qui est devenu le " traitement du professeur Raoult ", à savoir l'administration de 600 mg d'hydroxychloroquine pendant dix jours combinée à celle d'azithromycine à raison de 500 mg le premier jour puis 250 mg par jour les quatre suivants.

Le test de l'effet de l'administration concomitante d'azithromycine n'était pas prévu dans l'essai enregistré. Comme c'est expliqué dans l'article (ainsi que par Didier Raoult dans Marianne et dans sa vidéo du 17 mars), l'azithromycine a juste été donnée en plus à certains patients afin de prévenir un risque de surinfection bactérienne. Cela fait partie de la pratique courante : tous les médecins prenant en charge des patients Covid-19 leur administrent de même des antibiotiques en cas de co-infection ou surinfection bactérienne, ou de risque de surinfection dont on estime qu'il nécessite cette précaution, car elle est sérieusement aggravante chez les patients atteints de pneumonie.

Le constat post hoc d'une différence d'issue entre 6 patients traités avec cette combinaison et 20 autres traités à l'hydroxychloroquine seule est donc une observation anecdotique que tout-e scientifique digne de ce nom considèrerait comme formant au plus la base d'une nouvelle hypothèse à tester. Le pire est que l'équipe a laissé traîner dans l'article une phrase allant en ce sens, qui suit la présentation (bien plus longue et affirmative) de l'efficacité de l'hydroxychloroquine censément prouvée par cet essai : " Nos résultats préliminaires suggèrent aussi un effet synergique de la combinaison de l'hydroxychloroquine avec l'azithromycine ". De même, Didier Raoult présentait encore cela comme suit le 17 mars : " Donc notre première étape [...] est passée, donc on va redemander un protocole pour l'évaluation maintenant des deux, hydroxychloroquine + azithromicine, qui permettra de clarifier les choses " (vidéo, 4:35).

Mais Didier Raoult et son équipe ont très vite changé radicalement de discours. Un titre profondément trompeur a été donné à l'article, tout d'abord : " Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial ", comme si c'était l'hypothèse de l'efficacité de cette combinaison qui avait fait l'objet de cet essai clinique. Ensuite, la conclusion de l'article recommande directement de traiter les malades avec cette combinaison " afin de les guérir de leur infection et de limiter la transmission du virus ". Elle recommande aussi de poursuivre les recherches, mais pas sur ce sujet (considéré comme plié) : pour déterminer si ces molécules pourraient être utilisées en prophylaxie, en particulier pour le personnel de santé. C'est proprement sidérant, et cela le serait encore plus s'il s'avérait que comme je le pense, des patients traités avec cette combinaison figurent parmi les six patients exclus de l'analyse.
Violation de protocole lié à l'expérimentation humaine
Pour en finir avec ce qui est caractérisable comme mauvaise pratique de recherche, ajoutons que l'équipe de l'IHU Méditerranée a manifestement violé des dispositions relatives à l'expérimentation humaine.

Le comité d'éthique local a donné son avis favorable le 3 mars selon le protocole de l'essai enregistré, et selon l'article publié l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et le CPP Ile de France (Comité de protection des personnes) ont donné leur accord les 5 et 6 mars respectivement. Comment l'équipe a-t-elle donc fait pour avoir déjà suivi les patients jusqu'à J14 le 16 mars (puisque cela est déjà indiqué dans le preprint publié le 17 mars, qui ne doit pas être bien différent de la version envoyée le 16 mars puisque l'article a été immédiatement accepté) ? C'est tout simplement impossible, et cela pourrait expliquer pourquoi la date de début du recrutement des patients est laissée dans un flou artistique dans l'article (" début mars "). Des patients ont manifestement commencé à faire l'objet de cet essai sans attendre l'accord du CPP et de l'ANSM. On peut d'ailleurs lire dans un document publié le 20 avril par l'IHU, relatif à une extension de cette étude à 1061 patients, que celle-ci a été menée sur des patients inclus dès le 3 mars.

Par ailleurs, selon le protocole approuvé par l'ANSM et le CPP, aucun enfant de moins de 12 ans ne devait être inclus (critère d'exclusion), or deux enfants de 10 ans l'ont été. Ils étaient certes dans le groupe témoin, mais ces deux enfants asymptomatiques ont quand même été soumis entre autres à des tests quotidiens de présence du virus par prélèvement nasopharyngé. On aimerait d'ailleurs bien savoir comment il se fait, le cas échéant, que ces enfants asymptomatiques aient été pris en charge dans d'autres centres hospitaliers en dehors de tout essai dûment déclaré. Mon hypothèse est qu'il s'agit plutôt de sujets recrutés à l'IHU Méditerranée, d'autant qu'ils ont quant à eux un résultat de test PCR chiffré comme les patients traités à l'IHU, et non binaire (positif/négatif) comme les patients témoins suivis ailleurs. Etant donné que l'équipe de l'IHU indique dans l'article que des personnes ayant refusé le traitement ont été incluses dans le groupe témoin, il semble très probable qu'ils en fassent partie. Le protocole de l'essai enregistré prévoyait d'ailleurs le traitement de cinq patients âgés de 12 à 17 ans, et on en trouve quatre in fine dans le groupe témoin, tous avec des tests PCR chiffrés.
Communication trompeuse scandaleuse
Toutes ces anomalies seraient sans doute à jamais passées inaperçues, comme cela doit arriver quotidiennement pour bon nombre d'études en sciences biomédicales, si Didier Raoult n'avait pas instrumentalisé cette étude de manière obscène, éhontée et irresponsable.

Alors que les auteurs de l'étude chinoise sur l'hydroxychloroquine publiée le 6 mars ont à juste titre qualifié leurs résultats (pourtant plus robustes) de préliminaires, et sont comme il se doit restés discrets, Didier Raoult a considéré qu'il avait trouvé le traitement et l'a fait savoir à un public le plus large possible. Le titre et la conclusion de l'article étaient déjà osés, mais l'absence de modération avec laquelle Didier Raoult a assuré la diffusion de cette conclusion au grand public, après avoir déjà franchi la ligne rouge le 25 février au sujet de la chloroquine comme on l'a vu plus haut, est carrément scandaleuse.

Il n'a reculé devant aucune manipulation pour emberlificoter le public : jamais de mention que les résultats miraculeux de la bithérapie ne concernaient que six patients ; exagération des résultats, comme par exemple dans une interview publiée le 17 mars dans Les Echos où il prétend qu'associée à l'azithromycine, l'hydroxychloroquine a " totalement guéri les sujets dans la semaine " (alors qu'il ne s'agit que de clairance virale à J6 et non de guérison, qu'un des sujets est redevenu positif à J8 et qu'on savait déjà que le virus pouvait disparaître du prélèvement nasopharyngé mais rester présent ailleurs) ; discrédit jeté en bloc sur les personnes soulignant les défauts de l'essai, la fragilité de ses conclusions ou les dangers du traitement recommandé[21] ; instrumentalisation d'informations concernant la chloroquine ou l'hydroxychloroquine présentées de manière ambiguë (comme dans ses tweets du 25 mars et du 2 avril laissant croire à tort que l'une ou l'autre de ces molécules, présentées comme équivalentes, était devenue le traitement de référence en Chine[22], Corée du Sud, Italie, Belgique, etc) ; décomptes trompeurs affichés sur une page ad hoc du site de l'IHU laissant croire au succès incomparable de son traitement (alors qu'il est administré principalement à des personnes peu affectées par le virus) ; mensonges éhontés au besoin...

Après avoir déclaré le 17 mars dans Les Echos : "Il y a une urgence sanitaire et on sait guérir la maladie avec un médicament qu'on connaît parfaitement. Il faut savoir où on place les priorités. ", voici par exemple ce qu'il a osé expliquer doctement dans une vidéo le 7 avril, en réponse à une question sur la " polémique " engendrée par sa proposition de traitement (ici habilement jamais décrit), se fichant du monde en faisant mine de ne pas comprendre ce qui lui était reproché :

" On connaît la sensibilité du virus à un certain nombre de produits quand on les teste. Dans ces produits il y a [...] des molécules anciennes qu'on connait très bien, qui ont été prescrites des milliards de fois. Si vous voulez, les gens qui sont les sachants, c'est-à-dire en pratique les Chinois, puis les Coréens, qui ont eu la première vague, ont traité ça en utilisant ce produit que tout le monde connaît très bien, et ils disent, écoutez, ça marche. Comme preuve, ils contrôlent entièrement la maladie : depuis que moi j'ai dit 'fin de partie', effectivement c'est la fin de partie en Chine. C'est fini. Ils ont arrêté la maladie avec des mesures qui sont : détection, un peu de contention dans les zones à risque, et pas l'ensemble de la Chine, et puis traitement. " (souligné par moi)
Irrespect de la déontologie médicale
Avec des propos de ce genre, il n'est pas étonnant que des millions de Français ayant pris au sérieux les balivernes du prétendu grand scientifique en soient arrivés à penser qu'il était scandaleux, et inexplicable autrement que par un complot, que le gouvernement français empêche l'administration de ce traitement à l'efficacité prouvée et déjà adopté par de nombreux pays.

Par ses déclarations concernant tant l'hydroxychloroquine combinée ou non à l'azithromycine que la chloroquine, Didier Raoult a piétiné le Code de la santé publique, plus précisément ses articles évoqués plus haut concernant la divulgation imprudente de données non confirmées et d'un nouveau traitement insuffisamment éprouvé (articles R.4127-13 et R.4127-14).

Il l'a une nouvelle fois piétiné en faisant la publicité du traitement proposé par l'IHU Méditerranée, en le présentant comme efficace et sans danger et en recrutant par ce moyen de nombreux patients, en l'occurrence sa disposition prohibant de proposer aux malades ou à leur entourage comme salutaire ou sans danger un remède insuffisamment éprouvé (article R.4127-39) et celle prohibant tous procédés directs ou indirects de publicité (article R.4127-19).

Suite à cette publicité, plusieurs milliers de personnes ont afflué vers l'IHU Méditerranée pour se faire tester et pour certaines se faire administrer le fameux traitement, rapidement devenu inaccessible sinon, du moins auprès de médecins respectant les dispositions en vigueur encadrant la prescription d'hydrocycholoquine. Rappelons en effet qu'elle n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour cette indication, et que des décrets du 25 mars et du 26 mars ont restreint sa prescription hors AMM aux établissements de santé, " après décision collégiale " et " dans le respect des recommandations du Haut conseil de la santé publique ", et donc en particulier aux patients " atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d'une défaillance d'organe ".

L'équipe de Didier Raoult a pourtant administré ce traitement à plus de trois mille personnes à ce jour, selon le compteur déjà cité, et ce en dehors de tout essai clinique (hormis pour les 26 patients dont l'observation a donné lieu à la publication du 20 mars), dont au minimum 1008 ne présentant que des symptômes légers, voire aucun symptôme (95 % des patients inclus dans une étude prépubliée en avril). Outre que nombre de ces patients ont été traités après le 26 mars, on peut se demander s'il n'y a pas là encore une violation du Code de la santé publique, en l'occurrence de ses articles disposant que les médecins doivent limiter leurs prescriptions à ce qui est nécessaire et s'interdire de faire courir aux patients un risque injustifié (articles R.4127-8 et R.4127-40).

Signalons aussi que le fait d'avoir mené des recherches biomédicales sur les personnes en ne respectant pas les conditions prévues par la loi et en n'assurant pas de l'objectivité de leurs conclusions est également visé par un article du Code de la santé publique (R.4127-15).
Quelles suites ?
Bref.

Au vu de tout cela, j'ose espérer que les personnes qui m'ont accusée comme d'autres d'être dans la haine ou l'acharnement injustifié contre Didier Raoult comprendront pourquoi je me suis permis d'écrire " ce con " en parlant de lui. Et ce n'est qu'une partie de l'histoire, qui s'est notamment prolongée sous la forme de ce qui ressemble fort à un essai clinique sauvage, ce qu'une enquête de l'ANSM devrait à mon sens établir - en effet, la ligne de défense de Didier Raoult ne tient pas ne serait-ce que parce que comme on l'a vu, il disait encore le 17 mars qu'il avait l'intention de demander une autorisation pour tester la combinaison hydroxychloroquine/azithromycine.

Est-ce que les référent-es scientifiques concerné-es vont enquêter sur l'inconduite scientifique de son équipe et agir en conséquence, ou bien ces mauvaises pratiques vont-elles être ignorées, notamment eu égard à la capacité exceptionnelle qu'a cette équipe de publier des articles à un rythme effréné, ce qui à la fois permet de faire monter les universités concernées dans le classement académique et représente une importante source de financement pour les établissements de santé concernés[23] ?

Didier Raoult va-t-il être sanctionné sévèrement pour ses multiples manquements au respect du Code de la santé publique, ou bien le Conseil national de l'ordre des médecins va-t-il comme souvent, suivant son penchant corporatiste, faire mine ne les avoir pas vus - voire sanctionner pour manque de " confraternité " les médecins qui excédés, ont pris sur eux de les dénoncer, comme Didier Raoult le souhaiterait ?

La procureure de Marseille va-t-elle se saisir des éléments susceptibles de constituer des infractions au droit pénal, ou bien Didier Raoult va-t-il s'en sortir sans dommage avec l'appui de son solide réseau politique ?

J'ai hâte de le savoir. Hâte aussi qu'on confirme qu'aucun des traitements successivement présentés par Didier Raoult comme spectaculairement efficace et sans danger - chrloroquine, puis hydroxychloroquine, puis combinaison hydroxychloroquine.azithromycine - ne présente le rapport bénéfices/risques espéré. Je sais que cela choque, et on m'a d'ailleurs vivement conseillé de supprimer de mon mur Facebook ce que j'avais exprimé en ce sens, mais la malhonnêteté sous toutes ses formes m'est bien trop détestable pour que j'accepte ce genre d'hypocrisie. J'assume donc, et enfonce encore le clou : après tout ce qui s'est passé depuis le 22 mars, j'en viens encore plus à l'espérer.

Car si le coup de poker de ce mandarin autoritaire et bouffi de confiance en soi[24] s'avérait être gagnant - ce que rien n'indique à ce jour -, se serait à mes yeux désastreux : les millions d'adeptes de la théorie du complot y verront la confirmation de celle-ci, toutes les personnes ayant critiqué Didier Raoult ou ses études seront discréditées, ce sera un encouragement à retourner à la bonne vieille eminence-based medicine d'antan et pire encore, au développement d'un véritable populisme médical, pour reprendre les mots de deux médecins indignés par les agissements de Didier Raoult et ayant été confrontés à leurs effets délétères concrets au sein des équipes en charge des patients Covid-19, et de manière plus générale la défiance vis-à-vis des institutions montera encore d'un cran, avec des conséquences qui pourraient à terme largement dépasser celles de cette maladie.

J'espère bien qu'au contraire, cette histoire servira de leçon, et pas qu'à Didier Raoult.

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Notes
Odile Fillod

[1] https://blogs.mediapart.fr/laurent-mucchielli/blog/290320/derriere-la-polemique-raoult-mediocrite-mediatique-et-interets-pharmaceutiques

[2] Voir les recommandations du Haut conseil de le santé publique datées du 23 mars 2020 (mises en ligne le 24 mars). Dans celles-ci, il est estimé que les " résultats exploratoires " de l'IHU Méditerranée " ne permettent pas de conclure à l'efficacité clinique de l'hydroxychloroquine ou de l'association hydroxychloroquine + azithromycine, mais demandent à être confirmés (ou infirmés) ", ajouté (en gras) qu'il n'existe " actuellement pas de données permettant d'envisager l'utilisation hors protocole de l'hydroxychloroquine en prophylaxie du COVID-19 ", et fait mention de " très fortes réserves sur l'utilisation de l'hydroxychloroquine liées au très faible niveau de preuve ". Dans ses recommandations datées du 5 mars 2020 (mises en ligne le 10 mars), le Haut conseil de le santé publique n'évoquait pas l'hydroxychloroquine. La chloroquine était en revanche mentionnée parmi les " candidats potentiels " faisant l'objet d'études cliniques, et il était indiqué que compte tenu du rationnel pharmacodynamique limité la concernant, il n'était " pas possible d'élaborer d'avis formalisé dans l'attente de résultats des études cliniques ". Voir aussi le communiqué de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé publié le 30 mars 2020, qui rappelle qu' " aucun médicament n'a apporté la preuve formelle de son efficacité dans le traitement ou la prévention de la maladie COVID-19 " et que l'utilisation du Plaquenil (hydroxychloroquine) pour la prise en charge des patients atteints de COVID-19 " doit se faire prioritairement dans le cadre des essais cliniques en cours ".

[3] Voir leur communiqué conjoint publié le 26 mars 2020.

[4] Par exemple la Société Française de Cardiologie dans un avis publié le 23 mars 2020. Le Conseil scientifique du Collège National des Généralistes Enseignants, dans un avis publié le 27 mars 2020, a quant à lui non seulement souligné que l'étude de l'IHU Méditerranée avait " un niveau de preuve insuffisant inhérent à de nombreux et sérieux biais méthodologiques ", mais explicitement recommandé aux médecins généralistes de ne pas prescrire l'hydroxychloroquine contre le Covid-19 en ambulatoire, ajoutant ceci : " Cette prescription serait contraire à l'éthique médicale car le risque (connu) est potentiellement supérieur à l'efficacité (non établie) dans une population ambulatoire qui guérira spontanément dans plus de 80% des cas (6). En l'état actuel des connaissances, l'utilisation de l'hydroxychloroquine doit être réservée aux essais thérapeutiques correctement menés pour en évaluer la balance bénéfices/risques " (souligné par moi).

[5] Voir www.sanofi.fr/fr/Actualites/actualites-produits/epidemie-covid-19-point-sur-la-mise-a-disposition-de-plaquenil, page publié le 27 mars 2020 puis mise à jour. Le 29 mars, il y était notamment indiqué ceci : " À ce jour, les preuves cliniques sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur l'efficacité clinique ou la sécurité d'utilisation de l'hydroxychloroquine dans la prise en charge de l'infection COVID-19. Les résultats préliminaires de différentes études indépendantes nécessitent de faire l'objet d'une analyse plus approfondie et d'études cliniques plus robustes et à plus large échelle pour évaluer le profil de sécurité d'emploi de Plaquenil ® pour le patient atteint de l'infection COVID-19. Toute utilisation de ce médicament dans l'indication COVID-19 ou des symptômes de cette infection virale constitue une utilisation hors AMM, c'est-à-dire une utilisation non autorisée car elle dépasse le cadre des indications visées par l'autorisation de mise sur le marché ". Concernant les effets indésirables, on pouvait entre autres lire : " L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour induire une prolongation de l'intervalle QT comme par exemple certains anti-infectieux dont les macrolides (tel que l'azithromycine), en raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire. ". Ces mentions sont inchangées au 22 avril 2020.

[6] Si elle avait pris deux minutes pour se renseigner au sujet de Florian Gouthière, elle aurait pu se rendre compte que non seulement ça fait un bout de temps qu'il ne collabore plus à l'émission télévisée qui a fait de Michel Cymes une star, mais aussi que la qualité de son travail n'est pas étrangère à la cessation de cette collaboration.

[7] Voir dans www.lemonde.fr/pixels/article/2020/03/28/comment-didier-raoult-est-devenu-la-nouvelle-egerie-des-complotistes_6034761_4408996.html : " depuis une semaine, c'est la personnalité du professeur Didier Raoult qui concentre l'attention des complotistes plus ou moins assumés. La médiatisation et les débats scientifiques autour du traitement à l'hydroxychloroquine, pratiqué par ce médecin à Marseille, ont provoqué un gigantesque appel d'air dans les sphères complotistes. Pourquoi donc ce traitement, soutenu par certaines figures politiques comme le maire (Les républicains) de Nice, Christian Estrosi, n'est-il donc pas généralisé ? Plutôt que de se plonger dans les détails des réserves médicales portant sur le protocole de soin suivi par M. Raoult - dont les premiers résultats sont loin de faire l'unanimité dans la communauté scientifique -, une explication toute trouvée a surgi dans les espaces de discussion en ligne les plus radicaux : celle d'un complot de l'industrie pharmaceutique [...] De Christine Boutin, qui avait, le 11 mars, la " désagréable impression que l'on cache quelque chose ", jusqu'à l'Union populaire républicaine (UPR), qui pense lire derrière " le triomphe du professeur Raoult " la " gêne " des médias français, de très nombreux élus et courants politiques ont usé de la sémantique complotiste. Plus fréquentes à la droite de la droite, ces allusions n'épargnent pas non plus la gauche de la gauche, très suspicieuse envers l'industrie pharmaceutique ; elles sont également particulièrement fréquentes dans les groupes Facebook du mouvement des " gilets jaunes ". [...] Pour les tenants des théories du complot, les critiques contre le professeur Raoult et ses essais thérapeutiques constituent justement autant de " preuves " nouvelles. S'il " dérange ", c'est probablement qu'il a raison ; son traitement, simple et bon marché, ne peut être contesté que parce qu'il y aurait des " intérêts occultes " à l'œuvre. [...] Haï de " l'establishment ", comme Donald Trump, Didier Raoult fait forcément partie des " héros de l'ombre ", estiment-ils. Des rapprochements facilités par les propres déclarations de M. Raoult, qui s'est régulièrement posé en victime de dénigrements de la part des " pontes " parisiens de la santé."

[8] Vidéo mise en ligne le 25 février 2020, initialement intitulée " Coronavirus : fin de partie ! " (renommée sous la pression de YouTube " Coronavirus : vers une sortie de crise ? "), vue 628 000 au 25 mars 2020. Extrait : " Les Chinois [...] ont trouvé, comme ça avait été trouvé sur le SARS et oublié, que sur leur nouveau virus, leur nouveau corona, la chloroquine est active in vitro. J'avais été interviewé par la télévision chinoise, on m'avait demandé le conseil que je donnais aux Chinois et ce que j'attendais des Chinois, que je considère comme les meilleures équipes de virologie au monde. Je leur ai dit : j'espère que très, très vite, les Chinois nous donneront les résultats d'une première étude sur l'efficacité de la chloroquine sur les coronavirus. Et ça vient de sortir, donc c'est efficace sur les coronavirus. Avec 500 mg de chloroquine par jour pendant 10 jours, il y a une amélioration spectaculaire et c'est recommandé pour tous les cas cliniquement positifs d'infection au coronavirus chinois. Donc c'est une excellente nouvelle, c'est probablement l'infection respiratoire la plus facile à traiter de toutes, et donc c'est pas la peine de s'exciter et promettre des vaccins dans dix ans, il faut travailler, voir les molécules potentiellement actives et qui sont immédiatement disponibles sur le marché. La seule chose que je dis, faites attention, il y aura bientôt plus de chloroquine dans les pharmacies. "

[9] Voir dans www.20minutes.fr/sante/2727411-20200226-coronavirus-faute-medicale-donner-chloroquine-contre-virus-chinois-selon-professeur-didier-raoult. Extrait : " Pouvez-vous expliquer ce qu'est la chloroquine ? C'est un très vieux médicament. C'est le médicament probablement le plus utilisé avec l'aspirine dans l'Histoire de l'humanité. Les jeunes ne le connaissent pas car ils ne l'ont pas connu comme antipaludéen. Les gens qui vivaient en Afrique comme moi prenaient tous les jours de la chloroquine. Tous les gens qui allaient dans ces pays chauds prenaient ça pendant tout leur séjour, et tous les jours pendant les deux mois après leur retour. Il y a des milliards de gens qui ont pris ce médicament. Et il ne coûte rien : dix centimes le comprimé. C'est un médicament qui est extrêmement sûr et qui est le moins cher qu'on puisse imaginer. C'est donc une super bonne nouvelle ! Tous les gens qui ont connaissance de ces bienfaits devraient se jeter dessus. "

[10] Voir aussi une communication de chercheurs chinois reçue le 23 février, révisée le 27 et acceptée le 28 (Dong, Hu et Gao publié dans Drug Discoveries & Therapeutics), qui décrit les antiviraux inclus dans cette version dont la chloroquine (pas l'hydroxychloroquine), où ceux-ci sont qualifiés d'agents " potentiellement efficaces ".

[11] Voir dans www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/04/Supplementary-data.pdf mis en ligne le 20 avril, qui décrit le protocole de suivi mis en place en raison du risque de torsades de pointes induit par le traitement, en plus du ionogramme et de l'électrocardiogramme avant démarrage du traitement : " Specific inclusion protocol and follow-up for torsade de pointes risk in patients treated with a combination of hydroxychloroquine and azithromycin. [...] Close ionogram monitoring was performed in patient with low serum potassium levels at baseline. An electrocardiogram was routinely performed 48 hours after the start of treatment. Treatment with hydroxychloroquine was discontinued when the corrected QT interval (QTc, Bazett's formula) was > 500ms and the risk-benefit ratio of HCQ+AZ treatment was estimated by the infectologist and agreed with the cardiologist, at between 460 and 500ms ".

[12] ChiCTR2000029542 sur la chloroquine débuté le 3 février 2020, ChiCTR2000029559 sur l'hydroxychloroquine débuté le 4, ChiCTR2000029935 sur la chloroquine, ChiCTR2000029939 sur la chloroquine et ChiCTR2000029868 sur l'hydroxychloroquine débutés le 6, ChiCTR2000029609 sur la chloroquine débuté le 10, ChiCTR2000029761 sur l'hydroxychloroquine et ChiCTR2000029740 sur l'hydroxychloroquine débutés le 11, ChiCTR2000029760 sur l'hydroxychloroquine et ChiCTR2000029762 sur l'hydroxychloroquine débutés le 12, ChiCTR2000029803 sur l'hydroxychloroquine débuté le 15, et enfin ChiCTR2000029826, ChiCTR2000029899, ChiCTR2000029837 et ChiCTR2000029898 tous sur la chloroquine et débutés le 17 (soit le jour même de la conférence de presse). D'après mes recherches, il semble que l'essai multi-centrique sur la chloroquine concernant " plus de cent patients " dont les résultats préliminaires ont été évoqués le 17 férvier est le ChiCTR2000031204, absent de la liste donnée dans l'article de Gao et al, enregistré dans la base de référence chinoise a posteriori (le 24 mars seulement).

[13] ChiCTR2000029761, ChiCTR2000029760, ChiCTR2000029762, ChiCTR2000029826 et ChiCTR2000029837, abandonnés soit par manque de patients, soit pour une raison non indiquée.

[14] ChiCTR2000029740, par manque de patients selon ses dires.

[15] Voir dans https://blogs.mediapart.fr/laurent-mucchielli/blog/130420/chloroquine-protocole-raoult-liberte-de-prescrire-des-medecins-bilan-provisoire : " (ter) : "une étude chinoise randomisée donne raison au professeur Raoult", écrit le Dr Philippe Gorny. Cette étude, a priori davantage conforme à ce que les agences du médicament considèrent comme fiable, soutiendrait les conclusions de l'infectiologue marseillais sur la chloroquine et l'intérêt de l'utiliser tôt dans l'infection au lieu de tardivement. Intéressant, à vérifier. "

[16] Extrait : " Une " nouvelle " étude chinoise a été de façon troublante reprise par de nombreux médias " mainstream " à partir du 24 mars. Présentée comme récente, elle datait en fait du... 3 mars 2020 [REM : non, du 6 mars]. Une reprise tout aussi étonnante sur le fond, puisque ces mêmes médias n'ont cessé d'inviter des personnes critiquant le fait que des essais basés sur peu de patients n'étaient méthodologiquement pas crédibles. Ici, 30 individus testés et un mantra repris en fermant les yeux : " l'hydroxychloroquine n'aide pas à lutter contre le coronavirus ". Qui aura lu vraiment l'étude en question, essentiellement publiée en mandarin ? Qui aura précisé que le niveau et la reconnaissance du laboratoire de recherche à l'origine de cette publication n'est aucunement comparable à ceux des équipes de M. Raoult ou de M. Zhong ? [... ] Cette étude ne représente pas le consensus en Chine. En fait, elle n'est même pas dédiée à démontrer quelque efficacité en soi de l'HCQ contre le Covid-19. Les médias l'ayant citée auraient pu évoquer à la place l'ensemble des publications scientifiques chinoises qui appuient l'utilisation de l'hydroxychloroquine. Mais s'il fallait interpréter de façon primaire cette étude chinoise, il apparaît au mieux ou au pire que l'HCQ ne donne ni plus, ni moins d'effets que d'autres antiviraux dans le cadre de l'expérience. La différence ? La première molécule est à 2 euros. Les deuxième peuvent aller jusqu'à plus de 400 euros. "

[17] Selon le protocole enregistré, sur 25 patients traités il devait y en avoir cinq âgés de 12 à 17 ans, cinq de 18 à 64 ans et dix de 65 ans ou plus. Finalement, il n'y en a aucun de la première tranche d'âge (sans doute suite à un refus de traitement - voir ce j'ai indiqué ailleurs) et sur les 20 traités, seuls 3 ont plus de 65 ans.

[18] Pour des critiques détaillées et faites à l'étranger, voir par exemple : le fil de commentaires sur PubPeer, un site de peer review post publication ; l'analyse de Maxence Ouafik publiée par le Collège de médecine générale francophone de Belgique ; le billet de blog de David Gorski, un chercheur en cancérologie étatsunien engagé dans le démontage de la pseudoscience et des médecines " alternatives " (dans un autre billet, il qualifie cette étude de l'IHU Méditerranée et les deux suivantes de " scientific crap ") ; le billet de blog de Leonid Schneider, un ancien chercheur en sciences biomédicales qui se consacre à la dénonciation des fraudes scientifiques dans ce domaine ; le billet de blog d'Elisabeth Bik, chercheuse spécialiste du microbiome et consultante en intégrité scientifique dont le blog est également focalisé sur la documentation d'inconduites scientifiques.

[19] Cf " Actual Study Completion Date " dans https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04261517.

[20] Affirmation de Jean-Dominique Michel tirée de sa mésinterprétation de la vidéo de Didier Raoult du 25 février, n'étant bien-sûr appuyée par aucune référence, extraite du billet publié le 18 mars sur le blog qu'il tient sur le site de la Tribune de Genève. Une copie de ce billet a été brièvement en ligne le 20 mars sur un blog de Médiapart, dépubliée sous la pression de la rédaction dans le cadre de sa lutte contre les fake news. Selon Libération, malgré sa brève existence (moins de 2 jours), cette copie est devenue l'article le plus lu sur le site de Médiapart depuis le début de l'année 2019 au moins, avec plus de 760 000 vues. Jean-Dominique Michel a continué à publier des articles faussement savants dans la même veine " pro-Raoult ", ainsi qu' un récit de ce qu'il a décrit comme sa guérison du Covid-19 par de la chloroquine achetée en contrebande. Dans son billet du 13 avril, Laurent Mucchielli dit avoir découvert le 3 avril l'un des articles de Jean-Dominique Michel. " Je recommande sa lecture, ainsi que celle des autres articles de son blog sur le sujet ", écrit-il.

[21] Comme par exemple dans cette vidéo intitulée " "Coronavirus : données, EHPAD, polémiques" " où faisant comme si le contexte de l'administration de l'hydroxychloroquine et surtout l'ajout d'azithromycine ne changeaient rien à l'affaire, il déclare : " Enfin, l'hydroxychloroquine c'est un truc qu'on distribuait sans même une ordonnance il y a deux mois ! [...] Quand les gens sont malades, on doit les traiter avec les médicaments qu'on a et dont on sait qu'ils ne sont pas toxiques ".

[22] Outre les éléments de preuve que cela n'a jamais été le cas en Chine donnés dans le présent billet, signalons que dans une interview publiée le 27 mars dans la rubrique " news " de la revue Science, le directeur général du Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies a déclaré que la Chine n'avait utilisé que des " stratégies non-pharmaceutiques " pour lutter contre cette épidémie car il n'existait pas de " médicament ou inhibiteur spécifique ". A la question de savoir si la stratégie de la Chine était à l'heure actuelle de limiter au maximum la propagation du virus pour se donner le temps de trouver des médicaments efficaces, il a répondu que oui, les scientifiques chinois étaient en train de travailler à la fois sur des vaccins et des médicaments, et ni la chloroquine, ni l'hydroxychloroquine ni l'azithromycine ne sont ensuite cités (seul le remdesivir l'est, décrit par le journaliste comme étant le médicament jugé le plus prometteur par de nombreux scientifiques).

[23] Via le système MERRI, dans le cadre de la tarification à l'activité.

[24] Dans une interview publiée le 22 mars dans Le Parisien, à la question " Qu'attendez-vous des essais menés à plus grande échelle autour de la chloroquine ? ", Didier Raoult répond tranquillement : " Rien du tout. Avec mon équipe, nous estimons avoir trouvé un traitement. [...] Je suis convaincu qu'à la fin tout le monde utilisera ce traitement. C'est juste une question de temps avant que les gens acceptent de manger leur chapeau et de dire, c'est ça qu'il faut faire ".

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"Je ne suis pas complotiste, mais..." : à propos de l'affaire Raoult

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Le directeur de recherche en sociologie Laurent Mucchielli a publié sur son blog un texte dénonçant la médiocrité médiatique et les intérêts pharmaceutiques se cachant selon lui " derrière la polémique Raoult ".

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Non, l’hcq ne marche pas...

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s COVID-19 reporting is supported by the Pulitzer Center.
On 29 June, University of Oxford clinical scientists Martin Landray and Peter Horby changed how physicians around the world consider treating COVID-19-for the third time in little more than 3 weeks. The principal investigators of a U.K. megatrial called Recovery, which has been testing existing drugs as therapies for the new infection, the pair had just finished reviewing data from 1596 patients who had received a combination of lopinavir and ritonavir, two antivirals known to curb HIV, and 3376 patients who had received only standard care. In a press release, they and their Recovery colleagues announced there had been no significant difference in the death rate between the two groups. "This could have worked. And it was a bust," says Eric Topol, director of the Scripps Research Translational Institute. "It was really important to clarify that."

Earlier the same month, and again through press releases, Recovery (Randomised Evaluation of COVID-19 therapy) delivered widely accepted verdicts on two other treatments. It revealed that dexamethasone, a cheap steroid, reduced deaths by one-third in patients on a ventilator and showed that hydroxychloroquine, the antimalarial drug controversially touted for COVID-19, did not benefit hospitalized patients. A run on dexamethasone ensued as physicians in the United Kingdom and elsewhere quickly made it part of their standard of care for the sickest patients, whereas many other studies of hydroxychloroquine now looked futile and were halted.

"It's very, very rare that you announce results at lunchtime, and it becomes policy and practice by tea time, and probably starts to save lives by the weekend," Landray told Science at the time of the steroid result.

Large, randomized trials are the gold standard to test a drug's efficacy. But they have been scarce so far in the COVID-19 pandemic. "Everybody has the first part about "randomized," but they omitted the "large" part, says Ana Maria Henao Restrepo, a medical officer at the World Health Organization's (WHO's) Emergencies Programme. "Every clinician, every researcher wants to help and then they end up having a trial with 300 or 400 patients that cannot come up with conclusive evidence." In a sea of small, single institution studies, Recovery, with 12,000 patients and hundreds of participating hospitals, stands out-and offers lessons for the few other megatrials, organized by WHO and other bodies, which have been slow off the mark. "I think the three Recovery trials are the best trials that have been performed to date," Topol says.

One reason Recovery has done so well is that it was backed by the United Kingdom's centralized National Health Service (NHS), involving 176 of its hospitals. In the United States, where the health care system is fragmented, the National Institutes of Health has only begun a few large trials so far and completed just one, a trial of Gilead Sciences's antiviral compound remdesivir that showed those given the drug recovered from COVID-19 faster. The dearth of results from a country that has seen more cases of COVID-19 than any other is "surprising and a bit disappointing," says John-Arne Røttingen, who heads the steering committee of Solidarity, WHO's attempt to evaluate repurposed drugs as possible COVID-19 therapies.

In contrast, the United Kingdom's own bungled public health response to the new virus, which has led to Europe's largest outbreak, has been taken advantage of by Recovery. "They have been able to recruit well, because they have had a lot of hospitalized patients," Røttingen says. (The United Kingdom has had more than 43,000 deaths, surpassed only by the United States and Brazil, far more populous countries.)

In a letter to all NHS hospitals, the United Kingdom's five most senior doctors urged health care workers to enroll patients in Recovery and two other important trials. "Use of treatments outside of a trial, where participation was possible, is a wasted opportunity to create information that will benefit others," the doctors, including Chris Whitty, chief medical officer for England, wrote. Because of that coordination, "One in every six COVID-19 patients that come into the U.K. hospitals go into the trial," Landray says.

Organizers also kept Recovery simple, allowing any NHS hospital to participate. Inspired by trials that his Oxford colleague Richard Peto and others did in the 1980s on treating heart attacks, Landray says they radically cut down on the data health care workers need to collect, with only a few questions asked at enrolment and at only one more data collection point: when the patient dies, is discharged, or 28 days after enrollment. Clinical trials have become excessively cumbersome in recent years, he argues. "It's actually quite hard to make them really simple."

WHO's Solidarity trial has a similarly straightforward design, but its more international nature has proved a challenge. The trial, designed to test four treatments-hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, interferon beta plus lopinvir/ritonavir, and remdesivir-was announced on 20 March and enrolled its first patient in Norway 1 week later. But rolling out the trial in dozens of countries has meant getting approval from dozens of regulatory agencies and ethics boards as well. "That has taken a surprisingly long time in many jurisdictions, including in Europe," Røttingen says, and recruitment in Europe slowed over time as the epidemic subsided. "When countries were ready to sort of start, the epidemic was under control in many ways," he notes.

A European trial called Discovery, coordinated by the French research institute INSERM and partnered with Solidarity in testing the same drugs, also fell short. The goal was to enroll 3200 patients across the continent, but although the study almost met its goal of 800 participants in France, it barely managed to recruit patients elsewhere. Though France funded its part of the trial, it expected partner countries to pick up the tab for their own trials. "One of the issues was that not all the countries had funding," says Yazdan Yazdanpanah, head of infectious diseases at INSERM.

Meanwhile dozens of small trials competed for patients in many countries, most of them focusing on the same drugs, such as hydroxychloroquine. "I don't understand why everyone was looking at the same thing," Yazdanapanah says. "I think we can do better." Susanne Herold, an expert on pulmonary infections at the University of Giessen, agrees. "There needs to be more coordination both within countries and across borders," she says.

Another problem has been the widespread use of treatments outside of randomized trials. Landray notes that tens of thousands of COVID-19 patients in the United States have been given convalescent plasma, for instance, but not alongside a control population receiving a placebo. "We'll know what happened to those patients, but we won't know whether they would have been better off actually, if they hadn't got the convalescent plasma. Partly it is about convincing clinicians that there is still an open question," Henao Restrepo says. "I have talked to about 2000 clinicians all over the world in the process of establishing Solidarity, and some of them are convinced they know which drugs work."

Henao Restrepo still has high expectations for the Solidarity trial. "The preparatory work is paying off," she says. Its recruitment pace has picked up as more countries have joined, many with surging cases, including Iran and countries in Latin America. So far, 31 countries have joined and 60 more are in the process. "One of the advantages of such a global trial is that you can follow the pandemic as it evolves," Røttingen says.

With recruitment running at about 500 patients per week now, Solidarity's three remaining treatment arms-it stopped the hydroxychloroquine one-are likely to yield answers soon, raising the question of what drugs to test afterward. Some repurposed drugs such as camostat mesylate or favipiravir are still being discussed, but increasingly the attention is turning to monoclonal antibodies, designed to target the virus.

Henao Restrepo thinks the international nature of the effort makes its results more generalizable. "The feeling that all kinds of patients and hospitals participated is an important part of accepting the findings," she says. And the global effort "gives the people all over the world, clinicians all over the world the possibility to contribute."

Herold adds that the Discovery trial will also contribute, because it is designed to gather more detailed data than Recovery and Solidarity. Started in an effort to supplement Solidarity, it collects not only basic data on mortality, but also information on viral levels and certain blood parameters. Those data can indicate not just which drugs are effective, but also how they work and at what stage of the disease, Herold says, crucial to informing follow-up research or trials.

Work on the Recovery trial continues, with Landray, Horby, and the rest of their team scrambling to publish full results. Some researchers have criticized its practice of releasing important results as press releases; so far, it has given details for only one of the three headline findings, on dexamethasone, in a preprint posted 6 days after the release. The researchers are also continuing to collect data on the antibiotic azithromycin, an antibody called tocilizumab, and the antibody-rich plasma collected from recovered patients.

Results on those therapies are likely months away, Landray says. But he cautions he has been wrong before. On the morning of 4 June, he had predicted the first results from Recovery would likely come in early July. A few hours later, the chairperson of the trial's data monitoring committee called him to say there was enough patient data to declare a verdict on hydroxychloroquine.

doi:10.1126/science.abd6417

Kai is a contributing correspondent for Science magazine based in Berlin, Germany. He is the author of a book about the color blue, published in 2019.

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One U.K. trial is transforming COVID-19 treatment. Why haven't others delivered more results?

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Sources de renseignements sur le covid 19.

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Mise à jour le 25.12.2020

(page créee le 17.01.2020, actualisée 1x/semaine minimum)

Documents et sources

Ajout du 25.12.20
Sélection de document par thème:
Dépistage - Confinement et déconfinement - Diagnostic - Imagerie - Traitements - Prise en charge - Réanimation et Anesthésie - EHPAD et EMS - Masques - Prévention de l'infection - Air et eau - Transports - Surveillance - Cartes et graphiques - Spécialités et populations particulières - Ethique - Informations pour les patient

Lutte contre les fake news Communiqués des sociétés savantes
Diaporamas et synthèse Veille bibliographique:
Vaccins
Carte de suivi du nombre de vaccinations
Dépistage et Gestion des clusters Confinement et déconfinement Diagnostic
Imagerie: Traitements
Prise en charge ambulatoire et hospitalière:
Collège de la Médecine Générale: coronaclic
Antibioclic: page d'aide à la PEC COVID en ambulatoire
Patients à risque de forme grave Réanimation et Anesthésie EHPAD et EMS Masques: Prévention de l'infection:
AP-HP: base documentaire de l'AP-HP sur le Covid-19

HCSP prise en charge du corps d'une personne décédée et infectée par le SARS-CoV-2 : actualisation des recommandations 09.12.20

HCSP gestion des déchets d'activités de soins dans le cadre de l'épidémie de Covid-19 01.12.20

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HCSP: collecte et élimination des déchets produits par les professionnels de santé en exercice libéral intervenant dans le dépistage de la Covid-19 par tests antigéniques 09.11.20

Ministère: Approvisionnement en EPI des professionnels de santé 27.10.20

SFD: fiche de prévention des irritations cutanées par hygiène des mains ECDC COVID-19 infection prevention and control measures for primary care, including general practitioner practices, dental clinics and pharmacy settings: first update 19.10.20

HCSP recommandations du HCSP concernant la place de l'ozone, des rayonnements ultraviolets C et des sas de passage en tant que procédés de désinfection dans le contexte de la pandémie Covid 23.07.20

HCSP adaptation des mesures barrières et de distanciation physique à mettre en oeuvre dans les espaces clos recevant du public en position assise, dans les lieux organisant des manifestations sociales (ex. mariages), dans les transports en commun dont les navires de croisière, en phase 3 du déconfinement - Avis synthétique fondé sur des avis antérieurs 30.06.20

HCSP: mesures de prévention à appliquer aux donneurs de sang, produits sanguins labiles, cellules, tissus et organes dans le contexte de pandémie de Covid-19. (actualisation de l'avis du 14 mars 2020) 28.05.20

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HCSP Avis relatif à la gestion des déchets issus des protections pour adultes incontinents utilisées par les cas possibles, probables et confirmés 14.04.20

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Ethique Informations pour les patients: Liens et outils de recherche clinique CRF infections respiratoires aiguës sévères8
Le SARS-CoV-2, virus responsable du COVID-2019 pour (Coronavirus disease 2019) est un nouveau coronavirus découvert dans la ville de Wuhan dans la province de Hubei en Chine en décembre 2019. Il est responsable d'une épidémie dont l'épicentre se trouve en Chine. Si la majorité des cas actifs et des décès se trouve toujours en Chine continentale, L'épidémie s'étend à de nombreux pays, dont la France (voir les liens worldometer et JHU pour des chiffres actualisés

Les coronavirus sont des virus à ARN enveloppé appartenant à la famille des Coronaviridae, genre betacoronavirus. Chez l'homme, six espèces de coronavirus était jusqu'à lors connues: les HCoV saisonniers, le SRAS -CoV, le MERS-CoV et maintenant le SARS-CoV-2 identifié comme le septième Cornonavirus pathogène pour l'homme. La source zoonotique de la contamination semble se préciser avec probablement la chauve-souris comme réservoir primaire et transmission à l'homme par l'intermédiaire du pangolin, mammifère asiatique écailleux de la famille des fourmiliers. Les données de surveillances internationales et la littérature scientifique nous renseignent désormais sur la présence incontestable d'une transmission interhumaine directement par voie respiratoire et aussi de manière indirecte par contact surface inerte-mains-muqueuses avec un RO estimé à 2,2 à 2,68. La période d'incubation semble être de 5 jrs en moyennes (2-12jrs), avec un temps de doublement de l'épidémie de 6,4 à 7,5 jours. La période de contagiosité n'est pas encore bien définie et il n'est pas exclu qu'une personne puisse être contagieuse dans les 24h précédant les symptômes. L'analyse de la littérature retrouve la présence de porteurs asymptomatiques (1.2 %). La symptomatologie clinique est également variable, avec la survenue de formes non graves comme la présence d'infections des voies aériennes supérieures (rhinopharyngite, toux, odynophagie), conjonctivite, syndrome pseudo-grippal avec céphalées, myalgies, asthénie et parfois diarrhées. On observe la présence d'infections respiratoires basses pauci symptomatiques (fièvre, toux, absence de dyspnée mais présence d'images compatibles avec une pneumonie radiologique) et l'expression de forme graves : pneumonie hypoxémiante, SDRA. Le taux de létalité de l'infection est estimé à moins de 1% dans des conditions optimales de prise en charge et en cas d'absence de comorbidités. Ce taux de létalité est plus élevé dans la province de HUBEI (2.9%), en Iran (8,7%) et chez les patients présentant des comorbidités. Des cas de transmission au personnel de santé ont été décrits ,majoritairement à Wuhan (mortalité 0,3%), mais aussi dans d'autres pays ainsi qu'en France.

En France comme à l'international les dispositifs de détection et de prise en charge des " patient suspect", " cas possible " et " cas confirmé " ont été activés avec mise en place d'un réseau de surveillance afin de d'empêcher l'implantation du virus sur le territoire pour depister et confiner le plus tôt possible les cas possibles et assurer des soins adequats aux cas confirmés. En plus de la prise en charge symptomatique, certaines molécules semblent avoir une activité, au moins in vitro sur le virus comme l'association Lopinavir/Ritonavir déja utilisée dans le VIH, ou le remdesivir, antiviral en évaluation mais sans niveau de preuve suffisant pour établir des recommandations.
Plus d'informations à caractère opérationnel sont disponibles sur le site de la mission COREB.
Sources : ProMED-Mail, ECDC, CDC, OMS

1ère mise en ligne le 17/1/2020
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Covid-19 - émergences - Groupes de travail - SPILF - Infectiologie

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Mise à jour le 25.12.2020 (page créee le 17.01.2020, actualisée 1x/semaine minimum) Ajout du 25.12.20 Sélection de document par thème: Dépistage - Confinement et déconfinement - Diagnostic - Imagerie - Traitements - Prise en charge - Réanimation et Anesthésie - EHPAD et EMS - Masques - Prévention de l'infection -

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Sur les conditions de travail et de harcèlement à l’IHU.

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Explication de texte sur les soi disant conflits d’intérêt.

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Depuis le début de l'épidémie de Covid-19, le Pr Didier Raoult, de l'IHU Méditerranée infection à Marseille, pratique l'usage d'hydroxychloroquine contre le coronavirus, même si aucune étude scientifique comparative n'est venue étayer l'efficacité de ce médicament lors de plusieurs essais cliniques ( Discovery/Solidarity, Recovery...). Bien au contraire, la majorité des évidences actuelles vont plutôt dans le sens d'une non-efficacité et d'une possible dangerosité (faiblesse cardiaque) de ce traitement chez les malades du Covid-19. Cependant, il a convaincu de nombreux pro-hydroxychloroquine : le manque de soutien à cette molécule de la part des experts infectiologues serait dû au fait que ces médecins sont dans une situation caractéristique du conflit d'intérêt vu leur lien avec l'entreprise pharmaceutique américaine Gilead Sciences, fabricant du Remdésivir, une autre molécule présentée comme potentiel traitement pour cette maladie. (L'Agence européenne des médicaments a recommandé le 25 juin 2020 l'autorisation d'une mise sur le marché conditionnelle de l 'antiviral Remdésivir au sein de l'Union européenne pour les patients atteints du nouveau coronavirus). Le 6 juin 2020, le Pr Raoult a même publié un article scientifique où il affirme qu'il y a une corrélation entre l'opinion défavorable pour l'hydroxychloroquine et la somme perçue de la part de Gilead chez les membres du Collège des universitaires des maladies infectieuses et tropicales (CMIT), qui regroupe les experts des maladies infectieuses en France. De graves accusations, réitérées par le directeur de l'IHU lors de son audition du 24 juin 2020 à l'Assemblée nationale.

Une surreprésentation de Gilead chez les infectiologues français

Pour arriver à ces conclusions, l'étude du 6 juin s'est basée sur le site eurosfordocs.fr, qui regroupe les informations contenues dans la base de données du gouvernement Transparence-santé (répertoriant l'ensemble des sommes déclarées par les entreprises sur les liens d'intérêts qu'elles entretiennent avec les acteurs du secteur de la santé). Ce site a été créé par Pierre-Alain Jachiet, scientifique de données au ministère des Solidarités et de la Santé depuis 2019, selon son profil LinkedIn. En utilisant le site eurosfordocs, Sciences et Avenir a vérifié les données concernant les membres du CMIT et a trouvé qu'en effet il y a une surreprésentation de Gilead dans les liens d'intérêt déclarés pour certains de ces infectiologues.

Le CMIT regroupe un total de 114 membres, dont la majorité (97) a perçu des sommes de la part de Gilead Sciences depuis 2012, soit en tant que rémunération (pour l'encadrement de formations, par exemple) soit en tant qu'avantage en nature (comme l'hébergement, transport et repas lors d'un congrès scientifique), contre 71 membres de la part de Sanofi, entreprise française qui produit l'hydroxychloroquine. Et la totalité des sommes déclarées par Gilead est quatre fois supérieure à celle déclarée par Sanofi pour ces médecins (voir graphique 1).

Graphique 1. Nombre de membres du CMIT ayant perçu des sommes de la part de Gilead (bleu) ou Sanofi (rouge) et le montant total de ces sommes. La ligne noire indique le nombre total de membres du CMIT (114). Cliquez pour voir en plus grand. Crédit : Nicolas Gutierrez C.

Cette surreprésentation est d'autant plus importante qu'elle semble spécifique aux membres du CMIT. En effet, quand on regarde l'ensemble des médecins français, Sanofi déclare 10 fois plus de versements que Gilead depuis 2012 (874.316.378 € contre 63.399.522 € respectivement). Mais cette relation s'inverse chez les infectiologues (162.365 €contre 637.839 €). Toutefois, cette situation ne se retrouve pas chez les membres du ni ceux du conseil scientifique réuni par le ministre des Solidarités et de la Santé Olivier Véran, consortium REACTing ( ni ses coordinateurs) qui coordonne la réponse scientifique française à l'épidémie, et qui ont aussi été accusés d'être trop proches de Gilead (voir graphique 2).

Graphique 2 . Pourcentage du total de sommes déclarées par Gilead (bleu) et Sanofi (rouge) dans chaque groupe (ensemble de médecins français, CMIT, conseil scientifique, consortium REACTing). Cliquez pour voir en plus grand. Crédit : Nicolas Gutierrez C.

Une somme concentrée chez quelques membres du CMIT

En moyenne, depuis 2012, chaque membre du CMIT aurait perçu environ 5.600 € de la part de Gilead, contre 1400 € de la part de Sanofi. Pourtant, en regardant les médianes on s'aperçoit qu'en réalité la plupart de ces médecins ont perçu beaucoup moins que ce chiffre (1217 € et 106 € respectivement), montrant qu'une grande partie de l'argent versé par ces entreprises a été concentrée sur une minorité de membres du CMIT (voir graphique 3).

Graphique 3. Moyenne et médiane de sommes déclarées par Gilead (bleu) et Sanofi (rouge) par membre du CMIT).Cliquez pour voir en plus grand. Crédit : Nicolas Gutierrez C.

En effet, 71 % du total des sommes déclarées par Gilead est concentré chez seulement 20 membres du CMIT (voir graphique 4).

Graphique 4. Les 20 membres du CMIT ayant perçu le plus de la part de Gilead. Cliquez pour voir en plus grand. Crédit : Nicolas Gutierrez C.

Cette concentration de liens d'intérêt avec Gilead pourrait s'expliquer par l'implication de ces médecins dans la recherche sur le VIH et le SIDA, maladie pour laquelle Gilead produit 11 médicaments. Pour le confirmer, nous avons répertorié la totalité d'articles scientifiques écrits ou co-écrits par les membres du CMIT dans la base de données Pubmed, qui regroupe la totalité d'articles scientifiques publiés dans le monde portant sur la biologie et la médecine. En cherchant les mots clés " HIV " ou " Aids " dans le titre ou l'abstract des articles, Sciences et Avenir a mis en évidence qu'il y a en effet un lien entre le nombre d'articles publiés par un membre du CMIT sur le VIH et le montant déclaré par Gilead (voir graphique 5). À la fin de l'article, vous pourrez trouver le détail pour chacun des membres du CMIT (voir graphique 6).

Graphique 5. Total d'articles publiés sur le VIH (en rouge) et total de sommes déclarées par Gilead (en bleu) par groupe de membres du CMIT (allant des 20 membres ayant perçu le plus aux 14 ayant reçu le moins).Cliquez pour voir en plus grand. Crédit : Nicolas Gutierrez C.

En somme, il semble en effet que certains infectiologues français ont des liens avec Gilead Sciences, liens probablement dus à leur implication dans la lutte contre le VIH, dans laquelle Gilead joue un rôle important aussi. Toutefois, il est difficile d'affirmer que ces liens soient la cause du scepticisme des experts : pas plus le Remdésivir (produit par Gilead) que l'hydroxychloroquine ne montrent une grande efficacité comme traitement contre le Covid-19.

infectiologues sur les 9 ayant le plus de liens d'intérêt avec Gilead ont réagi à la sollicitation de CE QUE DISENT LES INFECTIOLOGUES

Quatre Sciences et Avenir :

Jacques Reynes (CHU de Montpellier) : "Je n'ai jamais pris position avant d'avoir une évaluation satisfaisante"
"Il n'y a rien de très étonnant à ce que des experts du VIH/Sida soient en lien avec des entreprises qui travaillent sur cette maladie. Mon centre est reconnu comme un centre de recherche clinique de qualité, ce qui attire les industriels souhaitant mettre en place des essais thérapeutiques. Je ne suis ni pour ni contre l'hydroxychloroquine, ni pour ni contre le Pr Raoult. Je suis pour faire l'évaluation de tous les traitements potentiels. C'est pourquoi nous avons participé aux essais internationaux du Remdésivir comme nous avons aussi entrepris un essai randomisé sur l'hydroxychloroquine + l'azithromycine. Je n'ai jamais pris position avant d'avoir une évaluation satisfaisante". André Cabié ( CHU de Martinique ) : "Notre éthique est de travailler avec tous les laboratoires"
"On s'occupe de malades de Sida, à ce titre on est proches de toutes les entreprises travaillant sur cette maladie, dont Gilead. Notre éthique est de travailler avec tous les laboratoires.

Karine Lacombe (AP-HP Paris) : "Ne pas confondre liens d'intérêt avec conflits d'intérêt"
"C'est exactement ce qu'on explique de façon régulière : plus on est impliqué dans la recherche, plus on est en lien avec les industriels qui travaillent sur ce sujet. Et plus on est connu, plus on participe à des congrès et à des études, donc plus on a des liens d'intérêt. Mais il ne faut pas confondre ces liens d'intérêt avec des conflits d'intérêt !" Christian Chidiac (CHU de Lyon) : "Trop facile d'assimiler un lien d'intérêt à une subordination"
"Il existe différents types de recherche : la recherche académique, qui reçoit des financements publics ou institutionnels, et la recherche dévolue au développement de nouveaux médicaments ou de nouvelles indications, qui repose sur l'industrie pharmaceutique, car elle seule dispose des moyens de financement. C'est un fait international, que l'on peut regretter, mais qui fonctionne. Ces recherches ont permis ces dernières décennies des progrès incontestables pour le traitement de maladies mortelles à 100% comme le Sida. Tous les contrats avec l'industrie du médicament constituent autant de liens d'intérêt désormais publics, accessibles sur un site officiel gouvernemental. Sont également déclarées les participations à des groupes de travail, participation en qualité d'intervenant dans des congrès, invitation à des congrès internationaux organisés par des sociétés savantes. Au total, la médecine est la profession pour laquelle la transparence est la plus aboutie, plus que n'importe quelle autre profession en France. Assimiler un lien d'intérêt à une quelconque subordination est un raccourci trop facile et erroné". Ces sommes déclarées sont principalement pour assister à des congrès scientifiques, car c'est très cher d'y assister et sans l'aide de ces entreprises on ne pourrait pas le faire".

Graphique 6. Nombre d'articles publiés sur le VIH (en rouge) et total de sommes déclarées par Gilead (en bleu) par membre du CMIT.Cliquez pour voir en plus grand. Crédit : Nicolas Gutierrez C.

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ENQUÊTE. Les infectiologues français sont-ils trop proches de Gilead ?

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Depuis le début de l'épidémie de Covid-19, le Pr Didier Raoult, de l'IHU Méditerranée infection à Marseille, pratique l'usage d'hydroxychloroquine contre le coronavirus, même si aucune étude scientifique comparative n'est venue étayer l'efficacité de ce médicament lors de plusieurs essais cliniques ( Discovery/Solidarity, Recovery...).

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Chloroquine et "French protocol": l'image ternie de la recherche médicale française

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La gestion de la crise du Covid-19 a été parasitée par la controverse sur la chloroquine. La probabilité de trouver rapidement un médicament efficace contre ce nouveau coronavirus était en réalité presque nulle. La recherche médicale française sort humiliée et divisée.

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Un petit tour dans le monde de Mr Raoult...

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FACEBOOK

Ils s'appellent Céline, Afif, Marie-Claire, Abou, Rolland, Carole, Nesrine, Raquel ou encore Jean-Louis. Ils habitent dans le sud de la France ou en Afrique, certains sont proches des " gilets jaunes ", d'autres sont des supporteurs de l'Olympique de Marseille (OM) ou des militants souverainistes. Leur point commun ? Ils revendiquent tous sur Facebook leur soutien à l'infectiologue Didier Raoult, celui qui aurait, selon eux, découvert comment soigner le Covid-19 dès les prémices de la pandémie. Selon notre enquête, plus de 1,1 million d'internautes appartiennent à des groupes de défense du directeur de l'institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection.

Près de 90 pages publiques et privées " pro-Raoult ", dont certaines comptent aujourd'hui des centaines de milliers de membres, ont été créées ou renommées depuis mars. A cette période, la France venait d'entrer dans une période de confinement et d'incertitudes liée au Covid-19. Le nom de Didier Raoult, promoteur d'un traitement à base d'hydroxychloroquine, émerge alors dans le débat public et suscite sur les réseaux sociaux une vague d'espoir et d'admiration. Très vite apparaît aussi l'idée que l'infectiologue et son traitement contesté seraient la cible d'un complot orchestré par l'industrie pharmaceutique.

Le Monde esquisse le portrait-robot de ces internautes qui se sont pris de passion pour M. Raoult, à travers l'étude des 250 contenus les plus partagés, et le profil des 208 internautes à leur origine.

Un noyau francophone et méditerranéen

Même si les traitements à l'hydroxychloroquine ont suscité un intérêt mondial, les principaux groupes Facebook de soutien à Didier Raoult sont assez logiquement francophones, à l'exception d' un groupe géré par des internautes brésiliens.

C'est dans le sud de la France que les soutiens au professeur de l'IHU de Marseille sont les plus nombreux et actifs. La presse régionale est leur source principale d'information : dans les contenus qu'ils partagent le plus, on retrouve des articles des quotidiens L'Indépendant, Midi libre, La Dépêche du Midi, de France 3 Provence-Alpes-Côte d'Azur, de la radio Littoral FM ou encore du site Rivieractu.

Si l'on trouve des pro-Raoult dans la France entière, le noyau du mouvement est provençal. Un tiers des messages les plus populaires ont été postés du quart sud-est de la France, et 15 % viennent des Bouches-du-Rhône et du Var. Nombre des internautes concernés habitent Marseille, Nice, Cannes, Aix-en-Provence et alentour.

Le personnage a séduit au-delà de la France : un quart des publications les plus populaires ont été postées par des internautes résidant hors de France, selon leur page publique. Plusieurs membres sont notamment présents en Belgique, en Suisse et à Monaco, au Maghreb (surtout en Tunisie) et en Afrique subsaharienne.

La page " Coalition mondiale en soutien au docteur Didier Raoult ", créée le 26 mars par un internaute camerounais, est ainsi le troisième groupe le plus influent sur le réseau, avec plus de 76 000 membres. " Raoult, c'est un Français né au Sénégal qui inspire le sérieux et la confiance, c'est une des rares personnalités à faire un travail assez clair ", explique au Monde l'un de ses administrateurs.

A l'origine de cette implantation africaine, une incompréhension face aux réserves affichées par le gouvernement français sur l'hydroxychloroquine, délivrée contre le Covid-19 au Maroc et en Tunisie, et pour la chloroquine, molécule connue en Afrique pour traiter le paludisme sous la forme d'un médicament, la Nivaquine.

Difficile de déceler un socle idéologique commun aux membres de ces groupes. Parmi les contenus les plus partagés se côtoient des liens vers des sites de la " fachosphère " et des citations de Martin Luther King.

La majorité des membres étudiés n'affiche aucune sympathie pour un parti ou un homme ou une femme politique sur leur profil Facebook public. Ils sont en revanche nombreux à suivre des comptes de personnalités ou mouvements populaires qui s'inscrivent dans les débats actuels.

C'est le cas des humoristes Jean-Marie Bigard et Rémi Gaillard, du chanteur Pierre Perret, du groupe Gaulois réfractaires, de l'essayiste Michel Onfray ou encore du groupe Anonymous. Tous ont en commun de défendre l'idée selon laquelle les intérêts du " peuple " ne sont pas dignement défendus par l'" élite " politique en place.

On distingue toutefois un sous-groupe plus politisé. Eux affichent leur couleur, et elle est tantôt jaune, tantôt brune, parfois les deux. Près d'un cinquième (18,7 %) des profils étudiés affichent une sympathie pour le mouvement des " gilets jaunes ", souvent liée à un rejet du gouvernement actuel. A l'image de Christophe Chirat, restaurateur dans la banlieue lyonnaise et modérateur du groupe " Soutien au professeur Didier Raoult ", qui est un membre actif du groupe " Gilets jaunes Auvergne-Rhône-Alpes ". Ils sont majoritaires chez les pro-Raoult proches de La France insoumise.

Plus de 15 % témoignent plutôt d'un intérêt politique pour le Rassemblement national (RN) ou, plus rarement, pour l'Union populaire républicaine (UPR). Cocréateur du groupe " Didier Raoult Vs Coronavirus " (plus de 470 000 membres), Hugues Rondeau est l'ancien maire de Bussy-Saint-Georges (Seine-et-Marne) et se revendiquait autrefois du Centre national des indépendants et paysans, un parti conservateur dont le président a soutenu Marine Le Pen à l'élection présidentielle de 2017.

L'autre créateur du groupe, Serge Benichou, affirme sur son profil que les mouvements " antifascistes, féministes, bobos, écolos, végans sont les mouvements fascistes du XXIe siècle ", partage des vidéos d'Eric Zemmour et relaie des messages de soutien au président américain, Donald Trump.

Une dominante de pro-"gilets jaunes" et de droite souverainiste

Mais on trouve aussi dans la " Raoultsphère " des anticapitalistes proches de la gauche radicale et des " gilets jaunes ", ou des sympathisants Les Républicains (LR) pro-forces de l'ordre, dont certains sont hostiles aux " gilets jaunes ". André Nwatchock, créateur du troisième plus gros groupe pro-Raoult, a par exemple affiché à de multiples reprises son soutien à Rachida Dati, candidate LR à la Mairie de Paris.

Comme souvent sur Facebook, les publications les plus populaires sont des vidéos humoristiques, des conseils pratiques (comment faire un masque soi-même) ou des messages de solidarité.

Humour, appels à la solidarité, coups de gueule... Les 10 contenus les plus partagés sur les groupes Raoult

Mais des messages dessinent une crise opposant de manière manichéenne un sauveur à des cyniques, comme l'illustre une publication postée dans " La Voix du peuple ", un groupe composé de 40 000 internautes : " On vit dans un monde où on préfère vous pister pour vous verbaliser que vous dépister pour vous soigner ", ou encore " On donne le permis d'euthanasie sur les personnes âgées au lieu de les tester et les sauver... Ce sont des assassins... "

Didier Raoult est, sans surprise, le premier sujet de conversation des groupes à son nom, avec 18,8 % des messages portant sur sa personne. Les membres des groupes sont invités à publier sa photo en image de profil ou un médaillon indiquant " Je soutiens Didier Raoult ". Alors que l'émoji exprimant la colère était omniprésent dans les groupes de " gilets jaunes ", l'icône la plus partagée chez les pro-Raoult est le cœur, symbole de l'attachement au professeur marseillais et, par extension, au personnel médical.

Signe de la mythification du personnage, les internautes lui prêtent des propos qu'il n'a jamais tenus. Ainsi, Didier Raoult n'a jamais dit : " En temps de guerre, on nous donne des ordres. Nous, on a besoin de moyens. " Ce cri d'alarme n'émane pas de l'infectiologue mais du médecin et romancier toulousain Baptiste Beaulieu. Ces deux citations figurent pourtant dans le top 10 des publications les plus partagées.

Le professeur Raoult est présenté comme l'unique figure scientifique rationnelle dans une période d'incertitude alimentée par les contradictions gouvernementales. " Il s'est comporté comme un résistant de la première heure. Quand l'Etat parlait de guerre, lui parlait de succès et d'espoir ", assure au Monde Serge Benichou, cocréateur du groupe " Didier Raoult Vs Coronavirus ".

" Ce n'est ni un messie ni un charlatan mais un médecin qui soigne ", abonde Hugues Rondeau, à l'origine de deux groupes de soutien. " Apporter du calme là où la panique règne me semblait être une bien meilleure approche ", expose Céline Diaz, créatrice du deuxième plus grand groupe, " Soutien au professeur Didier Raoult ".

Les opinions politiques, le parcours ou la méthodologie du professeur ne sont presque jamais mentionnés, et encore moins questionnés. Il apparaît comme un homme providentiel qu'il faut protéger en retour, par des chaînes de messages ou des pétitions. A l'image d'une publication s'inquiétant qu'il soit " en danger de suspension à cause de son usage de la chloroquine ".

La figure de Didier Raoult se nourrit aussi d'une fierté régionale. Parmi les membres de ces groupes affichant un club sportif de cœur, ils sont 41 % à citer l'OM - de très loin le club le plus évoqué. Un détail pas si anecdotique : le soutien à l'infectiologue et à son IHU est parfois présenté comme une forme de " supportérisme " sudiste.

A travers lui, certains de ses défenseurs se veulent les porte-voix des " mots directs venus de la France du terrain, de la terre, du plus près ". Dans les deux cas, une aversion commune pour Paris, perçu comme un centre du pouvoir lointain et déconnecté de la réalité. " C'est un vieux conflit Paris-province exacerbé par le chauvinisme naturel du Marseillais ", juge Céline Diaz, elle-même habitante de la cité phocéenne.

Le traitement à base d'hydroxychloroquine est l'autre thème récurrent (16 % des messages). Depuis fin mars, la " Raoultsphère " relaie de manière univoque tout élément clamant sa supposée efficacité. Par exemple, une étude chinoise portant sur 15 cobayes - un échantillon très faible - est prise pour argument d'autorité, les chiffres de l'IHU de Marseille sont partagés avec triomphalisme, sans mentionner les doutes émis par plusieurs experts sur leur solidité.

Cette ferveur témoigne d'une méconnaissance de la démarche scientifique. Aujourd'hui encore, les preuves de la supposée efficacité du traitement promu par Didier Raoult manquent. Les " raoultistes " ne sont pas des épistémologues : leurs publications visent moins à débattre de l'efficacité thérapeutique de l'hydroxychloroquine qu'à en défendre mordicus l'usage.

Cette obsession aboutit parfois à des confusions. On lit ainsi que le traitement " fonctionne pour l'armée mais pas pour le peuple ". L'armée a reconnu avoir acheté des stocks à titre préventif, " par précaution ", mais nie avoir traité des militaires avec, contrairement à une rumeur tenace.

Critique du gouvernement et tentation complotiste

L'adhésion sans réserve à la figure de Didier Raoult, la défense unilatérale de l'hydroxychloroquine, associées à des discours réducteurs, finissent par dessiner une explication simpliste de la crise du Covid-19. En substance : une solution existerait, et toute critique de celle-ci ne relèverait pas du débat scientifique, mais d'un scandale d'Etat, voire d'un complot pharmaceutique mondial.

Les défenseurs de Didier Raoult sont persuadés que l'infectiologue est décrié au nom d'intérêts financiers. L'analyse des messages et de leurs auteurs montre que le " raoultisme " compte peu de profils issus des sphères complotistes, mais plutôt des internautes désarmés face à des questions scientifiques complexes, et sensibles à un schéma d'explication manichéen. En voici un exemple :

" Donc on nous explique qu'injecter du plasma sanguin de personnes guéries du Covid-19 à des personnes touchées serait moins dangereux que prescrire le traitement du professeur Didier Raoult qui a fait ses preuves et dont on connaît les effets secondaires et qui existe depuis soixante-dix ans ??? Et, comme par hasard, c'est [la professeure] Karine Lacombe qui conduit cette étude. Pour rappel, elle est opposée au traitement du professeur Didier Raoult. "

Un autre gestionnaire d'un des plus gros groupes interroge :
" Je ne suis pas adepte des théories du complot mais j'avoue avoir été perturbé avec le classement de la chloroquine en substance vénéneuse. Hasard du calendrier ? "
Les groupes pro-Raoult agissent ainsi comme une porte d'entrée vers des raisonnements intentionnalistes typiques de la rhétorique conspirationniste.

La critique des pouvoirs publics est un autre thème central. Ils sont 14 % à épingler ce qu'ils estiment être l'amateurisme du gouvernement, et même 16 % à crier au scandale d'Etat. Dans la première catégorie se retrouve une rhétorique proche de celle des " gilets jaunes ", faite de sarcasmes et de moqueries. " Nous sommes en "guerre" et j'ai l'impression que c'est La 7 e Compagnie, s'amuse un internaute.Une caricature du ministre de la santé, Olivier Véran, est accompagnée du texte suivant : " Chloroquine ? Prudence ! Plutôt que de guérir de façon hasardeuse avec le traitement du professeur Raoult, il est préférable de mourir sans prendre de risque. "

La seconde catégorie de message est plus accusatrice, dénonçant une politique perçue comme cynique, voire meurtrière. Ainsi une caricature met dans la bouche du premier ministre, Edouard Philippe, et dans celle du président, Emmanuel Macron, la phrase " Vous pouvez tous crever ".

Certains sont trompeurs. Une publication accuse par exemple le gouvernement d'être responsable de la mort de jumelles soignantes - sans préciser que ce fait divers s'est déroulé au Royaume-Uni. D'autres s'appuient sur des faits réels, comme la pénurie initiale de masques, le refus opposé à un généticien de produire des tests de dépistage, une enquête de Mediapart sur les conflits d'intérêts au sein du conseil scientifique, ou encore l'absence de mesures d'hygiène lors d'une liaison aérienne. Des thèmes justifiés par Céline Diaz, créatrice du deuxième groupe le plus populaire :
" La gestion de la crise et la critique du gouvernement se sont naturellement greffées, car tout a été fait à l'opposé de ce que nous voulions soutenir, à savoir le calme et le principe de précaution. "
Elle refuse toutefois d'y voir l'illustration d'un antimacronisme primaire : " L'initiative, à la date de création du groupe, n'était pas politique puisque les mesures étaient encore en train d'être déterminées. "

La course dans la recherche d'un vaccin contre le Covid-19, les déclarations contradictoires des autorités sanitaires sur les masques, la gestion du confinement..., tout ce contexte d'incertitudes a favorisé la désinformation sur les réseaux sociaux.

On trouve sur Internet un nombre non négligeable de théories du complot et la question d'un " lobby des laboratoires " dans l'élaboration d'un vaccin revient souvent. Les groupes Facebook à la gloire de Didier Raoult n'y ont pas échappé, avec une adhésion prononcée au complot de " Big Pharma ", l'idée que les entreprises pharmaceutiques manipuleraient la recherche scientifique afin d'optimiser leurs profits.

Dans les publications les plus populaires, la figure d'Emmanuel Macron, président jugé " probusiness ", se confond avec la culture du profit attribuée aux grandes entreprises pharmaceutiques. La critique du gouvernement et la dénonciation de " Big Pharma " s'y confondent, au point que le chef de l'Etat sert de visage aux laboratoires dans certaines caricatures.

Le thème du cynisme de l'industrie pharmaceutique s'articule au soutien à l'infectiologue, comme l'exprime un autre appel attribué à tort à Didier Raoult : " J'ai besoin de votre soutien français. Mes détracteurs me combattent sans raison. L'argent ne doit pas être au-dessus de l'humain. "

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Une exploration de la " Raoultsphère " sur Facebook

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Ils s'appellent Céline, Afif, Marie-Claire, Abou, Rolland, Carole, Nesrine, Raquel ou encore Jean-Louis. Ils habitent dans le sud de la France ou en Afrique, certains sont proches des " gilets jaunes ", d'autres sont des supporteurs de l'Olympique de Marseille (OM) ou des militants souverainistes. Leur point commun ?

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Mise au point sur le système de publication dans les revues scientifiques.
Mr Raoult connaît très bien cette manipulation  et publie dans son propre journal( enfin, celui de son bras droit)

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Si l'épidémie de Covid-19 a bouleversé un certain nombre d'aspects de notre vie quotidienne, numérique et économique, il existe un autre domaine où elle a apporté de vrais changements: celui de la publication scientifique à portée médicale.

En quelques mois, la recherche est entrée dans l'ère de ce que l'on pourrait appeler le binge-publishing, avec l'essor des plateformes de prépublication ( preprint) mais aussi de publications évaluées de faible qualité, parfois très rentables.

Boom des "preprints"

Il est d'usage que les scientifiques soumettent un article présentant les résultats de leurs recherches à une revue. Si celle-ci l'accepte, elle le fait relire par un comité de pairs (les reviewers), qui peut demander à ce que le texte soit retravaillé avant publication. Nommée peer review,cette procédure estcensée garantir la qualité des études publiées. Une fois parus, les articles sont généralement payants.

Mais depuis quelques années, avec l'émergence du mouvement des sciences ouvertes promouvant le partage des connaissances, les serveurs de prépublication se sont développés. Les équipes de recherche peuvent y déposer leur papiers en détournant la peer review initiale; ils seront ensuite commentés directement sur la plateforme ou sur PubPeer.

Les résultats des preprints sont susceptibles d'être largement diffusés au grand public. Or, le public peut ne pas être en mesure d'évaluer la qualité de l'information.

Clara Locher, Praticienne Hospitalière Universitaire en pharmacologie clinique

Pour Mathieu Rebeaud, doctorant en biochimie, "l'intérêt des serveurs de preprints est de protéger son travail. Le reviewing et le partage des informations sont en général assez longs dans le journal auquel on soumet -environ six mois dans un cas classique. En mettant son article sur un serveur, on peut parfois capter l'intérêt d'autres scientifiques et ainsi protéger ses propres découvertes, en montrant qu'on est le premier à avoir obtenu tel ou tel résultat".

Si cette pratique a été adoptée assez précocement en mathématiques ou en biologie, les sciences médicales étaient jusqu'à la crise du Covid-19 plus réticentes à faire usage des preprints, du fait du caractère sensible des données présentées.

"Les résultats des preprints sont susceptibles d'être largement diffusés au grand public. Or, le public peut ne pas être en mesure d'évaluer la qualité de l'information et adopter par conséquent un comportement à risque pour sa santé. D'ailleurs, le site medRxiv [un serveur de prépublication en recherche médicale, ndlr] précise qu'ils "ne devraient pas être traités par les médias comme une information établie"", souligneClara Locher, praticienne hospitalière universitaire en pharmacologie clinique, qui lance avec son collègue Florian Naudet une étude sur le sujet.

L'existence de medRxiv est récente: le service a été lancé en août 2019. "L'épidémie de Covid a accéléré le recours aux serveurs de preprints, avance la chercheuse. R ien que sur medRxiv, on compte à ce jour 5.355 articles publiés sur la thématique Covid, auxquels il faut ajouter les 1.046 postés sur la plateforme bioRxiv [dédiée à la biologie, ndlr]. "

La science pour les nuls

Le vrai problème que semble poser l'explosion des preprints durant la pandémie est leur partage, notamment sur les réseaux sociaux, et leur viralité.

Le grand public, mais également les journalistes voire des médecins pas toujours très au fait de la dimension préliminaire de l'information donnée en prépublication, ont eu tendance à prendre leurs conclusions pour argent comptant.

Des petites études en faveur de l'efficacité de l'hydroxychloroquine ont été mises en avant sur les réseaux, mais jamais publiées après coup.

Mathieu Rebeaud, doctorant en biochimie

Résultat: beaucoup de cafouillages et de données contradictoires sans usage du conditionnel, que ce soit en matière de traitements, de modes de diffusion du coronavirus ou de prévention.

Les preprints ont également pu être vecteurs de fake news, déplore Mathieu Rebeaud, qui a suivi de très près ces publications dès le début de l'épidémie: "Certains papiers ont été retirés au stade de preprint, à l'image de l'étude du professeur Perronne, qui a été mise en avant par Didier Raoult. Des petites études en faveur de l'efficacité de l'hydroxychloroquine ont été mises en avant sur les réseaux, mais jamais publiées après coup. Des résultats fantaisistes sur la bactérie Prevotella ont envahi le débat, suggérant que le SARS-CoV-2 était plus dangereux en présence de cette bactérie."

Ce constat pointe sans doute l'une des limites de la science ouverte, tout particulièrement lorsqu'elle intéresse un public peu éduqué à la notion de doute et en mesure de "favoriser la dissémination d'informations de maigre qualité".

Du côté de la recherche hospitalière mais également des essais de grande ampleur (comme RECOVERY) et de la recherche industrielle, on note un usage intensif du communiqué de presse qui, s'il ne remplace pas forcément le preprint, le précède.

L'étude de l'AP-HP sur le tocilizumab a par exemple donné lieu à une communication avant même une publication scientifique; cette dernière n'a pas vu le jour, puisque le comité indépendant de surveillance et de suivi des données a démissionné.

Si elle n'est pas nouvelle, cette pratique pose particulièrement question lors d'une crise aussi grave et dans un contexte où les molécules et vaccins sont produits par des laboratoires cotés en Bourse, les cours étant sujets à de fortes variations provoquées par les effets d'annonces.

Publications et points Sigaps

Il est un autre versant assez sombre de la science médicale que la crise du Covid-19 a porté à la connaissance d'un public plus large: le mécanisme des points Sigaps (pour "Système d'interrogation, de gestion et d'analyse des publications scientifiques"), qui se transforment en euros sonnants et trébuchants pour les établissements de santé menant des travaux de recherche.

Ce système est directement lié à la tarification à l'activité (T2A) mise en place en 2004. Il s'agit d'un mode de financement unique des établissements de santé, publics et privés, reposant sur une logique de mesure de la nature et du volume des activités, et non plus sur une autorisation de dépenses.

Dès que l'on parle d'argent, on peut biaiser le système.

Professeur Francis Berenbaum, chef du service de rhumatologie de l'Hôpital Saint-Antoine (Paris)

"Dans beaucoup d'établissements publics, de nombreux personnels médicaux consacrent du temps à la recherche et à l'enseignement, ce qui réduit le temps passé au soin", indique le professeur Francis Berenbaum, chef du service de rhumatologie de l'hôpital Saint-Antoine et responsable des équipes du Centre de recherche Saint-Antoine, à Paris.

"Dès lors, le Sigaps permet d'équilibrer les moyens et de valoriser l'activité de recherche et d'enseignement,poursuit-il. Il s'appuie sur les publications de l'équipe, avec un calcul basé à la fois sur le facteur d'impact et la notoriété de la revue et sur le rang du personnel dans les auteurs du papier. Chaque point Sigaps a une valeur de 648 euros donnés par le ministère de la Santé aux établissements -ce qui permet de combler une part des déficits des hôpitaux. Puis, hôpital par hôpital, il y a une négociation pour que l'argent soit fléché vers les équipes publiantes."

En toute logique, si une équipe publie un certain nombre d'articles dans des revues bien classées, elle rapporte une somme conséquente à son hôpital. Mais la T2A a ses limites: "Dès que l'on parle d'argent, on peut biaiser le système", regrette Francis Berenbaum.

Le désormais célèbre Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée Infection de Marseille, dirigé par le professeur Raoult, pourrait bien constituer un exemple de contournement des règles du jeu.

Beaucoup de publications de son équipe de recherche sont parues dans la revue New Microbes and New Infections, créée en 2013 etéditée par le groupe Elsevier. Ce titre paraît en quelque sorte être juge et partie: plusieurs scientifiques du laboratoire de l'IHU font partie du comité éditorial dirigé par le professeur Michel Drancourt, lui-même à la tête de l'unité de recherche Microbes, évolution, phylogénie et infection ( Mephi) et bras droit de Didier Raoult.

"Il est tout à fait possible d'envoyer son article à son propre journal: l'éditeur doit alors faire appel à des reviewers indépendants. Cela prend un certain temps, néanmoins,explique le professeur Berenbaum. Mais dans le cas de l'IHU et de New Microbes and New Infections, le temps entre la soumission et la publication est extrêmement court, parfois un ou deux jours, ce qui ne permet pas un reviewing en bonne et due forme."

"En outre, la somme de publications est impressionnante et leur qualité est très faible -parfois des actes de colloque, parfois des auto-citations", continue le médecin. De fait: entre 2016-2020, Didier Raoult a cosigné 234 papiers dans New Microbes and New Infections, soit un tiers de son total pour cette période et 8% du total de ses articles depuis quarante-et-un ans.

Dès lors que ces publications paraissent, elles rapportent de l'argent à l'AP-HM auquel est rattaché l'IHU, et une partie -environ 20% selon les sources, mais les calculs sont opaques- est directement reversé à l'institut. "Est-ce un détournement d'argent public ou bien juste un manque d'éthique personnelle? À vous de juger", conclut le professeur Berenbaum.

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Le Covid-19 a fait basculer la recherche dans le "binge-publishing"

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La pandémie a provoqué une frénésie de publications scientifiques contournant l'exigence de la "peer review". Si l'épidémie de Covid-19 a bouleversé un certain nombre d'aspects de notre vie quotidienne, numérique et économique, il existe un autre domaine où elle a apporté de vrais...

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Une vidéo sur les liens politiques de Raoult.
Ou comment habit ne fait pas le moine.

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Usul. Didier Raoult et sa chloroquine, vrais espoirs ou faux-semblants ?

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Journal indépendant marseillais, qui a enquêté sur les conditions de travail à l’IHU.
Édifiant.

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Le document fait 40 pages et pourrait être comparé à la soupape d'une cocotte-minute : des dimensions modestes soumises à une grosse pression. Ce lundi, le comité hygiène, sécurité et conditions de travail (CHSCT) de l'Inserm doit valider le document final concernant les conditions de travail au sein de l'Unité de recherche sur les maladies infectieuses tropicales émergentes (Urmite). Une unité d'où remontent depuis plusieurs mois des accusations dénonçant des conditions de travail exécrables.

Le 7 juillet dernier, des représentants de l'administration et des personnels des quatre tutelles de cette unité dirigée par Didier Raoult visitaient de concert les locaux installés au sein de l'institut hospitalo-universitaire (IHU) d'infectiologie de la Timone. Nous avons pu consulter une des ultimes versions provisoires de ce rapport. Il reprend les éléments dénoncés par le biais d'une lettre anonyme collective rédigée par des ingénieurs de recherche et techniciens sur les conditions de travail au sein de cette unité ( Lire notre article). Le tableau général est sévère même si le directeur de l'Urmite et de l'IHU, Didier Raoult se dit "serein", persuadé "que cette affaire est en train de se dégonfler" comme le rapporte La Provence dans son édition de vendredi. Joint par Marsactu par téléphone et mail, ce dernier ne nous a pas recontactés.

26 constats et préconisations

La lecture de ce rapport et des 26 "constats et préconisations" qui le concluent ne laissent pas une impression de soufflet dépressurisé, bien au contraire. Et ce malgré les conditions particulières de la visite des représentants des tutelles. En effet, le directeur de l'unité n'a transféré que tardivement le message adressé par les tutelles devant informer les personnels de leur visite. Ainsi certaines auditions collectives comptaient plus de représentants des CHSCT que de travailleurs de l'Urmite.

C'est le cas notamment des doctorants. À ce propos, les rédacteurs soulignent avec un brin d'ironie : "Il est à noter que le jour de la visite du comité se déroulait au sein de l'IHU la "Journée Scientifique de l'IHU " qui concernait l'ensemble des étudiants, ce qui explique sans doute le peu d'étudiants présent à la rencontre avec le comité : 4 sur 200..."

Clivage entre les personnels

L'ensemble des auditions collectives laissent clairement percevoir des personnels clivés en plusieurs groupes antagonistes. Ce clivage apparaît dans le compte rendu de l'audition des personnels techniques.

D'une manière générale, il y avait une tension palpable entre deux groupes bien distincts et bien identifiés. Un effet de clans est apparu, avec d'un côté celles et ceux qui exprimaient leurs souffrances et celles de leurs collègues, et d'un autre celles et ceux qui s'insurgeaient à l'écoute de ces plaintes et exprimaient, au contraire, leur bien-être. Les agents du troisième groupe sont restés silencieux.

Cette guerre des "clans" entre les partisans de la méthode Raoult et ceux qui disent en souffrir s'est poursuivie dans les semaines qui ont fait suite à cette visite. L'un des directeurs de recherche de l'Urmite, Philippe Parola, a ainsi publié une pétition de soutien intitulée "Laissez nous travailler" et signée par 333 personnes, toutes fort élogieuses au sujet de l'Urmite, de l'IHU, et du professeur Raoult et de ses équipes.

Langues déliées

À l'inverse, parmi certains anciens de l'Urmite, les langues ont commencé à se délier. Leurs témoignages anonymes que Marsactu a pu recueillir recoupent largement les points de vue soutenus dans le rapport. Un ancien ingénieur de recherche de l'Urmite, explique ainsi que Didier Raoult semble fonctionner "avec un tableau dans la tête". "Un tableau à entrées multiples avec deux colonnes. Il vous considère plus ou moins bien selon votre statut, médecin, pharmacien, chercheur, ingénieur... Et plus ou moins bien selon que vous êtes un homme ou une femme, explique-t-il. Nous avions des réunions de groupe le vendredi et j'ai souvent vu des femmes partir en pleurs."

L'ingénieur aujourd'hui signifie ainsi que le directeur de recherche lui a clairement signifié "un ingénieur, ça ne publie pas" à l'arrivée dans son service. Il poursuit son portrait-charge : "Il manipule au mieux les plus soumis ou ceux qui ont les dents longues selon la vieille technique de la carotte et du bâton. Cela ne marchait pas pour moi parce que je n'ai pas forcément de grosse ambition. En revanche, cela se concrétisait par de longs mois au placard, ce qui entraînait forcément une démotivation." L'ingénieur a fini par quitter le service et la ville.

Grande frustration

Si les éléments sur le sexisme supposé du directeur ne transparaissent pas dans les témoignages recueillis par la délégation du CHSCT, les personnels interrogés tout comme les écrits soulignent une grande frustration ressentie par certains. C'est ce que résume le rapport du CHSCT : "Certains ingénieurs et techniciens (IT) nous ont indiqué, oralement ou dans les témoignages écrits, avoir le sentiment que leur travail n'était pas reconnu par la hiérarchie. Lors de l'entretien avec les personnels chercheurs, un chef de service nous a clairement indiqué ne pas faire signer systématiquement tous les IT ayant participé aux expériences". Ce constat se traduit sèchement par la recommandation suivante : "Rappeler les règles éthiques en termes de signature des articles scientifiques".

Ces tensions dans le travail sont également ressenties par certains doctorants qui décrivent des situations de harcèlement moral. "Notre directeur de recherche, proche de Didier Raoult, avait beaucoup de mal à supporter la pression que ce dernier lui mettait pour obtenir des résultats, explique l'un d'eux. Du coup, de manière pyramidale, cette pression retombait sur nous". Il a ainsi le souvenir de réunions "work in progress" où les étudiants dont le travail ne convainquait pas étaient humiliés par les directeurs de recherche, Raoult en tête. " Après on ne les revoyait plus", dit-il.

Harcèlement quotidien

Durant sa première année de thèse, ce chercheur dit avoir subi une pression quotidienne de son directeur de thèse : "Il était présent 4 à 6 heures par jour à la paillasse à côté de moi, en me harcelant en permanence, soulignant combien j'était nul à ses yeux. Longtemps, j'ai baissé la tête mais un jour, j'ai craqué en explosant violemment. J'ai quitté le service et je n'ai pu le réintégrer qu'après m'être excusé auprès de lui". Ce harcèlement s'est poursuivi de manière périodique jusqu'à sa soutenance durant laquelle le directeur de thèse a repris ses reproches devant témoins. "Heureusement, cela ne m'a pas empêché d'obtenir ma thèse ".

Du fait de l'absence de doctorants lors de la visite de la délégation des CHSCT, ce témoignage que nous avons recueilli ne trouve que peu d'écho dans le rapport à paraître même si deux témoignages écrits décrivent une absence de soutien et "mépris et maltraitance verbale durant les réunions". Le rapport préconise toutefois que "les tutelles doivent initier un plan d'action de formation de management pour les chefs d'équipes, encourager un style de management participatif et sensibiliser l'ensemble du personnel aux risques psycho-sociaux, en y incluant les aspects juridiques".

Problèmes de confinement

Mais le document validé par les quatre tutelles ne s'arrête pas qu'aux aspects humains des conditions de travail. Il décrit par le menu un certain nombre de manquements factuels dans l'organisation du laboratoire, y compris dans le respect des règles d'hygiène et de sécurité "basiques" au sein d'un laboratoire où les personnels manipulent des " agents biologiques pathogènes". Cela vaut également pour les règles de confinement spécifiques associées à chaque type de micro-organisme selon leur dangerosité. Là encore, les normes en vigueur ne sont pas toutes respectées.

Ces éléments nombreux et répétés font état d'une mauvaise prise en compte des attentes des personnels dans la construction de l'Institut, de matériaux défectueux, inadaptés voire non conformes à la réglementation.

Les blouses obligatoires ne sont pas fournies aux étudiants et ceux-ci doivent les laver à tour de rôle, ce qui ne répond aux règles d'hygiène et de sécurité en vigueur, compte tenu de la dangerosité des éléments manipulés. "Des blouses lavées à la laverie du coin alors que nous sommes dans une unité d'infectiologie, on croit rêvé", siffle un syndicaliste.

La longue liste des 26 constats et recommandations qui concluent le rapport témoigne en creux d'une certaine légèreté de la direction de l'unité dans la prise en compte des règles encadrant le travail, fut-il celui d'équipes de recherche de très haut niveau.

Ainsi l'unité n'a pas de conseil de laboratoire permettant de discuter régulièrement et de manière démocratique de l'organisation du travail en son sein. De la même façon, elle ne possède pas de règlement intérieur mis à jour et correspondant à l'ensemble des différentes "maisons" d'où proviennent les personnels. Le texte en vigueur émane du seul CNRS et date de 2008. Les parties manquantes sont remplacées par des annotations manuscrites.

Un comité avec un seul nom

Ainsi au chapitre "comité spécial d'hygiène et de sécurité" qui prévaut dans un service qui comprend plus de 50 personnes, la composition dudit comité ne comprend qu'un seul nom : Didier Raoult. À l'issue de l'entretien avec ce dernier, les représentants du personnel notent "que la politique en matière de prévention n'a pas été clairement définie par le directeur d'unité. Il gère les accidents quand ils arrivent... du mieux qu'il peut".

Sévère, ce rapport des CHSCT aura des conséquences à quelques mois d'une scission de l'ancien Urmite en trois nouvelles unités rattachés à l'IHU d'infectiologie. Si elles sont suivies d'effets, les recommandations du rapport pourraient améliorer les relations de travail au sein des laboratoires. En revanche, ce rapport et l'inspection diligentée par le ministère dans la foulée pourrait avoir des conséquences directes sur le soutien des quatre tutelles (CNRS, Inserm, IRD et AMU) à ces trois futures unités.

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Sévère rapport sur l'unité de recherche du professeur Raoult | Marsactu

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Le document fait 40 pages et pourrait être comparé à la soupape d'une cocotte-minute : des dimensions modestes soumises à une grosse pression. Ce lundi, le comité hygiène, sécurité et conditions de travail (CHSCT) de l'Inserm doit valider le document final concernant les conditions de travail au sein de l'Unité de recherche sur les maladies infectieuses tropicales émergentes (Urmite).

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Un très bon résumé sur tout!

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Le 26 février dernier, un infectiologue bien connu du nom de Didier Raoult sortait sur Youtube une vidéo très modestement titrée " fin de partie pour le covid-19 " . Le covid n'étant pas un jeu, à la mi-mai la " partie " n'est pas terminée. Avec 27 000 mort.e.s en France et plus de 300 000 dans le monde, force est de constater que la bravade prend des airs de baudruche macabre.

Depuis le début du mois de mars, particulièrement en France mais également aux USA ou en Amérique du Sud, le pseudo débat autour non seulement du traitement proposé par le Dr Raoult (Hydroxychloroquine + azithromycine) mais également autour du Dr Raoult lui-même, agite l'ensemble des milieux scientifiques, de discussion populaire mais également les réseaux militants.

D'après nous, cette focalisation et cette énergie dépensée à débattre non seulement d'un traitement qui était d'emblée peu prometteur et qui, , s'est in fine montré inefficac e mais aussi des interventions plus que contestables d'un docteur visiblement peu préoccup é de considér ations éthiques ont fait perdre un temps précieux à nos luttes, à notre élaboration politique et à notre positionnement en terme santé, de médecine, etc.

Par ailleurs, cette focalisation est également néfaste du point de vue de la recherche médicale et du traitement des patient.e.s.

En effet, des centaines de patient.e.s, après avoir été persuadé.e.s de l'efficacité du traitement à base de chloroquine, refusaient tout autre traitement, empêchant ainsi les études sur d'autres médicaments potentiels d'avancer. Autre fait déplorable : après que le Dr Raoult a invité les malades du Covid-19 à " se jeter sur la chloroquine " , des stocks locaux de médicaments ont effectivement été pris d'assaut, empêchant par là-même les malades notamment de polyarthrite ou de lupus dont la chloroquine est partie du traitement régulier, d'avoir accès à leur médicament.

Enfin, les médecins généralistes ont dû gérer des malades en colère, exigeant le traitement.

Au-delà de la question du traitement, les interventions très médiatisées du Dr Raoult, qui s'appuient sur une méfiance et une colère légitime contre une industrie pharmaceutique peu scrupuleuse, contribuent à véhiculer des idées complotistes sur le fonctionnement de la société et à semer le trouble sur la dangerosité réelle de la maladie, qui sont tous les deux un frein à l'auto-organisation sanitaire et politique de notre classe, essentiels dans une épidémie touchant de plein fouet les plus pauvres.

Après d es mois d'inefficacité chiffrée, de dizaines d'études abandonnées, de preuves pharmacocinétiques de l'inefficacité clinique de la chloroquine et de ses dérivés, nous constatons que le sujet occupe toujours une place prépondérante dans nos discussions militantes.

L'objectif de cet article est donc de participer, pour reprendre une formule du Dr Raoult, à une " fin de partie pour la chloroquine et le Dr. Raoult " .

Mon médecin de droite

Le palmarès politique et personnel du Dr Raoult est éloquent à plus d'un titre : climatosceptique , accusé d'avoir couvert le harcèlement sexuel d'un de ses collègues , lui-même connu pour sa tendance au harcèlement dans le cadre professionnel, ses coups de colère et ses humiliations , le Dr Raoult n'est pas, politiquement et éhiquement , proche de nos luttes.

Lorsqu'on cherche qui l'a mis et continue à le mettre sur le devant de la scène, nous constatons que les premières mentions de la chloroquine comme traitement efficace émanent de réseaux un peu différents, et plus à droite. D'abord vanté par Valérie Boyer, Christian Estrosi et d'autres membres de la droite dure homophobe et raciste, le Dr Raoult a très vite été porté aux nues par le tristement célèbre forum de le " 18-25 " , l'extrême-droite complotiste, Alain Soral, Alexandre Benalla et bien d'autres . Depuis, il est devenu l'une des personnalités les plus mentionnées par notamment Dieudonné ou le site d ' extrême-droite Valeurs actuelles, qui publie même un des déclarations chocs de son champion. Dernier fait notable, il participe à la dernière revue " intellectuelle " en ligne de Michel Onfray, nommée sobrement et sans honte " front populaire best-of " . conservatrice et patriote

Cependant , que ce docteur soit encensé par la droite et l'extrême-droite, qu'il couvre ses collègues accusés de harcèlement sexuel et qu'il soit lui-même connu pour harceler et humilier ses collaborateurs-trices, ça ne dit pas que son traitement n'est pas efficace.

Mon médecin pas très honnête

Suspicion de fraude : Il est à signaler que Raoult et son équipe ont été interdits de publication de 2006 à 2007 par l'American Society for Microbiology, pour su spicion de fraude (il aurait photoshoppé des photographies provenant d'un microscope ! ).

Ses laboratoires ont été privés en 2018 des tutelles CNRS et INSERM car leur travail n'apporte " pas de bénéfice scientifique " .

Raoult est donc le chercheur le plus cité en microbiologie tout simplement car il publie énormément (plus de 2600 publications à son actif, dont moins de 4% dans des revues ) il signe donc d'avantage de papiers qu'il ne peut en écrire, mais même qu'il ne pourrait en lire ! à haut impact international

Nous pensons que cet ensemble de faits légitime un questionnement sur l'intégrité scientifique du Dr Raoult, ainsi que son honnêteté dans sa présentation de résultats.

Mon médecin en trottinette

Il faut quand même l'avouer, les déclarations chocs de Didier Raoult sur la non - dangerosité de l'épidémie sont un vecteur de plus d'une méfiance légitime à son encontre. Son analyse de la dangerosité du virus, de ses modes de propagation, est, de bout en bout, fausse.

En février, il tonitruait que le Covid-19 faisait moins de morts que " les accidents de trottinette " . En mars, c'était toujours " moins dangereux qu'une grippe " . En avril, il se concentre sur la promotion de son inefficace traitement.

Fin avril, la baisse du nombre de mort.e.s par jour lui permettant de reprendre ses provocations sans paraître trop irrespectueux, c'est reparti dans la " croyance " avec de nouvelles déclarations. En effet, Didier Raoult ne pas à une deuxième vague. croit

L'omniprésence du concept de croyance dans le langage d'un médecin - chercheur, nous semble fortement problématique et participe à un questionnement légitime sur sa méthodologie. En effet, son r ôle devrait être d'expliquer, faits à l'appui, pourquoi et dans quelle mesure il est probable qu'une deuxième vague épidémique survienne ou non. Le consensus épidémiologique se situe aujourd'hui du côté d'une continuité de la propagation de l'épidémie - le débat se situant en fait sur la forme et l'ampleur de la deuxième vague, et non son existence .

De plus, diffuser des idées fausses sur la dangerosité de l'épidémie, dans un contexte où l'État ne mène pas de campagne sérieuse et crédible d'information massive sur le virus, contribue à mettre en danger les individus et leur entourage, en faisant croire qu'il n'y a pas lieu de changer ses habitudes. Sans compter qu'à une échelle large, une épidémie se contient si tout le monde prend ses précautions.

Mon médecin victime de complot ?

À en lire certain.e.s, Didier Raoult serait victime d'un " complot de big pharma " et des médecins parisiens.

Nous ne reviendrons pas ici sur l'origine antisémite des allégations contre Agnès Buzyn et son mari Yves Lévy , et sa diffusion par les réseaux d'extrême-droite soraliens (Lévy faisant partie de ce qu'il appelle sa " liste de Schindler " ).

Ainsi ce démarcheur sans équivalent de l'hydroxychloroquine, responsable du lancement de plusieurs dizaines d'études, serait victime d'un complot de b ig p ? harma À moins de penser que la chloroquine est produite dans des SCOP autogérées anti-capitalistes, il semblerait plutôt que le Dr Raoult fasse la promotion d'un médicament qui, comme tous les autres, est produit dans un laboratoire bien capitaliste avec des objectifs de profitabilité . En l'occurrence Sanofi, que l'on ne pourra, même avec une mauvaise foi exacerbée, extraire de ce qu'on appelle communément . big pharma

Par ailleurs, les liens de Raoult avec les laboratoires pharmaceutiques et son indépendance vis - à - vis de ceux-ci sont, au bas mot, questionnables .

Désolé donc, mais Raoult n'est pas victime de quelque complot que ce soit. La chloroquine n'a fait l'objet d'aucune censure, elle a b ie n au contr a ire, été sur-prescrite et sur-étudiée comme nous allons le voir dans une seconde partie.

La chloroquine : un médicament inefficace sur-prescrit, sur-étudié, sur-discuté

Sur l'efficacité de la chloroquine et sur les résultats : Raoult ment, il n'y a pas d'autre mot possible.

É tude après étude il a volontairement appliqué un protocole qui empêche l'établissement d'un consensus scientifique (ce qu'on appelle l' ) sur la question. équipoise clinique : pas de groupe témoin, faible nombre de participant.e.s, des patient.e.s sortis de l'étude soit car décédé.e.s ou en réanimation
Ses études sont scientifiquement et méthodologiquement invalides , âge des participant.e.s majoritairement jeune, ce qui augmente les chances de rémission et diminue les risques de complications, échantillons composés majoritairement de malades avec des symptômes légers voire bénins, les de patient.e.s du professeur Raoult vont déjà grandement influencer les résultats de ses études. Malgré ces aménagements inacceptables, l'efficacité démontrée de la chloroquine seule ou avec azithromycine est : nulle. Raoult annonce un taux indétectable de symptômes au bout de 5 jours de traitement d'environ 85%, ce qui est équivalent au taux de rémission moyen sans traitement ! choix

Les autres études menées démontrent deux choses : dans le meilleur des cas il n'y a aucune amélioration , dans le pire des cas des études doivent être arrêtées après l'observation d'une surmortalité .

Au 14 mai, l'ANSM, via l'Agence Espagnole des médicaments, ajoute une mention de vigilance sur de possibles risques neuro-psychiatriques dont " psychose, nervosité, insomnies, dépression, etc. " provoqués par le traitement hydroxychloroquine+ azithromicyne pouvant être aggravés par le confinement.

L'argument principal des supporters de Raoult était que . la chloroquine est un médicament prescrit depuis des décennies pour plusieurs maladies, pour prévenir du paludisme, c'est un médicament qu'on connaît très bien, il n'y a pas de danger à le prescrire largement

Cet argument est :

Fallacieux. Ce n'est pas parce qu'un médicament est reconnu pour son usage dans un cadre spécifique qu'il l'est pour d'autres, ça n'a aucun sens. On " connaît " très bien énormément de médicaments, ce n'est pas une raison pour les prescrire à une échelle de masse (nous parlons ici de traiter plusieurs centaines de milliers voire plusieurs millions de personnes) sans avoir étudié minutieusement l'impact, les effets secondaires, les complications possibles.

Cet argument n'a aucun sens logique : donnerait-on des anti-dépresseurs pour soigner la dhiarrée sous prétexte que le médicament est bien connu ? Ça n'a juste aucun rapport.

Cet argument est également faux : la chloroquine est un médicament qui possède de nombreux effets secondaires, connus et potentiellement dangereux : risques neuro-psych iatriques de comportements psychotiques, en plus d'être un cardio-toxique qui peut entraîner variations du rythme cardiaque, malaises, palpitations voire provoquer le décès .

Raoult et ses supporters ont donc surfé sur un semi-mensonge : en prétendant qu'il n'y avait pas de consensus sur l'efficacité de la chloroquine, il évitait d'avouer que TOUTES les études menées dans des conditions cliniquement acceptables ont démontré ces deux faits : inefficacité et surmortalité possible.

Cependant certains s'appuient sur l'efficacité constatée in vitro de l'hydroxychloroquine pour justifier l'hypothèse qu'elle pourrait être efficace contre la maladie in vivo.

Cependant, tout d'abord, l'effet d'un médicament dépend du système biologique dans lequel il est utilisé. C'est pourquoi des tests in vitro prometteurs ne sont pas toujours confirmés in vivo, loin de là. C'est par exemple le cas de l'hydroxychloroquine, efficace sur le chikungunya in vitro, mais qui aggrave les symptômes in vivo.

En outre, les études de pharmacocinétique fragilisent un peu plus les arguments des partisans du docteur Raoult.

Dans un article publié dans Sciences et Avenir , Olivier Hertel atteste que : pour atteindre la dose théoriquement efficace dans un corps humain il faudrait avaler 67 comprimés de in vitro P laquenil . Soit 13400 mg de chloroquine, ou 7 fois la dose mortelle (2000 mg).

À moins de penser que toutes ces études mentent (pourquoi le feraient-elles ?) et que Raoult soit victime d'un complot de big qui incluent l pharma 'intégralité des équipes scientifiques ayant évalué le traitement (argument non seulement absurde mais en plus imperti nent, comme nous l'avons montré plus haut ), il nous faut, à notre avis, mettre un point final aux tergiversations, errements et inexactitudes qui polluent nos cadres de réflexion et d'élaboration collectives, mais aussi qui freinent l'univers de la recherche médicale dans la découverte d'un traitement véritablement efficace.

Il est urgent d'armer notre camp social contre les mensonges, exagérations et faux espoirs amenés par des leaders charismatiques au comportement de gourou, aux mensonges récurrents et aux positionnements politiques e t éthiques inacceptables. Nous espérons que ce papier saura contribuer à amorcer une pour la chloroquine et son promoteur peu fréquentable. fin de partie

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Fin de partie pour la chloroquine - Alternative Révolutionnaire Communiste

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Le 26 février dernier, un infectiologue bien connu du nom de Didier Raoult sortait sur Youtube une vidéo très modestement titrée " fin de partie pour le covid-19 " . Le covid n'étant pas un jeu, à la mi-mai la " partie " n'est pas terminée.

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Les contradictions de Mr Raoult, qui parle tellement qu’il ne sait plus vraiment ce qu’il raconte.
Bonus: un infectiologue explique pourquoi l’HCQ ne sert à rien.

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ASSEMBLÉE NATIONALE - Auditionné par la commission d'enquête de l'Assemblée nationale ce mercredi 24 juin, le professeur Raoult n'a pas seulement démoli la stratégie du gouvernement et du Conseil scientifique dans la gestion de la crise du coronavirus. Le célèbre infectiologue marseillais a dû aussi répondre aux interrogations des députés le concernant plus directement. Mais ses explications sur une possible "deuxième vague" de l'épidémie de Covid-19, sur ses anticipations épidémiologiques ou encore sur l'absence d'étude randomisée dans ses recherches sur les effets de l'hydroxychloroquine, ont parfois laissé apparaître des contradictions, comme le montre notre montage vidéo en tête de cet article.

"J'ai pas parlé de rebond. J'ai jamais prononcé le mot de 'deuxième vague'...sauf pour vous répondre", a assuré Didier Raoult à la présidente de la commission d'enquête, la députée (LREM) Brigitte Bourguignon qui cherchait à comprendre pourquoi après avoir annoncé notamment le 12 mai la fin proche de l'épidémie, le microbiologiste se montre désormais moins affirmatif. L'expression "deuxième vague" que le directeur de l'IHU-Méditerranée réfute avoir employée, il l'a en réalité déjà prononcée le 15 mai sur sa chaîne YouTube, en écartant cette hypothèse du champ du prévisible. "On voit que cet épisode-là est en train de se résoudre et qu'il n'y a nulle part de deuxième vague ou de dos de chameau, c'est la courbe banale", expliquait-il alors.

"La randomisation ne me convainc pas", a déclaré le professeur Raoult devant les députés afin de justifier le non-recours de ses études sur la chloroquine à un groupe témoin, rendant ainsi impossible une évaluation incontestable de ses résultats comme une partie de la communauté l'aurait souhaité. Pourtant, comme l'a remarqué L'Express, une cinquantaine de minutes plus tôt, Didier Raoult a vanté l'efficacité de son traitement en mettant en avant... des études randomisées. "Il y a eu quatre études randomisées dont trois disent que l'hydroxychloroquine marche mieux que le placebo", a-t-il avancé imprudemment.

"Je ne fais pas de prédiction". Comme il le souligne régulièrement dans ses vidéos, l'infectiologue a répété aux députés qu'il n'aimait pas s'aventurer à imaginer l'évolution d'une épidémie. Mais depuis fin janvier, Didier Raoult a souvent exprimé une vision particulièrement optimiste de la situation. "Il y a trois Chinois qui meurent et ça fait une alerte mondiale, l'OMS s'en mêle", lâchait-il le 21 janvier. "Le virus envahit la Terre? Tout ça c'est des bêtises"; tranchait-il le 17 février. Et de féliciter dans la foulée... le président Trump, en estimant que "la chose la plus intelligente qui a été dite, c'est par Trump qui a dit que cela allait disparaître au printemps", avant de se raviser face à la commission d'enquête en considérant finalement que "tous les gens qui vous diront que l'épidémiologie des maladies infectieuses c'est simple, sont inconscients".
À voir également sur Le HuffPost: Un infectiologue nous explique pourquoi il faut oublier l'hydroxychloroquine

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Raoult nie à tort avoir "jamais prononcé le mot de 'deuxième vague'" (et autres contradictions)

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ASSEMBLÉE NATIONALE - Auditionné par la commission d'enquête de l'Assemblée nationale ce mercredi 24 juin, le professeur Raoult n'a pas seulement démoli la stratégie du gouvernement et du Conseil scientifique dans la gestion de la crise du coronavirus. Le célèbre infectiologue marseillais a dû aussi répondre aux interrogations des députés le concernant plus directement.

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Le positionnement d’une molécule très bien expliqué.

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Décidément...

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Didier Raoult après son audition par la commission d'enquête à l'Assemblée nationale à Paris, le 24 juin. THOMAS COEX / AFP

Le 24 juin, face à la commission d'enquête de l'Assemblée nationale chargée d'examiner la gestion de la pandémie de Covid-19 en France, l'infectiologue Didier Raoult s'est départi de son équanimité face à l'ultime question posée par le député MoDem du Gard Philippe Berta : " pourquoi n'avez-vous pas mené une étude clinique digne de ce nom, dès le départ, qui aurait pu définitivement répondre, oui ou non, l'hydroxychloroquine a un effet ? Vous saviez très bien que ces pseudo-essais cliniques n'étaient absolument pas recevables par qui que ce soit ", s'est interrogé le parlementaire, qui est aussi généticien. Piqué au vif, l'infectiologue marseillais a rétorqué que " moins il y a de gens dans un essai, plus c'est significatif. (...) Tout essai qui comporte plus de 1 000 personnes essaie de démontrer quelque chose qui n'existe pas. " Avant de s'exclamer : " Je suis un grand scientifique ! "

Article réservé à nos abonnés Lire aussi Coronavirus : la longue prescription du professeur Didier Raoult aux députés

Jeudi 25 juin, au lendemain de cet échange, son équipe de l'IHU Méditerranée Infection publiait dans Travel Medicine and Infectious Disease ( TMAID) une vaste étude portant sur 3 119 personnes traitées avec le " protocole Raoult " comparées à d'autres patients ayant bénéficié d'un autre traitement. Conclusion ? " Les résultats suggèrent qu'un diagnostic, un isolement et un traitement précoces des patients Covid-19 avec au moins trois jours d'administration d'hydroxychloroquine et d'azithromycine conduisent à des résultats cliniques significativement améliorés et à une baisse de la charge virale plus rapide qu'avec d'autres traitements. "

Cette étude était très attendue : Didier Raoult l'avait évoquée dans plusieurs des vidéos diffusées par son institut, distillant des schémas que chacun peut désormais examiner à loisir. Comme les précédentes, de plus petite taille, conduites par l'équipe marseillaise, il s'agit d'une étude rétrospective, qui par construction a une force probante plus faible que le standard des essais cliniques prospectifs. Ceux-ci visent à comparer des groupes de patients constitués de façon aléatoire selon des critères prédéfinis, afin d'éviter divers biais. Didier Raoult a à nouveau justifié ce choix devant les députés : " L'éthique basale c'est que quand on a la preuve que quelque chose marche, on arrête l'essai " - afin que tous les patients bénéficient du traitement.

La " preuve ", même adossée à plus de patients, ne semble toujours pas emporter la conviction d'un grand nombre d'épidémiologistes. " Nul de chez nul ", résume Dominique Costagliola, directrice adjointe de l'Institut Pierre-Louis d'épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm), qui énumère les raisons pour lesquelles la comparaison entre les patients traités et les autres n'est pas valide : ceux qui reçoivent le protocole promu par l'IHU sont en moyenne plus jeunes, moins sujets à des maladies chroniques, présentent des symptômes et des atteintes pulmonaires moins sévères - autant de facteurs pénalisant le groupe des " autres patients ". Ceux-ci avaient soit reçu la combinaison hydroxychloroquine-azithromycine moins de trois jours, l'un ou l'autre de ces médicaments, ou aucun des deux. Les tentatives de correction de ces biais ne la convainquent pas.
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Hydroxychloroquine : la dernière étude de Didier Raoult ne convainc pas nombre d'épidémiologistes

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Le 24 juin, face à la commission d'enquête de l'Assemblée nationale chargée d'examiner la gestion de la pandémie de Covid-19 en France, l'infectiologue Didier Raoult s'est départi de son équanimité face à l'ultime question posée par le député MoDem du Gard Philippe Berta : " pourquoi n'avez-vous pas mené une étude clinique digne de ce nom, dès le départ, qui aurait pu définitivement répondre, oui ou non, l'hydroxychloroquine a un effet ?

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Personne n’aime la dernière étude de Mr Raoult... snif.

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Une vaste étude portant sur 3.119 personnes traitées avec le "protocole Raoult" a été publiée le 25 juin par l'équipe de l'IHU Méditerranée Infection. Elle n'a pas convaincu plusieurs épidémiologistes sur l'efficacité du traitement proposé par l'infectiologue marseillais, écrit Le Monde.

Traitées avec le protocole promu par l'IHU et comparées à des patients qui ont bénéficié d'un autre traitement, 3.119 personnes ont fait l'objet d'une étude de la part du professeur Didier Raoult et son équipe publiée dans Travel Medicine and Infectious Disease (TMAID).

"Les résultats suggèrent qu'un diagnostic, un isolement et un traitement précoces des patients Covid-19 avec au moins trois jours d'administration d'hydroxychloroquine et d'azithromycine conduisent à des résultats cliniques significativement améliorés et à une baisse de la charge virale plus rapide qu'avec d'autres traitements", résume l'étude.

Comparaison qui "n'est pas valide"

Pourtant, l'avis de plusieurs épidémiologistes ne coïncide pas avec une cette conclusion.

"Nul de chez nul", lâche Dominique Costagliola, directrice adjointe de l'Institut Pierre-Louis d'épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm). Pour elle, la comparaison entre les patients traités et les autres n'est pas valide: les premiers sont en moyenne plus jeunes et ont des symptômes et des atteintes pulmonaires moins sévères.

"Que peut-on dire? On compare des choux et des carottes et même en ajustant la taille des feuilles cela reste des choux et des carottes", souligne le pharmacologue et pneumologue Mathieu Molimard de l'université de Bordeaux.

L'étude ne "répond pas aux exigences les plus basiques"

Anton Pottegard, professeur de pharmacoépidémiologie à l'université du Danemark du Sud, dit ne pas avoir pas "confiance" dans les résultats de l'étude.

"Pourquoi? Parce qu'elle ne répond pas aux exigences les plus basiques auxquelles elle devrait souscrire. Il y a de nombreux problèmes, chacun étant très préoccupant. Pris ensemble, ils rendent cette étude 100% inutile pour guider la pratique clinique."

M.Pottegard explique que des patients traités sont comparés à des personnes qui ne le sont pas.

"Le principal problème est que ceux qui ne survivent pas au traitement sont classés comme non traités. Je pourrais proposer un nouvel essai clinique: embrasser les patients sur le front pendant trois jours. Je comparerais ceux qui auraient reçu les trois baisers à ceux... qui n'auraient pas survécu pour les recevoir. L'effet du traitement serait formidable: aucun des patients ayant reçu mon traitement ne serait mort."

Polémique sur l'efficacité de la chloroquine contre le Covid-19

L'efficacité de la chloroquine contre le Covid-19 continue d'animer les débats. Une autre étude de Pr Raoult publiée le 22 mai dans The Lancet a provoqué de vives réactions de la communauté scientifique: de nombreux chercheurs ont exprimé leurs doutes sur celle-ci, y compris des scientifiques sceptiques sur l'intérêt de l'hydroxychloroquine contre le Covid-19. La prestigieuse revue médicale a par la suite pris ses distances avec l'étude.

Le 27 mai, le gouvernement français avait pris la décision de ne plus autoriser l'hydroxychloroquine dans le traitement de la maladie. Le 17 juin, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé avoir décidé de ne plus tester l'hydroxychloroquine en tant que médicament pour traiter le nouveau coronavirus.

Néanmoins, le professeur marseillais continue de défendre l'utilisation de cette molécule dans la lutte contre la maladie. S'alignant cette position, le professeur Christian Perronne a estimé le 15 juin sur BFM TV que près de 25.000 morts liées au Covid-19 auraient pu être évitées si la France "avait utilisé la chloroquine pour tous".

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"Nul de chez nul": une nouvelle étude de Didier Raoult sous le feu des critiques

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Une vaste étude portant sur 3.119 personnes traitées avec le "protocole Raoult" a été publiée le 25 juin par l'équipe de l'IHU Méditerranée Infection. Elle n'a pas convaincu plusieurs épidémiologistes sur l'efficacité du traitement proposé par l'infectiologue marseillais, écrit Le Monde.

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Un petit point sur les traitements dans le monde. L’HCQ n’a pas fait ses preuves.

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Les chercheurs ont passé au peigne fin toutes les publications sur les traitements administrés aux malades de la Covid-19. Voici les classes de médicaments et des substances les plus utilisées, avec en tête les antiviraux. Malgré une apparente unanimité sur leur choix, la plupart de ces traitements sont en fait administrés en dehors de tout cadre scientifique.

L' du coronavirus SARS-CoV-2 en décembre 2019 a laissé bon nombre de médecins dans l'expectative. Face à ce inconnu, ils ont souvent dû se débrouiller avec les moyens du bord pour soigner leurs patients, quitte à tester des médicaments et des traitements non homologués. Une méta-étude, menée par l'université de Pennsylvanie (États-Unis) et publiée dans la revue Infectious Diseases and Therapy , a dénombré l'ensemble des traitements administrés aux premiers patients atteints de la . Ils ont ainsi calculé que 115 médicaments et remèdes différents avaient été prescrits à ces 9.152 patients.

Cent-quinze médicaments différents prescrits contre la Covid-19

Pour cela, l'équipe a passé au peigne fin 2.706 articles publiés sur les sites de prépublication scientifique PubMed, BioRxiv, MedRxiv et ChinaXiv avec les mots-clés " Covid-19 ", " " ou " 2019-nCoV " entre le 1 er décembre 2019 et le 27 . Ils en ont extrait 155 répondant à des critères de sélection sérieux et évoquant les résultats d'études cliniques avec des médicaments . La quasi-totalité des cas évoqués ont été hospitalisés et s'agissant des débuts de l'épidémie , ils sont principalement chinois. Mais l'étude met en évidence les tâtonnements des équipes médicales pour trouver le remède adéquat.

Lopinavir/ritonavir : le traitement le plus couramment utilisé

Les antiviraux sont le type de traitement le plus utilisé : 71,5 % des patients en ont reçu, avec en tête la combinaison phare Lopinavir/ritonavir, administrée à 21,9 % des malades. Arrivent ensuite les antibiotiques (46,6 %) puis les corticostéroïdes (26,1 %), comme le méthylprednisolone. Plus étonnant, 7,6 % des patients ont été soignés exclusivement ou en association avec des produits de médecine traditionnelle comme les décoctions à base de plantes. Des remèdes officiellement recommandés par les autorités sanitaires chinoises même en l'absence de preuve scientifique. Les interférons alpha et , des de la famille des aux propriétés antivirales, ont été administrés à 19,3 % des malades et 11,5 % ont été soignés avec des immunoglobulines ().

Des prescriptions en dehors des protocoles de soins habituels et sans efficacité prouvée

" La très grande majorité de ces traitements ont été administrés en dehors de tout essai et de façon expérimentale, rapporte l'étude. Seule une minorité d'articles ont fait l'objet d'une publication de données exploitables sur leur efficacité . " Et c'est justement cet état d'urgence qu'évoquent certains praticiens, comme Didier Raoult , pour justifier l'administration d' hydrochloroquine hors d'un cadre légal. En avril, l'Ordre des médecins a dû rappeler à l'ordre certains généralistes sur " des protocoles de recherche illégaux et prescriptions hors Autorisation de mise sur le marché () ". Certains d'entre eux s'étaient en effet vantés d'avoir découvert le remède miracle à base d' antihistaminiques ou d'azithromycine (un antibiotique). Mais on voit bien que la pratique est courante également à l'hôpital.

Les médecins jouent-ils aux apprentis sorciers ou sont-ils juste préoccupés à trouver le meilleur traitement pour leur patient ? Pas sûr que les résultats des 1.783 essais cliniques en cours sur la Covid-19 apportent des réponses convaincantes. Face à des résultats contradictoires et parfois douteux , confrontée à une liste de symptômes qui évolue de jour en jour, la médecine risque de tâtonner encore un peu.

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Voici les traitements déjà testés les plus utilisés contre la Covid-19

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Les chercheurs ont passé au peigne fin toutes les publications sur les traitements administrés aux malades de la Covid-19. Voici les classes de médicaments et des substances les plus utilisées, avec en tête les antiviraux. Malgré une apparente unanimité sur leur choix, la plupart de ces traitements sont en fait administrés en dehors de tout cadre scientifique.

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Les USA abandonnent l’HCQ: aucun bénéfice

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Today, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) revoked the emergency use authorization (EUA) that allowed for chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate donated to the Strategic National Stockpile to be used to treat certain hospitalized patients with COVID-19 when a clinical trial was unavailable, or participation in a clinical trial was not feasible. The agency determined that the legal criteria for issuing an EUA are no longer met. Based on its ongoing analysis of the EUA and emerging scientific data, the FDA determined that chloroquine and hydroxychloroquine are unlikely to be effective in treating COVID-19 for the authorized uses in the EUA. Additionally, in light of ongoing serious cardiac adverse events and other potential serious side effects, the known and potential benefits of chloroquine and hydroxychloroquine no longer outweigh the known and potential risks for the authorized use. This is the statutory standard for issuance of an EUA. The Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) within the U.S. Department of Health and Human Services originally requested the EUA covering chloroquine and hydroxychloroquine, and the FDA granted the EUA on March 28, 2020 based on the science and data available at the time. Today, in consultation with the FDA, BARDA sent a letter to the FDA requesting revocation of the EUA based on up to date science and data.

"We've made clear throughout the public health emergency that our actions will be guided by science and that our decisions may evolve as we learn more about the SARS-CoV-2 virus, review the latest data, and consider the balance of risks versus benefits of treatments for COVID-19," said FDA Deputy Commissioner for Medical and Scientific Affairs Anand Shah, M.D. "The FDA always underpins its decision-making with the most trustworthy, high-quality, up-to-date evidence available. We will continue to examine all of the emergency use authorizations the FDA has issued and make changes, as appropriate, based on emerging evidence."

The FDA has a responsibility to regularly review the appropriateness of an EUA, and as such, the agency will review emerging information associated with the emergency uses for the authorized products. Recent results from a large randomized clinical trial in hospitalized patients, a population similar to the population for which chloroquine and hydroxychloroquine were authorized for emergency use, demonstrated that hydroxychloroquine showed no benefit on mortality or in speeding recovery. This outcome was consistent with other new data, including data showing that the suggested dosing regimens for chloroquine and hydroxychloroquine are unlikely to kill or inhibit the virus that causes COVID-19. The totality of scientific evidence currently available indicate a lack of benefit.

"While additional clinical trials continue to evaluate the potential benefit of these drugs in treating or preventing COVID-19, we determined the emergency use authorization was no longer appropriate. This action was taken following a rigorous assessment by scientists in our Center for Drug Evaluation and Research," said Patrizia Cavazzoni, M.D., acting director of the FDA's Center for Drug Evaluation. "We remain committed to using every tool at our disposal in collaboration with innovators and researchers to provide sick patients timely access to appropriate new therapies. Our decisions will always be based on objective and rigorous evaluation of the scientific data.This will never change."

Chloroquine and hydroxychloroquine are both FDA-approved to treat or prevent malaria. Hydroxychloroquine is also approved to treat autoimmune conditions such as chronic discoid lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus in adults, and rheumatoid arthritis. Both drugs have been prescribed for years to help patients with these debilitating, or even deadly, diseases, and FDA has determined that these drugs are safe and effective when used for these diseases in accordance with their FDA-approved labeling. Of note, FDA approved products may be prescribed by physicians for off-label uses if they determine it is appropriate for treating their patients, including during COVID.

The FDA, an agency within the U.S. Department of Health and Human Services, protects the public health by assuring the safety, effectiveness, and security of human and veterinary drugs, vaccines and other biological products for human use, and medical devices. The agency also is responsible for the safety and security of our nation's food supply, cosmetics, dietary supplements, products that give off electronic radiation, and for regulating tobacco products.

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Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine

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Today, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) revoked the emergency use authorization (EUA) that allowed for chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate donated to the Strategic National Stockpile to be used to treat certain hospitalized patients with COVID-19 when a clinical trial was unavailable, or participation in a clinical trial was not feasible.

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La folie des intégristes...

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Quand Mr Raoult dézinguait Mr Perronne.

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Il existe des malades dont personne ne connaît la cause du tourment. Ces malades sont irrités par notre ignorance. Parfois, ils réclament à tout prix une cause et sont indignés par ce qu'ils croient être de l'incompétence, voire un complot. Certaines de ces maladies sont évidentes comme la sclérose en plaques et (en partie) l'autisme.

Il n'y a guère d'année sans qu'un " scandale " surgisse, censé expliquer ces maladies d'origine inconnue. Cela va des vaccins (contre l'hépatite ou la rougeole) jusqu'aux pesticides ou aux ondes. Le temps fait son affaire de ces " scandales ", mais ces maladies restent inexpliquées. Certaines de ces maladies n'ont pas de tableau clinique évident. Comme la spasmophilie, traitée sans preuve par le magnésium, ou le coup du lapin qui a disparu quand il n'a plus été indemnisé... Apparaissent maintenant la fibromyalgie et la fatigue chronique. Pour les expliquer, les infections bactériennes difficiles à diagnostiquer, dont je suis spécialiste, ont souvent été incriminées. La dernière en date est la maladie de Lyme dont les malades errent comme des zombies, à la recherche de médecins qui finissent par se laisser convaincre qu'ils ont une maladie de Lyme.

Ce qui est réel, c'est l'épidémie d'informations non vérifiées qui s'oppose à la médecine basée sur des données vérifiables y compris sur Internet. Certains laboratoires facturent des examens fantasques, confirmant des doutes déraisonnables. La France n'échappe pas à ce phénomène, alors que dans de nombreux pays, les professeurs de médecine spécialistes en maladies infectieuses ne cautionnent pas ces dérives. Notre spécificité est que nous avons au Conseil national des universités et au Haut Comité de santé publique, un confrère qui a pris une position de leader du Lyme, sans bagage scientifique spécifique dans ce domaine, autre que ses croyances et le support de ses disciples. Il n'a pas de production scientifique lisible. Il a embrasé les théories alternatives et a même convaincu un grand hebdomadaire qu'il existait un complot tendant à dissimuler (pour quelle raison ?) l'ampleur du désastre. Heureusement, la société française de pathologie infectieuse vient de se démarquer de ce faux scandale. Je fus le premier en Europe à réaliser des examens de confirmation sur la maladie de Lyme, et les commentaires sur les faux négatifs me sidèrent. Toutefois, la plainte déposée par des patients pourrait bien, même à l'opposé de toute connaissance scientifique, trancher en faveur de l'irrationnel comme dans les procès contre le vaccin de l'hépatite B ! L'aveuglement des acteurs institutionnels, la validation par une référence médicale (pour le vaccin contre l'hépatite B ou pour la maladie de Lyme) et la naïveté ou le cynisme des journalistes laissent pantois.

Il faudra bien un jour mettre un frein à l'annonce d'un scandale sanitaire par jour ! Il faudra vérifier les sources, hiérarchiser les risques, afin de revenir dans le vrai monde, peut-être sous la pression d'une population lasse de tant d'informations erronées. À commencer par les malades !

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Raoult - Les zombies de la maladie de Lyme

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Il existe des malades dont personne ne connaît la cause du tourment. Ces malades sont irrités par notre ignorance. Parfois, ils réclament à tout prix une cause et sont indignés par ce qu'ils croient être de l'incompétence, voire un complot. Certaines de ces maladies sont évidentes comme la sclérose en plaques et (en partie) l'autisme.

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De tous les traitements qui ont été testé de par le vaste monde, celui de Raoult est le moins probant.

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TRAITEMENTS: UN ESPOIR, DES ATTENTES

>> Dexaméthasone: éviter des morts

Peu cher et facilement disponible, ce stéroïde est à ce stade le seul médicament qui semble améliorer la survie chez des malades du Covid-19. Cela ne concerne toutefois que les patients les plus gravement atteints: ceux qui sont placés sous ventilation artificielle et, dans une moindre mesure, ceux à qui on administre de l'oxygène sans pour autant les intuber.

Chez les premiers, la dexaméthasone réduit la mortalité d'un tiers, selon de premiers résultats du vaste essai clinique britannique Recovery. Annoncés lundi, ces résultats n'ont pas encore été publiés dans une revue scientifique. Mais dans la foulée, le gouvernement britannique a annoncé que ce traitement allait être immédiatement utilisé pour traiter les malades concernés.
La dexaméthasone est déjà utilisée dans de nombreuses indications pour ses puissants effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.

>> Remdesivir: une efficacité modeste

Ce médicament antiviral est promu par les Etats-Unis, qui avaient officiellement annoncé fin avril qu'il réduisait le temps de rétablissement des malades. La publication de ces recherches fin mai dans la revue New England Journal of Medicine a confirmé ces affirmations.
Pour autant, l'efficacité du remdesivir n'est pas spectaculaire: il fait passer la durée de rétablissement des malades hospitalisés de 15 à 11 jours en moyenne et n'a pas prouvé de bénéfices en termes de réduction de la mortalité.

L'utilisation en urgence du remdesivir dans les hôpitaux a été autorisée par les Etats-Unis, puis le Japon. L'Europe est en train d'étudier une demande d'autorisation de mise sur le marché.
Fabriqué par le laboratoire Gilead, le remdesivir avait été initialement développé - en vain - contre la fièvre hémorragique Ebola.

>> Hydroxychloroquine: la douche écossaise

Vanté par le président américain Donald Trump et le chercheur français controversé Didier Raoult, ce traitement n'a pas confirmé les espoirs placés en lui, bien au contraire. Début juin, l'essai clinique britannique Recovery a conclu que l'hydroxychloroquine n'avait pas d'effet bénéfique contre le Covid-19. Ce constat a conduit lundi les autorités sanitaires américaines à retirer l'autorisation d'utiliser en urgence l'hydroxychloroquine contre le Covid-19 (ainsi qu'un médicament proche, la chloroquine).

Puis mercredi, l'OMS (Organisation mondiale de la santé) a annoncé qu'elle arrêtait les essais cliniques sur l'hydroxychloroquine comme traitement du Covid-19. Utilisé selon les pays comme traitement du paludisme ou de maladies auto-immunes, ce médicament est au centre d'une longue saga aux aspects très politiques depuis le début de la pandémie. Une saga marquée par un scandale académique: début juin, la prestigieuse revue The Lancet a dû retirer une étude critique sur l'hydroxychloroquine, entachée de forts soupçons de fraude.
Ce scandale a conforté l'opinion des farouches partisans que garde ce médicament malgré les évidences qui s'accumulent.

>> Une pharmacie pleine

Outre les trois médicaments précités, de nombreux autres sont en cours d'évaluation. Au total, plus d'un millier d'essais cliniques portent sur des dizaines de traitements à travers le monde, selon la base du Lancet (https://covid-trials.org/). Parmi les principaux traitements potentiels, l'association de deux médicaments anti-VIH, lopinavir et ritonavir (seuls ou combinés à d'autres antiviraux), la transfusion aux malades du plasma sanguin de personnes guéries, la chlorpromazine (un antipsychotique) ou le tocilizumab (qui pourrait lutter contre le phénomène inflammatoire responsable des cas les plus graves). Mais malgré les effets d'annonce dans une course très concurrentielle, aucune de ces pistes ne s'est pour l'heure révélée concluante.

D'autant qu'il semble illusoire de croire à un produit miracle contre le Covid-19: la plupart des spécialistes pense que la clé ne sera pas une molécule unique mais une combinaison de plusieurs médicaments venant de familles différentes, afin d'additionner leurs effets.

VACCINS: LA COURSE ACCELEREE

>> Combien de vaccins?

Dans son dernier point, au 16 juin, l'OMS dénombre 11 essais cliniques en cours pour autant de candidats vaccins à travers le monde. Près de la moitié de ces essais réalisés sur l'homme le sont en Chine (5). Ce pays, qui a vu émerger le virus SARS-CoV-2 et qui craint une reprise de l'épidémie à Pékin, veut être le premier à disposer d'un vaccin et n'hésite pas à autoriser des procédures accélérées.

Les essais cliniques en cours dans le monde pour des "candidats-vaccins" sont dits de "phase 1", à savoir qu'ils visent avant tout à évaluer la sécurité du produit, ou bien de "phase 2", à savoir qu'ils évaluent déjà leur efficacité. Seuls des résultats partiels, certains décrits comme "encourageants", ont été publiés pour le moment.

Parmi les projets les plus avancés, on peut citer celui, européen, de l'Université d'Oxford en coopération avec AstraZeneca et celui, chinois, de l'Académie militaire des sciences médicales et de la compagnie pharmaceutique CanSinoBIO. Outre les essais déjà entamés, l'OMS comptabilise 128 projets de candidats vaccins qui sont en phase pré-clinique d'élaboration.
Un autre décompte réalisé par l'école britannique de médecine, London School of Hygiene & Tropical Medicine dénombre pas moins de 194 projets de vaccins anti-Covid, dont 17 au stade d'essais cliniques.

>> Des approches différentes

L'OMS classe la centaine de projets en cours dans huit catégories différentes correspondant à des types de vaccins éprouvés ou au contraire expérimentaux. Il s'agit des classiques vaccins de type "vivants atténués" ou "inactivés", des vaccins dits "sous-unitaires" à base de protéines (présentant un antigène au système immunitaire, sans particules virales).

Il s'agit encore de projets de vaccins dits "à vecteur viral", qui utilisent des techniques de pointe pour fabriquer des virus dont l'objet unique est de susciter une réaction immunitaire chez l'homme. Parmi les projets figurent également des vaccins "à ADN" ou "à ARN" qui sont des produits expérimentaux utilisant des morceaux de matériel génétique modifié.

>> La date, question-clé

L'agence européenne du médicament (EMA) a estimé mi-mai qu'un vaccin pourrait être prêt d'ici un an dans un scénario"optimiste". Mais les plus optimistes misent carrément sur la fin de cette année pour contrer une éventuelle seconde vague de la pandémie qui pourrait s'abattre sur l'hémisphère nord à l'hiver prochain. Dans le cadre de son opération "Warp Speed", le gouvernement américain espère délivrer 300 millions de doses de vaccin d'ici janvier 2021 (quasiment l'équivalent de la population américaine), via des financements et soutiens à des laboratoires.

En Chine, la compagnie pharmaceutique étatique Sinopharm, qui prépare actuellement deux candidats-vaccins, espère une mise sur le marché fin 2020-début 2021. En Europe, où plusieurs projets sont également en cours, on espère également la mise au point avec succès d'un vaccin d'ici la fin de cette année. Allemagne, France, Italie et Pays-Bas ont d'ailleurs signé un accord avec le groupe pharmaceutique AstraZeneca pour garantir la fourniture à l'UE de 300 millions de doses d'un éventuel vaccin.

>> A quel prix?

Les groupes pharmaceutiques ont à plusieurs reprises évoqué le fait qu'ils comptent mettre à disposition leur vaccin à des prix raisonnables, voire à prix coûtant. AstraZeneca s'est engagé à"ne pas faire de profits sur ce vaccin", selon son président pour la France, Olivier Nataf, avec un prix d'environ 2 euros la dose.

>> Qui sera vacciné?

Les Etats-Unis ont annoncé leur intention de donner la priorité, dans leurs futures campagnes de vaccination, aux personnes âgées, aux citoyens ayant des antécédents médicaux et aux travailleurs dits essentiels. Selon le gouvernement américain, cela dépendra toutefois aussi des résultats des essais cliniques.

"L'industrie a une sérieuse chance d'avoir un vaccin disponible l'année prochaine"

Moderna, société de biotechnologies basée à Cambridge, dans le Massachusetts, vise à développer des " thérapies protéiniques " basées sur la technologie dite de l'ARN messager (ARNm). Elle semble se montrer une des plus rapides dans la mise au point d'un vaccin contre le coronavirus

"Nous allons démarrer bientôt une phase 3 en juillet sur 30.000 personnes. On pourrait estimer les résultats à l'automne, avec potentiellement une approbation d'un vaccin soit en fin d'année soit en début d'année prochaine", assure ce jeudi matin Stéphane Bancel, PDG du laboratoire Moderna, invité des "4 Vérités" de France 2, rapporte Franceinfo.

Comment Moderna peut-elle être si confiante? "Je pense que l'on a eu de la chance au niveau mondial, c'est que le Covid-19 n'est pas un virus très compliqué au niveau biologique. Pensez au VIH, il a été découvert il y a 40 ans et on n'a toujours pas de vaccin contre le VIH", explique le PDG de Moderna.

"La sécurité des personnes volontaires dans des effets cliniques est primordiale. On donne des vaccins à des personnes saines qui ne sont pas malades et c'est très différent des médicaments. Ce que l'on a fait avec l'agence réglementaire américaine c'est que l'on a analysé toutes les manières de couper du temps dans le développement notamment concernant les risques financiers. Donc nous en avons pris beaucoup, entre autres avec l'aide du gouvernement américain, qui nous a donné 500 millions de dollars de financement pour l'essai clinique", indique Stéphane Bancel.

"On aura une bonne idée pendant l'automne. Ce que l'on sait aujourd'hui c'est que le vaccin protège les animaux [...] [avec les animaux] on a une protection totale contre le virus, on ne peut pas trouver de copie de virus dans le poumon des animaux", a précisé le PDG de Moderna.

Y aura-t-il un vaccin européen, un vaccin chinois? " On va sans doute avoir des vaccins de société qui sont basées dans plusieurs continents et l'intérêt est qu'on soit capable de protéger des gens dans plusieurs pays", estime PDG du laboratoire Moderna.

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Covid-19: des traitements et un vaccin pour quand? Où en est exactement la recherche?

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D'un côté, des dizaines de médicaments testés. De l'autre, une centaine de vaccins en projet. Qu'il s'agisse de traiter le Covid-19 ou de le prévenir, les recherches foisonnent et avancent vite, même si on attend encore la découverte qui changera le cours de la maladie. On fait le point.

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La médecine ne relève pas d'un coup de poker - Actualités - Documents -

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L'ANSM* publie un premier bilan de pharmacovigilance relatif à l' hydroxychloroquine et à l'association lopinavir/ ritonavir, lorsque ces médicaments sont utilisés chez les patients COVID-19.

D'une manière générale, les données recueillies depuis le 27 mars 2020 indiquent que les signalements dans ces conditions d'utilisation sont cohérents avec le profil de toxicité connu de ces médicaments. Les effets indésirables déclarés sont ceux mentionnés dans les AMM (hépatotoxicité, néphrotoxicité, atteintes rétiniennes ou troubles cardiovasculaires).

Le nombre de déclarations de pharmacovigilance est réparti de façon équivalente entre ces molécules.
Concernant l'incidence de survenue, les données sont en faveur d'une augmentation potentielle du risque d'effets indésirables chez les malades du COVID-19.

Selon une enquête complémentaire ciblant les effets indésirables cardiaques, les déclarations d'événement cardiovasculaire concernent majoritairement l'hydroxychloroquine (43 cas sur 53), seule ou associée à un autre médicament (notamment l' azithromycine).

*Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

Les médicaments utilisés chez les patients COVID-19 font l'objet d'une surveillance renforcée (illustration).

, sont actuellement utilisées en dehors du périmètre de leur AMM (autorisation de mise sur le marché), pour soigner des patients COVID-19. une surveillance continue de ces médicaments lorsqu'ils sont utilisés hors AMM, à partir des signalements déclarés par les professionnels de santé ou les patients (
hydroxychloroquine et l'association lopinavir/ ritonavirl'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) à mettre en place
Conformément aux recommandations du HCSP (Haut Conseil de Santé publique), cette utilisation est réservée au milieu hospitalier ( notre article du 1 avril 2020).
notre article du 31 mars 2020).
La surveillance continue doit en effet permettre d'identifier des effets indésirables inattendus ou méconnus associés à ces médicaments chez les patients COVID-19, en particulier lorsqu'ils sont utilisés en dehors des essais cliniques.
Des signalements majoritairement en provenance de l'hôpital
Pour assurer cette surveillance spécifique de manière continue, l'ANSM coordonne, en collaboration avec le réseau national des centres régionaux de pharmacovigilance, 2 enquêtes de pharmacovigilance :
Cette utilisation inhabituelle, en termes d'indication, de posologie et de patients, conduit

une enquête générale confiée au centre de pharmacovigilance de Dijon : cette enquête recense l'ensemble des effets indésirables déclarés dans la base nationale de pharmacovigilance depuis le 27 mars 2020 en lien avec des médicaments utilisés chez des patients pris en charge pour une infection à SARS-CoV-2 ;

une enquête complémentaire menée par le centre de pharmacovigilance de Nice : elle porte spécifiquement sur les effets cardiovasculaires de ces traitements.

La quasi-totalité des déclarations concernant l'hydroxychoroquine et l'association lopinavir/ritonavir provient des établissements de santé.
Cette situation est cohérente avec les recommandations actuellement en vigueur, stipulant que l'utilisation hors AMM de ces médicaments est réservée aux établissements de santé.
Néanmoins, l'absence de signalements par les professionnels de santé de ville n'écarte pas l'utilisation dans ces conditions : des cas de prescriptions ou d'autoprescriptions par des médecins de ville ont été rapportés.

Ces déclarations ne semblent pas faire apparaître de nouveaux effets indésirables, en comparaison à ceux déjà mentionnés dans les RCP (résumé des caractéristiques du produit) de ces médicaments (hépatotoxicité, néphrotoxicité, atteintes rétiniennes, troubles cardiovasculaires). Premier bilan de l'enquête générale : un profil de toxicité attendu
Un premier bilan de l'enquête générale menée par le Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Dijon indique :

qu'une centaine de cas d'effets indésirables a été déclaré en lien avec des médicaments utilisés chez des patients infectés par le COVID-19 depuis le 27 mars 2020 : la moitié pour le lopinavir-ritonavir, l'autre moitié pour l'hydroxychoroquine ;

parmi ces déclarations, 82 cas graves ont été rapportés, dont 4 d'issue fatale.

Effets indésirables cardiaques : en majorité liés à l'hydroxychloroquine Des premières données limitées, mais qui invitent à la vigilance
Selon l'ANSM, ce premier bilan confirme le profil de toxicité connu de l'hydroxychloroquine et du couple lopinavir/ritonavir, même lorsqu'ils sont utilisés en traitement de l'infection par SARS-CoV-2.
Il suggère par ailleurs une incidence potentiellement augmentée de ces effets indésirables chez les malades du COVID-19, d'autant plus que
La seconde enquête, menée par le CRPV de Nice, et dédiée aux événements indésirables cardiaques, fait état de 53 cas d'effets indésirables cardiaques, dont 43 cas avec l'hydroxychloroquine, seule ou en association (notamment avec l' azithromycine).
Ces effets peuvent être répartis en 3 catégories :

7 cas de mort subite, dont 3 "récupérés" par choc électrique externe,

une dizaine de cas de troubles du rythme électrocardiographiques ou de symptômes cardiaques les évoquant comme des syncopes,

des troubles de la conduction dont allongement de l'intervalle QT, d'évolution favorable après arrêt du traitement.

l'analyse des données doit prendre en compte une sous-déclaration habituelle des effets indésirables, et probablement accentuée dans cette période de forte tension dans les services hospitaliers.
Dans ce premier bilan en revanche, de nombreux paramètres ne sont pas décrits :

l'existence de comorbidités chez les patients traités ;

l'existence de traitements chroniques concomitants à la prise d'hydroxychloroquine ou de lopinavir/ritonavir ;

l'état clinique du patient au moment de la prise du médicament.

Médicaments utilisés chez les patients atteints du COVID-19 : une surveillance renforcée des effets indésirables - Point d'information (ANSM, 10 avril 2020)

COVID-19 : focus sur les protocoles d'utilisation de l'hydroxychloroquine et de l'association lopinavir/ritonavir (1 er avril 2020)
Hydroxychloroquine et lopinavir/ritonavir : point d'information de l'ANSM suite à des signaux de pharmacovigilance (31 mars 2020)

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COVID19 : premières données de pharmacovigilance pour l'hydroxychloroquine et lopinavir/ritonavir

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L'ANSM* publie un premier bilan de pharmacovigilance relatif à l' hydroxychloroquine et à l'association lopinavir/ ritonavir, lorsque ces médicaments sont utilisés chez les patients COVID-19. D'une manière générale, les données recueillies depuis le 27 mars 2020 indiquent que les signalements dans ces conditions d'utilisation sont cohérents avec le profil de toxicité connu de ces médicaments.

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Mr Raoult aussi fait de bonnes affaires!

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Pharnext s'envole à la Bourse de Paris. La société biopharmaceutique et l'Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection, le seul IHU en France spécifiquement dédié à la recherche sur les maladies infectieuses, tropicales et la microbiologie clinique, ont annoncé aujourd'hui un nouvel effort conjoint visant à rechercher des candidats médicaments potentiels pour lutter contre le coronavirus. Leader de la médecine combinatoire, Pharnext développe de nouvelles thérapies pour les maladies restant sans traitement...

Les travaux de recherche conjoints se concentreront sur des tests rapides in vitro d'un certain nombre de médicaments déjà approuvés qui avaient été précédemment identifiés par Pharnext comme candidats potentiels pour lutter contre le COVID-19 grâce à sa plateforme de Pleotherapy basée sur l'IA. Les tests porteront également sur plusieurs combinaisons prioritaires de médicaments, candidates contre le virus Covid-19 et également identifiées par la plateforme de Pleotherapy. Ces études précliniques seront réalisées sous la responsabilité de l'IHU Méditerranée Infection et s'appuieront sur les travaux avant-gardistes de cet institut.
>> A lire aussi - Emmanuel Macron adoube le professeur Raoult
" Avec l'implication d'une équipe aussi efficace et hautement qualifiée, nous anticipons des résultats in vitro importants à venir ", a déclaré le Professeur Daniel Cohen, fondateur et président du Conseil Scientifique de Pharnext.
>> A lire aussi - Chloroquine : ce que dit l'étude exclusive présentée par Didier Raoult à Emmanuel Macron
" Nous sommes tous engagés dans le même combat : traiter les patients Covid-19 le plus rapidement possible afin de ralentir l'épidémie et prévenir, traiter les formes sévères de la maladie ", a ajouté le Professeur Didier Raoult, fondateur et directeur de l'IHU Méditerranée Infection.
>> A lire aussi - L'épidémie est-elle en train de disparaître à Marseille, comme l'affirme le professeur Raoult ? >> Notre service - Faites des économies en testant notre comparateur d'Assurances Santé

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Pharnext et le professeur Raoult s'allient contre le coronavirus, les actions bondissent

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Pharnext s'envole à la Bourse de Paris. La société biopharmaceutique et l'Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection, le seul IHU en France spécifiquement dédié à la recherche sur les maladies infectieuses, tropicales et la microbiologie clinique, ont annoncé aujourd'hui un nouvel effort conjoint visant à rechercher des candidats médicaments potentiels pour lutter contre le coronavirus.

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À ce jour, plus de 120 études ont été réalisées - ou sont toujours en cours, mais aucune d'entre elles n'a réussi à démontrer les bénéfices du médicament contre le Covid-19.

Près de quatre mois après sa médiatisation fulgurante par le Didier Raoult, l'évidence est là: le médicament n'est pas à la hauteur des espoirs qu'il a suscités. Ce n'est pas faute d'avoir cherché. Dans le monde, plus de 120 études ont été réalisées - ou sont toujours en cours. Mais "nous ne disposons d'aucune étude correctement réalisée qui montre un effet quelconque de l'hydroxychloroquine sur la survie ou sur le développement vers une forme grave", assène Nicholas Moore, professeur de pharmacologie clinique à l'université de Bordeaux. "Il faut arrêter de penser que c'est un médicament pour la prise en charge des malades du Covid-19", complète Dominique Costagliola, directrice de recherche à l'Inserm et membre de l'Académie des sciences.

À lire aussi : Coronavirus: Didier Raoult auditionné ce mercredi par la commission d'enquête de l'Assemblée nationale

Au départ, l'idée de tester ce vieux médicament - longtemps utilisé contre le paludisme, puis contre certaines maladies auto-immunes - était excellente. Par le passé, l'hydroxychloroquine est parvenue à inhiber la réplication du virus du sida (HIV),

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Chloroquine: pas de preuve d'efficacité après quatre mois de polémique

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À ce jour, plus de 120 études ont été réalisées - ou sont toujours en cours, mais aucune d'entre elles n'a réussi à démontrer les bénéfices du médicament contre le Covid-19. Près de quatre mois après sa médiatisation fulgurante par le Didier Raoult, l'évidence est là: le médicament n'est pas à la hauteur des espoirs qu'il a suscités.

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Pétition contre Perronne et son soutien à la chloroquine, quitte à insulter les médecins contre le traitement de collabos aux ordres des labos.

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Quand Mr Raoult prônait le vaccin anti grippe.

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Qui doit se faire vacciner contre la grippe ?

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Guillaume Meurice...

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Les fans de Didier Raoult - Le Moment Meurice

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Discovery + Recovery = aucun bénéfice de l’hydroxychloroquine.

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💊 "Nous avons constaté qu'il n'y avait aucun amélioration de la mortalité chez les patients recevant de l'hydroxichloroquine, par rapport à l'échantillon témoin" - Soumya Swaminathan, directrice scientifique de l'OMS

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Et pourtant, ce journal est plutôt en faveur de  Mr Raoult...

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Un temps défendus par Donald Trump, ces médicaments tombent désormais en disgrâce. Les autorités sanitaires américaines ont retiré lundi l'autorisation d'utiliser en urgence deux traitements contre le Covid-19, la chloroquine et l'hydroxychloroquine.

" Il n'est plus raisonnable de croire que l'administration par voie orale d'hydroxychloroquine et de chloroquine soit efficace dans le traitement du Covid-19 ", a déclaré dans un courrier la responsable scientifique de l'Agence américaine du médicament (FDA) Denise Hinton.

" Il n'est pas non plus raisonnable de croire que les bénéfices connus et potentiels de ces produits dépassent leur risque connu et potentiel ", a-t-elle précisé en annonçant la fin de leur utilisation d'urgence.

Autorisé depuis plus de deux mois

La FDA avait donné le 30 mars son feu vert pour que ces traitements antipaludéens soient prescrits, uniquement à l'hôpital, à des patients contaminés par le nouveau coronavirus.

Donald Trump fondait alors de grands espoirs sur l'hydroxychloroquine, dont l'efficacité contre le Covid-19 n'a jamais été démontrée rigoureusement.

" Il y a de bonnes chances que cela puisse avoir un énorme impact. Ce serait un don du ciel si cela marchait ", avait-il notamment déclaré.

Le président républicain a lui-même reçu plus tard un traitement d'hydroxychloroquine à titre préventif pendant deux semaines.

Newsletter L'essentiel du matin

Mais la FDA avait mis en garde le 25 avril contre l'usage des deux antipaludéens " en dehors d'un milieu hospitalier ou d'essais cliniques en raison du risque de troubles du rythme cardiaque ".

La France, où un médecin controversé, le Pr Didier Raoult, a défendu et braqué les projecteurs sur l'hydroxychloroquine, en a banni l'usage le 28 mai contre le Covid-19.

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Covid-19 : les Etats-Unis retirent l'autorisation d'urgence de l'hydroxychloroquine

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Un temps défendus par Donald Trump, ces médicaments tombent désormais en disgrâce. Les autorités sanitaires américaines ont retiré lundi l'autorisation d'utiliser en urgence deux traitements contre le Covid-19, la chloroquine et l'hydroxychloroquine.

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Les USA commencent à interdire l’utilisation de l’HCQ.

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Les Etats-Unis retirent l'autorisation d'urgence de l'hydroxychloroquine pour le Covid-19

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Pourquoi les assertions de MR Raoult sur le nombre de morts à Marseille sont très
contestables.

Et ICI

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Non, il ne partira pas exercer en Chine et entend bien continuer à peser dans le débat en France. Après avoir fait l'objet d'une "fake news" à propos d'un prétendu exil professionnel en Asie et après avoir vu Donald Trump adopter le fameux traitement à l'hydroxychloroquine dont il vante les mérites, le professeur Didier Raoult continue d'occuper l'espace médiatique. Dans un bulletin vidéo d'information diffusé mardi 19 mai, le directeur de l'Institut hospitalo-universitaire (IHU) en maladies infectieuses de Marseille compare les courbes de l'évolution de l'épidémie de coronavirus à Paris et à Marseille.

Dans cet extrait, l'infectiologue déclare : "La mortalité de Paris est plus de cinq fois supérieure à celle de Marseille, c'est-à-dire que quand une personne mourait à Marseille, il en mourait un peu plus de cinq à Paris." Didier Raoult poursuit : "Et on voit que ce n'est pas parce que les gens étaient plus âgés, parce qu'il y a des jeunes qui sont morts en Ile-de-France. Donc il y a une grande différence dans la prise en charge, ce qui doit amener à se poser des questions très sérieuses sur la gestion de l'épidémie dans cette partie de la France." Des affirmations que franceinfo a voulu vérifier.

A Paris, la mortalité est bien supérieure

Premier point important pour juger de la véracité des propos du professeur Raoult : les données utilisées. Celles relatives à la mortalité, accessibles sur Santé publique France, ne sont pas lisibles par commune mais uniquement par département. Si on a donc connaissance du nombre de morts par million d'habitants pour Paris (759) - qui est également un département - ce n'est pas le cas pour Marseille (Didier Raoult évalue ce chiffre "aux alentours de 140", expliquantavoir croisé les chiffres des hôpitaux avec ceux de l'ARS). Il n'est donc pas possible de comparer des données précises entre les deux villes, mais uniquement entre la capitale et les Bouches-du-Rhône, dont Marseille est la préfecture.

Les données départementales accessibles sont cependant claires : il y a bien eu trois à neuf fois plus de décès associés au Covid-19 dans les hôpitaux parisiens que dans ceux du département du Sud-Est sur l'essentiel de la période allant de mi-mars à mi-mai. Et au total, il y a eu 3,3 fois plus de morts du Covid-19 dans la capitale que dans les Bouches-du-Rhône, comme le montre ce graphique ci-dessous qui compare le nombre de décès dans ces départements qui comptent à peu près le même nombre d'habitants.

Autre indicateur à avoir en tête : les données d'âge, uniquement disponibles par région sur Santé publique France.Là encore, impossible de comparer précisément entre les deux grandes villes.Le nombre de patients décédés à un "jeune âge", c'est-à-dire en dessous de 60 ans, est cependant bien plus élevé en Ile-de-France qu'en Provence-Alpes-Côte d'Azur. Les constats chiffrés avancés par le professeur Didier Raoult sont donc justes mais concernent la région, difficile de conclure pour la seule ville de Marseille.

"Cette comparaison n'a pas de sens"

Concernant "la prise en charge" des patients, que Didier Raoult estime moins efficace à Paris, c'est une conclusion que l'épidémiologiste Catherine Hill juge hâtive. Cette médecin qui exerce au centre Gustave-Roussy de Villejuif (Val-de-Marne) estime que "la dynamique de l'épidémie n'a pas été la même dans toutes les régions de France. Elle est arrivée plus tardivement à Marseille", poursuit la chercheuse. Ce que confirment ces cartes animées de l'évolution de l'épidémie sur le territoire français.

#Coronavirus

Voici l'évolution du nombre de décès à l'hôpital au 9 mai 2020 pic.twitter.com/xMliKLVAqU
- franceinfo plus (@franceinfoplus) May 9, 2020

"Cette comparaison n'a pas de sens, assène Catherine Hill. On ne peut pas comparer des régions de France où le virus a beaucoup circulé et d'autres où le virus a peu circulé." Selon la chercheuse, la mise en place du confinement a ainsi permis de juguler à temps l'épidémie en Paca.

Autre paramètre non négligeable : les lieux d'hospitalisation et de résidence des patients. Les hôpitaux parisiens n'ont, par exemple, pas uniquement accueilli des habitants de la capitale. "Beaucoup de Franciliens se rendent dans les hôpitaux parisiens. La mortalité à Paris n'est pas forcément celle des gens qui habitent Paris", explique l'épidémiologiste. En reportant les décès au niveau régional, on obtient toutefois un taux de décès qui reste plus important en Ile-de-France : 56 décès pour 100 000 habitants, contre 17 pour 100 000 en Paca.

Les causes de la mortalité toujours difficiles à analyser

Pour Emmanuel Rusch, président de la Société française de santé publique (SFSP), la chronologie de l'épidémie a également entraîné "une saturation" différenciée des services de réanimation, particulièrement importante "en Ile-de-France et dans le Grand-Est, des régions qu'on peut comparer, ou en tout cas mettre en parallèle".Une situation que résume la carte tricolore du ministère de la Santé présentée le 7 mai (la dernière en date).

Carte tricolore du ministère des Solidarités et de la Santé présentant la tension hospitalière sur les capacités de réanimation par département. (MINISTÈRE DES SOLIDARITÉS ET DE LA SANTÉ)

20 781 habitants au km2, soit près de six fois plus qu'à Marseille (3 583 hab/km2), selon les "J'aurais tendance à dire que la situation de l'Ile-de-France est très particulière." L'épidémiologiste pointe notamment du doigt la forte "densité de population" de la capitale : données de l'Insee. De quoi accroître, en théorie, la circulation du virus. "C'est aussi un lieu de transit", renchérit l'épidémiologiste.

Quant aux jeunes patients décédés en plus grand nombre dans les hôpitaux parisiens des suites du Covid-19 - signe d'une moins bonne qualité de prise en charge selon Didier Raoult -, Emmanuel Rusch se montre plus nuancé : "O n est sur des petits effectifs, je ne suis pas sûr qu'on puisse en tirer des analyses statistiques très robustes. Il faudrait voir aussi les comorbidités qui touchent ces jeunes, ajoute l'épidémiologiste, il n'y a pas que l'âge qui intervient dans le critère de fragilité."

Il est trop tôt pour avoir l'ensemble des éléments d'explication qui permettent de discuter les raisons de ces différences de mortalité.

Emmanuel Rusch, président de la président de la Société française de santé publique

à franceinfo

L'épidémiologiste alerte sur le fait qu'il est impossible de pouvoir réussir à distinguer une seule raison - la prise en charge des patients, selon le Dr Didier Raoult - qui expliquerait les écarts de mortalité : "C'est se tromper. C'est une conjonction d'éléments que nous n'avons pas à ce jour."

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Coronavirus : le professeur Raoult dit-il vrai en affirmant que la mortalité à Paris est "plus de cinq fois supérieure à celle de Marseille" ?

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Dans son bulletin d'information du 19 mai, le professeur Didier Raoult pointe des problèmes de gestion de l'épidémie dans la capitale, où la mortalité a été bien plus importante qu'à Marseille, où il exerce. Si les chiffres avancés sont corrects, deux épidémiologistes interrogés par franceinfo estiment que les interpétations qu'en fait l'infectiologue sont pour le moins hâtives.

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La méthode de management à l'éminente sauce Raoult n'a plus bonne presse. Statutaires et étudiants, soutenus par la CGT mettent au jour le scandale qui touche l'unité de recherche médicale dirigée par le professeur Didier Raoult. Les langues se sont déliées et les autorités de tutelles ont mené l'enquête. Un de ses deux " lieutenants " pressentis à la direction des unités Mephi et Vitrome qui doivent succéder à l'Urmite vient en effet d'écoper d'une sanction estimée " exemplaire " par les syndicats CGT Ferc Sup et SNTRS CGT : suite à une commission disciplinaire motivée par les plaintes de deux jeunes chercheuses, révoquée de la fonction publique le vendredi 13 octobre dernier.

Les faits remontent à 2015 et " il aura fallu beaucoup de courage à ces témoins pour oser prendre la parole " insiste Magali Torres, du SNTRS CGT Paca. Car le grand professeur en charge de l'unité a d'abord minimisé l'affaire, en mettant les plaintes soulevées sur le compte du déménagement de la Timone mal vécu, de jalousies. Pire, il prétendait encore en juillet dernier dans les colonnes de Marsactu, " une histoire d'amour qui a mal tourné ".

Indispensables CHSCT Or il y a d'abord eu la lettre, collective et anonyme, de 12 ingénieurs, techniciens et administratifs de la fameuse unité envoyée en avril 2017 aux CHSCT des 4 tutelles de l'Urmite, Université Aix-Marseille, CNRS, IRD et Inserm. Dans ce courrier, ils dénoncent " les conditions dégradées de travail des agents et étudiants, des manquements aux règles éthiques, des problèmes de matériels, d'hygiène et de sécurité et des comportements inappropriés de certains personnels et directeurs de recherche ", résume Cédric Bottero, co-secrétaire général CGT Ferc Sup Université Aix-Marseille.

Une visite commune des 4 CHSCT fait suite, le 7 juillet. De même que depuis septembre, l'Inspection générale de l'administration de l'Éducation nationale mène une enquête. Et les syndicats accompagnent deux jeunes femmes victimes de harcèlement et agression sexuels. Seules à oser faire un dépôt de plainte " sur six concernées dont trois sont encore en poste ". Si une sanction déjà a bien été prise par le SNTRS, l'enquête suit son cours et les syndicats déplorent : " nous restons très vigilants car les pressions continuent, l'ambiance est lourde. Ceux qui ont réagi sont partis ou en partance. C'est plus difficile pour les précaires et les stagiaires. Le spectre des doléances est large ". Averti de ces agissements, le professeur Raoult n'a pas cru bon de les signaler aux tutelles, se contentant de changer de bureau l'agresseur présumé... " la porte en face ", précise Magali Torres. Sa défense semble aujourd'hui roussie et Jean-Michel Verdalas (CGT Ferc Sup) note " l'importance du travail des CHSCT...que la loi Travail veut contourner ".

Myriam Guillaume

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Marseille : les sanctions tombent à l'unité de recherche médicale sur les maladies infectieuses

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La méthode de management à l'éminente sauce Raoult n'a plus bonne presse. Statutaires et étudiants, soutenus par la CGT mettent au jour le scandale qui touche l'unité de recherche médicale dirigée par le professeur Didier Raoult. Les langues se sont déliées et les autorités de tutelles ont mené l'enquête.

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Ou comment publier beaucoup pour récupérer de l’argent. Où l’on apprend le fonctionnement de la science...
comment ça marche? C’est très simple: tu publies, tu reçois des ronds. Tu publies beaucoup ( trop pour être honnête?) tu touches beaucoup.
Et en prime, tu grimpes dans le classement!

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Voilà, j'ai décidé de vous expliquer pourquoi certains commencent à parler d'un scandale (mot très fort) à propos d'un détournement de l'argent public par l'IHU Mediterranée.

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Voilà, j'ai décidé de vous expliquer pourquoi certains commencent à parler d'un scandale (mot très fort) à propos d'un détournement de l'argent public par l'IHU Mediterranée.

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Voilà, j'ai décidé de vous expliquer pourquoi certains commencent à parler d'un scandale (mot très fort) à propos d'un détournement de l'argent public par l'IHU Mediterranée.
— francis berenbaum (@Larhumato) June 10, 2020

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Voilà, j'ai décidé de vous expliquer pourquoi certains commencent à parler d'un scandale (mot très fort) à propos d'un détournement de l'argent public par l'IHU Mediterranée.

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Voilà, j'ai décidé de vous expliquer pourquoi certains commencent à parler d'un scandale (mot très fort) à propos d'un détournement de l'argent public par l'IHU Mediterranée.

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Voilà, j'ai décidé de vous expliquer pourquoi certains commencent à parler d'un scandale (mot très fort) à propos d'un détournement de l'argent public par l'IHU Mediterranée.

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Pour info, NewsGuard a fait le tour des sites diffusant de fausses théories sur le coronavirus 05/06/20

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Pour info, NewsGuard a fait le tour des sites diffusant de fausses théories sur le coronavirus 05/06/20

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Alors que le COVID-19 se répand dans le monde entier, NewsGuard traque les intox les plus populaires en ligne sur la pandémie, et recense les dizaines de sites qui publient ces fausses informations.

Aujourd'hui, nous présentons une nouvelle série de données qui s'intéresse non pas aux sites ou aux fausses allégations, mais aux comptes Twitter qui répètent, partagent et amplifient ces intox en France, en Italie et en Allemagne.

Cette liste s'intéresse aux comptes Twitter qui ont un grand nombre de followers - 20.000 ou plus - et qui ont partagé des liens relayant de fausses informations publiées par des sites que NewsGuard a évalué Rouges, c'est-à-dire généralement peu fiables, ou qui ont partagé d'autres fausses informations sur le COVID-19.
Principaux enseignements
Dans ce jeu de données, nous avons identifié 16 comptes Twitter qui constituent des "Supers Diffuseurs" de mésinformation sur le COVID-19. Cela signifie qu'ils ont de fortes audiences. Combinés, ces comptes atteignent environ 616.600 followers qui, évidemment, peuvent ensuite diffuser ces fausses informations via leurs propres comptes.

Chaque exemple de mésinformation sur le COVID-19 trouvé par NewsGuard a été publié après les efforts annoncés par Twitter le 18 marspour lutter contre les intox sur le sujet.Ces "Supers Diffuseurs" ont donc pu continuer à diffuser de fausses informations sur la pandémie après cette date. Dans deux cas (un en France et un en Allemagne), il s'agit de comptes vérifiés par Twitter, ce qui signifie simplement que l'identité du propriétaire du compte a été confirmée, mais pourrait être interprété par certains utilisateurs comme une vérification par Twitter du compte et de ses contenus.

Dans de nombreux cas, ces comptes avaient déjà diffusé de fausses informations sur d'autres sujets. Par exemple, le compte Twitter du site allemand Compact-Magazin a relayé des théories du complot sur le 11 septembre; le compte Twitter du site italien ByoBlu.com a partagé des articles établissant à tort des liens entre les vaccins et l'autisme; et le compte Twitter du site français d'extrême droite Egalité Et Réconciliation a partagé de fausses informations sur la guerre civile en Syrie. Ces trois sites avaient déjà été évalués Rouges par NewsGuard, ce qui signifie que pour ceux ayant accès à l'extension de navigateur de NewsGuard, une icône rouge d'avertissement apparaissait aux côtés de ces intox sur le COVID-19, au moment où elles ont été postées.

Par le passé, Twitter a mis en avant ses efforts pour protéger les utilisateurs contre les contenus provenant de sites ayant violé ses conditions d'utilisation, notamment la publication d'allégations sur de faux remèdes contre le COVID-19. Le 11 mai, Twitter a aussi annoncé que la société ajouterait des labels et des messages d'avertissement sur certains tweets diffusant des informations trompeuses sur le virus.

Toutefois, ces efforts - qui n'ont pas été efficaces jusque-là, comme le montre la liste ci-dessous - sont par nature moins efficaces que le "pre-bunking" de sources peu fiables - c'est-à-dire la mise en garde des utilisateurs de la faible fiabilité de ces sources, en amont de la publication des intox. Le "pre-bunking" a permis à NewsGuard d'évaluer et d'analyser environ 95% de tous les articles d'actualité et d'information partagés sur Twitter dans les pays où NewsGuard opère.

Interrogé sur ces comptes et les fausses informations sur le COVID-19 qu'ils ont relayé, un porte-parole de Twitter n'a pas souhaité faire de commentaire.
Méthodologie et jeu de données
Pour être retenu comme "Supers Diffuseurs", les comptes Twitter que nous avons inclus ici devaient remplir ces trois critères simples :

Avoir de larges audiences, avec plus de 20.000 followers sur Twitter.

Avoir publié ou partagé des contenus clairement faux sur le virus - soit l'un des 10 principaux mythes que nous avons déconstruits par le passé, soit une fausse allégation que nous avons traitée et démystifiée dans l'une de nos analyses de sites sur notre "Centre de Suivi de la mésinformation sur le Coronavirus".

Être toujours actifs au 20 mai 2020. Twitter ne les avait donc pas retirés avant publication de nos données.

Nos analystes ont obtenu cette liste en partie en remontant la piste des comptes Twitter qui ont partagé les fausses allégations publiées sur les sites qui apparaissent sur notre Centre de Suivi de la mésinformation sur le Coronavirus. Nous avons ensuite complété cette liste en faisant davantage de recherches.

Cette liste est bien évidemment amenée à évoluer. Les comptes recensés ne sont peut-être pas les récidivistes les plus fréquents, ni les colporteurs d'intox sur le COVID-19 avec les plus larges audiences. Et les exemples donnés pour chaque compte ne constituent pas nécessairement une liste exhaustive de toutes les fois où ces comptes ont publié de la mésinformation sur le COVID-19.

Si vous connaissez un autre compte qui correspond à nos critères, merci de nous le signaler ici et notre équipe l'analysera.

Faites défiler la page vers le bas pour voir la liste des "Supers Diffuseurs" de mésinformation que nous avons identifiés à ce stade.
FRANCE

Nombre de comptes : 7

Nombre de tweets : 12

Nombre total de followers : 251.800

Alain Soral Officiel @AlainSoralOffic 60.900 Followers
Le compte Twitter de l'essayiste d'extrême droite Alain Soral, qui a été condamné à plusieurs reprises pour injures antisémites et négationnisme. Le compte, qui a été créé en 2012, partage souvent des liens vers des articles publiés sur EgaliteEtReconciliation.fr, un site créé par Alain Soral et évalué Rouge par NewsGuard, qui publie souvent de fausses informations et des théories du complot.
Exemples de posts trompeurs ou faux sur le COVID-19 :

Tweet du 5 mai avec un lien vers une vidéo YouTube publiée sur EgaliteEtReconciliation.fr dans laquelle Alain Soral affirme que le virus a été créé artificiellement et que la pandémie "a un intérêt déjà immédiat, c'est d'être le spot publicitaire de la vaccination mondiale que nous propose Monsieur Bill Gates".

Tweet du 30 avril avec un lien vers un article publié sur EgaliteEtReconciliation.fr qui affirme que le virus a été créé "de toutes pièces" et "a fuité d'un laboratoire de recherches" avant de se propager "dans le monde entier, probablement du fait de Jeux mondiaux militaires".

Alain Soral n'a pas répondu à un message de NewsGuard envoyé via un formulaire de contact sur son site EgaliteEtReconciliation.fr cherchant à obtenir des commentaires sur les tweets ci-dessus.
TomLaRuffa, @TomLaRuffa 43.300 Followers

Le compte Twitter vérifié du catcheur professionnel français Tom La Ruffa, qui tweete en anglais et en français et partage des vidéos de catch et des commentaires sur l'actualité, notamment sur les effets présumés sur la santé de la technologie 5G.
Exemple de post trompeur ou faux sur le COVID-19 :
Interrogé sur ce tweet, Tom La Ruffa a déclaré à NewsGuard dans un message envoyé via Twitter : "Avec cette récente crise du Covid19, nous constatons régulièrement que les scientifiques se contredisent entre eux. Même l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) s'est trompée ces derniers mois dans plusieurs de ses analyses ou prédictions, notamment au début de cette pandémie, en sous estimant sa sévérité voire en retardant la divulgation de certaines informations à la communauté internationale". Quand ce tweet a été publié, la vidéo Plandemic "était toujours disponible sur YouTube et approchait déjà à l'époque les 2 millions de vues", a-t-il encore écrit, ajoutant : "Mon partage était donc totalement justifié". ( Note de l'Éditeur : Pour lire l'intégralité du message de réponse de Tom La Ruffa à NewsGuard, veuillez cliquer ici).
39.000 Followers

Le compte Twitter de l'auteur et blogueur Pierre Jovanovic, qui retweete principalement des actualités sur le gouvernement français, et a retweeté des articles provenant de sites jugés peu fiables par NewsGuard, comme EgaliteEtReconciliation.fr et TVLibertes.com.
Exemple de post trompeur ou faux sur le COVID-19 :
Interrogé sur ce tweet, Pierre Jovanovic a écrit en anglais dans un email à NewsGuard qu'une "telle précision de la part de Monsieur Gates" était "incroyable". Il a ajouté en français "Demandez donc à George Magazine parce que l'interview de Gates est dedans (...) Si le journaliste a choisi de mettre cette phrase en exergue c'est qu'il l'a estimé (sic) fidèle aux propos de Gates". Puis il a demandé si NewsGuard avait une preuve que Bill Gates ait protesté contre ce passage lorsque l'article est paru, et remis en question la légitimité de l'article de Snopes.
Egalite Et Reconciliation @EetR_National 33.000 Followers
Le compte Twitter du site d'extrême droite EgaliteEtReconciliation.fr, évalué Rouge par NewsGuard. Ce site publie souvent de fausses allégations et des théories du complot, et son fondateur Alain Soral a été condamné à plusieurs reprises pour injures antisémites et négationnisme.
Exemples de posts trompeurs ou faux sur le COVID-19 :

Tweet du 29 avrilavec un lien vers un article publié sur EgaliteEtReconciliation.fr qui affirme que le virus a été créé "de toutes pièces" et "a fuité d'un laboratoire de recherches" avant de se propager "dans le monde entier, probablement du fait de Jeux mondiaux militaires".

Tweet du 18 mars avec un lien vers un article publié sur EgaliteEtReconciliation.fr qui affirme que "le nouveau coronavirus trouve presque certainement son origine aux États-Unis, étant donné que ce pays est le seul à disposer de tous les cinq pathogènes types" trouvés dans le virus.

Alain Soral, le fondateur du site, n'a pas répondu à un message de NewsGuard envoyé via un formulaire de contact sur EgaliteEtReconciliation.fr, et demandant des commentaires sur les tweets ci-dessus.
L'info Libre @linfolibre 28.900 Followers

Un compte Twitter créé en 2017 qui se décrit comme le "média des résistances à la mondialisation malheureuse".
Exemple de post trompeur ou faux sur le COVID-19 :
Ce compte Twitter ne peut pas recevoir de messages, et L'info Libre n'a pas répondu à un message Facebook de NewsGuard cherchant à obtenir un commentaire sur ce tweet. Un email fourni en ligne pour le site LinfoLibre.com, qui a le même logo que ce compte Twitter, n'a pas pu être délivré.
LeLibrePenseur @LLP_Le_Vrai 23.600 Followers
Le compte Twitter du site conspirationniste LeLibrePenseur.org (évalué Rouge par NewsGuard) et du Youtubeur franco-algérien Salim Laïbi, qui est basé à Marseille, et se présente comme un "Chirurgien dentiste, lanceur d'alerte, éditeur et écrivain". Ce compte, créé en 2011, a partagé de fausses informations sur d'autres sujets, notamment les vaccins.
Exemples de posts trompeurs ou faux sur le COVID-19 :

Tweet du 17 avril avec un lien vers un article publié sur LeLibrePenseur.org (repris sur un blog qui s'appelle Harvard To The Big House) qui affirme à tort que le virus est "bien artificiel puisqu'il a été conçu dans des laboratoires de haute technologie".

Interrogé sur les tweets ci-dessus dans un message Twitter, @LLP_Le_Vrai n'a pas directement répondu aux questions de NewsGuard. Au lieu de cela, il a fourni un lien vers un autre article publié sur LeLibrePenseur.org, au sujet d'une interview du vice-président taïwanais Chen Chien-jen par France 24, dans laquelle il demande "une enquête scientifique" pour déterminer les origines du virus. Interrogé par le passé sur des posts publiés sur sa page Facebook, et sur ses pratiques éditoriales, le site avait refusé de répondre aux questions de NewsGuard.
MédecinIden†i†aire ن @Reveident 23.100 Followers

Le compte Twitter d'un médecin généraliste basé à Poitiers, qui indique dans sa biographie croire "que chaque peuple a le droit à son identité". "La diluer = vrai racisme", ajoute ce texte. Ce compte a été créé en 2013.
Exemple de post trompeur ou faux sur le COVID-19 :
Dans un message Twitter envoyé à NewsGuard, @Reveident a écrit : "Ce qui m'a paru évident dès le départ de cette épidémie, c'est l'invraisemblance d'une mutation spontanée d'un virus dont l'épicentre était une ville qui, comme par hasard, a un laboratoire de recherche de niveau mondial sur les virus. Après, je pense qu'il s'agit d'une fuite accidentelle depuis le laboratoire. Je trouve toujours utile de ne négliger aucune piste et de lire des avis autres que les miens (...) Rappelez-vous que la fake news d'aujourd'hui peut être la vraie de demain".
ITALIE

Nombre de comptes : 5

Nombre de tweets : 9

Nombre total de followers : 231.600

Alessandro Meluzzi - @a_meluzzi 70.900 followers
Le compte Twitter d'Alessandro Meluzzi, qui se décrit dans sa biographie sur Twitter comme un "psychiatre, psychologue, psychothérapeute, criminologue. Professeur de psychiatrie médico-légale. Primat de l'Ancienne Église Orthodoxe Autocéphale Orientale Italienne". Alessandro Meluzzi est un ex-député, membre du parti de centre droit Forza Italia.
Exemples de posts trompeurs ou faux sur le COVID-19 :

Tweet du 16 avril avec un lien vers une vidéo de la chaîne YouTube Radio Radio Tv, qui contient un extrait d'un entretien avec le scientifique américain Shiva Ayyadurai, qui, d'après le tweet, "explique tout sur ce que l'Etat profond essaie de cacher sur le Coronavirus". Shiva Ayyadurai affirme que certaines personnes et institutions, parmi lesquelles Hillary Clinton, Mark Zuckerberg, la Fondation Bill et Melinda Gates, et les Nations Unies, "veulent faire se propager la peur du Coronavirus", qui a été "créé par l'Etat profond". Shiva Ayyadurai a aussi suggéré que la solution contre la pandémie de COVID-19 était un régime strict de vitamine A, de vitamine D, de vitamine C et d'iode. "La solution est de s'exposer au soleil, et si vous ne pouvez pas le faire, prenez des suppléments de vitamine D", a-t-il dit. Il a aussi tenu le scientifique américain Anthony Fauci comme responsable de la pandémie, l'appelant "le visage de Big Pharma".

Tweet du 9 mai avec un lien vers le documentaire Plandemic, qui s'appuie sur une interview de l'activiste anti-vaccins Judy Mikovits, et qui est truffé de fausses allégations sur la pandémie de coronavirus. En référence aux chercheurs travaillant sur un vaccin, Judy Mikovits déclare : "Ils vont tuer des millions de personnes, comme ils l'ont déjà fait avec leurs vaccins".

Interrogé sur les tweets ci-dessus, le ou la secrétaire d'Alessandro Meluzzi a écrit dans un email à NewsGuard : "Alessandro Meluzzi a estimé que les contenus de ces tweets pouvaient fournir d'intéressants sujets de débat".
70.500 Followers
Le compte Twitter du site italien ByoBlu.com, qui est détenu et géré par le bloggeur Claudio Messora. Ce site a été évalué Rouge par NewsGuard et a publié des allégations fausses et sans fondement sur la santé.
Exemples de posts trompeurs ou faux sur le COVID-19 :

Tweet du 19 mars avec un lien vers une interview vidéo du chercheur italien Stefano Montanari publiée sur ByoBlu.com, qui dit, au sujet du COVID-19, que "les personnes en bonne santé ne souffrent aucunement de ce virus" et que "le taux de mortalité du virus est très faible, voire inexistant".

ByoBlu.com n'a pas répondu à un message de NewsGuard envoyé via un formulaire de contact sur le site, et cherchant à obtenir un commentaire sur les tweets ci-dessus.
Patrizia Rametta - @PatriziaRametta 37.000 Followers

Le compte Twitter de Patrizia Rametta, qui a été coordinatrice régionale du parti de droite La Ligue en Sicile.
Exemple de post trompeur ou faux sur le COVID-19 :
Ce compte Twitter ne peut pas recevoir de messages, et Patrizia Rametta n'a pas répondu à un message Facebook de NewsGuard cherchant à obtenir un commentaire sur le tweet ci-dessus.
Cesare Sacchetti - @CesareSacchetti 29.200 Followers
Le compte Twitter du journaliste italien Cesare Sacchetti, qui détient et gère le site LaCrunaDellAgo.net (Le chas de l'aiguille).

Tweet du 23 avrilavec un lien vers un article de Cesare Sacchetti publié sur son site LaCrunaDellAgo.net. Le tweet dit : "Les emails piratés par des pirates américains confirmeraient des faits très sérieux. Le coronavirus aurait été modifié dans un laboratoire avec le VIH, dans le but de le propager intentionnellement. Tout cela pour atteindre un objectif :(l'utilisation de) la micropuce de Bill Gates et Rockfeller".

Tweet du 4 maiavec un lien vers un article publié sur LaCrunaDellAgo.net. Le tweet dit : "En mars 2019, l'UE a officiellement parlé de pandémie. Ils avaient décidé de faire un vaccin contre un virus qui n'était même pas là! Ils voulaient aussi le vaccin numérique de Bill Gates et Rockefeller. Ils voulaient nous emmener vers le Nouvel Ordre Mondial. Ils l'ont fait avec le Covid".

Tweet du 5 mai qui déclare : "Bill Gates : 'La chose la plus urgente dans le monde en ce moment est un vaccin contre le Covid-19'. Les enfants africains qui ont reçu les vaccins de Bill Gates sont soit morts, soit devenus épileptiques. Les vaccins de Bill Gates sont plus dangereux que tout coronavirus".

Interrogé sur ces fausses allégations, Cesare Sacchetti a déclaré à NewsGuard dans un message Twitter : "Dans les articles publiés sur mon site, il y a des liens vers les sources qui attestent de ce qui y est écrit. Ces tweets font précisément référence à ces articles dans lesquels les actualités et les faits sont rapportés avec leurs sources".

Au sujet du tweet du 23 avril, Cesare Sacchetti a dit : "Pour information, un Prix Nobel, (Luc) Montagnier, et d'autres scientifiques, ont aussi déclaré que le virus avait été créé en laboratoire".

Au sujet du tweet du 4 mai, Cesare Sacchetti a déclaré : "Le vaccin numérique existe, et il a déjà été administré au Texas. Je ne comprends pas très bien ce que vous contestez au sujet de ce tweet".

Au sujet du tweet du 5 mai dans lequel il disait que "les enfants africains qui ont reçu les vaccins de Bill Gates sont soit morts, soit devenus épileptiques", Cesare Sacchetti a dit : "Si vous voulez la source des dégâts causés par les vaccins en Afrique, je vous recommande cette étude". Il a fourni un lien vers une étude sur les effets de l'introduction du vaccin DTP (contre la diphtérie et le tétanos) et du vaccin antipoliomyélitique oral dans une communauté urbaine de Guinée-Bissau au début des années 1980.
Elio Lannutti - @ElioLannutti 24.000 Followers

Le compte Twitter d'Elio Lannutti, député du Mouvement 5 étoiles.

Tweet du 19 mars avec un lien vers un article publié sur le site Debuglies.com. Ce tweet relaie la fausse allégation selon laquelle la vitamine C peut guérir le COVID-19, en déclarant : "Coronavirus COVID-19 : la vitamine C en intraveineuse peut aider à guérir la pneumonie et prévenir la réplication virale".

Elio Lannutti n'a pas répondu à un email de NewsGuard cherchant à obtenir un commentaire sur ce tweet.
ALLEMAGNE

Nombre de comptes : 4

Nombre de tweets : 5

Nombre total de followers : 133.200

RT Deutsch 48.400 Followers

Le compte Twitter associé au site RT Deutsch, un média de propagande et de désinformation russe autrefois connu sous le nom de Russia Today, et évalué Rouge par NewsGuard. Ce compte (vérifié) a été créé en juin 2014.

Interrogé sur cette fausse allégation sur le COVID-19, un représentant de RT Deutsch, Sebastian Range, a déclaré à NewsGuard dans un email : "Comme vous l'avez justement noté, il s'agit d'une interview. Cette déclaration représente l'opinion personnelle de M. König (...), et non pas celle de notre chaîne. Une telle distinction devrait être évidente d'un point de vue journalistique".
KenFM.de 36.100 Followers

Le compte Twitter associé au site KenFM.de, qui est géré par le journaliste et activiste allemand Ken Jebsen. Ce compte a été créé en mars 2014.

Un email de NewsGuard envoyé à KenFM.de, et cherchant à obtenir un commentaire sur ces fausses allégations sur le COVID-19, est resté sans réponse.
COMPACT-Magazin 27.900 Followers

Le compte Twitter associé au site Compact, le site d'un mensuel allemand qui fait avancer les points de vue du parti de droite AfD, relaie de la désinformation russe, et a été évalué Rouge par NewsGuard. Créé en mars 2014, ce compte poste surtout des articles de Compact-Online.de.

Un email de NewsGuard envoyé à Compact-Online et cherchant à obtenir un commentaire sur cette fausse allégation sur le COVID-19 est resté sans réponse.
RalfTHeuer 20.800 Followers
Un compte pro-Russie et pro-Trump qui partage fréquemment des articles, des vidéos et des photos sur des théories du complot, notamment la conspiration QAnon et "Obamagate", une théorie mise en avant par Donald Trump, le président des Etats-Unis, et ses soutiens, et relative à des allégations sur des méfaits non spécifiés qui auraient été commis par l'administration Obama. Ce compte a été créé en avril 2014.

Tweet du 13 mai avec un lien vers le site conspirationniste de droite Watergate.tv, qui contient la fausse allégation selon laquelle le nouveau coronavirus est "aussi inoffensif que la grippe saisonnière moyenne",ainsi que des spéculations selon lesquelles Bill Gates serait en train de fomenter un complot pour mettre en place une politique mortelle et obligatoire de vaccination contre le coronavirus.

Tweet du 8 mai avec un lien vers un extrait vidéo du documentaire Plandemic, qui est truffé de fausses affirmations sur la pandémie de coronavirus. Cet extrait vidéo a été retiré de YouTube.

NewsGuard n'a pas pu confirmer l'identité du propriétaire de ce compte, et n'a pas pu lui envoyer de message pour lui demander un commentaire puisque ce compte n'accepte pas les messages.

# data[].attributes.attachment_link.title
Europe: Les Super Diffuseurs sur Twitter - NewsGuard

# data[].attributes.attachment_link.description
Sur la piste des "Super-Diffuseurs" européens de mésinformation sur le COVID-19 sur Twitter Par Chine Labbé, Virginia Padovese, Marie Richter et Kendrick McDonald Alors que le COVID-19 se répand dans le monde entier, NewsGuard traque les intox les plus populaires en ligne sur la pandémie, et recense les dizaines de sites qui publient ces fausses [...]

# data[].attributes.attachment_link.title
#019 La chloroquine ou l'hydroxychloroquine sont-elles efficaces pour prévenir ou traiter l'infection par COVID-19 ?

# data[].attributes.attachment_link.description
Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Dans le feuilleton de l'hydroxychloroquine, gare à la rediffusion d'anciens épisodes. C'est le cas d'un article mis en ligne fin avril par le blog " IA Transhumanisme " sur l'efficacité supposément plébiscitée dans le monde entier de la fameuse molécule promue par le professeur Didier Raoult. Début juin, cet article continue d'être fréquemment partagé sur les réseaux sociaux, comme " preuve " de l'efficacité du traitement. Et ce, alors qu'il se base sur un sondage parcellaire effectué fin mars.
Ce que dit la publication
" L'hydroxychloroquine qualifiée de thérapie la plus efficace par les médecins pour le coronavirus : enquête mondiale ", titre ce billet de blog en apparence richement sourcé. Il comprend en effet de nombreuses références et liens vers des sites de référence, comme le Washington Post, à l'appui de sa démonstration.

Pourquoi cette information est périmée

Si l'enquête sur laquelle se base cette publication existe, elle est, en réalité, ancienne. Celle-ci a, en effet, été réalisée par un institut de sondage médical, Sermo, du 25 au 27 mars, il y a plus de deux mois, une éternité à l'échelle du Covid-19 et de la recherche scientifique.

Ce sondage mondial s'appuie sur la participation de 6 227 médecins. A titre de comparaison, à elle seule, la France comptait 225 000 docteurs en activité au 1 er janvier 2018, selon les chiffres de la Direction de la recherche, des études, de l'évaluation et des statistiques (Drees).

Ce sondage, reflet très partiel du consensus médical au début du printemps, permettait d'établir trois tendances :

Les traitements les plus prescrits par les généralistes contre le Covid-19 étaient alors les antalgiques comme le paracétamol (56 %), les antibiotiques de type azithromycine (41 %) et l'hydroxychloroquine ou la chloroquine (33 %).

72 % des médecins interrogés prescrivaient de l'hydroxychloroquine en Espagne, 49 % en Italie, 28 % en France, 17 % en Allemagne, 7 % au Japon.

37 % des médecins ayant traité des malades du Covid-19 estimaient que l'hydroxychloroquine (ou la chloroquine) est la thérapie la plus efficace. Le chiffre était particulièrement élevé en Espagne et en Italie (62 %). Ils étaient 32 % à lui préférer l'antibiotique, 31 % à trouver le paracétamol plus efficace et 32 % à avoir répondu " aucun " à la question du traitement le plus efficace.

Fin mars, l'hydroxychloroquine et la chloroquine étaient considérées comme les traitements les plus efficaces par les médecins interrogés par Sermo. Sermo

Depuis, l'Institut Sermo a régulièrement conduit une dizaine d'autres enquêtes, sur un rythme hebdomadaire. La dernière en date, réalisée fin mai, montre un taux de prescription de l'hydroxychloroquine et de la chloroquine en baisse (24 %). Celle-ci ne se classe plus qu'au onzième rang des traitements jugés les plus efficaces (35 % des sondés), très loin derrière la médecine traditionnelle chinoise (61 %) et la vitamine D (58 %).

Fin mai, l'hydroxychloroquine et la chloroquine n'étaient plus que le onzième traitement en termes d'efficacité, selon un nouveau sondage en ligne de Sermo. Sermo

Difficile d'en déduire quoi que ce soit : ces sondages réalisés en ligne, entièrement empiriques, sans cadre méthodologique strict, n'ont pas grande valeur scientifique. Ils ne sont que des instantanés partiels des savoirs, des pratiques et des croyances médicales dans un contexte de grande incertitude. Le document de Sermo l'indique lui-même : " Les données fournies n'ont pas vocation à servir de base à une recommandation médicale ou une méthode de traitement. "

Indice de leur caractère limité : dans le même sondage dont les répondants plébiscitaient l'hydroxychloroquine, fin mars, les généralistes étaient 47 % à réclamer en urgence plus d'information sur l'efficacité des différents traitements sur la maladie, en faisant leur sujet de préoccupation le plus prioritaire.

Ces sondages n'ont pas de valeur scientifique. Fin mars, 47 % des médecins sondés reconnaissaient eux-mêmes avoir besoin de plus d'informations. Sermo

Depuis, différentes études ont été menées. Il est encore difficile d'en tirer des conclusions définitives. Parmi elles, celle de The Lancet affirmant que l'hydroxychloroquine était inefficace, voire néfaste, a été retirée. L'essai clinique Recovery, en Grande-Bretagne, est arrivé, début juin, à la conclusion que l'hydroxychloroquine n'avait " aucun effet bénéfique " sur les malades du Covid-19.

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L'hydroxychloroquine, " thérapie la plus efficace " : un sondage obsolète qui circule encore

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Dans le feuilleton de l'hydroxychloroquine, gare à la rediffusion d'anciens épisodes. C'est le cas d'un article mis en ligne fin avril par le blog " IA Transhumanisme " sur l'efficacité supposément plébiscitée dans le monde entier de la fameuse molécule promue par le professeur Didier Raoult.