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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30897618/

Hiperlipidemia, nivel de lípidos en sangre y riesgo de glaucoma: un metanálisis
Tipo de estudio y año : Metaanalisis, 2019
Resultados : Detectamos una marcada asociación entre hiperlipidemia y glaucoma (OR = 1,37; IC 95% = 1,16-1,61), con una importante heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, la hiperlipidemia no se asoció significativamente con el glaucoma en nuestro análisis de solo estudios transversales, estudios que informaron solo sobre pacientes con hipercolesterolemia, estudios que se realizaron solo en América del Norte y Europa, o estudios en los que los pacientes con glaucoma de tensión normal (NTG) se incluyeron sólo en los análisis de subgrupos. Los resultados agrupados mostraron que un aumento de 10 mg/dL en los niveles de triglicéridos en sangre aumentaría la PIO en 0,016 mm Hg (IC del 95 % = 0,009-0,024), con heterogeneidad evidente entre los estudios (P < 0,001; I2 = 92,0 %). Los resultados combinados mostraron que el colesterol total en sangre y el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) tenían una asociación significativa con la PIO. En comparación con los pacientes sin hiperlipidemia, aquellos con hiperlipidemia tenían una PIO significativamente más alta de 0,51 mm Hg (95 % IC = 0,18-0,83) (P = 0,001 para heterogeneidad; I2 = 81,6 %).
Conclusión : La evidencia sugiere que la hiperlipidemia se asocia significativamente con un mayor riesgo de glaucoma y que la hiperlipidemia y el aumento de los niveles de lípidos en sangre se asocian con un aumento de la PIO.

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Dislipidemias
Año: 2009

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) facilita la remoción del CE desde las HDL y, por tanto, reduce los niveles de HDL. Esto contribuye al transporte de lípidos a sus lugares de destino cuando el metabolismo lipídico es normal. Cuando hay un retraso del aclaramiento de las VLDL, la permanencia prolongada de estas partículas en el plasma favorece el intercambio, lo que tiene varias consecuencias adversas: las LDL se enriquecen en TG, lo que las convierte en un buen sustrato para la LH, que hidroliza los TG, y forma LDL densas y pequeñas; estas LDL penetran fácilmente en la pared arterial y son muy susceptibles a la oxidación; las HDL pierden colesterol y adquieren TG, que son hidrolizados por la LH, y las VLDL enriquecidas en colesterol por este aumento del intercambio lipídico también son aterogénicas, ya que no se captan por los receptores hepáticos y sí por los macrófagos de la pared arterial. Estas alteraciones justifican la aterogenicidad de la hipertrigliceridemia (es decir, su influencia sobre la ateroesclerosis), por lo que debe tratarse como la hipercolesterolemia para reducir el riesgo cardiovascular.

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Titulo: Cincuenta años de estudio de las hiperlipidemias primarias: El caso de la Hiperlipidemia familiar combinada.
Año: 2010
La HLFC es un síndrome, en el que se incluye a la hiperapobetalipoproteinemia y casos con tasas elevadas o normales de la producción hepática de la apoproteína B. En la Fig. 1 se resumen las alteraciones fisiopatológicas de la HLFC En la mayoría de los casos en que se ha medido la cinética de las lipoproteínas se ha demostrado un aumento de producción hepática de la apoproteína B en consecuencia de las lipoproteínas de muy baja densidad (conocidas también como VLDL’s)). La explicación de este fenómeno se desconoce con certeza. Sin embargo, un posible mecanismo es el aumento de la concentración de ácidos grasos libres, los cuales aumentan la expresión del gen de la apoB en el hígado y favorecen la síntesis y secreción hepática de lipoproteínas. Se ha demostrado disminución de la captación de los ácidos grasos en hígado y fibroblastos en pacientes con HLFC y aumento de la lipólisis explicado por resistencia a la insulina. El aumento de la concentración de los ácidos grasos es aún mayor en el periodo post-prandial. El papel de USF-1, TCF7L2 y HNF4alfa en la fisiopatología de la HLFC está por ser descrito. Sin embargo, es posible proponer que regulan la lipogénesis y la utilización de los ácidos grasos circulantes. La resistencia a la insulina parece estar presente en más de la mitad de los casos y ser uno de los mecanismos principales para explicar el aumento de la concentración de ácidos grasos.
http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332010000200002

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470561/#:~:text=Hypercholesterolemia%20(high%20LDL%2Dcholesterol),%2C%20aortic%20aneurysms%2C%20and%20stroke.

TITULO:Fisiología, Colesterol

AÑO DE PUBLICACIÓN: 2021

AUTOR: Trevor Huff ; Brandon Boyd ; Ishwarlal Jialal .

En cuanto a la hipercolesterolemia (colesterol LDL alto) es uno de los principales factores de riesgo que contribuyen a la formación de placas ateroscleróticas. Estas placas conducen a una mayor posibilidad de varios resultados clínicos negativos, que incluyen, entre otros, enfermedad de las arterias coronarias. PAD, aneurismas aórticos y accidente cerebrovascular. Un factor importante que contribuye al aumento del riesgo de formación de lesiones ateroscleróticas son los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la sangre.

El proceso a través del cual se desarrollan las placas ateroscleróticas comienza con el daño endotelial. El daño endotelial conduce a la disfunción de las células endoteliales, aumentando el número de partículas de LDL que pueden penetrar a través de la pared vascular. Las lipoproteínas, especialmente las LDL, pueden acumularse dentro de la pared del vaso atrapadas por la matriz celular en la íntima. Luego, la LDL se modifica y se absorbe a través de los receptores depuradores en los macrófagos, lo que da como resultado la formación de células espumosas. A medida que se acumulan más lípidos dentro de la pared del vaso, las células del músculo liso comienzan a migrar hacia la lesión. En última instancia, estas células de músculo liso encapsulan la placa recién formada formando la placa fibrosa, el protector de la lesión, evitando que el núcleo lipídico quede expuesto a la luz del vaso.

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Introduction

Cholesterol is a lipophilic molecule that is essential for human life. It has many roles that contribute to normally functioning cells. For example, cholesterol is an important component of the cell membrane. It contributes to the structural makeup of the membrane as well as modulates its fluidity. Cholesterol functions as a precursor molecule in the synthesis of vitamin D, steroid hormones (e.g., cortisol and aldosterone and adrenal androgens), and sex hormones (e.g., testosterone, estrogens, and progesterone). Cholesterol is also a constituent of bile salt used in digestion to facilitate absorption of fat-soluble vitamins A, D, E, and K.[1]

Since cholesterol is mostly lipophilic, it is transported through the blood, along with triglycerides, inside lipoprotein particles (HDL, IDL, LDL, VLDL, and chylomicrons). These lipoproteins can be detected in the clinical setting to estimate the amount of cholesterol in the blood. Chylomicrons are not present in non-fasting plasma.

Issues of Concern

While cholesterol is central to many healthy cell functions, it also can harm the body if it is allowed to reach abnormal blood concentrations. Interestingly, when LDL-cholesterol levels are too high, the condition referred to as hypercholesterolemia, the risk for premature atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD) increases.[2] Particular care is necessary to educate patients about the harmful effects of high cholesterol and how to reduce their serum cholesterol levels. Patient lifestyle changes like diet (reduction in saturated fat and trans fat with an increase in fiber and total calories if obese and supplementation with plant stanols), smoking cessation, and exercise are often a favorable approach to cholesterol reduction. However, in cases that are refractory to these behavioral modifications, cholesterol-lowering drugs, such as statins, should be used.

Cellular

Cholesterol can be introduced into the blood through the digestion of dietary fat via chylomicrons. However, since cholesterol has an important role in cellular function, it can also be directly synthesized by each cell in the body. The synthesis of cholesterol begins from Acetyl-CoA and follows a series of complex reactions that will not be covered in this article. A primary location for this process is the liver, which accounts for most de-novo cholesterol synthesis.

Since cholesterol is mostly a lipophilic molecule, it does not dissolve well in the blood. For this reason, it is packaged in lipoproteins that have phospholipid and apolipoprotein.[3] Lipoproteins are made up of a lipid core (which can contain cholesterol esters and triglycerides) and a hydrophilic outer membrane comprising phospholipid, apolipoprotein, and free cholesterol. This allows the lipid molecules to move around the body through the blood and be transported to cells that need them. There are several types of lipoproteins that travel through the blood, and they each have different purposes. There are high-density lipoproteins (HDL), intermediate-density lipoproteins (IDL), low-density lipoproteins (LDL), and very-low-density lipoproteins (VLDL). Notably, LDL particles are thought to act as a major transporter of cholesterol; at least two-thirds of circulating cholesterol resides in LDL to the peripheral tissues. Conversely, HDL molecules are thought to do the opposite. They take excess cholesterol and return it to the liver for excretion. Clinically, these two lipoproteins are significant since high LDL and low HDL increase patients' risk of atherosclerotic vascular diseases.[4][5]

Within the cell, cholesterol has several vital functions. Some of the primary uses for cholesterol are related to the cell membrane. It is required for the normal structure of the membrane; it contributes to its fluidity.[6] This fluidity can influence the ability of some small molecules to diffuse through the membrane, which ultimately changes the internal environment of the cell.[7] Also, within the membrane, cholesterol plays a role in intracellular transportation. Beyond its place in the cell membrane, cholesterol has several other biological functions. Of note, cholesterol is known to be an important precursor molecule for the synthesis of vitamin D, cortisol, aldosterone, progesterone, estrogen, testosterone, bile salts, among others.[8]

Related Testing

Physicians can order a lipid panel (lipid profile) to determine the cholesterol concentrations in a patient's blood. A typical test result will include the concentrations of high-density lipoprotein (HDL), low-density lipoprotein (LDL), triglycerides, and total cholesterol. These values are used to screen patients for abnormalities in cholesterol and triglyceride blood levels. With this information, physicians can estimate a patient's risk for certain health problems such as coronary artery disease, peripheral arterial disease (PAD), and stroke. Most laboratories report both LDL-cholesterol and non-HDL cholesterol, which is a secondary target for treatment.

Pathophysiology

Hypercholesterolemia (high LDL-cholesterol) is one of the major risk factors contributing to the formation of atherosclerotic plaques. These plaques lead to an increased possibility of various negative clinical outcomes, including, but not limited to, coronary artery disease. PAD, aortic aneurysms, and stroke. A major contributor to the increased risk of atherosclerotic lesion formation is high levels of low-density lipoprotein (LDL) in the blood. Also, it has been shown that an elevated high-density lipoprotein (HDL) blood concentration is correlated with a decreased risk in epidemiological studies, but clinical trials with therapies that elevate HDL-cholesterol have yielded null results. For this reason, a major focus of patient care is primarily to decrease LDL levels.

The process through which atherosclerotic plaques develop begins with endothelial damage. Endothelial damage leads to the dysfunction of endothelial cells, increasing the number of LDL particles that can permeate through the vascular wall. Lipoproteins, especially LDL, can then accumulate within the vessel wall trapped by the cellular matrix in the intima. LDL is then modified and taken up via scavenger receptors on macrophages resulting in foam-cell formation. As more lipid accumulates within the vessel wall, smooth muscle cells begin to migrate into the lesion. Ultimately, these smooth muscle cells encapsulate the newly formed plaque forming the fibrous plaque, the protector of the lesion, preventing the lipid core from being exposed to the lumen of the vessel. Atherosclerotic plaques can lead to occlusion of the vessel (decreasing blood flow distally and causing ischemia) or, more commonly because of abundant lipid and macrophages (vulnerable plaque) rupture, inducing the formation of a thrombus which can completely block the flow of blood (as occurs in acute myocardial infarctions, unstable angina).

Clinical Significance

Hypercholesterolemia refers to the condition in which a patient has elevated blood concentrations of LDL-cholesterol. High LDL is of particular clinical importance, but it should be noted that hypercholesterolemia can also include very-low-density lipoprotein (VLDL) and intermediate-density lipoprotein (IDL), i.e., non-HDL-cholesterol. High LDL levels have been associated with an increased risk of atherosclerosis, potentially leading to several other conditions such as coronary artery disease, stroke, and peripheral arterial disease. Several factors can lead to increased LDL levels. Some of these factors include genetics, diet, stress, sedentary lifestyle, medications, and other disorders such as nephrotic syndrome and hypothyroidism.

On clinical examination, looking for absent pulses, bruits, arcus senilis (younger than 50 years of age), tendon xanthoma, xanthelasma, and aortic stenosis are all stigmata of very high cholesterol levels as in familial hypercholesterolemia.

Genetic defects that lead to increased LDL levels in the blood include genes that regulate LDL receptors in the liver. LDL receptors mediate the uptake of LDL into the liver. Endocytosis of LDL is the primary way that the body decreases cholesterol levels, so it follows that a decrease in LDL receptor function would also increase LDL concentrations in the blood. Patients with a genetic disposition for high cholesterol can be placed on cholesterol-lowering medications like statins to decrease their risk.

Diet has a variable effect on cholesterol levels among individuals.[9] However, it has been shown that diets high in saturated fats and trans fats can increase cholesterol in the blood.[10] Dietary cholesterol has not been shown to contribute significantly to LDL concentrations, but its role is still in question.[11][12][13] Lifestyle changes such as regular aerobic exercise can also help control cholesterol levels. Saturated fats should not comprise any more than 7% to 10% of the diet.

Hypercholesterolemia is often treated medically with lifestyle modification and medications. The goal of lifestyle changes is typically for the patient to increase physical activity, lose weight, and follow a heart-healthy diet. For patients with higher risk, a lipid-lowering drug (often a statin) will be used in conjunction with these behavioral changes. Statins have been shown to reduce ASCVD in patients and are the favored drugs because there are now generic formulations that make them cost-effective.[14][15][16][17]

References

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Cholesterol is a lipophilic molecule that is essential for human life. It has many roles that contribute to normally functioning cells. For example, cholesterol is an important component of the cell membrane. It contributes to the structural makeup of the membrane as well as modulates its fluidity.

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TITULO: Lipoproteínas: metabolismo y lipoproteínas aterogénicas.
TIPO DE ESTUDIO: Revisión
AÑO: 2014
RESULTADOS: La inducción de hipercolesterolemia es un pre-requisito para la aterogénesis y como la LDL comprende el 60-70% del colesterol total sérico constituye la principal lipoproteína aterogénica .
No obstante no solo las LDL se consideran aterogénicas. La acumulación de TRLs se considera actualmente como un factor de riesgo independiente para ECV. Las TRLs consisten de QM y de VLDL y sus partículas remanentes originadas a partir de lipólisis y remodelación por parte de varias enzimas (LPL, CETP, PLTP, HL y EL).
La Lipoproteína (a) o Lp(a) es sintetizada y secretada por el hígado y comprende una masa lipídica de colesterol LDL y apo B-100 rodeada por una apoliproteína (a). Ambas apoproteínas se unen por un enlace disulfuro. Lp(a) posee una relación 1:1 de apo(a) y apo B-100
CONCLUSIONES: Las lipoproteínas transportan los lípidos en sangre a través de todos los órganos.

Los QM movilizan los lípidos exógenos y VLDL los lípidos endógenos. LDL lleva colesterol hacia las células y HDL saca el exceso de colesterol de las células y lo retorna al hígado para su eliminación.

Los QM, VLDL y sus remanentes, LDL y Lp(a) se consideran partículas aterogénicas, mientras que HDL es una lipoproteína anti-aterogénica.

Valores altos de TAG se asocian a HDL colesterol disminuido y a la presencia de partículas pequeñas y densas de LDL formando la triada aterogénica.

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Lipoproteínas: metabolismo y lipoproteínas aterogénicas. Carlos Carvajal *+
Los lípidos viajan en sangre en diferentes partículas conteniendo lípidos y proteínas llamadas lipoproteínas. Hay cuatro clases de lipoproteínas en sangre: quilomicrones, VLDL, LDL y HDL. Los quilomicrones transportan triglicéridos (TAG) a tejidos vitales (corazón, musculo esquelético y tejido adiposo). El hígado secreta VLDL que redistribuye TAG al tejido adiposo, corazón y músculo esquelético. LDL transporta colesterol hacia las células y HDL remueve colesterol de las células de vuelta al hígado. Las lipoproteínas ricas en TAG y sus remanentes son aterogénicas y están asociadas con otros factores lipídicos de riesgo (partículas de LDL pequeñas y densas y bajo HDL). LDL y Lp(a) son partículas aterogénicas. HDL es una lipoproteína anti-aterogénica.

Lipoproteínas, Triglicérido, Colesterol y Apolipoproteínas

Lipids travel in the blood in distinct particles containing both lipids and proteins called lipoproteins. There are four major classes of lipoproteins in blood: chylomicrons, VLDL, LDL and HDL. Chylomicrons transport triglycerides (TAG) to vital tissue (the heart, skeletal muscle and adipose tissue). The liver secretes VLDL, which serves to redistribute TAG for adipose tissue, heart and skeletal muscle. LDL transport cholesterol to cells and HDL removes cholesterol from cells to transport them to liver. TAG-rich lipoproteins and their remnants are atherogenic and are associated with other lipid risk factors (small and dense LDL particles and low HDL). LDL and (a) are atherogenic particles. HDL is an anti-atherogenic lipoprotein.

Lipoproteins, Triglyceride, Cholesterol and Apolipoproteins.
I. Lipoproteínas
Los lípidos plasmáticos consisten de triglicéridos (TAG), fosfolípidos, colesterol y una pequeña fracción de ácidos grasos de cadena larga no esterificados. Dado que los lípidos son insolubles en agua se transportan en el plasma asociados a proteínas anfipáticas, conocidas como apolipoproteínas, para crear una partícula llamada lipoproteína.

Una lipoproteína puede verse como una esfera que tiene un centro no polar formado de TAG y colesterol esterificado (CE) y que está rodeada por una capa superficial única de moléculas de fosfolípido y colesterol no esterificado. Las apolipoproteínas pueden hallarse en la superficie de la partícula o tener una parte en la superficie y otra parte sumergida dentro de la partícula. Las proteínas que se hallan exclusivamente en la superficie pueden transferirse entre las lipoproteínas durante el metabolismo de estas partículas . Se han identificado cuatro grupos principales de lipoproteínas basados en su densidad: quilomicrones (QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL).

Los QM son partículas de gran diámetro (100-1200 nm), ricas en TAG (más del 90% de su contenido total) y su principal apolipoproteína es la Apo B-48, aunque también poseen otras proteínas (Apo A-I, Apo A-II, Apo C-II, Apo-E y otras menores) .

Los QM se producen en el intestino y transportan los lípidos absorbidos, principalmente TAG, al resto de órganos y especialmente al músculo esquelético y al tejido adiposo.

Las VLDL son lipoproteínas producidas en el hígado con un diámetro de 45-100 nm, ricas en TAG (aproximadamente 90% de su contenido total) y su principal proteína es la Apo B-100, aunque también presenta Apo C-I, C-II y C-III. Las VLDL transportan TAG endógenos al resto de los órganos . A partir de la lipólisis de las VLDL se producen lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y a partir de éstas se producen las LDL .

Las LDL son partículas ricas en colesterol con un diámetro de 20-25 nm que son captadas por las células del cuerpo y de ese modo se proveen del colesterol que requieran. La Apo B-100 es su principal apolipoproteína.

La HDL tiene un diámetro entre 25 y 10 nm y los fosfolípidos son su principal lípido. Su principal proteína es la Apo A-I y posee también Apo A-II, Apo C-I, C-II, C-III y Apo-E. Las Apo Cs son libremente transferibles entre varias lipoproteínas y se considera que las HDL constituyen la partícula reservorio no solo de Apo Cs sino también de Apo A.

Las HDL son producidas por el hígado (30%) y el intestino (70%) y su función principal es extraer el colesterol sobrante de las células y transportarlo al hígado para su eliminación en forma de ácidos biliares y colesterol en las heces. Este proceso de extraer el colesterol de la periferia y llevarlo al hígado se conoce como transporte reverso de colesterol .

En los QM, VLDL y LDL predominan cuantitativamente los lípidos y únicamente en las HDL las proteínas constituyen un porcentaje que puede llegar al 50% ó más.

Cabe indicar que dentro de cada tipo de lipoproteína hay una gran heterogeneidad con respecto al tamaño, composición y porcentaje de proteínas y de lípidos presentes. Entonces se puede hablar de subtipos y por ejemplo la HDL tiene cuatro subtipos de partículas: HDL1, HDL2, HDL3 y preβ-HDL que varían en diámetro, cantidad de apolipoproteinas y de lípidos.
II. Metabolismo de las lipoproteínas
Los lípidos de la dieta son absorbidos a nivel intestinal y dentro del enterocito son ensamblados junto con diferentes apolipoproteínas en el retículo endoplásmico y en Golgi originando el QM. En este proceso participan múltiples proteínas y entre ellas se cuenta la Proteína Microsomal Transferidora de Triglicéridos (MTP), cuya función es transferir lípidos a la Apo B-48 en formación para originar un pre-QM que posteriormente adquirirá más lípidos antes de ser secretado . El QM es sintetizado durante los períodos posprandiales para transportar la grasa de la dieta y secretado hacia la linfa para alcanzar finalmente el torrente sanguíneo. El tamaño de la partícula secretada depende de la cantidad de grasa absorbida y la composición de ácidos grasos de los TAG de los QM refleja la composición de la grasa de la dieta .

A nivel sanguíneo los QM nacientes adquieren Apo-E y Apo C-II a partir de HDL maduro. Apo-E sirve como ligando para la eliminación posterior del remanente del QM y Apo C-II es un activador de la enzima lipoprotein lipasa (LPL) .

A nivel del endotelio de tejidos extrahepáticos, y especialmente de músculo y de tejido adiposo, los QM sufren una extensa lipólisis mediada por la (LPL) dando como resultado la pérdida de la mayoría de sus TAG (cerca del 70 a 90%) . Los ácidos grasos liberados son captados por las células musculares y los adipocitos. A la partícula resultante de este proceso se le llama remanente de quilomicrón y es endocitada

nivel hepático por el receptor de LDL (LDLR), por la proteína relacionada al receptor de LDL (LRP1) y por proteoglucanos de heparán sulfato (HSPGs), especialmente sindecan-1 . La captación es mediada por la Apo-E y la lipasa hepática (HL) podría actuar como ligando para facilitar la unión de los remanentes a LDLR, a LRP1 y a HSPGs y también hidrolizaría TAG y fosfolípidos del remanente. La LPL se localiza a nivel de la superficie luminal de los capilares, principalmente en tejido adiposo y músculo y se halla unida a la superficie capilar por medio de la proteína GPIHBP1.

Las VLDL son producidas en el hígado a nivel del retículo endoplásmico y Golgi ensamblando los lípidos endógenos, en su mayoría TAG, con diferentes apoliproteínas, especialmente la Apo B-100. La producción y secreción de VLDL depende de la disponibilidad de TAG y de Apo B-100. Los TAG hepáticos derivan de: ácidos grasos libres provenientes de la lipólisis a nivel de tejido adiposo, captación hepática de remanentes de VLDL y de QM y síntesis hepática de novo (lipogénesis) . Cualquier condición que aumente el flujo de ácidos grasos libres aumentará la producción de VLDL, tal y como ocurre en estados de obesidad visceral, de resistencia a la insulina y en la diabetes mellitus . Apo B-100 es producida en el retículo endoplásmico y en un contexto de poca disponibilidad de lípidos es degradada por diversas vías . Además, la maduración de la partícula requiere de numerosos factores proteicos que median la unión de lípidos con Apo B-100 . Destaca especialmente MTP para transferir los lípidos a la partícula naciente de VLDL. En circulación esta partícula adquiere Apo-E y Apo C-II a partir de HDL maduro.

A nivel endotelial de tejidos extrahepáticos VLDL sufre hidrólisis de sus TAG por la LPL y origina el remanente de VLDL (conocido como IDL). La IDL tiene dos destinos metabólicos: ser tomada y catabolizada rápidamente por el hígado, en un proceso similar al del remanente de QM, o permanecer en circulación y dar origen a la LDL por acción de dos enzimas: HL, que la despoja de TAG, y la Proteína Transferidora de ésteres de colesterol (CETP) que le permite captar CE a partir de HDL . La LDL tiene dos destinos posibles: ser captada por el hígado (70%) o por tejidos extrahepáticos (30%). En ambos casos la LDL es endocitada por el LDLR que reconoce a la proteína Apo B-100.

El receptor de LDL pertenece a una familia de receptores llamada familia LDLR que comprende a un grupo de receptores endocíticos ubicados en la superficie celular. Todos los receptores de esta familia comparten un dominio o motivo estructural común y entre sus miembros se cuenta LDLR, LRP1, LRP2, LRP6, ApoER2 y VLDLR .

La HDL se origina en hígado e intestino en forma de Apo A-I naciente, siendo el hígado el principal órgano de producción. Esta proteína es secretada y capta fosfolípidos y colesterol por medio de la proteína ABCA1 del hígado y de células extrahepáticas originando una partícula Apo A-I pobre en lípidos de forma discoidal, llamada preβ-HDL, Apo A-I naciente o HDL naciente, de diámetro entre 7-12 nm . ABCA1 es una proteína de membrana perteneciente a la superfamilia de transportadores ABC que transportan diferentes lípidos a nivel de la membrana y que tienen un dominio de unión al ATP. La Apo A-I que no es lipidada es catabolizada a nivel renal .

La preβ-HDL se transforma en una partícula esférica por acción de la enzima Lecitin-colesterol-aciltransferasa (LCAT) en una reacción donde transforma el colesterol libre en colesterol esterificado (CE) . La partícula esférica se considera una HDL madura, que es capaz de captar colesterol de células extrahepáticas por medio de las proteínas ABCG1 y SR-BI y ser sustrato de la acción de la LCAT para producir más colesterol esterificado. De esta forma por medio de la acción combinada de la ABCG1, SRBI y LCAT la HDL se carga de CE y aumenta su tamaño para pasar de HDL3 a HDL2. Además, la HDL madura intercambia CE por TAG con las lipoproteínas VLDL, LDL y QM (HDL dona CE a esas lipoproteínas y recibe TAG de las mismas). Este intercambio es mediado por CETP. La HDL madura recibe también fosfolípidos de la VLDL por medio de la Proteína Transferidora de fosfolípidos (PLTP) .

Por acción de las enzimas HL y/o Lipasa endotelial (EL), ambas presentes en el hígado, puede darse una interconversión de HDL2 a HDL3 originando un ciclo de interconversión de HDLs maduras. La HL hidroliza principalmente TAG y la EL hidroliza fosfolípidos de la HDL madura. En ese ciclo de interconversión puede liberarse Apo A-I. La Apo A-I también puede liberarse por la acción de la PLTP, mediante la fusión de dos partículas de HDL con la liberación subsecuente de esta proteína. La Apo A-I liberada tiene dos destinos: ser lipidada por acción de la ABCA1 o ser eliminada renalmente. Entonces puede decirse que hay un reservorio de Apo A-I formado por la apoliproteína recién sintetizada a nivel hepático e intestinal y la liberada por acción de la HL, EL y de la PLTP .

Finalmente la partícula de HDL llega al hígado e interactúa con SR-BI y descarga su contenido de CE y puede también reaccionar con la HL y sufrir hidrólisis de TAG. Esto es seguido por el desprendimiento de la HDL y su retorno al torrente sanguíneo para iniciar un nuevo ciclo (al perder parte de su contenido se reduce su tamaño y su contenido de CE). Adicionalmente a SR-BI el hígado posee también un receptor endocítico de HDL, la cadena beta de la ATP sintetasa, que se une e internaliza HDL para su degradación . El resultado final es la descarga de CE en el hígado para su posterior eliminación.
III. Lipoproteínas aterogénicas
La inducción de hipercolesterolemia es un pre-requisito para la aterogénesis y como la LDL comprende el 60-70% del colesterol total sérico constituye la principal lipoproteína aterogénica . Un LDL colesterol aumentado constituye un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular (ECV) y ocasiona que el colesterol HDL sea reconocido desde hace varios años como el blanco primario de la terapia para disminuir el colesterol.

Dentro de las LDL se reconocen dos grandes grupos según su tamaño, densidad y grado de aterogenicidad: una población pequeña, densa y más aterogénica y otra población más grande, menos densa y menos aterogénica . Hay también poblaciones de LDL con características intermedias.

Sin duda el menor tamaño aumenta la aterogenicidad de la LDL, pues puede atravesar más fácilmente la barrera endotelial y acumularse dentro de la capa íntima.
B. Remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRLs)
No obstante no solo las LDL se consideran aterogénicas. La acumulación de TRLs se considera actualmente como un factor de riesgo independiente para ECV .

La evidencia indica que los remanentes de QM y de VLDLson aterogénicos, como resultado de su progresivo enriquecimiento con colesterol y su depleción de TAG en el plasma. Este proceso resulta también en una reducción progresiva en su tamaño .

El tamaño de la partícula es crucial, pues estudios han mostrado una relación inversa entre el tamaño de las lipoproteínas y su habilidad para atravesar la barrera endotelial y entrar dentro de la íntima arterial . Ni los QM ni los VLDL grandes pueden penetrar la pared arterial, en cambio sus remanentes de menor tamaño penetran la capa íntima, donde se unen a la matriz extracelular y son retenidas. La acumulación tanto de remanentes de QM y de VLDL ha sido demostrada en placas ateroscleróticas en humanos y conejos .

La retención de lipoproteínas ricas en colesterol dentro de la matriz subendotelial de la pared arterial es clave en el proceso de la aterogénesis . Los sitios para la penetración y acumulación de lipoproteínas y formación de la placa son aquellos donde hay disfunción o activación endotelial y por eso la disfunción endotelial se considera como el evento clave e iniciador de la aterogénesis . Un endotelio activado expresa moléculas de adhesión y factores quimiotácticos y se vuelve más adhesivo para los monocitos. La mayor adherencia atrae más monocitos, que una vez unidos al endotelio lo atraviesan para situarse dentro de la capa íntima. A la vez el endotelio activado es más permeable y permite el paso de lipoproteínas pequeñas. En el interior de la capa íntima estas lipoproteínas son retenidas por proteoglucanos y sufren diferentes modificaciones (por ejemplo oxidaciones) que las vuelven más aterogénicas.

Aunque la LDL es considerada la principal lipoproteína aterogénica, otras partículas conteniendo Apo B, como los TRL y sus remanentes y Lp(a), también contribuyen a la deposición de colesterol.

¿Cuándo son significativos los remanentes de TRL de modo que su medición se vuelva importante?

La guía NCEP III indica que cuando el nivel de TAG es ≥ 200 mg/dl la presencia de remanentes aterogénicos puede aumentar el riesgo de ECV. En esta situación la medición de LDL colesterol subestimaría el riesgo y haría necesaria otra medición más exacta .

A valores de TAG 200 mg/dl el VLDL colesterol no está elevado significativamente y basta la medición de LDL colesterol para predecir el RCV. Cuando el nivel de TAG es ≥ 200 mg/dl los niveles de VLDL colesterol están aumentados significativamente y se hace necesaria su medición, además de la LDL colesterol, para determinar el RCV. En estas condiciones es necesario calcular el colesterol no HDL, que se obtiene restando al valor de colesterol total el valor de HDL colesterol. El colesterol no HDL es la suma del colesterol VLDL y del colesterol LDL. Entonces en presencia de cifras altas de TAG el colesterol no HDL representa mejor la concentración de partículas aterogénicas que el LDL colesterol solo. A cifras normales de TAG el LDL colesterol representa bien la concentración de partículas aterogénicas.

TAG elevados (en ayunas o no en ayunas) y niveles reducidos de HDL colesterol están asociados con un riesgo aumentado de ECV. Entonces el riesgo atribuido a los TAG elevados puede ser explicado por ser un marcador y causa de remanentes de TRL y por estar estrechamente asociado a una disminución de HDL colesterol y a un aumento del colesterol no HDL .

HDL posee una serie de propiedades que la hace ser considerada como un factor de protección vascular: actividad anti-inflamatoria, anti-oxidativa, anti-apoptótica, anti-trombótica, anti-aterogénica, vasodilatadora, de transporte de colesterol hacia el hígado. Además HDL es un factor de protección endotelial que promueve la producción endotelial de óxido nítrico . Todas estas propiedades hacen que la HDL sea considerada un factor antiaterogénico y la guía NCEP-III establece que los niveles bajos de HDL colesterol están fuerte e inversamente asociados con riesgo de ECV .

Además, los TAG aumentados se asocian a la presencia de partículas de LDL pequeñas y densas. En este caso el aumento de los TAG causa que la LDL se cargue progresivamente de TAG por acción de la enzima CETP (intercambio VLDL y LDL) y que por medio de la acción de la HL pierda parte de estos TAG originando una partícula pequeña y densa.

Debido a los múltiples efectos anti-aterogénicos y a la gran heterogeneidad existente dentro de las HDL ahora se habla que no solo es importante cuantificar HDL colesterol, sino que debe también determinarse sus propiedades o su calidad. A esta heterogeneidad natural de la HDL se agregarían las modificaciones que puede sufrir in vivo y que podrían modificar sus propiedades.

No obstante todo el progreso sustancial alcanzado en el desarrollo de métodos reproducibles, los ensayos de laboratorio de la función de la HDL se encuentran todavía en su infancia.

La Lipoproteína (a) o Lp(a) es sintetizada y secretada por el hígado y comprende una masa lipídica de colesterol LDL y apo B-100 rodeada por una apoliproteína (a). Ambas apoproteínas se unen por un enlace disulfuro. Lp(a) posee una relación 1:1 de apo(a) y apo B-100 .

El sitio de ensamble de la Lp(a) es controversial y se sugiere que podría ser intracelular o extracelular. Además Lp(a) no es un producto metabólico de otra lipoproteína, ni es metabolizada a otras lipoproteína .

Hay una gran heterogeneidad en el tamaño de la apo(a) y la asociación de menores tamaños con mayores niveles de Lp(a) hace que sea posible que dicha variación de tamaño se asocie a la ECV. De hecho se ha demostrado un efecto sinérgico de las formas más pequeñas de apo(a) con las LDL pequeñas y densas y con las LDL oxidadas .

Todo esto indicaría que Lp(a) atraviesa la barrera endotelial para acumularse dentro del espacio subendotelial y podría sufrir diversas modificaciones que la harían más aterogénica. De hecho Lp(a) oxidada ha sido encontrada en lesiones ateroscleróticas y más estrechamente asociada con el engrosamiento de las capas íntima-media de la arteria carótida que la Lp(a) no oxidada. Además los niveles plasmáticos elevados de Lp(a) oxidada están asociados con la presencia y severidad del síndrome agudo coronario .

Con respecto a las acciones que convertirían a Lp(a) en una partícula aterogénica se citan varias: promoción de la expresión del Factor Tisular (TF), un activador del proceso de coagulación, inhibición del Inhibidor de la Vía del Factor Tisular (TFPI), atracción y migración de monocitos a través el endotelio, inducción de moléculas de adhesión por parte del endotelio, proliferación y migración de células de músculo liso.

Además, basado en la gran homología existente entre Lp(a) y plasminógeno se ha postulado que Lp(a) podría interferir con el plasminógeno e inhibir de ese modo la lísis del coágulo. Todas esas acciones convierten a LP(a) en un factor de riesgo independiente de ECV .

Las lipoproteínas transportan los lípidos en sangre a través de todos los órganos.

Los QM movilizan los lípidos exógenos y VLDL los lípidos endógenos. LDL lleva colesterol hacia las células y HDL saca el exceso de colesterol de las células y lo retorna al hígado para su eliminación.

Los QM, VLDL y sus remanentes, LDL y Lp(a) se consideran partículas aterogénicas, mientras que HDL es una lipoproteína anti-aterogénica.

Valores altos de TAG se asocian a HDL colesterol disminuido y a la presencia de partículas pequeñas y densas de LDL formando la triada aterogénica.

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* Microbiólogo. Especialista en Química Clínica. Hospital de Guápiles. Correo Electrónico: ccarvajal313@yahoo.com

Recibido: 08 de mayo de 2014 Aceptado: 10 de junio de 2014

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Lipoproteínas: metabolismo y lipoproteínas aterogénicas. Carlos Carvajal *+ Los lípidos viajan en sangre en diferentes partículas conteniendo lípidos y proteínas llamadas lipoproteínas. Hay cuatro clases de lipoproteínas en sangre: quilomicrones, VLDL, LDL y HDL. Los quilomicrones transportan triglicéridos (TAG) a tejidos vitales (corazón, musculo esquelético y tejido adiposo).

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Título:

Dislipidemia y su papel en la patogenia de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica: implicaciones para la evaluación y objetivos para el tratamiento de la dislipidemia según directrices recientes

Año: 2019

Cambios endoteliales y distribución regional de la placa:

Las células endoteliales experimentan una serie de cambios,  relacionados y no con las lipoproteínas, que contribuyen a los diferentes mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la aterosclerosis y ayudan a explicar las distribuciones regionales típicas de las lesiones ateroscleróticas. Mientras que las LDL y otras lipoproteínas pequeñas y aterogénicas experimentan cambios estructurales y oxidativos que eventualmente conducen a quedar atrapados en la íntima arterial que reclutan macrófagos y otras células inflamatorias. Las agresiones oxidativas al endotelio deterioran la producción de óxido nítrico (NO), el potente modulador del tono vascular e inhibidor de la proliferación de células del músculo liso vascular (VSMC), y exhibe funciones importantes en la prevención de la oxidación de LDL y la extravasación de leucocitos del torrente sanguíneo. a la íntima arterial. Los mediadores químicos adicionales de la disfunción endotelial incluyen la endotelina-1 (ET1) que interactúa con el NO en la regulación del tono arterial, señala cambios en la expresión endotelial de las moléculas de adhesión y recluta células inflamatorias importantes como los macrófagos mientras regula simultáneamente las enzimas de la matriz extracelular que contribuyen a alteraciones intima. Los cambios endoteliales que mejor iluminan la fisiopatología regional de la aterosclerosis es la reorganización regional de los fenotipos endoteliales en reacción a las fuerzas hemodinámicas locales. Las placas ateroscleróticas generalmente se forman en áreas de curvatura arterial y bifurcación, las ubicaciones en la circulación arterial donde hay patrones típicos de tensión de cizallamiento elevada. Las células endoteliales en regiones de mayor tensión de cizallamiento muestran una morfología cúbica, mayor recambio celular y una función de barrera endotelial alterada que promueve colectivamente la migración de lipoproteínas y células inflamatorias, en comparación con las células endoteliales en lechos arteriales con hemodinámica más favorable que exhiben morfología elipsoidal, alineación coaxial , y un glucocáliz endotelial que protege contra la extravasación de lipoproteínas. Si bien el tamaño, los perfiles oxidativos y el riesgo aterogénico de las lipoproteínas, más significativamente LDL y Apo B-100, son los principales impulsores de la aterosclerosis, los cambios endoteliales críticos que exacerban aún más la migración de lipoproteínas, leucocitos, VSMC y fibroblastos son fundamentales para la generación de placas y las consecuencias clínicas de la expansión y ruptura de la placa.
https://www.intechopen.com/chapters/66725

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Open access peer-reviewed chapter

DOI: 10.5772/intechopen.85772

Abstract

The clinical presentations of atherosclerotic disease are the result of a constellation of diverse metabolic and immunologic mechanisms ultimately set into motion by the formation of fatty acid streaks and the accompanying inflammatory cell activation, endothelial damage, smooth muscle proliferation, vascular fibrosis, and end-organ infarction and necrosis. At the heart of atherosclerosis are the byproducts of lipid metabolism, lipoproteins containing triglycerides, phospholipids, and cholesterol, and the changes they undergo that eventually lead to macrophage activation, foam cell formation, and other downstream atherosclerotic changes. Understanding the functionality of cholesterol, triglycerides, and lipoproteins in the cascade of atherosclerotic pathways has tremendous implications on current guidelines for the evaluation and targets in the management of dyslipidemia, and serves as the foundation for future investigations into targets of atherosclerotic therapies.

chapter and author info

Authors

Perry Wengrofsky

Department of Internal Medicine, State University of New York, Downstate Medical Center, USA

Justin Lee

Division of Cardiovascular Disease, Department of Medicine, State University of New York, Downstate Medical Center, USA

Amgad N. Makaryus*

Department of Cardiology, Nassau University Medical Center, USA

Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, USA

*Address all correspondence to: amakaryu@numc.edu

DOI: 10.5772/intechopen.85772

From the Edited Volume

1. Introduction

Atherosclerosis, the pathogenic process of vascular lipid deposition, arterial luminal narrowing, and plaque expansion and instability, represents the major driver of circulatory morbidity and mortality, including myocardial infarction, ischemic cardiomyopathy, transient ischemic attacks, and ischemic and hemorrhagic stroke [ 1]. The acute and chronic clinical presentations of atherosclerotic disease are the result of a constellation of diverse metabolic and immunologic mechanisms ultimately set into motion by the formation of fatty acid streaks and the accompanying inflammatory cell activation, endothelial damage, smooth muscle proliferation, vascular fibrosis, and end-organ infarction and necrosis [ 2]. At the heart of atherosclerosis are the byproducts of lipid metabolism, lipoproteins containing triglycerides, phospholipids, and cholesterol, and the changes they undergo that eventually lead to macrophage activation, foam cell formation, and other downstream atherosclerotic changes [ 3]. Lipoproteins are distinguished by their lipid content, their position in lipid metabolic pathways, and overall atherogenic risk [ 4, 5]. This chapter will review the role that the various lipoproteins play in the pathophysiology of atherosclerosis as the fundamental triggers and players in the immunologic, inflammatory, and thrombotic processes that characterize the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease. Understanding the functionality of cholesterol, triglycerides, and lipoproteins in the cascade of atherosclerotic pathways has tremendous implications on current guidelines for the evaluation and targets in the management of dyslipidemia, and serves as the foundation for future investigations into targets of atherosclerotic therapies.

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2. Lipoproteins and apolipoproteins

Lipoproteins are complex plasma particles containing a core of cholesterol esters and triglycerides surrounded by free cholesterol, phospholipids, and apolipoproteins, and are classified based on size, density, and major lipid and apolipoprotein content [ 6]. Apolipoproteins, structural proteins that bind triglyceride and cholesterol and enable the formation of lipoproteins, enjoy important roles in lipoprotein structure and metabolism by acting as ligands for lipoprotein receptors and activators or inhibitors of enzymes involved in lipoprotein metabolism [ 6, 7]. The size, structure, and apolipoprotein content of the lipoproteins, namely chylomicrons (CM), very-low-density lipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL), low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein (HDL), and lipoprotein(a) [Lp(a)], crystallize into individualized atherosclerotic risk profiles for the specific lipoprotein [ 8, 9].

2.1 Chylomicrons and chylomicron remnants

2.2 Very-low-density lipoprotein (VLDL) and intermediate-density lipoprotein (IDL)

Triglyceride consumption by adipose tissue and the resulting cholesterol-rich CM remnants subsequently reach the liver, which reorganizes triglycerides and cholesterol in the form of VLDL that are secreted into circulation and allow for lipoprotein lipase (LPL) mediated absorption of triglycerides by cardiomyocytes, skeletal muscle, and adipose tissue [ 4, 6]. CMs, CM remnants, and VLDL contain apolipoprotein C (Apo C), specifically Apo C-II, an essential cofactor for LPL, and transposition of triglycerides from circulating lipoproteins to tissue steadily increases the concentration of cholesterol and overall density of the lipoprotein while simultaneously decreasing the size [ 6, 13]. The apolipoprotein that plays the most atherogenic role of all the apolipoproteins and distinguishes VLDL from chylomicrons and CM remnants is Apo B-100, a major structural apolipoprotein and LDL receptor (LDLR) ligand [ 6, 14]. VLDL exists as the bridge between the exogenous and endogenous pathways of lipid metabolism, with the lipid content of CM remnants that reach the liver via gastrointestinal absorption at the beginning of the exogenous pathway being repackaged and secreted by hepatocytes as VLDL to initiate the endogenous pathway. IDLs, considered VLDL remnants, are considerably smaller than the antecedent VLDL and exhibit similar apolipoprotein composition, but they have similar triglyceride and cholesterol contents to the CM remnants [ 4, 14, 15]. The decreased size and cholesterol along with the appropriate apolipoprotein profile of Apo B-100 and Apo-E, another apolipoprotein ligand for the LDLR, make IDL atherogenic, but the primary atherogenic lipoprotein that sets off the cascade of atherosclerotic lipid, immunologic, and inflammatory pathways remains LDL ( Table 1).

2.3 Low-density lipoprotein (LDL)

LDL, derived from LPL/Apo C-II-mediated triglyceride removal from VLDL and IDL, is the lipoprotein responsible for cholesterol transport to peripheral tissue and the lipoprotein that has been extensively studied and directly implicated in the development of atherosclerosis [ 4, 5]. With an average size of 18-25 nm, LDL and the predominant apolipoprotein it contains, Apo B-100, undergo oxidation and other molecular modifications that are responsible for endothelial damage, macrophage chemoattraction, and pathologic arterial changes [ 1, 6, 16]. Individual LDL particles can vary in size, with decreasing or small dense LDL being noticeably more atherogenic than large LDL particles due to susceptibility to oxidation, ease of extravasation and entrapment in the arterial wall, and avidity for binding with vascular wall proteoglycans [ 6, 16, 17].

LDL subfraction sizes and the resulting atherogenicity need to be considered when evaluating patients, as therapeutic regimens (such as niacin) have been known to affect LDL particle size. It is also important to realize that while overall cholesterol panel level changes may occur and appear to be in the right direction, it is actually the atherogenicity of the particles specifically of LDL that drives the pathogenesis of atherosclerosis [ 20]. Analysis, therefore, of LDL subfractions may be an important component of lipid follow-up in patients with complex lipid disorders on combination pharmacologic therapy.

2.4 High-density lipoprotein (HDL)

2.5 Lipoprotein A [Lp(a)]

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3. Lipoproteins and the atherosclerotic thrombo-inflammatory process

3.1 Endothelial changes and regional plaque distribution

Endothelial cells undergo a series of changes, both connected and unrelated to lipoproteins that contribute to the different pathophysiologic mechanisms at play in atherosclerosis and help to explain the typical regional distributions of atherosclerotic lesions.

The endothelial changes that best illuminate the regional pathophysiology of atherosclerosis are not the different levels of NO and other molecular signals, but the regional reorganization of endothelial phenotypes in reaction to local hemodynamic forces. Atherosclerotic plaques generally form at areas of arterial curvature and bifurcation, the locations in the arterial circulation where there are typical patterns of elevated shear stress [ 31]. Endothelial cells in regions of higher shear stress display a cuboidal morphology, higher cell turnover, and impaired endothelial barrier function that collectively promotes lipoprotein and inflammatory cell migration, in comparison to endothelial cells in arterial beds with more favorable hemodynamics that exhibit ellipsoidal morphology, coaxial alignment, and an endothelial glycocalyx that protects against lipoprotein extravasation [ 31, 32, 33].

While the size, oxidative profiles, and atherogenic risk of the lipoproteins, most significantly LDL and Apo B-100, are the primary drivers of atherosclerosis, critical endothelial changes that further exacerbate the migration of lipoproteins, leukocytes, VSMCs, and fibroblasts are fundamental to the generation of plaques and the clinical consequences of plaque expansion and rupture.

3.3 Plaque development: inflammatory cells and smooth muscle cells

3.4 HDL and plaque development

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4. Atherosclerotic plaque progression, stability, and acute rupture

4.1 Plaque progression: fibrous cap and necrotic lipid core

As the plaque progresses, the thickening of the intima and the pathologic expansion into the lumen displays areas of distinct cellular and lipid content, with the mature fibroatheroma consisting of an acellular lipid necrotic core of cell debris [ 71, 76]. The lipid component of the necrotic core consists of foam cells and newly free cholesterol from apoptotic macrophages that have been ineffectively cleared by efferocytosis [ 1, 71, 72, 73]. The necrotic lipid core can undergo steady expansion with resulting plaque enlargement and decreasing arterial lumen caliber due to diminished clearance capacity of cholesterol by VSMCs and advanced plaque macrophages [ 34, 74].

4.2 Stable and vulnerable plaques

The structural makeup of the plaque and relationship between fibrous cap thickness, lipid and necrotic core size, inflammatory activity, and overlying endothelial integrity translate to overall atherosclerotic plaque stability and risk of plaque compromise.

In stable atherosclerotic plaques, low-grade inflammation enables VSMC enrichment, which increases the percentage of the plaque that is made up of the collagenous fibrous cap [ 77, 78]. In general, the lines of demarcation between more stable and more vulnerable plaques tend to center around the ratio between the solid fibrous tissue and the extracellular lipid necrotic tissue, with stable and clinically silent plaques typically displaying thick fibrous caps and minimal to no extracellular lipid and necrotic foam cell debris [ 77, 79, 80]. While fibrous cap thickness and strength is a critical determinant of overall plaque stability, the fibrous tissue laid down by VSMC in the subendothelial part of the arterial intima is in a constant state of balance between collagen synthesis and degradation mediated by inflammatory cytokines that upregulate the expression of matrix metalloproteinases (MMPs) [ 1, 78, 81, 82]. MMPs can degrade fibrillar collagen, proteoglycans, and elastin over time, and the resulting thinning and structural compromise of the fibrous cap transitions the stable plaque to a vulnerable and high-risk plaque [ 77, 78, 83].

4.3 Rupture and erosion of vulnerable plaques and acute thrombosis

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5. Atherosclerotic cardiovascular disease: presentation, evaluation, and management

5.2 Coronary artery disease/ischemic heart disease

5.4 Peripheral artery disease

Lower extremity PAD can manifest in different ways, with the classical symptom of claudication affecting a very small to large portion of the lower extremity, with the affected area directly related to chronic arterial lumen narrowing from local atherosclerotic lesions and the proximal or distal positioning of the plaque [ 103, 136]. The most acute presentation of PAD is acute limb ischemia, the sudden loss of limb perfusion with associated symptoms typically of severe pain, can be caused by thromboembolism but more commonly is secondary to acute atherothrombosis from a ruptured or eroded atherosclerotic plaque [ 137, 138, 139]. Acute limb ischemia is distinct from critical limb ischemia (CLI), with CLI being classified alongside chronic PAD as CLI progresses over several weeks to months, with clinical symptoms of ischemic extremity pain at rest and/or development of ischemic tissue loss such as non-healing ulcers or gangrene [ 140, 141, 142]. The diagnosis and management, both in the acute and chronic setting, involves assessing pulse and blood pressure differences between upper and lower extremities using the ankle-brachial index, vascular imaging, and revascularization, including thrombolysis, endovascular repair, or open surgical correction [ 103, 108, 143, 144, 145].

Non-lower extremity PAD, including renal artery disease, mesenteric arterial disease, and aortic and branching vessel aneurysms represent additional manifestations of atherosclerotic cardiovascular disease with similar presentations of the acute and chronic natures.

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6. Evaluation, management, and prevention of dyslipidemia and atherosclerosis

6.2 Dyslipidemia: primary prevention of ASCVD

Compared to prior US cholesterol guidelines, the new 2018 ACC/AHA [ 101] guideline allows for more personalized targeted care for patients. By providing a guided approach to treatment for clinicians, they and their patients are given the tools necessary to understand and manage their risk related to cholesterol. Additionally, these revised guidelines highlight the importance of the "clinician-patient discussion." This patient risk discussion should include a review of risk enhancers to arrive at an appropriate share decision-making approach that addresses the patient's values in terms of cost, potential for benefit, adverse effects, and drug-drug interactions.

The 2018 ACC/AHA guideline recommends that primary management of dyslipidemia for the primary prevention of ASCVD be considered for adult patients based on LDL-C levels and specific high-risk patient characteristics, most prominently a comorbid diagnosis of DM.

Anticholesterol therapy is indicated for adult patients with LDL-C greater than 190 mg/dL or for selected patients with moderately high LDL-C levels greater than 160 mg/dL and a family history of premature ASCVD such as MI or CVA before 55 years of age in a first-degree male relative or before 65 years of age in a first-degree female relative ( Figure 4).

Patients without LDL-C > 190 mg/dL or without LDL-C > 160 mg/dL and significant family history of premature ASCVD are categorized based on the presence of DM and their 10-year ASCVD risk as estimated by their ASCVD score.

For adult patients, age 40-75 years, without DM, decisions on lifestyle modifications and statin therapy are guided by the 10-year ASCVD risk as estimated by the patient's ASCVD score, with patients with a 10-year ASCVD risk score >7.5% qualifying for moderate-intensity statin therapy, and for patient' with a 10-year ASCVD risk score >20% qualifying for moderate to high-intensity statin therapy. Beyond the 10-year ASCVD risk score, clinician-patient discussions of dyslipidemia and primary risk prevention should consider multiple factors, including patient preference, likelihood of statin side effects, prospective benefit of intensive lifestyle modifications, and presence or absence of risk-enhancing factors. Important risk-enhancing factors to consider include metabolic syndrome, chronic kidney disease, chronic inflammatory or infectious conditions such as rheumatologic disease or HIV/AIDs, high-risk race or ethnicity, family history of premature ASCVD, and presence of lipid levels or biomarkers associated with increased ASCVD risk such as elevated Lp(a).

6.3 Dyslipidemia: secondary prevention of ASCVD

Management of dyslipidemia for the secondary prevention of ASCVD is centered on encouragement of intensive healthy lifestyle modifications and risk assessment for future ASCVD. Patients with high or very high-risk ASCVD are those with multiple major ASCVD events or one major ASCVD event and multiple high-risk conditions. Major ASCVD events include ACS within last 12 months, MI, ischemia CVA, PAD with claudication and ABI < 0.85, and PAD with previous revascularization or amputation. High-risk conditions are similar to the risk-enhancing factors that were considered for the management of dyslipidemia in the context of primary prevention of ASCVD, and include age > 65, history of CABG or PCI outside of the major ASCVD events, DM, hypertension, chronic kidney disease, current smoking status, congestive heart failure, and persistently elevated LDL-C above 100 mg/dL despite maximal tolerate dose of statin therapy and ezetimibe, an anticholesterol drug that decreased small intestine absorption of cholesterol ( Figure 5).

For patients with the aforementioned high-risk conditions who are on the maximal tolerated dose of statin therapy and ezetimibe with persistently elevated LDL-C > 70 or non HDL-C > 100, the addition of PCSK9 inhibitors can be considered.

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7. Current and future therapy targets for dyslipidemia ASCVD

7.1 Statins

Statin dosing intensity is categorized by expected reduction in LDL-C, with high-intensity statins typically lowering LDL-C by at least 50%, moderate-intensity statins typically lowering LDL-C by 30-49%, and low-intensity statins typically lowering LDL-C by less than 30%.

7.2 Nonstatins

There are different classes of non-statin medications used in the management of dyslipidemia, including bile acid sequestrants (cholestyramine, colestipol, and colesevelam), niacin, and fibrate, with ezetimibe and the PCSK9 inhibitors being the non-statin classes of medications that incorporated into the guidelines for dyslipidemia management in the primary and secondary prevention of ASCVD in combination therapy with statins [ 100].

7.3 New and future therapeutic targets and approaches to dyslipidemia and ASCVD

Beyond the dramatic reductions in LDL-C and mechanisms of atherosclerotic plaque stabilization and slowing of progression effected by statins, ezetimibe, and PSCK9 inhibitors and their codification in the management algorithms for dyslipidemia and ASCVD: the other inflammatory, lipoprotein, and metabolic pathways involved in the pathophysiology of atherosclerosis serve as potential targets for therapies in the primary and secondary prevention of dyslipidemia and ASCVD.

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8. Conclusion

Atherosclerotic cardiovascular disease encompasses conditions carrying tremendous morbidity and mortality, and is the acute and chronic clinical manifestations of a progressive pathogenic process that is initiated by the inflammatory responses to dyslipidemia. The diverse metabolic and immune mechanisms at play in the thrombo-inflammatory pathophysiology of atherosclerosis are driven by disruptions in the body's native metabolism of cholesterol, triglycerides, and lipoproteins, with comorbid conditions and risk factors such as smoking, hypertension, and obesity promoting critical changes in cholesterol and lipoproteins that initiate a vicious cycle of lipoprotein accumulation, foam cell formation, and inflammatory reaction. The fact that so many immune cell lines and metabolic factors play important roles in the development of atherosclerosis serves as a pool of current and potential future targets for therapies in the primary and secondary prevention of dyslipidemia and ASCVD.

Perry Wengrofsky, Justin Lee and Amgad N. Makaryus (April 15th 2019). Dyslipidemia and Its Role in the Pathogenesis of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Implications for Evaluation and Targets for Treatment of Dyslipidemia Based on Recent Guidelines, Dyslipidemia, Samy I. McFarlane, IntechOpen, DOI: 10.5772/intechopen.85772. Available from:

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Dyslipidemia and Its Role in the Pathogenesis of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Implications for Evaluation and Targets for Treatment of Dyslipidemia Based on Recent Guidelines

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The clinical presentations of atherosclerotic disease are the result of a constellation of diverse metabolic and immunologic mechanisms ultimately set into motion by the formation of fatty acid streaks and the accompanying inflammatory cell activation, endothelial damage, smooth muscle proliferation, vascular fibrosis, and end-organ infarction and necrosis.

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ESTUDIO: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28587771/

Título: Hipercolesterolemia: El papel de PCSK9

Tipo de estudio: Artículo de revisión

Año: 2017

Resultados: La principal consecuencia de la hipercolesterolemia es la aterosclerosis, que se caracteriza por la acumulación de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando placas ateroscleróticas que estrechan las arterias y dificultan el flujo de sangre a los tejidos. Este proceso consta de varios pasos, en primer lugar, las partículas de LDL se acumulan en el espacio subendotelial de la pared arterial, que depende en gran medida de la permeabilidad del endotelio. Una vez acumuladas, el estrés oxidativo debido a la presencia de especies reactivas de oxígeno conduce a la oxidación del núcleo lipídico de las LDL. La oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados en LDL libera aldehídos y cetonas, que modifican los residuos de lisina de Apo B-100. La Apo B-100 modificada ya no es reconocida por el receptor de LDL, lo que impide su eliminación de la circulación a través de la vía clásica del receptor de LDL. La presencia de LDL oxidada (oxLDL) en la pared arterial desencadena el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos absorben el oxLDL a través de sus receptores carroñeros transformándose en células espumosas. Este proceso promueve la producción y liberación de citocinas por parte de las células endoteliales y del músculo liso y por los macrófagos que potencian aún más la inflamación y el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos no pueden procesar la oxLDL y, como resultado, eventualmente se rompen y depositan más colesterol oxidado en la pared arterial. En consecuencia, se envían más macrófagos a la zona repitiendo el ciclo. A medida que continúa el proceso y se acumulan lípidos adicionales en la íntima, se forma una capa fibrosa, compuesta principalmente de células de músculo liso, que separa la placa aterosclerótica del flujo sanguíneo. En consecuencia, se produce un estrechamiento de la arteria que reduce el flujo sanguíneo y aumenta la presión arterial.

Conclusiones: El diseño de medicamentos/productos farmacéuticos más eficientes contra PCSK9, con un mínimo de efectos adversos, necesita una identificación adicional de las condiciones y factores que afectan la formación de complejos entre PCSK9 y el receptor de LDL mientras permiten que PCSK9 realice otras acciones.

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La hipercolesterolemia se desarrolla como consecuencia de una alteración en el metabolismo de las lipoproteínas, principalmente por una reducción de la actividad del receptor de LDL y la consecuente disminución del aclaramiento del LDL-colesterol. Los pacientes con obesidad, están predispuestos a sufrir dislipidemia, llevándose a cabo lo siguiente:
La lipólisis en la obesidad se encuentra además afectada por una reducción de la expresión del RNA mensajero de la LPL en el tejido adiposo y una reducción de su actividad en el músculo esquelético. La hipertrigliceridemia induce un aumento del intercambio de colesterol esterificado (CE) y triglicéridos entre las lipoproteínas VLDL, HDL y LDL a través de la proteína transportadora de CE (CEPT, por sus siglas en inglés). Esto lleva a la reducción del contenido en colesterol de las HDL y LDL, enriqueciéndose en triglicéridos. La morfología de las LDL cambia cómo consecuencia de la hidrólisis de triglicéridos por la lipasa hepática, transformándose en LDL pequeñas y densas. La concentración de apoB también se encuentra aumentada con frecuencia como consecuencia de la sobreproducción de apoB a nivel hepático.
La dislipidemia en la obesidad se caracteriza principalmente por una hipertrigliceridemia, causada en parte por el exceso circulante de ácidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Además, la lipólisis de las lipoproteínas en la obesidad se encuentra disminuida lo que aumenta los niveles de triglicéridos en plasma. Como consecuencia, las lipoproteínas HDL y LDL transportadoras de colesterol, muestran morfología y composición anómala asociadas con un mayor riesgo cardiovascular.

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TITULO:Recomendaciones del panel de expertos sobre la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias en la población adulta. Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo y Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular
AÑO:2020
Las principales lipoproteínas plasmáticas son los quilomicrones, los remanentes de quilomicrones, el colesterol de muy baja densidad [o también, VLDL (cVLDL)], el cLDL, el cHDL, y la lipoproteína (a) [Lp(a)]. Las lipoproteínas se componen en términos generales de una o varias apoproteínas (dependiendo del tipo de lipoproteínas), de una monocapa de fosfolípidos con colesterol libre y un centro que contiene Tg y ésteres de colesterol. Las lipoproteínas se clasifican por su densidad y diámetro, como su nombre lo indica (Tabla 1) (13, 14).

El colesterol tiene dos vías metabólicas principales, la vía endógena y la vía exógena. En la vía exógena, el colesterol y los Tg provenientes de la dieta ingresan al enterocito, y el transporte activo del colesterol al interior del enterocito es mediado por la proteína NPCL1L (molécula que es inhibida por el ezetimibe). Los lípidos dietarios son ingresados al cuerpo y forman quilomicrones, que son transportados por los conductos linfáticos a la circulación sistémica. En los capilares, mediante la lipoproteína lipasa endotelial, los quilomicrones entregan los ácidos grasos a los tejidos como el músculo y la grasa. Los quilomicrones luego de hacer esta distribución de ácidos grados libres forman los remanentes de quilomicrones e ingresan al hígado mediante el receptor de cLDL
http://revistaendocrino.org/index.php/rcedm/article/view/573/757

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Título: Influencia de los radicales libres en la génesis de la ateroesclerosis
Año y autor: Hernández, Y; 2020
Contenido:

El endotelio activado también permite el paso de lipoproteínas, especialmente de la lipoproteína de baja densidad (LDL) a la íntima. La LDL penetra en la íntima en los estadios iniciales de la aterosclerosis, se une a la matriz de proteoglucanos y de ese modo puede sufrir diversas modificaciones que la vuelven proaterogénica.

Entre las modificaciones se incluyen oxidaciones que originan las LDL oxidadas. Los monocitos dentro de la íntima se transforman en macrófagos y por medio de receptores "scavenger", incluyendo CD36, captan las LDL modificadas hasta transformarse en células espumosas.

Además, la LDLox existe in vivo en la pared arterial y estimula a las células endoteliales a producir moléculas proinflamatorias que reclutan a los monocitos y promueven su diferenciación a macrófagos.

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http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0535-51332010000200002

Titulo : Cincuenta años de estudio de las hiperlipidemias primarias: El caso de la Hiperlipidemia familiar combinada.

Autores : Carlos Aguilar-Salinas
Tipo : descriptiva

Resultados :
Diversos grupos han buscado los genes causantes de la enfermedad, incluyendo el nuestro. La HLFC es una patología oligogénica (17).

Es decir, los determinantes mayores del padecimiento se encuentran en un número relativamente pequeño de genes.
Existe evidencia de la participación de varios loci en distintas familias y poblaciones. En la Tabla I se muestran los genes que han sido implicados en estudios genéticos recientes. El único de ellos que juega un papel mayor se localiza en la región 1q21-23 (18). Dos escaneos completos con múltiples marcadores identificaron un ligamiento positivo entre la HFLC y la región en cromosoma 1. Esta observación ha sido confirmada en familias norteamericanas, chinas, alemanas y finlandesas. Nuestro grupo, en colaboración con la Dra Paivi Pajukanta (Universidad de California, Los Angeles (UCLA), confirmó la asociación de esta región cromosómica en siete familias (153 participantes, 64 casos afectados) (19). El marcador D1S104 (mismo empleado en otras poblaciones) tuvo un LOD score no paramétrico (NPL por sus siglas en inglés) de 3,06 (p < 0,002) para el fenotipo HLFC y de 2,58 (p = 0,005) para la concentración de triglicéridos. Este mismo locus ha sido asociado a varios componentes del síndrome metabólico y a la diabetes tipo 2. Diversos genes contenidos en esta región han sido estudiados como candidatos para explicar las asociaciones antes descritas. El gen Hylip1 contenido en una región ortóloga del ratón a locus 1q21-23 del humano es causa de hiperlipidemia mixta. Sin embargo, el gen correspondiente en el humano (TXNIP) ha sido secuenciado en casos con HLFC sin encontrar defectos en él. Las evidencias son más sólidas para el gen USF1 localizado a 1.5 Mb de distancia. Pajukanta y colaboradores demostraron ligamiento al locus que contiene a los genes USF1 y del receptor F11 (localizado en linfocitos T, donde regula su migración; participa en las uniones estrechas de las células endoteliales) en familias finlandesas y holandesas. Se identificaron dos regiones del gen USF1 con ligamiento positivo (usf1s1 en el extremo 3’ y usf1s2 en el intron 7). El ligamiento fue significativo en los hombres. Estos resultados fueron replicados por nuestro grupo en 24 familias (20). Tres SNPs (hCV1459766, rs3737787 y rs2073658) están asociados al fenotipo HLFC y a la concentración de triglicéridos (p < 0,05 a < 0,0009). La extensión del locus con ligamiento positivo es menor al reportado por Pajukanta originalmente (14 kb vs. 46kb). El SNP rs3737787, el cual esta localizado en el extremo 3’ UTR del gen USF1 es el marcador que se asocia con mayor consistencia a la HLFC
El producto del gen USF1 es un factor de transcripción que pertenece a la familia zipper hélice-asa-hélice leucina. Estudios en modelos animales (sobre-expresión del gen USF1 humano en ratones) demuestra que USF-1 es un modulador de la respuesta inmune, del metabolismo de lípidos y de carbohidratos. Junto con otro factor de transcripción (USF2) regula la transcripción de cerca de 40 genes. USF1 y USF2 forman un heterodímero, el cual se une a regiones del promotor (Caja-E) e inicia la transcripción de distintos genes tales como el gen de la apoAV, apoC-III, ApoA-II, ApoE, lipasa sensible a hormonas, sintasa de ácidos grasos, acetilCoA carboxilasa, renina, angiotensinógeno, glucocinasa, receptor de glucagon, insulina, ghrelina, la desaturasa de ácidos grasos tipo 3 y la piruvato cinasa hepática. En presencia de insulina, el heterodímero es fosforilado y pierde su capacidad para unirse al promotor. Naukkarinen y col. demostraron que el polimorfismo de nucleótido único rs2073658 (el cual esta asociado a la HLFC y a la concentración de triglicéridos en varias poblacionaes) se asocia a una menor expresión de USF1 en respuesta a la insulina en el tejido muscular y adiposo. Para confirmar la participación de USF1 en la fisiopatología de la HFLC se compararon los patrones de expresión en biopsias de grasa subcutánea de 70 pacientes con HLFC y sus controles (21).

Conclusiones:
HLFC es un modelo de dislipidemia en el que la investigación clínica y bioquímica puede dar mayores beneficios. Por ser una enfermedad oligogénica es factible identificar los genes involucrados con los recursos ahora existentes. Gracias al avance ocurrido en las dos décadas más recientes, se han identificado regiones cromosómicas que determinan la concentración de la apolipoproteína B y se demostró que diferencias en la actividad o concentración de varios factores nucleares (USF1, TCF7L2, HNF4alfa) juegan un papel importante en la fisiopatología de la HLFC.

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http://www.montpellier.com.ar/Uploads/Separatas/sepDislipidemiaDiabetoD.pdf
La HDL es fundamental para la vía reversa del colesterol, transporta colesterol desde los tejidos periféricos al hígado. Es secretada en el hígado y en el intestino como una partícula discoide, pequeña, pobre en colesterol y Apo AI. Durante su circulación se enriquece con colesterol de las membranas de los tejidos periféricos a través del receptor tipo ATP Binding Cassette A1 Transporter (ABCA1 transporter), con fosfolípidos, Apo A IV, Apo I y Apo II de las VLDL y de los QM

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28587771/

Titulo:

Hipercolesterolemia: El papel de PCSK9

Año:2017
Autor: Melendez Quantil y colaboradores
Tipo de estudio: Tipo revisión sistemática
La hipercolesterolemia se caracteriza por la acumulación de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando placas ateroscleróticas que estrechan las arterias y dificultan el flujo de sangre a los tejidos. Este proceso consta de varios pasos, en primer lugar, las partículas de LDL se acumulan en el espacio subendotelial de la pared arterial, que depende en gran medida de la permeabilidad del endotelio. Una vez acumuladas, el estrés oxidativo debido a la presencia de especies reactivas de oxígeno conduce a la oxidación del núcleo lipídico de las LDL. La oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados en LDL libera aldehídos y cetonas, que modifican los residuos de lisina de Apo B-100. La Apo B-100 modificada ya no es reconocida por el receptor de LDL, lo que impide su eliminación de la circulación a través de la vía clásica del receptor de LDL. La presencia de LDL oxidada (oxLDL) en la pared arterial desencadena el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos absorben el oxLDL a través de sus receptores carroñeros transformándose en células espumosas. Este proceso promueve la producción y liberación de citocinas por parte de las células endoteliales y del músculo liso y por los macrófagos que potencian aún más la inflamación y el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos no pueden procesar la oxLDL y, como resultado, se rompen y depositan más colesterol oxidado en la pared arterial. En consecuencia, se envían más macrófagos a la zona repitiendo el ciclo. A medida que continúa el proceso y se acumulan lípidos adicionales en la íntima, se forma una capa fibrosa, compuesta principalmente de células de músculo liso, que separa la placa aterosclerótica del flujo sanguíneo. En consecuencia, se produce un estrechamiento de la arteria que reduce el flujo sanguíneo y aumenta la presión arterial. Para concluir

Conclusiones: La formulación de medicamentos/productos farmacéuticos más eficientes contra PCSK9, son un tanto mínimo respecto a los efectos adversos, lo cual necesita una identificación adicional de las condiciones y factores que afectan la formación de complejos entre PCSK9 y del mismo receptor de LDL mientras permiten que PCSK9 realice otras funciones

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Affiliations

¹ Department of Pharmaceutical Sciences, Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), College of Arts and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA.

² Indian Institute of Science Education and Research, Bhopal, Madhya Pradesh, India.

³ Department of Pharmaceutical Sciences, Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), College of Arts and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA. Electronic address: lopezd@nccu.edu.

Affiliations

¹ Department of Pharmaceutical Sciences, Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), College of Arts and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA.

² Indian Institute of Science Education and Research, Bhopal, Madhya Pradesh, India.

³ Department of Pharmaceutical Sciences, Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), College of Arts and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA. Electronic address: lopezd@nccu.edu.

Abstract

Heart disease ends the life of more people than any other disease in the United States. High levels of low density lipoprotein (LDL)-cholesterol cause heart diseases by increasing the formation of atherosclerotic plaques. Proprotein convertase subtilisin/kexin-9 (PCSK9) indirectly regulates plasma LDL levels by controlling the LDL receptor expression at the plasma membrane. PCSK9 also appears to modulate glucose intolerance, insulin resistance, abdominal obesity, inflammation, and hypertension. The magnitude of PCSK9's involvement in the onset of these metabolic abnormalities appears to be associated with age, sex, and ethnic background. Another regulator, the inducible degrader of the LDL receptor (IDOL), works by enhancing the ubiquitination of the LDL receptor. Herein, we will review the functions and regulatory mechanisms of PCSK9. The effects of PCSK9 on the LDL receptor, the relationship of this convertase with IDOL, and treatments currently available against hypercholesterolemia are also discussed.

Keywords: Hypercholesterolemia; IDOL; Inhibitors; LDL; LDL receptor; Metabolic diseases; PCSK9; Statin.

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national center for biotechnology information

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Hypercholesterolemia: The role of PCSK9 - PubMed

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Heart disease ends the life of more people than any other disease in the United States. High levels of low density lipoprotein (LDL)-cholesterol cause heart diseases by increasing the formation of atherosclerotic plaques. Proprotein convertase subtilisin/kexin-9 (PCSK9) indirectly regulates plasma L ...

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Fisiopatología:
Título: Metabolismo y modificación de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B implicadas en la dislipidemia y la aterosclerosis
Año: 2016
Autor: Shin-ya Morita
Resultado:
Los mecanismos por los que las dislipidemias contribuyen al desarrollo y la progresión de la aterosclerosis. La aterogenicidad de la dislipidemia se debe principalmente a:

A.    La acumulación de partículas en el plasma (como las lipoproteínas que contienen la apoproteína B que tienen la capacidad de alterar la función del endotelio y depositarse en las placas de ateroma. Las potencialmente aterogénicas, entre las cuales se cuentan quilomicrones, VLDL, IDL, LDL, lipo(a) y remanentes de quilomicrones, todas ellas con apo B.

Existen dos vías que mantienen las concentraciones de colesterol plasmático, la primera es la vía endógena que es mantenida por biosíntesis por el hígado y la vía exógena que es mantenida por la absorción dietética y por la bilis.

La captación hepática de los restos  de VLDL es facilitada por la apolipoproteína E (apoE), pero es inhibida por las apolipoproteínas CI, C-II y C-III. ApoB-100 es responsable de la absorción hepática de LDL, en el hígado este, está ligado a su receptor. Cuando hay una mutación a nivel de receptores de LDL se produce la ateroesclerosis.

La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio crónico que se produce por la acumulación de lipoproteínas LDL en las arterias, sobre todo en la íntima de las arterias, donde entran las LDL y se oxidan LDL-o provocando que las células endoteliales expresen moléculas que llaman a los monocitos circulantes.

Después de la activación inflamatoria, las células endoteliales aumentan la expresión de varios tipos de moléculas de adhesión leucocitarias, lo que favorece la adhesión y posterior migración de monocitos y linfocitos T a través de las células endoteliales hacia la pared arterial.

En las placas de ateroma maduras se puede, identificar 2 regiones diferentes: la cápsula fibrosa, rica en fibras de colágeno y células musculares lisas, y el núcleo, rico en células espumosas, macrófagos y restos celulares necróticos. Los macrófagos se pueden agrupar en un núcleo central formando una placa de ateroma típica, donde pueden sufrir apoptosis dando lugar al «núcleo necrótico» de la lesión aterosclerótica, o pueden liberar MMP, produciendo la degradación de la matriz extracelular y promoviendo la rotura de la placa. Esto permite que la sangre entre en contacto con el factor tisular (TF), una potente proteína procoagulante que también es producida por los macrófagos, lo que induce la aparición de complicaciones trombóticas. Incluso en ausencia de fisuras en la placa, las citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) pueden potenciar las propiedades procoagulantes de las células endoteliales y los neutrófilos, y contribuir así a las complicaciones trombóticas de la placa de ateroma.

B.     Concentración insuficiente de partículas (como las lipoproteínas de alta densidad o HDL) que protegen contra el desarrollo de la aterosclerosis.

Por otra vía, el hígado sintetiza y secreta lipoproteínas de alta densidad (HDL), que dentro de su composición tienen más proteínas y menos lípidos. Estas  intervienen receptando el colesterol de los tejidos extrahepaticos y su movilización hacia el hígado para su metabolización y eventual excreción con los ácidos biliares. Este proceso se conoce como transporte reverso de colesterol.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/39/1/39_b15-00716/_html/-char/en

Aterogénesis:
La aterogénesis es el resultado de una excesiva acumulación de partículas lipídicas en el plasma y de un proceso de disfunción endotelial que permite un tránsito incrementado de estas partículas desde la luz vascular hacia la íntima arterial, donde procesos de inflamación, oxidación y migración celular dan origen a la placa aterosclerótica y a sus diversas manifestaciones.

Moleculares:  LDL, lipo(a) y remanentes de quilomicrones, Factor de Crecimiento, ROS, colágeno, citocinas, citocina pleiotrópica,O2-, citocinas proinflamatorias, metaloproteinasas (MMP), interferón gamma y TNF-α.
Celulares: Cápsula fibrosa, monocitos, macrófago, célula muscular lisa, células endoteliales, leucocitos y linfocitos T.
Tisulares: Endotelio, capa media e íntima.

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TITULO: Fisiopatología, diagnóstico y manejo de la dislipidemia

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Pathophysiology, diagnosis, and management of dyslipidemia - PubMed

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Atherosclerosis is a systemic diffuse disease that may manifest as an anglographically localized coronary, cerebral, mesenteric, renal, and/or peripheral arterial stenosis or as diffuse atherosclerosis. While relief of organ ischemia is frequently possible with percutaneous or surgical revasculariza…

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https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-dislipidemias-13079594
TÍTULO: Dislipidemias
AÑO DE PUBLICACIÓN: 2005
AUTOR: José Antonio Lozano
En el torrente sanguíneo circulan cuatro tipos principales de lípidos: colesterol, ésteres de colesterol, TG y fosfolípidos. Dada la naturaleza hidrófuga de las grasas, es preciso un medio de transporte hasta los diferentes órganos, que son las lipoproteínas. Están compuestas por un núcleo que contiene TG y ésteres de colesterol, y una envoltura formada por colesterol libre, fosfolípidos y apolipoproteínas. Las apolipoproteínas sirven de interfase adicional entre el medio lipídico y acuoso, y participan como activadores o inhibidores de procesos enzimáticos del metabolismo de los lípidos.
Además, se asocia a otras propiedades, principalmente antioxidantes, anti inflamatorias, antiproliferativas, antitrombóticas y vasodilatadoras que hacen parte de la acción aterosclerótica protectora y por lo anterior, se considera un blanco terapéutico asociado al control de niveles de las LDL, ya sea por medio de terapias farmacológicas y no farmacológicas

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El término dislipidemia indica una elevada concentración de lípidos en la sangre. Hay varias categorías de este trastorno, según los lípidos que estén alterados. Las dos formas más importantes son la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, aunque hay otras alteraciones que pueden ser frecuentes, como la hiperquilomicronemia o la disminución del colesterol HDL. En el presente trabajo se tratan las bases metabólicas de las dislipidemias y su abordaje terapéutico, ya sea a partir de los cambios en el estilo de vida o con un tratamiento farmacológico.

La dislipidemia está considerada como uno de los principales factores de riesgo de la cardiopatía coronaria, junto a la hipertensión y el hábito tabáquico. Sin embargo, hay otros factores de riesgo, que deben tenerse en cuenta (tabla 1).

Cuando hablamos de arteriosclerosis nos referimos a un proceso inflamatorio en el que interactúan, a través de moléculas de adhesión, citoquinas, quimioquininas y factor protrombótico, muchas moléculas diferentes como las lipoproteínas, células del endotelio vascular, macrófagos, células del músculo liso, linfocitos T activados y plaquetas.

Clínicamente, la importancia de la inflamación en el proceso arteriosclerótico queda demostrada por el poder predictivo de la proteína C reactiva (PCR) en la predicción de futuros episodios coronarios.

La arteriosclerosis es la causa subyacente a las enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas, por lo que adquiere gran importancia tanto el control de lípidos plasmáticos como el diagnóstico global de riesgo. En este sentido, las evidencias epidemiológicas confirman completamente la teoría lipídica de la arteriosclerosis, cuya principal complicación clínica, la cardiopatía isquémica, es una de las principales causas de muerte en el mundo occidental. Junto al colesterol total, tanto los triglicéridos (TG) como los valores de HDL son factores independientes, de riesgo en el primer caso y de protección en el caso del HDL.

El riesgo asociado a unos determinados valores de colesterol se multiplica cuando coexisten otros factores de riesgo cardiovasculares que deben considerarse, como la hipertensión arterial, el tabaquismo y la diabetes, entre otros.

La prevalencia de dislipidemias en España es alta. En estudios realizados en varias comunidades autónomas se han obtenido colesterolemias superiores a 200 mg/dl en un 50% de los adultos, y mayores de 250 mg/dl en un 20%.

Bases metabólicas de las dislipidemias

Lípidos plasmáticos

En el torrente sanguíneo circulan cuatro tipos principales de lípidos: colesterol, ésteres de colesterol, TG y fosfolípidos. Dada la naturaleza hidrófuga de las grasas, es preciso un medio de transporte hasta los diferentes órganos, que son las lipoproteínas. Están compuestas por un núcleo que contiene TG y ésteres de colesterol, y una envoltura formada por colesterol libre, fosfolípidos y apolipoproteínas. Las apolipoproteínas sirven de interfase adicional entre el medio lipídico y acuoso, y participan como activadores o inhibidores de procesos enzimáticos del metabolismo de los lípidos.

Las lipoproteínas se clasifican en cinco clases, según su densidad tras un proceso de ultracentrifugado. Se diferencian, asimismo, en su origen, contenido lipídico y contenido de apolipoproteínas. Las características de cada una de ellas quedan expuestas en la tabla 2.

El colesterol es un componente esencial en todas las células de los mamíferos, sirve de precursor a las hormonas corticosteroides y a los ácidos biliares. Se sintetiza en la mayoría de los tejidos y especialmente en hígado y mucosa intestinal, gracias a la acción de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG CoA) reductasa. Cuando las células lo acumulan en cantidades excesivas, una porción se esterifica con un ácido graso y el producto se almacena como éster de colesterol hasta su demanda. Hay una excreción hepática de colesterol al intestino, parte en forma de ácido biliar y parte directamente, que es reabsorbida en el intestino, pasando a sangre portal (circulación enterohepática).

Los TG son compuestos de glicerina unidos de forma covalente a tres cadenas de ácido grasos. Se almacenan en tejido adiposo y, cuando se necesita un aporte energético, experimentan lipólisis liberando ácidos grasos libres, que pasan a la circulación unidos a albúmina. Los ácidos grasos son transportados fundamentalmente al hígado, músculo y corazón. El hígado es también capaz de utilizarlos para sintetizar nuevos TG. Los ácidos grasos se diferencian entre sí por la longitud de su cadena y sus diferentes grados de saturación. Se distinguen dos tipos, ácidos grasos saturados y ácidos grasos poliinsaturados.

Metabolismo lipídico

En el metabolismo lipídico se distinguen tres procesos fundamentales:

* Transporte exógeno de lípidos. Los lípidos de la dieta son hidrolizados en forma de ácidos grasos libres, mono y diglicéridos. En el enterocito son reesterificados formando TG, fosfolípidos y ésteres de colesterol. De allí, en forma de quilomicrones, pasan a linfa y sangre. En la circulación, parte de los TG son hidrolizados y ceden ácidos grasos a los tejidos periféricos. Así, estas lipoproteínas se transforman, pierden parte de su núcleo y Apo C de la superficie, que pasa a las HDL. La partícula residual, llamada remanente, es captada por el hígado.

* Transporte endógeno de lípidos. El hígado sintetiza colesterol y TG a partir de ácidos grasos. Ambos, unidos a Apo B 100 y C III, constituyen la parte fundamental de las VLDL. En el plasma pierden TG por acción de la lipoproteína lipasa (LPL) y Apo C, y se convierten en IDL. Parte de la IDL vuelve al hígado, y otra parte se transforma en LDL. Las LDL transportan la mayor parte del colesterol plasmático y son las que los transfieren a los tejidos, parte para ser utilizado y parte para ser almacenado como ésteres de colesterol.

* Transporte inverso de colesterol. El hígado y el intestino sintetizan lipoproteínas HDL nacientes, que durante la circulación captan el exceso de colesterol de los tejidos y de otras lipoproteínas hasta el hígado, de modo que permiten su metabolismo y eliminación por la vía biliar.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento de las dislipidemias se establecen en función de las cifras de LDL, y es más o menos agresivo en función de la existencia de otros factores de riesgo añadido. La primera recomendación terapéutica será siempre la modificación de los hábitos de vida, donde debemos incluir la dieta y la práctica de ejercicio físico. En el caso de la existencia de hipertrigliceridemia, ya sea aislada o asociada a hipercolesterolemia, se debe hacer énfasis en la dieta absolutamente exenta de alcohol y de bebidas azucaradas y en la necesidad indiscutible de perder peso; de modo que inicialmente no está indicada la instauración de tratamiento farmacológico si se trata de una hipertrigliceridemia aislada. En el caso de existir en el seno de una enfermedad sistémica como diabetes, los valores deseables de lípidos son los siguientes: CT < 200 mg/dl; TG < 150 mg/dl; LDL < 100 mg/dl, y HDL > 49 mg/dl.

Los fármacos de elección, en el caso de una hipertrigliceridemia aislada son los fibratos, que no ejercen una acción negativa sobre el control glucémico. Si hubiese una hiperlipemia mixta, con predominio de la elevación de colesterol, los fármacos de elección son las estatinas. Las resinas de intercambio incrementan los TG de las VLDL, por lo que están contraindicadas.

CONSEJOS DESDE LA FARMACIA

Papel del farmacéutico

El farmacéutico comunitario, además de hacer seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes dislipidémicos, tratará de inculcarles determinados preceptos de educación sanitaria para dar respuesta a las siguientes preguntas:

¿Qué son los medicamentos para bajar el colesterol?

* Son los medicamentos que sirven para reducir los valores de colesterol en sangre.
* El colesterol es una sustancia grasa muy necesaria para el cuerpo porque se utiliza en la formación de hormonas y de tejidos. Sin embargo, cuando hay exceso, puede ser un problema para la salud muy importante.
* Para reducir los valores de colesterol es importante hacer ejercicio físico y llevar una dieta baja en grasas. En algunas personas estas medidas no son suficientes y por ello necesitan la ayuda de medicamentos.

¿Cómo debo tomarlo?

* Las estatinas y los fibratos (si es una sola dosis) deben tomarse por la noche, porque es cuando la síntesis de colesterol es superior.
* La única estatina que debe tomarse con alimentos es la lovastatina, porque se absorbe mejor. En el resto de las estatinas su absorción no se ve alterada por la dieta.
* El único fibrato que debe tomarse 30 min antes de la cena o el desayuno (si son dos dosis al día) es el gemfibrozilo.
* Las resinas deben tomarse 15 min antes de las comidas.
* Cada forma debe acompañarse de, al menos, 150 ml de agua, zumo o leche.

Precauciones a considerar

* Algunos medicamentos para la dislipidemia causan dolor abdominal, por lo que es mejor tomarlo con las comidas (excepto resinas y gemfibrozilo).
* Las resinas producen con frecuencia estreñimiento. Beber agua, hacer ejercicio y comer frutas y verduras ayudará a combatirlo. Si no se resuelve, consultar con el médico. No se aconseja beber bebidas gaseosas, ya que con las resinas es frecuente la flatulencia.
* Si el paciente presenta rampas, dolores musculares, entumecimiento, cansancio o fiebre, acudir al médico.
* Hay que realizar los controles que aconseje el médico.

Cambios en el estilo de vida

* Reducir la ingesta de grasas saturadas y de colesterol.

* Reducción de peso.

* Aumento de la actividad física.

* Abstinencia de tabaco.

* Consumo moderado de alcohol.

* Medidas dietéticas para reforzar la reducción de LDL, como ingesta de fibras solubles o consumir alimentos ricos en estanoles o esteroles vegetales. Los hidratos de carbono deben constituir el 50-60% de la dieta, en forma principalmente de hidratos complejos de absorción lenta. Las proteínas deben constituir el 15% de la ingesta total.

* Recomendaciones dietéticas para la prevención de la aterosclerosis en la población general.

Los pacientes con dislipidemia o hipercolesterolemia deben seguir una serie de pautas que se relacionan en la tabla 3.

Hay que cocinar con poco aceite y evitar, en lo posible, los fritos y guisos. Preferiblemente consumir alimentos cocinados a la plancha o a la brasa. También es aconsejable retirar la grasa visible de la carne antes de cocinarla.

Frecuencia recomendada de carnes y aves

Consumir carnes rojas sólo dos días por semana, y pollo, pavo sin piel o conejo, 2-3 días por semana. La cantidad recomendada es no más de 200 g una sola vez por día.

Es aceptable en los adultos hasta 2-3 vasitos de vino al día. Es desaconsejable en pacientes con sobrepeso, mujeres embarazadas y pacientes con hipertrigliceridemia.

Tratamiento farmacológico

El tratamiento de elección lo constituyen las estatinas.

Las estatinas inhiben la HMG-CoA y disminuyen, por tanto, su producción endógena. Se deben administrar por la noche, en la cena o al acostarse, excepto la atorvastatina, que puede administrase a cualquier hora del día, además de ser la que más favorece un descenso de los TG, si hay trigliceridemia asociada. Esto es así, puesto que el colesterol ve incrementada su síntesis en las horas nocturnas. Hay que evitar la asociación de estatinas con fibratos, básicamente a gemfibrocilo. En caso de ser necesario, se puede asociar pravastatina o fluvastatina, que son las que menos incrementan el riesgo de miopatía en asociación. Los efectos sobre los lípidos de prácticamente todas las estatinas son muy similares. Logran reducciones del colesterol total entre el 28-35%, de LDL, entre el 24-60%, y un discreto aumento de HDL entre el 5-15%. La reducción de los TG es de un 10-20%, según la dosis total de fármaco. La reducción del colesterol total y de LDL depende de la dosis, pero con una relación logarítmica se consiguen descensos significativamente mayores por miligramo de fármaco si éste se administra a dosis bajas en lugar de a dosis altas. La potencia del preparado, a igual cantidad de fármaco sería:

Rosuvastatina > atorvastatina > simvastatina > pravastatina = lovastatina > fluvastatina. Estos preparados han demostrado una amplia gama de efectos beneficiosos sobre la función endotelial, mejora de vasodilatación, disminución de la proliferación de células musculares lisas, reducción de la oxidación de las LDL y de agregabilidad plaquetaria, mejora de la perfusión cardíaca, etc. Son fármacos extraordinariamente útiles. Los efectos adversos más frecuentes son las molestias gastrointestinales, dolores musculares y la hepatitis (incidencia < 1%). Aunque no contraindica la reintroducción posterior del mismo fármaco o uno de su grupo, es conveniente la suspensión del tratamiento si la elevación de las transaminasas (< 5% de pacientes) supera tres veces su límite normal. Pero este hecho hace necesario un control de la función hepática durante el primer año de tratamiento. La miopatía, neuropatía y el exantema son poco frecuentes. Si aparecen síntomas de miopatía o elevación de CPK por encima de 10 veces los límites normales, se debe suspender el tratamiento. Son fármacos que interactúan con multitud de fármacos diferentes (los que se metabolizan a través del citocromo P450), como macrólidos, antifúngicos, ácido nicotínico, fibratos, ciclosporina, etc., lo que incrementa el riesgo de toxicidad hepática y miopatía. Son contraindicaciones formales para su uso la hepatopatía crónica activa y el embarazo.

Estimulan los receptores nucleares PPAR-gamma, y aumentan la oxidación de ácidos grasos en hígado y músculo, por lo que disminuyen la secreción hepática de lipoproteínas ricas en TG y aumentan la acción de la lipoproteinlipidasa muscular (LPL), lo que incrementa la lipólisis de VLDL. Favorecen la betaoxidación de los ácidos grasos, de modo que disminuyen la síntesis de TG e incrementan la expresión de los genes de Apo A-I y Apo A-II (apoproteínas esenciales en las HDL). Todos presentan un poderoso efecto hipotrigliceridemiante, aunque el efecto hipocolesterolemiante es escaso y varía según el fibrato empleado. Como efectos adversos más frecuentes debemos citar las molestias gastrointestinales, colelitiasis, disfunción eréctil y miositis en pacientes con insuficiencia renal crónica. Desplazan a los anticoagulantes orales en su unión a proteínas, por lo que incrementarían el riesgo de sangrado.

Tenemos disponibles el fenofibrato, bezafibrato y gemfibrozilo. Como ya hemos visto, la combinación con estatinas es de segunda elección, después de resinas y de ezetimibe, aunque no es así en el caso de hiperlipidemias combinadas, en las que es suficiente el uso exclusivo de una estatina. Hay que tener una precaución especial con el gemfibrozilo.

Resinas de intercambio iónico

Son compuestos insolubles y resistentes al ataque enzimático digestivo, por lo que se mantienen en el tracto gastrointestinal, quelan sales biliares y, a la larga, disminuyen las concentraciones de LDL. A largo plazo reducen el riesgo de aparición de cardiopatía isquémica. Su gran problema, a pesar de ser hipolipemiante potente, es la enorme cantidad de efectos adversos, lo que hace que la adhesividad al tratamiento sea muy baja. Deben administrarse justo antes o justo después de las comidas, con su efecto máximo, cuando ocurre la máxima secreción de ácidos grasos biliares, esto es, en los primeros momentos tras la ingesta. La dosis recomendada es de 2-6 sobres diarios, entre 8 y 25 g/día, dependiendo de qué resina se trate; colestiramina, colestipol o filicol. Aún no está comercializado el colesevelam, al parecer una nueva resina con mucha menos incidencia de efectos secundarios y de eficacia demostrada.

Es el único fármaco disponible como inhibidor de la absorción intestinal de colesterol, tanto dietético como de origen biliar. No interfiere con la absorción de ácidos biliares, TG, vitaminas liposolubles o fármacos. Tiene ciclo enterohepático y se elimina por vía intestinal. Tampoco interactúa con el citocromo P450. Es escasamente eficaz en monoterapia, reduce un 15%, aproximadamente, el LDL, entre el 5-7% los TG, y apenas varía las concentraciones de HDL. Su interés radica en la combinación con estatinas. De manera aditiva, consigue una disminución de LDL del 13-20%, añadido al obtenido por estas últimas en monoterapia. Se administra en dosis única de 10 mg al acostarse, y no precisa ajuste en ancianos, insuficiencia renal o hepática, y puede ser administrado con alimentos. Está contraindicado en el caso de asociarse a una estatina en el embarazo, lactancia, hepatopatía activa o elevaciones persistentes de transaminasas. El tratamiento concomitante con ciclosporina o fibratos eleva la concentración plasmática de ezetimiba.

Otros fármacos

El ácido nicotínico es un excelente fármaco para conseguir efectos hipolipemiantes, pero su enorme cantidad de efectos adversos (rubefacción cutánea, conjuntivitis, diarrea, acantosis, ictiosis, hiperuricemia, gota, hiperglucemia, hepatitis, desplazamiento de anticoagulantes orales, etc.) hace que su uso en la actualidad no esté casi nunca justificado.

Se encuentra en estudio el torcetrapib, un inhibidor de la proteína transportadora de ésteres de colesterol, que podría incrementar alrededor de un 50% las concentraciones de HDL y a su vez disminuir las cifras de LDL en un 17%. Es interesante su efecto sobre la HDL, ya que sería el primer fármaco que específicamente produciría un incremento en este sentido. Ahora bien, veamos si es eficaz, seguro y capaz de disminuir la morbimortalidad cardiovascular.

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El término dislipidemia indica una elevada concentración de lípidos en la sangre. Hay varias categorías de este trastorno, según los lípidos que estén alterados. Las dos formas más importantes son la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, aunque hay otras alteraciones que pueden ser frecuentes, como la hiperquilomicronemia o la disminución del colesterol HDL.

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Título: Hipercolesterolemia familiar
Año: 2016
Fisiopatología: Las mutaciones genéticas causan FH. Los defectos en los genes que codifican el receptor de LDL, la apolipoproteína B o la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) conducen en última instancia a una depuración deficiente del colesterol LDL del plasma. Los receptores de lipoproteínas de baja densidad, que se encuentran principalmente en las membranas celulares de los hepatocitos, son responsables de la captación de partículas de LDL y, por lo tanto, de la eliminación del colesterol del plasma. La apolipoproteína B es la proteína unida a LDL que se une al receptor de LDL. Finalmente, PCSK9 es responsable de la degradación de los receptores de LDL; por lo tanto, los defectos genéticos que conducen a niveles elevados de PCSK9 darán como resultado una disminución de los receptores de LDL en los hepatocitos y, por lo tanto, hiperlipidemia. Una sola copia del gen defectuoso (heterocigoto) conduce a una acumulación moderada de LDL en plasma, mientras que 2 copias del mismo gen defectuoso (homocigoto) o 2 mutaciones coexistentes (heterocigoto compuesto) conducen a una acumulación extensa debido a la eliminación mínima o nula del colesterol LDL.

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Review of diagnosis, screening, and treatment

Ricky D. Turgeon, ACPR PharmD

Arden R. Barry, PharmD ACPR

Glen J. Pearson, PharmD FCSHP

Abstract

Objective

To summarize the pathophysiology, epidemiology, screening, diagnosis, and treatment of familial hypercholesterolemia (FH).

Quality of evidence

A PubMed search was conducted (inception to July 2014) for articles on pathophysiology, screening, diagnosis, and management of FH, supplemented with hand searches of bibliographies of guidelines and reviews. A supporting level of evidence for each recommendation was categorized as level I (randomized controlled trial or systematic review of randomized controlled trials), level II (observational study), or level III (expert opinion). The best available evidence is mostly level II or III.

Main message

Familial hypercholesterolemia affects 1 in 500 Canadians. Risk of a coronary event is high in these patients and is underestimated by risk calculators (eg, Framingham). Clinicians should screen patients according to guidelines and suspect FH in any patient with a premature cardiovascular event, physical stigmata of hypercholesterolemia, or an elevated plasma lipid level. Physicians should diagnose FH using either the Simon Broome or Dutch Lipid Network criteria. Management of heterozygous FH includes reducing low-density lipoprotein levels by 50% or more from baseline with high-dose statins and other lipid-lowering agents. Clinicians should refer any patient with homozygous FH to a specialized centre.

Conclusion

Familial hypercholesterolemia represents an important cause of premature cardiovascular disease in Canadians. Early identification and aggressive treatment of individuals with FH reduces cardiovascular morbidity and mortality.

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disorder that produces elevations in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol.1 High levels of circulating LDL lead to the rapid development of atherosclerosis early in life, which results in the premature development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). In practice, clinicians underrecognize FH and frequently only make the diagnosis once patients present with an ASCVD event at a young age. Patients with FH require aggressive treatment, often with multiple pharmacologic agents, to reduce their levels of circulating LDL cholesterol in order to curtail ASCVD risk. In this review, we aim to summarize the pathophysiology, epidemiology, screening, diagnosis, and treatment of FH.

Quality of evidence

We conducted a PubMed search (inception to July 2014), supplemented with hand searches of bibliographies of clinical practice guidelines, position papers, and reviews. Recommendations from Canadian authorities, when available, were prioritized. Recommendations were rated from levels I to III: level I evidence included 1 or more properly conducted randomized controlled trials (RCTs) or systematic reviews of RCTs with or without meta-analysis; level II evidence included 1 or more controlled observational studies (cohort, case-control, or other relevant epidemiologic studies); and level III evidence included all opinion-based statements with no empiric supporting evidence.

Main message

Pathophysiology and epidemiology. Genetic mutations cause FH.3 Defects in the genes that code for the LDL receptor, apolipoprotein B, or proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) ultimately lead to impaired clearance of LDL cholesterol from the plasma. Low-density lipoprotein receptors, found primarily on hepatocyte cell membranes, are responsible for uptake of LDL particles and thus removal of cholesterol from plasma. Apolipoprotein B is the LDL-bound protein that binds to the LDL receptor. Finally, PCSK9 is responsible for the degradation of LDL receptors; thus, genetic defects leading to elevated PCSK9 levels will result in decreased LDL receptors on hepatocytes, and thus hyperlipidemia. A single copy of the defective gene (heterozygous) leads to moderate accumulation of plasma LDL, whereas 2 copies of the same defective gene (homozygous) or 2 coexisting mutations (compound heterozygous) lead to extensive accumulation due to minimal or no LDL cholesterol clearance. Clinically, patients with heterozygous FH (HeFH) typically have an LDL plasma concentration of 5 to 13 mmol/L, whereas patients with homozygous FH (HoFH) have an LDL level well above 13 mmol/L.4

Approximately 1 in 500 Canadians has HeFH. Prevalence of FH varies based on ethnic background, with higher rates among Québécois French Canadians (1 in 270), Lebanese (1 in 85), Afrikaners (1 in 72), and Ashkenazi Jews (1 in 67).5 Homozygous FH, the more severe form, affects approximately 1 out of every 1 million individuals.5

Complications and prognosis. Without early and aggressive treatment, FH manifests as premature ASCVD events, often affecting the coronary arteries. Patients with untreated HeFH tend to experience a first coronary event 20 or more years earlier than the general population (mean age 42 vs 64).6 Consequently, their cumulative risk of a coronary event by age 50 is up to 44% in men and 20% in women. This cardiovascular risk is far greater than that predicted by cardiovascular risk calculators (eg, Framingham risk score), and therefore these calculators should not be used in patients with FH.8 Untreated HoFH is associated with an even worse prognosis, with many patients experiencing coronary events in childhood or adolescence.

Lipid screening. Table 1 provides a summary of the recommendations on screening for FH. The Canadian Cardiovascular Society (CCS) dyslipidemia guidelines and FH position statement recommend universal screening of plasma lipids in all men 40 years of age or older and all women 50 years of age or older or after menopause. Furthermore, they recommend screening individuals with conditions that increase their risk of cardiovascular disease (eg, those who have hypertension, diabetes mellitus, chronic kidney disease, or who are current smokers) regardless of age.

Table 1.

RECOMMENDATIONS

LEVEL OF EVIDENCE

Screening and diagnosis of FH

Who should be screened?

* In adults, screen plasma lipid levels in all men aged ≥ 40 y and all women aged ≥ 50 y or after menopause

III

* In pediatric patients, consider routine universal screening of plasma lipid levels at age 11 y or as early as 12 mo in children with a first-degree family history of ASCVD or FH

III

* Once an FH proband has been identified, perform cascade screening on their relatives

II

When should FH be suspected?

* Any patient with premature ASCVD, physical stigmata of hypercholesterolemia, or a plasma LDL level of ≥ 5 mmol/L should be suspected of having FH

II

How should the diagnosis of FH be confirmed?

* In patients with hypercholesterolemia, rule out secondary causes such as medical conditions (eg, hypothyroidism, diabetes mellitus, nephrotic syndrome, obstructive liver disease), drugs (eg, corticosteroids, diuretics), excess alcohol consumption, very poor diet, and sedentary lifestyle

III

* Diagnose FH using the Simon Broome Register or the Dutch Lipid Network criteria

II

Management

Management of FH

* Do not use cardiovascular risk calculators (eg, Framingham risk score) in patients with FH, as these do not reflect the true risk of ASCVD

II

* Consider enrolling patients with FH in the Canadian FH Registry* by referring them to a participating clinician or centre

III

* Aggressively manage traditional ASCVD risk factors, such as cessation of tobacco use and treatment of hypertension and diabetes

II

Management of HeFH

* Reduce LDL level by ≥ 50% from baseline

III

* Use high-dose statin as first-line therapy

II

* In patients who fail to achieve a ≥ 50% reduction in LDL levels with maximally tolerated statin therapy, add other LDL-lowering agents, such as ezetimibe, bile-acid sequestrants (eg, cholestyramine, colesevelam), fibrates, or niacin

II

Management of HoFH

* Refer patients with HoFH to a specialized centre

III

For pediatric screening, guidelines released by the National Heart Lung and Blood Institute recommend routine universal screening of plasma lipids at 11 years of age, or as early as 12 months in children with a first-degree family history of ASCVD or FH.11 As atherosclerosis begins early in life for individuals with FH (especially in HoFH), childhood screening is intended to facilitate early identification and treatment. Despite the theoretical benefits of the National Heart Lung and Blood Institute screening program, there are complex logistical challenges in implementation, as well as limited data for the optimal time to initiate treatment, which have stimulated controversy.12

Once a proband (or index case) of FH has been identified, the CCS position statement on FH recommends further "cascade screening."1 This involves the screening of first-degree relatives of individuals with confirmed FH to identify undiagnosed cases. If a relative is found to have FH, their relatives should also be screened, and so forth. This strategy is based on the autosomal dominant inheritance pattern of FH. Individuals who are first-, second-, and third-degree relatives of an individual with HeFH will have a 50%, 25%, and 12.5% likelihood, respectively, of also having FH. On average, cascade screening identifies 8 new cases of FH for every proband.13 A number of countries have initiated different variations of cascade screening, which have demonstrated favourable cost-effectiveness.14 Patients can be enrolled into the Canadian FH registry through referral to a participating clinician or centre. Information can be obtained from the FH Canada website (www.fhcanada.net/fh-canada-registry).

Diagnosis. In practice, clinicians frequently miss FH. Of the estimated 83 500 individuals with FH in Canada, only approximately 5% have received an appropriate diagnosis. Clinicians should suspect FH in any patient with a premature cardiovascular event, physical stigmata of hypercholesterolemia (ie, arcus senilis, xanthoma, or tendinous xanthoma) or a plasma LDL level of 5 mmol/L or higher.15

Once hypercholesterolemia is identified, physicians should rule out secondary causes, such as medical conditions (eg, hypothyroidism, diabetes mellitus, nephrotic syndrome, obstructive liver disease), drugs (eg, corticosteroids, diuretics), excess alcohol consumption, very poor diet, and a sedentary lifestyle ( Table 1 ).

The CCS position statement on FH recommends making the diagnosis of FH using 1 of 2 score-based diagnostic criteria: the Simon Broome Register or the Dutch Lipid Network criteria ( Table 2 ). Both sets of diagnostic criteria perform reasonably well with no clear criterion standard.17 The diagnosis of FH does not require genetic testing, as approximately 1 in 5 patients with a clinical diagnosis of HeFH have negative test results for all currently known genetic mutations.

Table 2.

DIAGNOSTIC CRITERIA

DESCRIPTION

DIAGNOSIS

Simon Broome Register

DNA mutation consistent with FH (category A)

Lipid panel (category B): in adults, a TC level of > 7.5 mmol/L or LDL level of > 4.9 mmol/L; in pediatric patients, TC level of > 6.7 mmol/L or LDL level of > 4.0 mmol/L

Tendinous xanthoma in the patient or any first- or second-degree relative (category C)

Family history of myocardial infarction (category D): age < 60 y in first-degree relative; age < 50 y in second-degree relative

Family history of a TC level of > 7.5 mmol/L in a first- or second- degree relative (category E)

Definite FH:

Category A

Category B + category C

Probable FH:

Dutch Lipid Network

History and physical characteristics:

Personal history of CAD, or first-degree relative < 18 y with LDL values > 95th percentile or with tendinous xanthoma or arcus senilis (2 points)

Personal history of premature cerebral or peripheral vascular disease or first-degree adult relative with premature CAD or LDL values > 95th percentile (1 point)

Tendinous xanthoma (6 points)

Arcus senilis at age < 45 y ( 4 points)

LDL levels:
Genetic testing:
Definite FH:
Probable FH:
Possible FH:

Treatment. Despite the high ASCVD risk associated with FH, as many as 50% of patients with a proper diagnosis fail to receive adequately aggressive treatment, possibly owing to an underappreciation of the magnitude of the risk. The primary goal for the treatment of FH is to reduce mortality and ASCVD events, which is achieved by reducing plasma LDL levels.1,20,21

Although there is no evidence to support any specific LDL target in this population, guidelines generally recommend a reduction of 50% or more from baseline,1,20,21 similar to recommendations for the general population.8 Dietary modifications are important to lower LDL levels; however, it is not possible for most FH patients to achieve their lipid level targets without additional interventions.22 Management of traditional ASCVD risk factors, such as cessation of tobacco use and treatment of hypertension and diabetes, are crucial in FH patients owing to their high baseline ASCVD risk.23

In terms of the pharmacotherapeutic management of HeFH, high-dose statins are first-line therapy. In an RCT of patients with HeFH, treatment with 80 mg of atorvastatin daily reduced LDL levels by an average of 50% from baseline,24 similar to results obtained in the population without FH.25 Beyond LDL reduction, evidence supporting a reduction in clinically relevant outcomes with statin therapy (or any lipid-lowering therapy) in HeFH is primarily observational. One cohort study demonstrated that a moderate dose of statin therapy (eg, 40 mg of atorvastatin daily) reduced the 10-year risk of coronary heart disease from 60% to 10% (adjusted hazard ratio 0.18, 95% CI 0.13 to 0.25).19 Furthermore, patients with HeFH taking statin therapy had an ASCVD risk that was only slightly higher than an age-matched sample of the general population (6.7 vs 4.1 events per 1000 patient-years). Other studies show similar improvements in prognosis with statin treatment.

In patients who fail to achieve a 50% or greater reduction in LDL levels with maximally tolerated statin therapy, the CCS position statement on FH recommends adding other LDL-lowering agents.1 Ezetimibe lowers LDL levels by an additional 15% to 20% and generally has few adverse effects when combined with statin therapy. The Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial (known as the ENHANCE trial), which enrolled patients with HeFH, had insufficient power to detect changes in clinically relevant outcomes.28 The largest ezetimibe RCT, IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), evaluated the use of ezetimibe in addition to 40 mg of simvastatin daily in 18 144 postacute coronary syndrome patients with LDL levels of 1.3 to 3.2 mmol/L.29 In this secondary prevention population without FH, the addition of ezetimibe to statin therapy reduced the absolute risk of cardiovascular events- primarily nonfatal myocardial infarction or stroke-by 2% over the course of 7 years, with no increased risk of adverse events. The strong pathologic role of LDL levels in the development of ASCVD in FH would predict similar relative benefit in this population.

Additional options include bile-acid sequestrants (eg, cholestyramine, colesevelam), fibrates, or niacin.20 Bile-acid sequestrants and niacin are often poorly tolerated owing to gastrointestinal adverse effects and skin flushing, respectively. Clinicians must use caution when combining a fibrate or niacin with statin therapy owing to the increased risk of myopathies. Finally, PCSK9 inhibitors such as evolocumab might provide additional options to further lower LDL levels in the future, pending Health Canada approval. Table 3 summarizes the new lipid-lowering agents for the treatment of HoFH.

Table 3.

LIPID-LOWERING AGENT

CHARACTERISTICS

AVAILABILITY IN CANADA

MECHANISM

DOSING REGIMEN

MEAN LDL REDUCTION FROM BASELINE

CLINICAL OUTCOME EVIDENCE

CONTRAINDICATIONS

ADVERSE EFFECTS

POTENTIAL DRUG INTERACTIONS

Lomitapide*

Yes (approved February 4, 2014)

An MTP inhibitor that prevents assembly of VLDL thereby reducing LDL levels

5-60 mg orally once daily

38%-50%

None

Pregnancy; chronic bowel disease (eg, IBD, malabsorption); moderate or severe hepatic impairment; use of a moderate or strong CYP 3A4 inhibitor; coadministration with simvastatin ≥ 40 mg/d

Gastrointestinal intolerance, liver enzyme elevations, hepatic steatosis

Inhibits CYP 3A4 (eg, interacts with atorvastatin, lovastatin, simvastatin, warfarin)

Inhibits P-glycoprotein (eg, interacts with colchicine, dabigatran, digoxin)

CYP 3A4 substrate

Mipomersen †

No

An antisense oligonucleotide targeted against Apo B mRNA, which prevents synthesis of Apo B thereby decreasing LDL levels

200 mg SC once weekly

25%

None

Moderate or severe hepatic impairment

Injection-site reaction, flulike symptoms, liver enzyme elevations, hepatic steatosis

None known

PCSK9 inhibitors (alirocumab, bococizumab, evolocumab) ‡

No

A PCSK9 inhibitor that prevents the breakdown of LDL receptors thereby enhancing LDL elimination

75-150 mg of alirocumab SC every 2 wk

150 mg of bococizumab SC every 2 wk

140 mg of evolocumab SC every 2 wk or 420 mg SC every 4 wk

48%-65% for HeFH; 23% for HoFH

None

None known

Injection-site reaction; musculoskeletal symptoms

None known

Limited data exist for the treatment of HeFH in children. Randomized controlled trials of lipid-lowering agents in pediatric patients have thus far demonstrated an LDL reduction consistent with that seen in adults but, owing to limited enrollment and follow-up, have not demonstrated an effect on clinical outcomes. In general, the management of pediatric patients with HeFH is similar to treatment of adults.

The management of HoFH requires specialist care with aggressive pharmacologic lipid-lowering treatment, as well as lipoprotein apheresis in select patients.1 Lipoprotein apheresis is an expensive procedure that involves extracorporeal filtering of lipoproteins from blood, generally performed over a few hours on a weekly or twice-monthly basis. As with HeFH, statins and ezetimibe are first- and second-line therapy, with bile-acid sequestrants, fibrates, and niacin used less frequently. Two new agents, lomitapide and mipomersen ( Table 3 ), show promise in the treatment of HoFH. In 2014, Health Canada approved lomitapide for use in HoFH, whereas mipomersen is not yet commercially available in Canada. There might also be a future role for PCSK9 inhibitors in the treatment of HoFH patients.

Conclusion

Familial hypercholesterolemia is an underrecognized and undertreated cause of cardiovascular disease. Clinicians should screen patients for FH and diagnose it according to CCS recommendations. Core management of HeFH relies on aggressive pharmacologic lipid lowering and ASCVD risk factor management. Clinicians should refer all patients with HoFH to a specialized centre for aggressive lipid lowering. New and upcoming pharmacologic agents offer additional options for lipid lowering.

Notes

EDITOR'S KEY POINTS

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disorder that produces elevations in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. It is an underrecognized and undertreated cause of cardiovascular disease.

The primary goal for the treatment of FH is to reduce mortality and atherosclerotic cardiovascular disease events, which is achieved by reducing plasma LDL levels. Although there is no evidence to support any specific LDL target in this population, guidelines generally recommend a reduction of 50% or more from baseline. Dietary modifications are important to lower LDL levels; however, additional interventions are required to achieve target lipid levels.

Patients with FH require aggressive treatment, often with multiple pharmacologic agents, as well as atherosclerotic cardiovascular disease risk factor management (eg, tobacco use, hypertension).

Footnotes

This article is eligible for Mainpro-M1 credits. To earn credits, go to www.cfp.ca and click on the Mainpro link.

This article has been peer reviewed.

La traduction en français de cet article se trouve à www.cfp.ca dans la table des matières du numéro de janvier 2016 à la page e4.
Contributors
All authors contributed to the literature review, analysis, and interpretation, and to preparing the manuscript for submission.
Competing interests
None declared

References

20. National Institute for Health and Clinical Excellence, The National Collaborating Centre for Primary Care . Identification and management of familial hypercholesterolaemia. NICE clinical guidelines, no. 71. London, UK: Royal College of General Practitioners; 2008. [ Google Scholar]

22. Malhotra A, Shafiq N, Arora A, Singh M, Kumar R, Malhotra S. Dietary interventions (plant sterols, stanols, omega-3 fatty acids, soy protein and dietary fibers) for familial hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(6):CD001918. [[ PMC free article] [ PubMed] Google Scholar]

39. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT, Humphries SE, Strandberg T, Tonstad S, et al. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(7):CD006401. [[ PubMed] Google Scholar]

Articles from Canadian Family Physician are provided here courtesy of College of Family Physicians of Canada

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Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment

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Review of diagnosis, screening, and treatment Ricky D. Turgeon, ACPR PharmD Arden R. Barry, PharmD ACPR Glen J. Pearson, PharmD FCSHP To summarize the pathophysiology, epidemiology, screening, diagnosis, and treatment of familial hypercholesterolemia (FH). A PubMed search was conducted (inception to July 2014) for articles on pathophysiology, screening, diagnosis, and management of FH, supplemented with hand searches of bibliographies of guidelines and reviews.

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TITULO: Hipercolesterolemia poligénica
AÑO: 2021
La hipercolesterolemia es una condición en la que la combinación de mutaciones genéticas y factores ambientales como una cantidad excesiva de grasa en la dieta, la obesidad y la inactividad física conducen a niveles elevados de colesterol sérico. La hipercolesterolemia familiar es una condición en la que una mutación en los genes LDLR, APOB, PCSK causa una elevación en los niveles de colesterol total y LDL-C.
La hipercolesterolemia familiar conduce al desarrollo temprano de enfermedad cardiovascular aterosclerótica que incluye enfermedad arterial coronaria, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica.

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Continuing Education Activity

Hypercholesterolemia causes atherosclerotic vascular disease leading to the development of coronary artery disease, transient ischemic attack, stroke, and peripheral artery disease. Polygenic hypercholesterolemia is a familial condition where there is an elevation in serum cholesterol levels due to mutation in several small LDL raising alleles. The mutation is detected using 12 single nucleotide polymorphisms (SNP) score. Polygenic hypercholesterolemia is asymptomatic and is detected during routine screening. Primary care physicians and cardiologists play an important role in evaluating and treating patients to reduce complications of the disease. The activity describes the evaluation and treatment of polygenic hypercholesterolemia by primary care physicians (PCPs) and cardiologists.

Objectives:

Describe the causes of polygenic hypercholesterolemia.

Review the signs and symptoms of polygenic hypercholesterolemia.

Summarize the treatment for polygenic hypercholesterolemia.

Outline the importance of consulting with an inter-professional team of specialists in the care of patients with polygenic hypercholesterolemia.

Access free multiple choice questions on this topic.
Introduction

Coronary heart disease and stroke are the two leading causes of death worldwide and by the year 2030, they are projected to account for nearly 25% of deaths. Association of hypercholesterolemia with these two conditions makes it a major contributor to the global disease burden and cardiovascular disease associated with mortality and morbidity.

Hypercholesterolemia is a condition wherein the combination of genetic mutations and environmental factors like an excessive amount of fat in diet, obesity and physical inactivity lead to elevated serum cholesterol levels. Familial hypercholesterolemia is a condition where a mutation in genes LDLR, APOB, PCSK genes cause an elevation in levels of total cholesterol and LDL-C. Diagnosis of FH needs the following criteria - increased cholesterol levels, physical stigmata e.g tendon xanthomas or evidence of these signs in first or second-degree relatives and a family history of premature coronary artery disease. In approximately 60% the mutation is negative in the above-mentioned genes, leading to a polygenic cause of hypercholesterolemia. Hypercholesterolemia of genetic origin negative for mutations in LDLR, APOB, PCSK9 genes is Polygenic hypercholesterolemia. The mutation in several small LDL raising alleles ( single nucleotide polymorphism genes) leads to polygenic hypercholesterolemia which can be determined by genetic score.

Familial hypercholesterolemia leads to early development of atherosclerotic cardiovascular disease which include coronary artery disease, transient ischemic attack, stroke, peripheral artery disease. The risk is lower in polygenic variety than monogenic type.[1][2][3][4]

Etiology

Mutations in several small LDL raising alleles cause polygenic hypercholesterolemia. Polygenic hypercholesterolemia is asymptomatic. It neither causes severe atherosclerosis nor presents with cardiovascular disease at an early age. Polygenic hypercholesterolemia is asymptomatic and is usually diagnosed during a routine screening and after further evaluation of abnormal lab values. Since it is genetically inherited, it runs in families. But lifestyle factors also play a major role such as a diet rich in saturated fat, lack of exercise, etc.[5]

Epidemiology

In United States, 53% have elevated LDL-C levels which is more than 100 million of the US population. Only 50% of them receive treatment and less than 35% achieve adequate control of the blood cholesterol levels. This places them at increased risk for atherosclerotic cardiovascular disease.

Further LDL-C is more commonly elevated in females(32%) than males (31%). Ethnic differences include - Hispanic males (38.8%), non-Hispanic black males(30.7%), non-hIspanic white males (29.4%). Prevalence is more among Asian Indians, Filipinos, Japanese, and Vietnamese than among whites.[5][6]

Pathophysiology

Mutations in LDL-C affecting genes (SNPs) cause polygenic hypercholesterolemia. Global Lipid Genetic Consortium has identified about 95 loci which affect LDL-C levels. These loci contribute not only to variation in lipid traits but also to extreme lipid phenotypes. Accumulation of several small LDL-C raising alleles leads to polygenic hypercholesterolemia. The 12 SNPs used in the score is shown below.

Global Lipid Genetic Consortium 12 SNP LDL-C Gene Score, showing the LDL-C-raising allele and the published raising effect (in mmol/l).

Once these SNPs have been genotyped, they are entered into a scoring scheme to quantify their cumulative effect on the lipid trait. These scores sum the expected effect of each individual SNP in a given patient, yielding a polygenic SNP score (also called a 'polygenic risk score' or 'polygenic trait score') that can be compared to a normolipidaemic population. An individual with a high polygenic score, e.g., >90th percentile for the population, would be predisposed to develop clinically apparent dyslipidaemia.

After VLDL is synthesized from free fatty acids and triglycerides in the liver, it is cleaved into IDL(intermediate density lipid) and LDL. LDL is a major cholesterol-containing lipoprotein which causes atherosclerosis. LDL receptor in the liver regulates the serum cholesterol levels.

A decrease in serum cholesterol levels causes increased expression of hepatic LDL which causes greater clearance of dietary cholesterol. Increased dietary fatty acids lead to decreased expression of hepatic LDL receptors and increase serum cholesterol levels. High dietary cholesterol suppresses endogenous cholesterol production. High dietary fat will result in high serum cholesterol levels.[7][8][9][10][11][12]

History and Physical

Polygenic hypercholesterolemia is asymptomatic and is usually detected during routine screening. It is more common in individuals with a family history, but also lifestyle factors also play a major role. History should include cigarette smoking, diabetes mellitus, and sedentary lifestyle assessment since they also contribute to the clinical manifestation of the disease.

Evaluation

The current recommendation for screening for hypercholesterolemia is starting from age 21 if they have risk factors (level B). Risk factors include smoking, high blood pressure, diabetes mellitus, BMI>30, family history of premature cardiovascular disease or previous personal history of atherosclerotic cardiovascular disease). It is repeated every 5 yrs, if normal. HDL and total cholesterol levels are measured if non-fasting which can be used to estimate atherosclerotic cardiovascular disease risk score. If the cholesterol levels are moderately elevated, dietary changes are recommended for 4-6months. If high the patient is started on lipid-lowering therapy.

Strong recommendation(Level A) is from age 35 for males and age 45 for females.

Determination of LDL-C mutation causing alleles and determination of genetic score is recommended to detect polygenic hypercholesterolemia.

The degree of thickening in the carotid artery as measured by ultrasound, as well as coronary calcium score is less in polygenic hypercholesterolemia when compared to monogenic hypercholesterlemia. [6][3][6]

Treatment / Management

Statins have significantly reduced coronary artery disease rates, TIA rates and strokes.

Statins inhibit the enzyme HMG-CoA reductase. They decrease LDL, thereby reducing mortality.

Examples include - Atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin decrease LDL by >50% (high intensity statins)

Lovastatin, simvastain, decrease LDL moderately (moderate intensity statins, decrease LDL between by 30%-50%)

Fluvavastatin, pravastatin decrease LDL mildly (decrease LDL-C by <30%)

Bile acid sequestrants

Cholestyramine, cholesterol, cloesevelam.

They bind to bile acids and decrease absorption of cholesterol and increase LDL receptors.

PCSK9 inhibitors - Alirocumab and Evolocumab cause a decrease in LDL cholesterol levels through decreased degradation of LDL receptors.

Ezetimibe - It selectively inhibits cholesterol absorption in the intestine by binding to the Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) protein.

Exercise along with decreased intake of dietary saturated fat aid in decreasing the prevalence of high serum cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease. [13][14][15][16][15][6][15][17][15]

Differential Diagnosis

Familial Hypercholesterolemia (tendon xanthomas)

Hypertryglyceridemia ( eruptive xanthomas)

Secondary hypercholesterolemia in the following conditions

- Liver disease

- Hypothyroidism

- Nephrotic syndrome

- Chronic renal disease

- Hypopituitarism

- Systemic lupus erythematosus

- Alcoholism

- Cigarette smoking

- Storage diseases like Gaucher disease, Von Gierke disease[5]

Toxicity and Side Effect Management

Statins

Side effects of statins include -

statin associated myalgia

statin induced myopathy ( management includes decreasing the dose, weekly long acting statin, start a different statin, or switch to other class of hypolipidemic agent)

rhabdomyolysis (needs immediate treatment to decrease renal injury, evaluate for other co-morbidities, triggering factor, assess for medications which interfere with metabolism of statins)

statin associated autoimmune myopathy ( discontinue statin)

new onset diabetes mellitus(risk is more in patients with metabolic syndrome- it is discussed with the patient before stating the drug)

hepatic failure(discontinue)

memory and cognition changes

gastrointestinal side effects

respiratory infections.

PCSK9 inhibitors - side effects include nasopharyngitis, injection site reactions.

NPC1L1 blocker - ezetimibe

Side effects - headache, URIs, myalgia, fatigue, weakness, increase in liver enzymes, diarrhea.

myopathy (when used with statin in patients >65yrs, renal impairment, hypothyroidism)

Bile acid sequestrants

side effects - They decrease absorption of fat soluble vitamins, constipation, bloating, indigestion, vomiting.

When taking other medications they should be spaced 4-6hrs apart to decrease the chance of impaired absorption. [14][16][17][16][18][16]

Complications

Transient ischemic attack (TIA)

Stroke

Coronary artery disease (CAD)

Peripheral artery disease (PAD)

Mortality

Consultations

Genetic consult

Cardiology

Deterrence and Patient Education

Medication adherence

Dietary recommendations on low fat and low cholesterol diet is recommended[5]

Enhancing Healthcare Team Outcomes

Polygenic hypercholesterolemia is an autosomal dominant familial condition wherein mutation in several small LDL raising alleles leads to an elevation in serum cholesterol levels. The condition is asymptomatic and is usually detected on routine screening. Other causes for increased serum cholesterol include familial hypercholesterolemia, hypercholesterolemia secondary to liver disease, hypothyroidism, nephrotic syndrome, chronic renal disease, hypopituitarism.

While PCP plays an important role in evaluation and treatment, it is important to consult with an inter-professional team of specialists which include cardiologists and geneticists. The pharmacist will ensure whether the patient is on a hypolipidemic agent.

Proper evaluation and treatment will lead to a reduction in TIA, strokes, CAD, and PVD.[14]

References

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Coronary heart disease and stroke are the two leading causes of death worldwide and by the year 2030, they are projected to account for nearly 25% of deaths. Association of hypercholesterolemia with these two conditions makes it a major contributor to the global disease burden and cardiovascular disease associated with mortality and morbidity.

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3705344/
TITULO: Dislipidemia en la obesidad: mecanismos y dianas potenciales
AÑO: 2013
RESULTADOS:era que también aumenten la morbilidad, la mortalidad y los costos médicos y económicos asociados. La mayoría de estas complicaciones están relacionadas con condiciones comórbidas que incluyen enfermedad arterial coronaria, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2, trastornos respiratorios y dislipidemia. La obesidad aumenta el riesgo cardiovascular a través de factores de riesgo como el aumento de los triglicéridos plasmáticos en ayunas, el colesterol LDL alto, el colesterol HDL bajo, los niveles elevados de glucosa e insulina en sangre y la presión arterial alta. Los nuevos factores de riesgo metabólicos dependientes de lípidos asociados a la obesidad son la presencia del fenotipo LDL pequeño y denso, hiperlipidemia posprandial con acumulación de restos aterogénicos y sobreproducción hepática de lipoproteínas que contienen apoB. Todas estas alteraciones lipídicas son características típicas del síndrome metabólico y pueden estar asociadas a un gradiente proinflamatorio que en parte puede originarse en el propio tejido adiposo y afectar directamente al endotelio.
TRATAMIENTO: La fisiopatología de la dislipidemia típica observada en la obesidad es multifactorial e incluye sobreproducción hepática de VLDL, disminución de la lipólisis de TG circulantes y alteración del atrapamiento de FFA periféricos, aumento de los flujos de FFA desde los adipocitos al hígado y otros tejidos y la formación de LDL pequeñas y densas. El deterioro de la vía ASP/C3adesArg probablemente también contribuya a la dislipidemia típica. El tratamiento debe tener como objetivo la pérdida de peso mediante el aumento del ejercicio y la mejora de los hábitos dietéticos con una reducción de la ingesta total de calorías y una reducción de la ingesta de SFA. La terapia médica puede iniciarse si los cambios en el estilo de vida son insuficientes. Las estatinas son los principales fármacos hipolipemiantes con reducciones efectivas en los niveles de colesterol LDL y remanente. Es más, se puede considerar la adición de fibratos en caso de dislipidemia residual en sujetos con diabetes mellitus, TG elevados y niveles reducidos de HDL-C. Las concentraciones de ApoB y/o no-HDL-C reflejan la carga de lípidos aterogénicos con mayor precisión que el LDL-C solo en la obesidad y deben usarse como objetivos de tratamiento.

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Dyslipidemia in Obesity: Mechanisms and Potential Targets

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Obesity has become a major worldwide health problem. In every single country in the world, the incidence of obesity is rising continuously and therefore, the associated morbidity, mortality and both medical and economical costs are expected to increase ...

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http://www.fundacionbios.org/files/GPC%20DISLIPIDEMIA%20%20.pdf

Fisiopatología:
El colesterol es transportado a nivel sanguíneo a través de partículas que contienen lípidos y proteínas, las cuales son lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El colesterol total es la suma del colesterol transportado por las lipoproteínas LDL, VLDL, HDL e IDL (densidad intermedia). La principal apolipoproteína constituyente del HDL es la apo A-I (antiaterogénica) y la principal apolipoproteína constituyente de LDL, IDL y VLDL es la apo B (aterogénica). El colesterol LDL típicamente corresponde al 60 – 70 % del colesterol sérico total y contiene una única apolipoproteina apo B-100 (apo B). Múltiples niveles de evidencia indican una fuerte relación causal entre el nivel elevado de colesterol LDL y enfermedades cardiacas, por lo cual la recomendación plantea como objetivo primario en el manejo de las dislipidemias y en la  prevención de enfermedades cardiovasculares la disminución de los niveles de colesterol LDL.

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http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1024-94352009001200012
TTULO:Dyslipidemias

AÑO: 2013
RESULTADOS:El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol y los triglicéridos, es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.
CONCLUSIONES: Las dislipidemias son trastornos frecuentes de los lípidos sanguíneos que favorecen la aterosclerosis y sus secuelas, principalmente las cardiopatías isquémicas. Se relacionan con hábitos de vida dañinos como el consumo de dietas hipercalóricas, y escasa actividad física que originan incremento del peso corporal y de adiposidad y aparece con más frecuencia en determinadas enfermedades. Las causas también pueden ser genéticas provocadas por alteraciones del material genético. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, solas o combinadas, representan importantes factores de riesgo de morbilidad y muerte en quienes la padecen, por lo que es un imperativo el tratamiento agresivo de estos trastornos, sea con modificaciones en los estilos de vida o medicamentos hipolipemiantes.

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Citado por SciELO

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Dyslipidemias

Pedro Enrique Miguel Soca

Máster en Bionergética y Medicina Natural. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Universidad Médica "Mariana Grajales Coello". Holguín, Cuba.

El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol y los triglicéridos, es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. Se clasifican en primarias o genéticas y secundarias. Se diagnostican con la determinación de la colesterolemia, trigliceridemia o ambas, además de las lipoproteínas séricas, como las lipoproteínas de alta densidad o HDL, y de baja densidad o LDL. Se tratan en principio con cambios en los estilos de vida, con dietas sanas, ejercicios físicos y eliminación de los hábitos tóxicos. Los principales medicamentos empleados son las estatinas, secuestrantes de ácidos biliares y los fibratos.

Palabras clave: Dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, cambios en estilos de vida.

The increase of the lipids in blood or dyslipidemias, mainly of the cholesterol and the triglycerides, it is a factor of atherosclerosis risk and cardiovascular illnesses. They are classified in primary or genetic and secondary. They are diagnosed with the determination of the cholesterolemia, trigliceridemia or both, besides the serum lipoproteins like high density lipoprotein or HDL and low density lipoprotein or LDL. It treatment consist in principle to changes in the lifestyles with healthy diets, physical exercises and elimination of the toxic habits. The main used medications are the statins, secuestrants and the fibrates.
Key words: Dyslipidemia, hypercholesterolemia, hipertrigliceridemia, lifestyle changes.

Las dislipidemias o hiperlipidemias son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los niveles de colesterol o hipercolesterolemia (el sufijo emia significa sangre) e incrementos de las concentraciones de triglicéridos (TG) o hipertrigliceridemia. Son entidades frecuentes en la práctica médica, que acompañan a diversas alteraciones como la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), la gota, el alcoholismo, la insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo, el síndrome metabólico (SM) y el empleo de algunos fármacos. La prevalencia es variable. En sujetos sanos se reportan cifras de 57,3 % para la hipertrigliceridemia y de 48,7 % para la hipercolesterolemia; valores más altos en pacientes con resistencia a la insulina (RI). ¹ Un estudio en Cuba en pacientes mayores de 60 años encontró 56,9 % con dislipidemias. ²

Las dislipidemias aumentan el riesgo de aterosclerosis porque favorecen el depósito de lípidos en las paredes arteriales, con la aparición de placas de ateromas, y en los párpados (xantelasma) y en la piel con la formación de xantomas. ³ El aumento excesivo de los triglicéridos (TG) por encima de 11,3 mmol/L incrementa las probabilidades de pancreatitis aguda, caracterizada por un intenso dolor abdominal con vómitos que constituye una urgencia médica.

Las dislipidemias, por su elevada prevalencia, aumenta el riesgo de morbilidad y muerte por diversas enfermedades y el carácter tratable de sus afecciones, y se convierten en un problema de salud en el mundo y en nuestro país por los graves daños que provoca en los pacientes afectados. En esta contribución se describirán los aspectos básicos de las hiperlipidemias con énfasis en el metabolismo de las lipoproteínas, la clasificación de las dislipidemias y su tratamiento.

Los lípidos son insolubles en el plasma sanguíneo, por lo que circulan en la sangre unidos a proteínas en forma de lipoproteínas. La albúmina, una proteína plasmática, transporta los ácidos grasos (AG). La superficie de las lipoproteínas contiene las proteínas denominadas apoproteínas y lípidos antipáticos (con dos porciones, una polar y otra apolar) con su parte polar hacia la parte exterior de la partícula. En el núcleo de la lipoproteína se encuentran los lípidos apolares, como el colesterol esterificado (CE) y los TG. La densidad de las lipoproteínas se debe a la proporción relativa de lípidos y proteínas. Las lipoproteínas más ricas en lípidos son los quilomicrones y las abundantes en proteínas son las lipoproteínas de alta densidad (HDL). La composición de las lipoproteínas varía por el intercambio de lípidos y lipoproteínas que sufren.

Los lípidos de la dieta, principalmente los TG y en menor proporción el colesterol y otros, son digeridos en el tracto gastrointestinal por acción de enzimas como las lipasas, con la ayuda de las sales biliares y absorbidos por la mucosa del intestino delgado. En el duodeno, primera porción del intestino delgado, se originan los quilomicrones que pasan a la circulación linfática y son las lipoproteínas responsables de transportar en la sangre los TG de origen exógeno o dietético.

Otra lipoproteína, la lipoproteína de muy baja densidad o VLDL, transporta los TG sintetizados en el hígado, es decir, de origen endógeno. El aumento en sangre de estas dos lipoproteínas, los quilomicrones y las VLDL, elevan las concentraciones circulantes de TG después de las comidas grasas (hipertrigliceridemia posprandial) o en ayunas.

Las HDL al principio no contienen colesterol; se sintetizan en el hígado e intestino delgado y presentan un metabolismo complejo. ⁴ El flujo de colesterol libre desde las células es mediado por el transportador casete ligado al ATP A1 (ABCA 1) que se combina con la apoproteína A-I para producir las HDL nacientes. El colesterol de las HDL se esterifica con los AG por la enzima lecitina colesterol acil transferasa (LCAT) y se convierte en un compuesto apolar que se sitúa hacia el núcleo de la lipoproteína, y produce las HDL maduras. ⁵

Los TG de los quilomicrones y de las VLDL son degradados en los tejidos por una enzima que se encuentra adosada a la superficie interna de los vasos sanguíneos o endotelio: la lipasa de lipoproteína (LLP), una enzima dependiente de la insulina que convierte estas partículas en remanentes o partículas residuales. La apoproteína C-II de las VLDL y los quilomicrones activan a la LLP. El glicerol y los AG liberados por la acción de la LLP son captados por tejidos como el tejido adiposo y muscular que los almacenan o utilizan para obtener energía. ⁵ Los remanentes de los quilomicrones son adquiridos por el hígado y reciclados en otras lipoproteínas y los remanentes de VLDL o partículas de densidad intermedia (IDL) y pueden seguir dos destinos: se convierten en lipoproteínas de baja densidad (LDL) por acción de la lipasa hepática (LH) o son captados por el hígado. Las LDL,ricas en colesterol, se encargan de transportar el colesterol hacia los diferentes tejidos, que lo emplean en la síntesis de hormonas esteroides, vitamina D y sales biliares. El aumento de las LDL en sangre provoca un aumento del colesterol y eleva considerablemente el riesgo de aterosclerosis.

A diferencia de las LDL, las HDL intervienen en el transporte inverso del colesterol desde los tejidos y las paredes arteriales hasta el hígado, donde se excreta por la bilis al intestino, que constituye una vía de eliminación del exceso del colesterol en el organismo. Esto explica parte del efecto beneficioso de estas lipoproteínas; por eso el colesterol, unido a las HDL, se le llama "colesterol bueno" y el unido a las LDL "colesterol malo". 6

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) facilita la remoción del CE desde las HDL y, por tanto, reduce los niveles de HDL. ⁷ Esto contribuye al transporte de lípidos a sus lugares de destino cuando el metabolismo lipídico es normal. Cuando hay un retraso del aclaramiento de las VLDL, la permanencia prolongada de estas partículas en el plasma favorece el intercambio, lo que tiene varias consecuencias adversas: las LDL se enriquecen en TG, lo que las convierte en un buen sustrato para la LH, que hidroliza los TG, y forma LDL densas y pequeñas; estas LDL penetran fácilmente en la pared arterial y son muy susceptibles a la oxidación; las HDL pierden colesterol y adquieren TG, que son hidrolizados por la LH, y las VLDL enriquecidas en colesterol por este aumento del intercambio lipídico también son aterogénicas, ya que no se captan por los receptores hepáticos y sí por los macrófagos de la pared arterial. ⁸ Estas alteraciones justifican la aterogenicidad de la hipertrigliceridemia (es decir, su influencia sobre la ateroesclerosis), por lo que debe tratarse como la hipercolesterolemia para reducir el riesgo cardiovascular. ⁸

Las VLDL se forman en el hígado y participan en la exportación del exceso de TG derivados de los AG plasmáticos y de los residuos de quilomicrones. La síntesis de estas partículas se incrementa cuando aumentan los AG en el hígado, como resultado de una dieta rica en grasas, o en situaciones como la obesidad o la DM-2 en que se liberan grandes cantidades de AG a la circulación. La LLP también degrada los TG de las VLDL hasta glicerol y AG. ⁵

La clásica clasificación de Fredrickson divide a las hiperlipidemias en seis grupos según los patrones de aumento de lípidos y de lipoproteínas: I, IIa, IIb, III, IV y V (). Una clasificación más práctica distribuye las dislipidemias en dos grupos, primarias o secundarias. Las dislipidemias primarias responden a mutaciones genéticas (cambios en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN) y se sospechan cuando se producen signos de dislipidemia en niños, en enfermedades ateroscleróticas prematuras (en menores de 60 años) y con niveles de colesterol en sangre por encima de 6,2 mmol/L. ⁵

Las dislipidemias secundariasconstituyen la mayoría de los casos de dislipidemia en adultos. La causa más frecuente es el estilo de vida sedentario con ingesta elevada de grasas saturadas (como la mantecas de origen animal, la carne de cerdo y otras) y colesterol; otras causas son la DM-2, el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo, la cirrosis hepática primaria y algunos fármacos como las tiacidas, los â bloqueantes, retinoides, antirretrovirales, estrógenos, progestágenos y glucocorticoides.

Como se expresó antes, la hipercolesterolemia es el aumento de colesterol en sangre asociado frecuentemente con un incremento de las LDL en la circulación. La hipercolesterolemia esencial familiar es un trastorno genético frecuente de carácter dominante, relacionado con una deficiencia de receptores de LDL o de apo C-II que provoca un incremento de los niveles en circulación de las LDL, lipoproteínas ricas en colesterol, lo que produce hipercolesterolemia. El incremento de estas partículas en sangre favorece el depósito de placas de ateromas en el interior de las arterias y explica gran parte del riesgo cardiovascular (CV) que presentan estos pacientes.

El aumento de los TG en sangre, unido a bajos valores de colesterol de HDL, es la dislipidemia de presentación más frecuente en la práctica médica. ⁴ La hipertrigliceridemia se produce por un aumento de la formación hepática de las VLDL, sobre todo por exceso de grasa visceral o un déficit de eliminación de estas partículas por una actividad reducida de LLP. ⁸ El aumento de TG se asocia también con la síntesis de partículas de LDL pequeñas densas, que son muy aterogénicas. Actualmente, se recomiendan como valores deseables de TG niveles por debajo de 1,70 mmol/L. ⁸

Las dislipidemias se tratan con modificaciones en los estilos de vida y medicamentos. Las personas con dislipidemias, en especial con DM-2 y SM, presentan un marcado riesgo de morbilidad y mortalidad CV. Las guías actuales de tratamiento se dirigen a la disminución de las LDL con el tratamiento de estatinas, además de la modificación en los estilos de vida y dietéticos. ⁹⁻¹⁰

Las dislipidemias se tratan en primera instancia con cambios en los estilos de vida. Aunque existen distintos puntos de vista, hay consenso en que deben consumirse preferentemente frutas y vegetales frescos, que son ricos en nutrientes como vitaminas y minerales, y abundantes en fibra dietética que comprende la parte de los carbohidratos que no se absorben y, por tanto, aportan pocas calorías. 11-13 La dieta equilibrada sana comprende alrededor de un 50-60 % de carbohidratos, sobre todo complejos, menos del 30 % de grasas y un 15 % de proteínas. Las grasas ingeridas deben ser insaturadas en forma de aceites vegetales. Los aceites vegetales que no se deben consumir son los de coco y de palma porque son muy ricos en ácidos grasos saturados que aumentan los niveles de colesterol en sangre. Los pacientes con exceso de peso corporal se animan a bajar de peso con dietas hipocalóricas y los sujetos hipertensos necesitan reducir el consumo de sodio (sal de mesa). También debe limitarse la cantidad de vísceras consumidas, sobre todo el seso (cerebro) y el hígado, que son ricas en colesterol. La leche y sus derivados se deben consumir sobre todo desnatados.

Otro cambio importante en estos pacientes es el incremento de la actividad física que aumenta el gasto de energía y, por tanto, reduce el peso corporal; por otro lado, incrementa los niveles de HDL en sangre, lo que disminuye las probabilidades de padecer de enfermedades cardíacas.

Se debe promover el abandono del hábito de fumar que incrementa el riesgo de cánceres y favorece la aterosclerosis. Los pacientes con dislipidemias que fuman presentan mayores probabilidades de muerte por enfermedades cardiovasculares.

El tratamiento farmacológico comprende el uso de estatinas, fibratos, secuestradores de ácidos biliares, ecetimiba, ácido nicotínico, entre otros. Las estatinas representan un conjunto de medicamentos muy efectivos en el tratamiento de las dislipidemias, que inhiben la enzima HMG CoA reductasa que interviene en la síntesis de colesterol en las células. ¹⁰ Al reducirse la formación de colesterol, las células utilizan el colesterol que transportan las LDL, lo que disminuye la concentración de estas partículas en sangre, y como estas lipoproteínas son las más abundantes en este compuesto, se produce una disminución de la colesterolemia.

Las estatinas comprenden el tratamiento de elección para reducir las LDL y la mortalidad CV y producen pequeños aumentos de las HDL con disminución modesta de los TG. 5 Los efectos adversos son poco frecuentes y se producen principalmente en ancianos y en personas con varias enfermedades, comprenden aumento de enzimas hepáticas (TGP) e inflamación del músculo o miositis.

Los fibratos disminuyen los TG en alrededor del 50 % y aumentan las HDL hasta 20 %. Producen efectos adversos como trastornos digestivos y dolor abdominal. ⁵ Sus efectos sobre los lípidos sanguíneos se producen por la activación del receptor alfa activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR-a). Esto promueve la oxidación de los AG y estimula la actividad LLP, lo cual reduce los TG y aumenta la síntesis de apoproteínas de las HDL, lo que incrementa las cifras de colesterol de HDL. ⁸

Los secuestradores de ácidos biliares disminuyen la reabsorción intestinal de ácidos biliares, por lo que incrementan la captación hepática del colesterol de las LDL para la síntesis de ácidos biliares y reducen los niveles de colesterol en sangre; además disminuyen la mortalidad CV. En general se asocian con las estatinas y el ácido nicotínico en pacientes refractarios (que no responden al tratamiento). Son los fármacos de elección en niños y mujeres que desean tener embarazos. Tienen un uso limitado por sus efectos adversos: meteorismo (gases), náuseas, cólicos y estreñimiento. No deben utilizarse cuando hay hipertrigliceridemia porque aumentan los TG en sangre. ⁵

La ecetimiba disminuye la absorción intestinal de colesterol, reduce las LDL 15-20 % y ligeramente los TG, además de aumentar las HDL. Se emplean en monoterapia o con estatinas en pacientes con LDL altas que no responden a dosis máximas de estatinas. No están bien establecidos sus efectos adversos. ⁵

El ácido nicotínico es el fármaco más eficaz para aumentar las HDL en las dosis recomendadas hasta en 29 % y reduce sustancialmente las LDL y los TG, aunque no se conoce bien su mecanismo de acción. ⁹ Produce rubor (enrojecimiento), prurito o picazón y náuseas; efectos que se previenen con bajas dosis de ácido acetilsalicílico. Otros efectos adversos menos frecuentes son aumento de las enzimas hepáticas, aumento del ácido úrico y gota. Su uso en individuos diabéticos es seguro. ⁹

Otros medicamentos son los ácidos grasos omega 3 y el PPG. En dosis altas, los ácidos grasos de origen marino son tan eficaces como los fibratos en la reducción de TG y carecen de efectos secundarios. ⁸ Los AG omega 3 también son ligandos de PPAR-a pero reducen la síntesis de AG por mecanismos independientes, lo cual justifica que su efecto en la reducción de los TG sea complementario de los fibratos. Se ha demostrado la eficacia de estos ácidos grasos en la disminución de TG y en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. ¹⁴ Un resumen de las dosis de los medicamentos hipolipemiantes puede observarse en la .

CONCLUSIONES

Las dislipidemias son trastornos frecuentes de los lípidos sanguíneos que favorecen la aterosclerosis y sus secuelas, principalmente las cardiopatías isquémicas. Se relacionan con hábitos de vida dañinos como el consumo de dietas hipercalóricas, y escasa actividad física que originan incremento del peso corporal y de adiposidad y aparece con más frecuencia en determinadas enfermedades. Las causas también pueden ser genéticas provocadas por alteraciones del material genético. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, solas o combinadas, representan importantes factores de riesgo de morbilidad y muerte en quienes la padecen, por lo que es un imperativo el tratamiento agresivo de estos trastornos, sea con modificaciones en los estilos de vida o medicamentos hipolipemiantes.

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14. Houston MC, Fazio S, Chilton FH, Wise DE, Jones KB, Barringer TA, et al. Nonpharmacologic treatment of dyslipidemia. Prog Cardiovasc Dis. 2009;52(2):61-94.

Recibido: 29 de octubre de 2009.
Aprobado: 8 de noviembre de 2009.

Dr. Pedro Enrique Miguel Soca. Departamento de Morfofisiología. Universidad Médica "Mariana Grajales Coello". Avenida Vladimir I. Lenin No. 4 e/ Aguilera y Agramonte, CP: 80100, Holguín. Correo electrónico:

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Términos sugeridos para la indización

DISLIPIDEMIAS; HIPERCOLESTEROLEMIA; COLESTEROL; COLESTEROL HDL; COLESTEROL LDL; COLESTEROL VLDL; TRIGLICÉRIDOS; HIPERTRIGLICERIDEMIA; SÍNDROME X METABÓLICO; ATEROSCLEROSIS; ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
DYSLIPIDEMIAS; HYPERCHOLESTEROLEMIA; CHOLESTEROL; CHOLESTEROL, HDL; CHOLESTEROL, HDL; CHOLESTEROL, VLDL; HYPERTRIGLYCERIDEMIA; TRIGLYCERIDES; METABOLIC SYNDROME X; ATHEROSCLEROSIS; CARDIOVASCULAR DISEASES.

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Cita (Vancouver): Miguel Soca PE. Dislipidemias. Acimed. 2009;20(6). Disponible en: Dirección electrónica de la contribución [Consultado: día/mes/año].

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Citado por SciELO Similares en SciELO Dyslipidemias Pedro Enrique Miguel Soca Máster en Bionergética y Medicina Natural. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Universidad Médica "Mariana Grajales Coello". Holguín, Cuba. El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol y los triglicéridos, es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.

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TÍTULO: Biología celular y molecular de las lesiones ateroscleróticas
La hipercolesterolemia se asocia no sólo con un mayor depósito de lípidos en las lesiones sino que valores elevados de LDL alteran diferentes funciones tanto de las células endoteliales como de las Celulas musculares lisas y de los monocitos. Las LDL alteran la función endotelial: producen una respuesta disminuida de la dilatación dependiente de endotelio y un incremento de las moléculas de adhesión, proteínas que se localizan en la membrana de las células endoteliales y funcionan como puntos de anclaje al endotelio de monocitos circulantes
Se esquematiza cómo la infiltración de las LDL en el espacio subendotelial y su retención por las proteínas de matriz extracelular alteran la homeostasis de la pared vascular.

Esquema de los mecanismos celulares y moleculares que dan origen al inicio y progresión de las lesiones ateroscleróticas. En zonas donde existe una disfunción endotelial que facilita la infiltración de LDL al espacio subendotelial, éstas penetran, interaccionan con proteínas de matriz extracelular [MEC] y sufren procesos de modificación. Primeramente se originan LDL mínimamente modificadas (LDLmm) y posteriormente LDL con mayor grado de oxidación (LDLox). Las LDLox alteran la producción de óxido nítrico (ON) y, con ello, perturban todas las funciones protectoras del ON sobre la pared vascular. Se indica el papel protector de las HDL frente a los procesos oxidativos de las LDL, y cómo los monocitos se adhieren al endotelio activado que sobrexpresa ICAM-I y VCAM-I. Los monocitos circulantes, atraídos por las LDLox retenidas en la pared y la producción incrementada de la proteína 1 quimiotáctica para monocitos (MCP-1), penetran en la pared y son activados a macrófagos, proceso en el que también intervienen las LDLox. Los macrófagos captan LDL modificadas y se transforman en células espumosas. Las células musculares lisas (CML) de la media activadas por citocinas y factores de crecimiento liberados en las lesiones se transforman a un fenotipo sintético, migran a la íntima atraídas por factores quimiatrayentes y proliferan contribuyendo a la evolución de las lesiones.

Celulares: células musculares lisas, monocitos, linfocito, celulas endoteliales, macrófago.
Moleculares: LDL, TNFalfa, NO, especies reactivas de oxigeno, factor de crecimiento.
Tisulares: Endotelio, intima, media

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INTRODUCCIÓN
En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de la aterosclerosis, enfermedad que subyace en la mayor parte de los episodios cardiovasculares. Actualmente la hipótesis más aceptada considera la aterosclerosis como el resultado de una respuesta inflamatoria de la pared a diferentes formas de lesión. El carácter crónico del proceso conduce a la formación de lesiones focales o placas que, en fases avanzadas, pueden ocluir la luz de los vasos directamente o mediante complicación trombótica 1,2.
La acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el espacio subendotelial parece ser uno de los primeros episodios asociados al desarrollo de lesiones ateroscleróticas. Las LDL retenidas en la pared sufren procesos de oxidación (LDLox) y generan productos con actividad quimiotáctica para monocitos y células musculares lisas (CML). Los monocitos atraviesan el endotelio, y se diferencian a macrófagos, captan de forma masiva LDLox y se transforman en células espumosas cuya acumulación en la íntima origina la formación de la estría grasa 3. En la aterogénesis intervienen múltiples factores de crecimiento, citocinas y otras sustancias producidas por las células endoteliales, las CML, los macrófagos y los linfocitos T, que regulan la respuesta inflamatoria y la proliferación celular 4. El resultado de la interacción de estos factores es una respuesta fibroproliferativa que hace evolucionar la estría grasa a placa aterosclerótica más compleja. La rotura o ulceración de las placas inestables tiene como consecuencia la exposición de superficies procoagulantes y protrombóticas que provocan la activación de plaquetas y la formación de trombos, que pueden desencadenar complicaciones clínicas, o bien contribuir al crecimiento de la placa de forma asintomática 5. En la estabilidad de las placas desempeña un papel clave su cubierta fibrosa, formada fundamentalmente por proteínas de matriz extracelular sintetizadas por las CML como el colágeno y proteoglicanos. Las placas más vulnerables contienen un gran núcleo lipídico envuelto por una cubierta fibrosa delgada. Este núcleo se compone de material lipídico intracelular, que ha sido internalizado por macrófagos y CML, y lípido extracelular, que deriva de la retención de lipoproteínas circulantes y del liberado por las células que sufren necrosis. En la figura 1 se expone una lesión avanzada de una arteria coronaria humana donde se observan su núcleo lipídico y la presencia de un trombo parcialmente organizado que provoca, en gran medida, la oclusión del vaso.

Fig. 1. Microfotografía de una tinción con tricrómico de Masson de una sección correspondiente a una arteria coronaria humana que presenta una lesión avanzada. Se pueden apreciar el núcleo lipídico y la gran cantidad de matriz extracelular que constituye el componente mayoritario de la placa que contribuye a obstruir la luz del vaso. a: adventicia; l: lumen; m: media; ng: núcleo graso; t: trombo.

PAPEL DE LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD EN LA ATEROGÉNESIS
El colesterol se transporta en el plasma como componente de las lipoproteínas. Aproximadamente dos tercios del colesterol total son transportados por las LDL. Las concentraciones plasmáticas elevadas de LDL son un factor de riesgo para el desarrollo prematuro de aterosclerosis y cardiopatía isquémica (CI) 1,2. Recientemente, varios ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes, en concreto con los inhibidores del enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas), han demostrado una estrecha relación entre los valores circulantes de LDL y el riesgo de muerte asociado a CI 6-10.
La hipercolesterolemia se asocia no sólo con un mayor depósito de lípidos en las lesiones sino que valores elevados de LDL alteran diferentes funciones tanto de las células endoteliales como de las CML y de los monocitos. Las LDL alteran la función endotelial: producen una respuesta disminuida de la dilatación dependiente de endotelio 11 y un incremento de las moléculas de adhesión, proteínas que se localizan en la membrana de las células endoteliales y funcionan como puntos de anclaje al endotelio de monocitos circulantes 12. En células endoteliales en cultivo, concentraciones aterogénicas de LDL (> 160 mg/dl) provocan cambios en el metabolismo del ácido araquidónico 13; alteran la producción de óxido nítrico (ON) y radicales libres 14,15; incrementan la expresión de moléculas de adhesión per se y la inducida por citocinas, y aumentan la adhesión de monocitos 16. En la figura 2 se esquematiza cómo la infiltración de las LDL en el espacio subendotelial y su retención por las proteínas de matriz extracelular alteran la homeostasis de la pared vascular.

Fig. 2. Esquema de los mecanismos celulares y moleculares que dan origen al inicio y progresión de las lesiones ateroscleróticas. En zonas donde existe una disfunción endotelial que facilita la infiltración de LDL al espacio subendotelial, éstas penetran, interaccionan con proteínas de matriz extracelular [MEC] y sufren procesos de modificación. Primeramente se originan LDL mínimamente modificadas (LDLmm) y posteriormente LDL con mayor grado de oxidación (LDLox). Las LDLox alteran la producción de óxido nítrico (ON) y, con ello, perturban todas las funciones protectoras del ON sobre la pared vascular. Se indica el papel protector de las HDL frente a los procesos oxidativos de las LDL, y cómo los monocitos se adhieren al endotelio activado que sobrexpresa ICAM-I y VCAM-I. Los monocitos circulantes, atraídos por las LDLox retenidas en la pared y la producción incrementada de la proteína 1 quimiotáctica para monocitos (MCP-1), penetran en la pared y son activados a macrófagos, proceso en el que también intervienen las LDLox. Los macrófagos captan LDL modificadas y se transforman en células espumosas. Las células musculares lisas (CML) de la media activadas por citocinas y factores de crecimiento liberados en las lesiones se transforman a un fenotipo sintético, migran a la íntima atraídas por factores quimiatrayentes y proliferan contribuyendo a la evolución de las lesiones.

La hipercolesterolemia activa la proliferación de CML y la expresión de la proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1) 17. Las CML en cultivo proliferan más rápidamente con suero procedente de pacientes hipercolesterolémicos que con suero de individuos normocolesterolémicos 18. Además, recientemente nuestro grupo ha demostrado que el contenido de los ácidos grasos de la dieta, que se traduce en cambios en la composición de las LDL, influye en la capacidad del suero de inducir proliferación de las CML en cultivo, y que las dietas ricas en ácido oleico son las que resultan menos proproliferativas y, por tanto, potencialmente poseen un mayor poder cardioprotector 19. Estos efectos podrían estar relacionados con la capacidad de las lipoproteínas de activar diferentes vías de transmisión de señal ligadas al estímulo mitogénico y de potenciar el efecto de los factores de crecimiento séricos.
Retención y modificación de las lipoproteínas de baja densidad en la íntima de la pared vascular
El sistema vascular se encuentra recubierto por una monocapa de células endoteliales que regulan la permeabilidad de la pared vascular a elementos celulares y macromoléculas como las LDL. El flujo de LDL a través del endotelio tiene lugar según un gradiente de concentración mediante un proceso de transcitosis que no está mediado por receptor. Ciertos factores de riesgo, como la hipertensión o la hipercolesterolemia, favorecen la penetración y la retención de las LDL en la íntima por proteoglicanos y glucosaminoglicanos, lo que favorece los procesos de modificación proteolíticos y oxidativos 20. Los principales proteoglicanos implicados parecen ser de la familia de los versicanos. In vitro, el versicán puede formar distintos tipos de complejos con las LDL, desde complejos fácilmente disociables hasta agregados insolubles, ambos tipos de complejos han sido aislados a partir de lesiones humanas 21.
La retención de las LDL en la íntima favorece el ataque de diversas enzimas que modifican las LDL e incrementan su aterogenicidad. La modificación de las LDL de la que se tiene un mayor conocimiento es la oxidación 22, en la que intervienen, en un primer momento, las células endoteliales y, posteriormente, las CML y los macrófagos. En primer lugar se generan unas LDL, que se han denominado mínimamente modificadas (LDLmm), que presentan un grado de oxidación relativamente bajo, pero que activan el endotelio y poseen mayor capacidad que las LDL nativas de inducir la adhesión de monocitos 23,24. En la figura 3 se observa que las LDLmm producen más adhesión de monocitos a las células endoteliales en cultivo que las LDL nativas. Varios sistemas enzimáticos, como la mieloperoxidasa y las lipooxigenasas, muy activos en los macrófagos, se han implicado en la oxidación de las LDL 25. La oxidación de las LDL puede ser potenciada por procesos patológicos subyacentes como la diabetes, ya que concentraciones elevadas de glucosa promueven la glucosilación y aceleran la oxidación 26.

Fig. 3. Efecto de las LDL con diferente grado de oxidación sobre la adhesión de monocitos a células endoteliales en cultivo. Células endoteliales de vena de cordón umbilical (HUVEC) se expusieron durante 24 h a 180 mg/dl de LDL nativas (LDLn), LDL mínimamente modificadas por oxidación (LDLmm), o LDL sometidas al mismo proceso de modificación que las LDLmm, pero en presencia de un antioxidante (LDL-U74500A y LDL-BHT), y posteriormente se analizó la capacidad de adhesión de la línea monocítica U937 a estas células endoteliales. Se presentan los resultados de 5 experimentos independientes realizados en triplicado. Se observa que las LDL que poseen mayor grado de oxidación, LDLmm y LDL-BHT (proporcional al nivel de MDA/ml mostrado en A), inducen más adhesión de los monocitos a las células endoteliales (B). p < 0,05: +, frente a control; +, frente a HUVEC tratadas con LDLmm; #, frente a HUVEC tratadas con LDLBHT. (Modificada de Colomé et al, 2000.)

En los últimos años se han acumulado evidencias que indican que la oxidación de las LDL desempeña un papel clave en el proceso de acumulación de material lipídico en las placas 22. Las LDLox intervienen prácticamente en todas las etapas del proceso de formación de lesiones: inducen la expresión de MCP-1 27 y de moléculas de adhesión como la molécula 1 de adhesión vascular (VCAM-1) y la P-selectina en células endoteliales, lo que facilita la unión de monocitos circulantes al endotelio 28; provocan apoptosis de las células endoteliales 29 y alteran la producción de ON y radicales libres, con el consiguiente deterioro de la protección antiaterogénesis que ejerce el endotelio 30. Recientemente se ha clonado un receptor para las LDLox denominado lectin-like ox-LDL receptor-1 (LOX-1), cuya expresión se encuentra aumentada en lesiones ateroscleróticas humanas y que podría mediar estos efectos 31.
Las LDLox tambien promueven la diferenciación de monocitos a macrófagos, y modulan la activación en estas células de factores como el factor nuclear kappa B (NF- kB) 32. Además del estrés oxidativo, el NF- kB es activado por diversos estímulos inflamatorios como citocinas, patógenos microbianos y virus. La activación de este factor se ha detectado tanto en macrófagos como en células endoteliales y CML de lesiones ateroscleróticas 33. A diferencia de otros factores de transcripción, la activación del NF- kB no requiere inducción de su expresión. Este factor se encuentra en forma de heterodímero inactivo en el citoplasma unido a proteínas inhibidoras denominadas genéricamente I kB. El heterodímero típico del NF- kB consiste en una subunidad p50 y otra p65. Cuando la célula es estimulada por alguno de los agentes mencionados anteriormente, I kB se fosforila y experimenta ubiquitinación, lo que sirve de "señal" para que sufra degradación proteolítica. Entonces, el dímero p50/p65 se transloca al núcleo, donde activa la transcripción de genes diana que poseen en su promotor elementos de respuesta kB (fig. 4). Entre los numerosos genes regulados por NF- kB se encuentran citocinas [factor necrosante de tumores (TNF a), interleucinas (IL)-1,-6 y -8], factores estimuladores de la formación de colonias de granulocitos/macrófagos (G-CSF, M-CSF, GM-CSF), MCP-1, el factor tisular, varias moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) y c- myc 34-36. Por tanto, la activación del NF- kB parece ser un punto clave en la activación de múltiples efectos ligados al proceso aterosclerótico. Recientemente, su activación en leucocitos circulantes se ha asociado con la angina inestable y, dado que dicha activación puede detectarse antes de un episodio clínico, se ha postulado que podría estar involucrado en la rotura de las placas que producen los síndromes coronarios agudos 37.

Fig. 4. Activación del factor NF-kB por diferentes agentes y modulación por dicho factor de la expresión de diferentes genes diana.

PAPEL DE LOS DISTINTOS TIPOS CELULARES DE LA PARED VASCULAR EN LA ATEROSCLEROSIS
Papel del endotelio: disfunción endotelial
El endotelio integra diversas funciones reguladoras que contribuyen a mantener la homeostasis de la pared vascular. Se ha denominado disfunción endotelial cualquier alteración de la fisiología del endotelio que produzca una descompensación de dichas funciones. El endotelio regula factores que, en algunos casos, operan antagónicamente. El endotelio regula el tono vascular mediante la producción de moléculas vasodilatadoras como el ON y la prostaciclina, y de sustancias vasoconstrictoras como la endotelina y la angiotensina II 38. El endotelio posee también propiedades antitrombóticas gracias a que, en su cara luminal, el heparán se asocia a la antitrombina III y la activa, con lo que previene la activación de la trombina 39. Por tanto, una disfunción endotelial puede producir una perturbación del balance entre los agentes vasoactivos o entre sus funciones pro y antitrombogénicas, con el consiguiente incremento de la adhesión de plaquetas. En la figura 5 se ilustra la alteración por concentraciones aterogénicas de LDL de los valores de expresión de la enzima NOS de células endoteliales (eNOS o NOS III), principal enzima reguladora de la producción de ON en el endotelio 40. El endotelio expresa además proteínas de membrana que actúan como moléculas de adhesión para receptores específicos de monocitos y linfocitos T. Estas moléculas son selectinas como la E- y la P-selectina, denominadas así por su similitud estructural a las lectinas, y proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas como VCAM-1 y las moléculas 1, 2 y 3 de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3) 41. El endotelio activado por agentes proinflamatorios expresa valores más elevados de estas moléculas de adhesión y de sustancias quimioatrayentes, lo que facilita la unión y migración de monocitos. El dominio extracelular de estas moléculas de adhesión puede fácilmente liberarse al torrente circulatorio; por ello, en la actualidad se evalúa la validez de los valores de los fragmentos solubles de estas moléculas como marcadores de evolución de las lesiones ateroscleróticas y procesos patológicos asociados 42,43.

Fig. 5. Efecto de concentraciones crecientes de LDL nativas (mg/dl) sobre los valores de ARNm de eNOS de células endoteliales en cultivo, analizados mediante Northern blot. En la parte inferior, donde se presenta la tinción del gel con bromuro de etidio, se aprecian los valores de ARN ribosomal (rARN) 28S utilizados como control de carga del experimento. (Modificada de Vidal et al, 1997.)

Son múltiples los factores que pueden provocar una disfunción endotelial. Los más estudiados incluyen sustancias inmunorreguladoras como el TNF- a y la IL-1 b, toxinas bacterianas como el lipopolisacárido y, sobre todo, el colesterol y las LDLox. En cultivos de células endoteliales se ha comprobado que las LDLox producen una disminución de la expresión de los títulos de mARN y de proteína de la enzima eNOS 29. El ON liberado por el endotelio no sólo contribuye a mantener el tono arterial, sino que también evita la proliferación de las CML, disminuye la adhesión de monocitos y la agregación de plaquetas, y preserva de la oxidación a las LDL 44. Por tanto, la disminución dela liberación de ON potencia el daño endotelial y facilita la proliferación de las CML inducida por mitógenos. En cambio, la sobreproducción de ON mediante un sistema experimental de transferencia génica in vivo, consistente en la sobrexpresión de la enzima eNOS mediante un vector adenovírico, bloquea eficazmente la formación de neoíntima inducida mediante dilatación con balón en el modelo porcino 45. La importancia de esta enzima en la enfermedad cardiovascular la corroboran diferentes estudios que encuentran una asociación entre determinadas variantes polimórficas del gen de la eNOS, tanto en regiones codificantes como en la región promotora, con un mayor riesgo de enfermedad coronaria 46 o de espasmo coronario 47.
El endotelio también desempeña un papel clave en el proceso de angiogénesis que tiene lugar en las placas ateroscleróticas. En este proceso, se requieren la migración y proliferación de las células endoteliales para generar nuevos vasos en el interior de las lesiones. La angiogénesis es activada por diferentes factores, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF), cuya expresión aumenta en respuesta a ciertas condiciones desencadenantes del proceso como la hipoxia 48,49. El VEGF es un factor angiogénico mitógeno para las células endoteliales, que aumenta la permeabilidad vascular y modula la trombogenicidad 50. El VEGF estimula la liberación por parte de las células endoteliales de prostaciclina y ON, y a su vez el ON parece que actúa como un regulador endógeno que reduce la expresión del VEGF en la pared vascular 51. Además de estos factores, que son generados in situ por las células que interaccionan en las lesiones ateroscleróticas, la trombina retenida por la matriz extracelular, donde permanece funcionalmente activa, parece desempeñar un papel clave en la regulación del proceso. La trombina posee actividad mitogénica para las células endoteliales 52 y modula la actividad de metaloproteasas que degradan la matriz extracelular y facilitan la migración celular 53.
Papel de los monocitos/macrófagos
Debido al carácter de respuesta inflamatoria-fibroproliferativa crónica del proceso aterosclerótico, los monocitos y linfocitos T tienen un papel clave tanto en su génesis como en la progresión de las lesiones. Uno de los episodios más tempranos en la formación de lesiones ateroscleróticas es la adhesión de monocitos circulantes al endotelio y su migración a la íntima 4. El aumento de la unión de monocitos al endotelio parece deberse a un incremento de la expresión, por parte del endotelio activado, de alguna de las moléculas de adhesión mencionadas anteriormente, que son inducidas por agentes proaterogénicos como citocinas o las LDLox. Los monocitos adheridos al endotelio penetran en la íntima, atraídos por las LDLox y otras sustancias quimiotácticas sintetizadas por el endotelio activado, como el MCP-1 26. En la adhesión de los monocitos a la pared se ha propuesto un modelo según el cual una primera interacción lábil entre el monocito y el endotelio se produciría a través de las selectinas. En el endotelio activado, la sobrexpresión de VCAM-1 e ICAM-1 permitiría la unión más estable de los monocitos a través de receptores específicos. Por ejemplo, VCAM-1 se une específicamente a very late antigen-4 (VLA-4) de los monocitos, que es un receptor perteneciente a la subfamilia b 1 de las integrinas. Posteriormente, el monocito atraviesa el endotelio a través de los espacios intercelulares donde participan otras proteínas especializadas como la molécula de adhesión plaquetar-1 (PECAM-1).
La activación en la íntima de los monocitos a macrófagos es estimulada por las LDL modificadas y diferentes moléculas producidas por los linfocitos T, las células endoteliales y las CML. Los linfocitos T producen interferón- g (INF-g) y TNF- a, que activan los monocitos, así como factores estimuladores de la formación de colonias como el GM-CSF, que estabilizan los macrófagos y estimulan su proliferación 4. En ratones Knock-out para INF- gse ha observado que la carencia de este gen protege contra la aterosclerosis. Los ratones deficientes en INF- g presentan lesiones más ricas en colágeno y de menor contenido lipídico 54.
Captación de LDL modificadas:receptores scavenger
Uno de los procesos clave en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas es la captación de LDL modificadas por los macrófagos. Los macrófagos poseen la capacidad de captar LDL modificadas en grandes cantidades y de convertirse en células espumosas 3. La acumulación de células espumosas en la íntima conduce a la formación de la denominada estría grasa. La estría grasa corresponde a la lesión tipo II en la clasificación aceptada por la American Heart Association, que categoriza las lesiones ateroscleróticas en VIII fases o estadios 55.
La interacción de las LDL con los proteoglicanos de la íntima favorece los procesos de modificación y agregación de las LDL. En la agregación de las LDL parece que desempeñan un papel importante otros factores como la fuerza de cizalladura, y actividades enzimáticas como la fosfolipasa A 2 y la esfingomielinasa 56,57. Las LDL agregadas (LDLag) aisladas de las lesiones ateroscleróticas son captadas ávidamente por macrófagos en cultivo mediante fagocitosis 58,59, mientras que las LDLox se captan a través de los receptores scavenger. Ninguno de estos mecanismos de captación de LDL está regulado por la concentración intracelular de colesterol, por lo que se produce acumulación de colesterol en los macrófagos y CML. Los receptores scavenger mejor caracterizados son los tipos I y II de la clase A, que han sido clonados en diferentes modelos animales y en humanos 60. Estos receptores funcionan como proteínas de membrana homotriméricas. Cada monómero posee 6 dominios estructurales. Mediante estudios de mutagénesis dirigida se ha podido establecer que la región colageno-like, que posee una elevada carga positiva, constituye la región de unión a las LDLox. Además de la oxidación, cualquier modificación de las LDL que aumente su carga negativa posibilita su captación por este tipo de receptores, por ejemplo, la glucosilación no enzimática producida por concentraciones de glucosa en sangre asociadas a la diabetes 61. En la tabla 1 se indican algunos de los receptores para lipoproteínas nativas y modificadas expresados por las células de la pared vascular sana y en las lesiones ateroscleróticas

El colesterol libre es citotóxico, por lo que las células lo reesterifican por medio de la enzima aciltransferasa y lo acumulan, junto con triglicéridos y fosfolípidos, en el interior de vacuolas. Sin embargo, la capacidad de las células de acumular el colesterol es limitada. La formación de centros necróticos en las placas ateroscleróticas se atribuye precisamente a la lisis de células espumosas que han saturado su capacidad de neutralizar el colesterol libre por esta vía 64.
Degradación de la cubierta fibrosa por los macrófagos
La aterosclerosis puede contemplarse como un proceso inflamatorio crónico. Una característica fundamental de cualquier respuesta inflamatoria es la actividad de enzimas con capacidad de degradar el tejido conectivo extracelular. En este proceso se atribuye un papel muy activo a los macrófagos que producen enzimas que degradan el tejido conectivo, como las metaloproteasas (colagenasa intersticial, gelatinasas y estromelisina) 65. Las placas, de localización normalmente excéntrica, son más vulnerables a sufrir rotura o ulceración en las zonas de unión a la pared, región definida como el hombro de la placa 66. Estas áreas contienen pocas CML; en cambio, en ellas abundan los macrófagos y linfocitos T, que secretan factores como TNF- a o IL-1 b, los cuales activan la producción de metaloproteasas por parte de las CML y, sobre todo, los macrófagos 67. La destrucción de la matriz extracelular por estas enzimas que degradan colágeno y proteoglicanos debilita la cápsula fibrosa de las placas y contribuye a su inestabilización y rotura.
En animales de experimentación se ha comprobado que, al disminuir las concentraciones plasmáticas de LDL mediante la dieta o fármacos hipolipemiantes, se reduce la cantidad de macrófagos en las lesiones y, por tanto, también disminuye la expresión de metaloproteasas que degradan la matriz extracelular 68 y otros marcadores de inflamación expresados por los macrófagos como la NOS inducible (iNOS o NOS II) 69-71, cuya expresión se ha asociado con un incremento del estrés oxidativo en las lesiones 72.
Papel de las células musculares lisas
Las CML son el componente celular mayoritario de las lesiones ateroscleróticas iniciales, donde puede alcanzar hasta el 90% del contenido celular 73, y también de la neoíntima de placas reestenóticas 74. En cambio, en las lesiones avanzadas la fracción de CML que presenta marcadores de proliferación celular activa (p. ej., el antígeno nuclear de células proliferantes -PCNA-) es inferior al 1% 75. En las lesiones avanzadas predomina la matriz extracelular sobre las CML, por lo que actualmente se cuestiona la relevancia de la proliferación de las CML en la aterosclerosis y se especula sobre el papel protector que pueden ejercer, sobre todo por la capacidad de las CML de sintetizar proteínas de matriz extracelular, principal componente de la cubierta fibrosa de las placas.
Las CML de la capa media son activadas por moléculas secretadas por el resto de células presentes en las lesiones ateroscleróticas 4, con lo que sufren una transformación fenotípica: CML de fenotipo contráctil no proliferativo se transforman en células que proliferan activamente, que migran atraídas por agentes quimiotácticos y que producen proteínas de matriz extracelular (colágeno, elastina y proteoglicanos). Esta transformación activa la expresión de genes que codifican receptores de membrana para factores de crecimiento como el PDGF. Además, se estimula la producción de factores de crecimiento (PDGF, IGF-I, etc.) y citocinas (TGF b, IL-1, etc.), a través de los cuales las CML modulan su propia actividad y la de otras células que intervienen en la aterogénesis. En la figura 6 se resumen algunos de los factores de crecimiento, citocinas y otras moléculas por medio de los cuales se modulan entre sí las actividades de las CML, células endoteliales y monocitos/macrófagos.

Fig. 6. Activación de las células musculares lisas (CML) por factores de crecimiento, citocinas y otras moléculas sintetizadas por diferentes células que participan en la aterogénesis (células endoteliales, plaquetas, células musculares lisas, linfocitos T y macrófagos). Se indican algunos de los factores de crecimiento, citocinas y macromoléculas cuya síntesis se ve afectada en el proceso de activación de las CML.

La rotura de una placa aterosclerótica espontánea, o provocada por una técnica de revascularización como la angioplastia, ocasiona la pérdida de los elementos antitrombóticos del endotelio, como el ON y la PGI 2, además de la exposición de estructuras de la pared que producen la formación de trombos 5. Las plaquetas al agregarse liberan el contenido de sus gránulos ricos en mitógenos, como PDGF y el EGF, que inducen la migración y proliferación de las CML. Utilizando modelos animales, sobre todo el modelo porcino, se ha establecido que en los primeros días (1 a 4) se producen hipertrofia y cierta proliferación de las CML en la media. Posteriormente las CML migran a la íntima, donde proliferan activamente 76.
Activación de las células musculares lisas en la media y migración a la íntima
La migración de las CML es controlada de forma redundante por un conjunto de moléculas como el bFGF, PDGF, EGF, la trombina, la angiotensina II y otras 4. Estos mitógenos inducen la expresión de proteasas que degradan la matriz extracelular, como la plasmina y metaloproteasas. La actividad de estas enzimas, cuya expresión se encuentra incrementada en las lesiones ateroscleróticas, facilita la migración de las CML. Por otra parte, el balance local entre la actividad del activador del plasminógeno tisular (t-PA) y del inhibidor-1 de dicho activador (PAI-1) puede repercutir en el proceso de migración de las CML y de síntesis/degradación de matriz extracelular y, por consiguiente, en la evolución de las lesiones. Los títulos de PAI-1 están incrementados en las placas ateroscleróticas, sobre todo debido a una producción aumentada por parte de las CML 77. Una proteólisis mural aumentada puede potenciar la migración y proliferación de las CML. De hecho, al inducir lesiones intravasculares en animales deficientes en PAI-1, se observan un incremento de la migración de las CML y un mayor desarrollo de neoíntima, procesos que son inhibidos al sobrexpresar localmente PAI-1 mediante vectores adenovíricos 78. Además, la plasmina participa en la activación de metaloproteasas que degradan la matriz extracelular 77 y del TGF- b, que es una citocina pluripotencial sintetizada en forma de zimógeno inactivo, que entre otras funciones estimula la producción de matriz extracelular 4.
Proliferación de las células muscualres lisasen la íntima y síntesis de matriz extracelular
Estudios realizados en diferentes modelos animales indican que el PDGF es clave en la proliferación de las CML en la íntima. La sobrexpresión de PDGF en la pared arterial, inducida in vivo con vectores plasmídicos, produce el engrosamiento extraordinario de la íntima 80. Además, anticuerpos anti-PDGF bloquean la formación de neoíntima en el modelo de angioplastia en aorta de rata 81. La pérdida del endotelio producida por una lesión vascular hace que persista, durante varias semanas, la interacción de plaquetas con la pared, lo que produce una liberación permanente de PDGF. Con la pérdida del endotelio, desaparece la inhibición que en condiciones normales ejerce el ON sobre la proliferación de las CML. Además del PDGF, otros agentes como la trombina y la angiotensina II promueven la proliferación de las CML. La trombina, que se genera en grandes cantidades en los focos de trombosis (< 130 nmol/l) 82, actúa como agente hipertrófico e induce la proliferación de las CML 83. Los trombos murales pueden actuar como reservorio de trombina 84; además, en las placas ateroscleróticas se ha detectado un aumento del número de receptores para la trombina en las CML y los macrófagos, lo que potencia su capacidad de respuesta 85. La trombina y la angiotensina II también facilitan la acumulación de matriz extracelular, ya que activan la producción de PAI-1 y reducen la lisis de las proteínas de matriz por la plasmina 86.
El TGF- b, producido en lesiones ateroscleróticas sobre todo por los monocitos/macrófagos, induce la síntesis de matriz extracelular por las CML 4. Se ha observado que la sobrexpresión de esta citocina en la pared vascular, mediante la transferencia de plásmidos de expresión encapsulados en liposomas, produce engrosamiento de la íntima por la acumulación masiva de colágeno secretado por las CML 87.
Inducción de genes ligados a la activación de las células musculares lisas
Tanto en las CML en cultivo como in vivo en modelos animales en los que se induce lesión en la pared, la proliferación de las CML no comienza hasta transcurridos 1 o 2 días de la exposición a mitógenos o inducción de lesión. Sin embargo, los mecanismos moleculares que activan las CML tienen lugar de forma inmediata 76. Los mitógenos inducen la expresión de genes que se expresan débilmente o no se expresan en las CML en estado quiescente (no proliferativo), y cuyo mensaje es necesario para completar el ciclo celular. En primer lugar (transición de fase G 0/G 1), se induce la expresión de los llamados "genes de respuesta inmediata", que incluyen protooncogenes como c- fos, c- jun y c- myc 88; la ciclooxigenasa-2, que es un gen marcador de respuesta inflamatoria 89, y otros como el MCP-1, que actúa como sustancia quimioatrayente para monocitos, o la trombospondina 90. A medida que las CML progresan en el ciclo celular, se inducen otros genes como el PCNA, que es una apoproteína que actúa como cofactor del ADN polimerasa delta, enzima necesaria para la síntesis de ADN, y c- myb otro protooncogén homólogo al gen transformador del virus de la mieloblastosis aviar 91. La expresión máxima de la mayoría de los genes de inducción temprana se alcanza entre las 2 y las 6 h posteriores a la inducción, tanto en células en cultivo como en experimentos in vivo en el modelo porcino 92. En el caso de c- fos, la expresión es más transitoria, alcanza un máximo entre 30 y 45 min, y al cabo de 2 h sus valores descienden a los basales. En la figura 7 se presenta el efecto del tiempo en la inducción de c- fos en CML humanas estimuladas con distintos factores de crecimiento potencialmente implicados en la aterogénesis.

Fig. 7. Inducción de la expresión de c-fos en CML humanas en cultivo a los 30 min de estímulo con concentraciones crecientes de diferentes inductores. Los valores de mARN de c-fos y del ARN ribosomal (rRNA) utilizados como control se analizaron mediante la técnica de Northern blot. PDGF-BB: dímero BB del factor de crecimiento derivado de plaquetas; EGF: factor de crecimiento endotelial; PMA: 4-b-forbol-12-miristato-13-acetato (éster de forbol). (Modificada de Martínez-González et al 1997.)

El número de genes vinculados a la activación de las CML es, en realidad, más amplio y aumenta a medida que la tecnología del ADN recombinante se ha aplicado sistemáticamente para aislar genes involucrados en este proceso. Recientemente, nuestro grupo ha comunicado el aislamiento y caracterización de un nuevo gen (Nor-1) que se induce, en las CML estimuladas con suero, PDGF y trombina 93. Este gen se ha implicado en procesos de apoptosis y migración celular en otros sistemas celulares 94,95, por lo que potencialmente podría estar involucrado en la regulación de la población de CML en lesiones ateroscleróticas, proceso que resulta clave tanto en la evolución como en la estabilización de las lesiones.
Para que se produzca la inducción de la expresión de los genes ligados a la activación de las CML, es necesario que el estímulo que aporta el mitógeno en la membrana celular se transmita a la maquinaria que regula la transcripción en el núcleo. La mayor parte de los factores de crecimiento actúan sobre las CML a través de receptores específicos pertenecientes a la familia de receptores tirosincinasa que activan la vía de las cinasas dependientes de mitógenos (MAP cinasas) a través de Ras 96. Los receptores tirosincinasa poseen un dominio extracelular que confiere la especificidad de ligando; un dominio transmembrana, y un dominio citoplasmático con actividad tirosincinasa. Cuando se une un factor de crecimiento a su receptor, éste se autofosforila en residuos de tirosina del dominio citoplasmático. Estos residuos tirosina fosforilados son un blanco para proteínas citoplasmáticas como Grb2, que actúa como conector con Sos, que es una molécula que estimula el intercambio de nucleótidos de Ras. Ras es una proteína que se une a la membrana plasmática mediante grupos isoprenoides (farnesilo) y que, en estado inactivo, está unida a GDP. La unión Grb2-Sos activa Ras mediante el intercambio de GDP por GTP. Ras activado desencadena una cascada de fosforilación a través de Raf, que transmite la señal, mediante la vía de las MAP cinasas hasta el núcleo, donde se promueve la expresión de factores de transcripción que controlan el proceso de proliferación celular. El proceso es en realidad más complejo, porque normalmente se activan vías paralelas en las que participan otras proteínas; sin embargo, la vía común en la que confluyen diferentes señales parece ser la vía de las MAP cinasas dependientes de Ras 97. En el sistema cardiovascular esta vía es activada, además de por mitógenos, por citocinas y por inductores de estrés e hipertrofia 98.
Formación de células espumosas a partir de células musculares lisas
Las CML que proliferan activamente tienen una gran capacidad de sintetizar proteoglicanos que, al interaccionar con las LDL, favorecen su agregación y captación por las CML y macrófagos 99,100. Las CML activadas expresan receptores scavenger a través de los cuales captan LDL modificadas 101 y dan origen a células espumosas 59. Nuestro grupo ha demostrado que las CML también captan las LDLag a través del low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) 102 y acumulan cantidades significativas de ésteres de colesterol, considerados un marcador de formación de célula espumosa 103. En la figura 8A se observa la colocalización en las CML de LDLag marcadas con un producto fluorescente y LRP marcado con un anticuerpo específico. LRP es un receptor endocítico multifuncional de 600 kDa que pertenece a la familia de los receptores de LDL y que es altamente expresado en las CML de pared vascular (tabla 1). El receptor activo consta de dos cadenas: una de unión a ligandos (cadena a) y otra de anclaje en la membrana (cadena b) 104. El LRP une distintos ligandos que incluyen lactoferrina, trombospondina, distintas lipoproteínas plasmáticas tales como VLDL, LpL, complejos LpL-lipoproteínas ricas en triglicérido y Lp (a). Puesto que el LRP está altamente expresado en CML y que este receptor no está regulado por las concentraciones intracelulares de colesterol, el LRP puede considerarse un mecanismo de alta capacidad/baja especificidad que permite la captación por las CML de una gran cantidad de LDLag. Las LDL modificadas in vitro por agregación son similares en estructura a las que se han encontrado en las lesiones ateroscleróticas 105,106. La retención y agregación de la LDL subendotelial son procesos clave en la aterogénesis y, puesto que el LRP está altamente expresado en las lesiones ateroscleróticas 62,63,107, la captación de LDL modificada por agregación a través del LRP podría tener un papel significativo en la acumulación intracelular de lípido en CML en placas ateroscleróticas.

Fig. 8. Colocalización de LDL modificada por agregación y low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) en células musculares lisas (CML). Fotografías de microscopia confocal de CML incubadas con anticuerpos anti-LRP (cadena b) (en verde) y con 50 µg/mL de LDL agregadas (A) o nativas (B) marcadas con el marcador fluorescente 1,1'-dioctadecyl-3,3,3',3'-tetramethylindocarbocyanine (DiI) (en rojo) (magnificación ´5.000). (Modificada de Llorente-Cortés et al, 2000.)

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Biología celular y molecular de las lesiones ateroscleróticas | Revista Española de Cardiología

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INTRODUCCIÓN En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de la aterosclerosis, enfermedad que subyace en la mayor parte de los episodios cardiovasculares. Actualmente la hipótesis más aceptada considera la aterosclerosis como el resultado de una respuesta inflamatoria de la pared a diferentes formas de lesión.

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https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-017-0488-4
Titulo: Determinantes genéticos de la susceptibilidad hereditaria a la hipercolesterolemia: una revisión exhaustiva de la literatura.

El colesterol, será transportado hacia la sangre a través de partículas de lípidos y proteínas, las cuales son LDL, HDL y VLDL. Mediante la vía exógena, el Colesterol y el Tg obtenidas por la dieta van a ingresar al enterocito gracias a la proteína NPCL1L (molécula que es inhibida por el ezetimibe), mientras que los lípidos forman quilomicrones que son transportados por los conductos linfáticos hacia la circulación sanguínea.

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Recent genetic studies in human subjects including GWAS in many different populations have identified a number of genes or loci that influence the serum lipid levels. Some of these genes have a well-recognized role in lipid metabolism. These include the genes encoding apolipoproteins, lipoprotein receptors and receptor related proteins, lipid transporters and lipid transfer proteins, the enzymes and proteins with a regulatory role in lipoprotein metabolism as well as the proteins that regulate the expression of those genes.

Genes encoding apolipoproteins

Apolipoproteins are important components of the lipoprotein particles and some act as ligands for receptors for lipoprotein receptors. Some of them play important roles as cofactors, activators or inhibitors of enzymes in lipid metabolism (Fig. 1). Several different classes of apolipoproteins are described and the genes encoding these proteins are observed to be located in clusters.

APOB

The link between mutations in APOB gene and autosomal dominant FH has already been well-established. The APOB gene mapped to chromosome 2p24.1 encodes two isoforms of apolipoprotein-B; apoB-48 and apoB-100. ApoB-100 is synthesized in the liver and is the only type of apolipoprotein of LDL. ApoB-100 maintains the structural integrity of the LDL particle and allows the binding of LDL to LDL-receptor [ 12]. Few mutations in the APOB gene causing defective binding of LDL to LDL-receptor and causing FH have been described, and p.3527 (earlier reported as p.3500) was described as the 'mutation hotspot' of APOB gene because genetic mutations in majority of patients with FH due to defective apoB were observed at this location [ 13]. Multiple SNVs associated with serum lipid traits, frequently the LDL-C level were recognized by many GWAS [ 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26], and the association of some of these variants (rs693, rs562338, rs506585, rs515135, rs1367117, rs7575840) were replicated in more than one study. In addition, candidate gene association studies have identified some other SNVs and also replicated the association of the SNVs (e.g. rs693, rs1367117) identified in GWAS with the LDL-C levels [ 27, 28, 29, 30].

Mutations in other genes encoding various types of apolipoproteins were identified as the cause for several different types of monogenic dyslipidemias [ 31]. Several large scale GWAS and meta-analyses for hypercholesterolemia and different lipid traits and many candidate gene association studies have also identified the association between these genes and the hypercholesterolemia phenotype.

APOE, APOC1, APOC2, APOC4

These 4 genes are in a cluster mapped to the cytogenetic locus 19q13.32. Apolipoprotein E (ApoE) is the major apolipoprotein of triglyceride rich lipoproteins such as chylomicrons and VLDL. ApoE mediates the catabolism of these lipoproteins by binding to its receptors in the liver and peripheral tissues [ 32]. A mutations in APOE gene (p.Leu167del) causing impaired clearance of chylomicrons and VLDL, and subsequent hypercholesterolemia were observed in two families with French and Italian ancestry [ 33, 34]. APOC1, a gene expressed mainly in the liver encodes apolipoprotein C-I (apoC-I) which plays a key role in HDL and VLDL metabolism by inhibiting the apoE mediated binding of lipoproteins to the receptors. In addition apoC-I acts as an inhibitor of hepatic lipase (HL) and an activator of lecithin: cholesterolacyl transferase (LCAT); enzymes involved in lipid metabolism [ 32]. Functional studies have also demonstrated an inhibitory effect of this protein on CETP, thereby affecting the lipoprotein level [ 35]. Apolipoprotein C-II (apoC-II) is a component of VLDL and consists of LPL binding site, to which LPL enzyme binds and gets activated [ 32]. Apolipoprotein C-IV (apoC-IV) is primarily associated with VLDL and is also assumed to be involved in lipid metabolism [ 36]. Over the last decade, many GWAS have identified association of the variants at this locus containing APOE- APOC gene cluster and TOMM40 gene with plasma lipid traits, especially LDL-C levels [ 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 37, 38, 39]. Most of these studies have identified the association of a common polymorphism; rs4420638 with the serum LDL-C level, which was also replicated in candidate gene studies [ 27, 29]. Other variants at this locus with replicated evidence of association with LDL-C level in GWAS and candidate gene studies include rs2075650 [ 30, 38] and rs7412 [ 38, 39].

APOA1, APOA4, APOA5, APOC3

The apolipoprotein gene cluster in 11q23 region consists of APOA1, APOA4, APOA5 and APOC3 genes. Apolipoprotein A-I (apoA-I) is a main structural component of HDL which is important for reverse cholesterol transport from peripheral tissues to the liver for excretion. ApoA-I promotes the cellular efflux of cholesterol, prevents the protease-mediated degradation of ATP binding cassette protein A1 (ABCA1); a transporter protein involved in cellular cholesterol efflux and also acts as a cofactor for LCAT enzyme, all important functions in reverse cholesterol transport [ 32, 40, 41]. It has been shown that apolipoprotein A-IV (apoA-IV) also has similar effects on reverse cholesterol transport by activating LCAT, stimulating ABCA1 mediated cholesterol efflux, and modulating CETP activity. ApoA-IV also has a stimulating effect on LPL activity [ 42]. Apolipoprotein A-V (apoA-V), also associated with HDL has been shown to be an important regulator of the plasma triglyceride levels as observed in candidate gene association studies on APOA5 [ 43, 44]. However the molecular mechanism of apoA-V activity on lipid homeostasis is not well-recognized and there is conflicting evidence regarding the effect of apoA-V on hepatic VLDL secretion and LPL activity [ 45]. Apolipoprotein C3 (apoC-III) is closely linked to APOA gene cluster at 11q23. ApoC-III impairs the lipoprotein catabolism by hindering the interaction between these lipoproteins and LPL enzyme. It also plays a role in reverse cholesterol transport by inhibition of LCAT enzyme and the stimulation of CETP [ 32]. Mutations of the genes at this locus are commonly implicated in pathogenesis of several types of monogenic dyslipidemias. [ 31]. The association of the genetic variants of this APOA-APOC3 cluster with serum lipid traits, including HDL-C, LDL-C and TC level was described in several GWAS across different populations worldwide [ 16, 20, 22, 23, 24, 26, 37, 38, 46, 47], and the variant rs964184 at this locus has been reported as the lead SNV in several studies [ 20, 23, 24, 26, 47].

APOA2

The APOA2 gene at 1q23.3 locus encodes apolipoprotein A-II (apoA-II), which is a main structural component of HDL particles. Other than its role in cellular cholesterol efflux, apoA-II was proposed to impede reverse cholesterol transport by different mechanisms that include the inhibition of LCAT and CETP [ 48]. A role of apoA-II in regulation of LPL activity was demonstrated in studies on transgenic mice [ 49]. A cross-sectional survey in an Iranian population identified a missense mutation; Ala98Pro of the APOA2 gene producing extreme HDL-C levels [ 50]. Genome-wide significant association of the polymorphism of APOA2 gene with HDL particle size (HDL: medium particles) but not with HDL-C level was identified in the Caucasian population [ 22]. The association of APOA2 polymorphisms (rs3813627, rs3829793) with plasma HDL-C levels was shown by candidate gene studies in which the majority of the participants were Caucasians [ 51, 52].

APOH

The APOH gene at the cytogenetic locus 17q24.2 encodes apolipoprotein H (apoH), which is also known as beta-2 glycoprotein 1. An in-vitro analysis has shown that apoH activates LPL enzyme in the presence of apoC-II [ 53]. It has also been reported that apoH blocks LDL oxidation and affects the intracellular cholesterol pool by reducing the influx and increasing the efflux of cholesterol in macrophages. Both these mechanisms contributes to the anti-atherogenic effect of apoH [ 54]. Significant association of a missense variant; Trp316Ser (rs1801690) of APOH gene with LDL-C level was observed among individuals with European ancestry in a large-scale meta-analysis of 32 studies [ 55]. Recently, this variant was also shown to be associated with TC and LDL-C levels in Chinese Malao and Han populations [ 56]. Association of another missense variant (rs1801689) in APOH-PRXCA locus with the LDL-C level was also described in a large-scale GWAS and meta-analysis [ 26].

APOM

Apolipoprotein M, encoded by APOM gene (locus 6p21.33) is primarily associated with HDL particles. It has been shown that apoM contributes to the atheroprotective role of HDL by modulating the size and function of the HDL particles [ 57]. Studies conducted in the Chinese population cohorts and meta-analyses have shown the association of APOM gene variants (rs707921, rs805296, rs805297) with serum lipid traits including HDL-C, LDL-C and TC levels [ 58, 59, 60], however none of the GWAS conducted to date has identified such association.

LPA

The LPA gene at 6q25.3-q26 encodes apolipoprotein(a) which is a major constituent of lipoprotein(a); a subclass of lipoprotein in plasma. Lipoprotein(a) consists of a LDL particle with the apolipoprotein(a) molecule bound via a disulfide molecule to apoB of the LDL. The link between the plasma lipoprotein-a level and the LPA variants with the cardiovascular diseases has already been established [ 61]. Recent GWAS and meta-analyses have shown the association of LPA gene variants; rs1564348 with plasma LDL-C and TC levels [ 23, 26] and rs1084651 with HDL-C level [ 23].

Genes encoding lipoprotein receptors and related proteins

Lipoprotein receptors are involved in lipoprotein metabolism and the regulation of plasma lipid and cholesterol levels by receptor mediated uptake of lipoproteins. The strong association between LDL receptor ( LDLR) gene mutations and autosomal dominant FH has already been established. In addition, the mutations in LDLRAP1 gene encoding LDL receptor adaptor protein accounts for the autosomal recessive familial hypercholesterolemia. Few other lipoprotein receptor proteins with structural similarity to LDL receptor have been shown to be associated with serum lipid traits in GWAS and candidate gene studies.

LDLR

Majority of the patients with FH have a mutation in the LDLR gene at the 19p13.2 locus [ 6]. Five different types of mutations in the LDLR gene have been described according to the effect of the mutation on the function of the LDLR protein. These include 4 different types of mutations causing a defect in one of the 4 steps in LDL uptake and degradation pathway; transport, binding, internalization and recycling, and the fifth type which produces null-alleles with no receptor protein production [ 62]. To date nearly 1500 'pathogenic' and 'likely pathogenic' variants of the LDLR gene are listed in the ClinVar database [ 63]. These includes a large number of single nucleotide substitutions producing nonsense, missense, frameshift or splice site variants or variants in the promoters or untranslated regions as well as copy number variants (CNVs) such as deletions, duplications, insertions and indels. These variants are distributed throughout the gene without clustering in any specific regions of the gene or the domains of the LDLR protein. [ 63, 64]. Several SNVs reaching the genome-wide significant level of association with the plasma LDL-C level were identified in GWAS that included diverse population groups [ 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 38, 39] Among these SNVs, the association with rs6511720 polymorphism was replicated in several GWAS [ 15, 16, 17, 20, 23, 25, 26, 38] and in a candidate gene association study of a multiethnic population cohort in United States [ 65]. Other LDLR gene variants with replicated evidence of association in GWAS and candidate gene studies include rs688 [ 14, 27, 29], rs2228671 [ 18, 19], rs11668477 [ 18, 21] and rs1529729 [ 27, 65].

LDLRAP1

A rare autosomal recessive form of FH is produced by homozygous and compound heterozygous mutations of LDLRAP1 gene at 1p36.11 locus. LDL receptor adaptor protein (LDLRAP) interacts with the LDL receptor during internalization process of LDL:LDL-receptor complex by endocytosis. Defective internalization process leads to defective LDL catabolism and elevation of plasma LDL-C levels producing the hypercholesterolemia phenotype [ 66]. Recent large-scale GWAS and meta-analyses have identified a LDLRAP1 gene polymorphism (rs12027135) associated with plasma TC and LDL-C levels [ 23, 26]. A large-scale GWAS that included 16 European population cohorts showed the significant association between TC level and a variant (rs10903129) of the TMEM57 gene which is at the same locus (1p36.11) [ 19].

LRP1

The LRP1 gene at the locus 12q13.3 encodes LDL receptor related protein 1 (LRP1) which is involved in lipid metabolism by binding with apoE and the receptor mediated endocytosis of apoE containing lipoprotein particles [ 67]. The importance of circulating soluble LRP1 (sLRP1) protein level as a potential biomarker of hypercholesterolemia was indicated by the higher sLRP1 levels in patients with severe hypercholesterolemia compared to those with moderate elevation or normal levels of serum cholesterol [ 68]. LRP1 gene variants are shown to be the predictors of cardiovascular disease risk in patients with FH [ 69]. The association of LRP1 gene polymorphism (rs11613352) with HDL-C level was identified by recent GWAS and meta-analyses [ 23, 26].

LRP2

The LDL receptor related protein 2 (LRP2), also known as megalin is a member of the LDL receptor-related protein family. This protein is encoded by LRP2 gene at 2q31.1 locus. It is involved in receptor mediated endocytosis of diverse range of ligands including lipoproteins. Its role in lipoprotein metabolism was further highlighted by the observation that LRP2 binds LPL [ 70, 71]. Genotyping of HDL-C candidate loci in a case-control cohort of individuals with extreme HDL-C levels and the meta-analysis with three replication cohorts have identified a missense variant; G669D (rs34291900) in LRP2 gene which is significantly associated with HDL-C level [ 30].

LRP4

LRP4 is another member of the family of LDL receptor related proteins. The LRP4 gene encoding this protein is mapped to 11p11.2 locus. Although the role of this protein in lipid or lipoprotein metabolism is not identified yet, a variant in this gene (rs3136441) was reported to be associated with plasma HDL-C level in GWAS and meta-analyses [ 23, 26].

LRPAP1

The LRPAP1 gene (locus 4p16.3) encodes the LDL receptor-related protein associated protein 1 which is observed to have an inhibitory effect on ligand binding to LPR1 and LPR2 proteins [ 72]. A candidate gene study has reported that variants of the LRPAP1 gene are associated with early onset myocardial infarction but not with the plasma lipid levels [ 73]. A recent GWAS on lipid traits and meta-analysis has shown an association of LRPAP1 variant (rs6831256) with TC and LDL-C levels [ 26].

VLDLR

The VLDL receptor also belongs to the LDL receptor family of proteins. This receptor binds apoE containing lipoproteins, mainly VLDL and IDL. In-vitro studies have provided evidence of further involvement of this protein in lipid homeostasis by LPL catabolism in vascular endothelium [ 74] and up-regulation of ABCA1 increasing the cellular cholesterol efflux [ 75]. A large scale meta-analysis of studies done among Europeans has shown the association of VLDLR polymorphism; rs7024888 with LDL-C levels [ 55]. Furthermore, a recent GWAS and meta-analysis has shown the association of another variant; rs3780181 with TC and LDL-C levels [ 26].

SCARB1

The SCARB1 gene mapped to chromosome 12 (12q24.31), encodes the scavenger receptor-B1 (SR-B1). This protein acts as a plasma membrane lipoprotein receptor and is involved in selective uptake of cholesteryl esters from HDLs and LDLs [ 76]. This protein is also supposed to be acting as a lipoprotein-a receptor [ 77] and also involved in LDL transcytosis in the vascular endothelium [ 78]. A study on transgenic mice identified the role of intestinal SR-B1 on cholesterol absorption [ 79], however these functions need further evaluation in humans. A SNV; rs838880 of SCARB1 gene was shown to be associated with HDL-C level in GWAS [ 23, 26]. The most commonly studied SCARB1 variant in candidate gene studies is rs5888, a synonymous variant which showed a significant association with HDL-C level [ 80, 81, 82, 83] and some of these studies showed the gender and age specific association of this variant on plasma HDL-C level [ 80, 81, 83]. The association between another variant; rs11057851and HDL-C level was also observed in candidate gene association studies [ 84, 85].

Genes encoding enzymes involved in lipid metabolism

Genes encoding enzymes involved in lipoprotein metabolism

LPL

The LPL gene at 8p21.3 locus encodes the LPL enzyme. It catalyzes the hydrolysis of triglycerides in chylomicrons and VLDL particles. Its role in receptor mediated cellular uptake of chylomicron remnants and lipoproteins are also described [ 86]. Several studies have reported that the mutations in LPL gene such as D9N and N291S cause an increase in total cholesterol and TG levels and a decrease in HDL-C level producing a hypercholesterolemia phenotype [ 87, 88, 89, 90]. The association of SNVs in the LPL gene with the biochemical phenotype of hypercholesterolemia, primarily the HDL-C level was observed in many GWAS done in different population groups worldwide, with several SNVs having replicated evidence of association (e.g. rs12678919, rs328, rs10503669, rs17411031, rs10096633, rs17482753, rs2083637) [ 14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 37, 38, 91, 92, 93, 94].

LCAT

The LCAT gene encodes lecithin: cholesterolacyl transferase (LCAT) enzyme. The action of this extracellular enzyme is to esterify the cholesterol taken up from the peripheral tissues. The esterified cholesterol molecules are then incorporated in to HDL particles for the transport to the liver. Mutations in LCAT gene can produce a hypercholesterolemia phenotype due to the impaired reverse cholesterol transport [ 95]. Several population-based studies have shown that the individuals with certain LCAT gene mutations or non-synonymous variants have a significantly low HDL-C level compared to those without the mutation or the variant [ 96, 97, 98]. In addition, common variants in the LCAT gene (e.g. rs255052, rs16942887) have been reported to be associated with HDL-C level in many populations [ 17, 20, 21, 23, 24, 25, 26].

SOAT1 and SOAT2

Sterol O-acyltransferases (SOAT) are intracellular enzymes catalyzing the esterification of cholesterol, thereby involved in the chylomicrons assembly in enterocytes and the VLDL assembly in hepatocytes. Two isoforms of SOAT; namely SOAT1 and SOAT2 encoded by SOAT1 gene (1q25.2) and SOAT2 gene (12q13.13) respectively are described to-date [ 99]. The association of HDL-C level with a SOAT1 gene haplotype with 3 variants (rs2783391, rs2247071 and rs2493121) was observed in Black Americans [ 100]. Another SOAT1 variant; rs4421551 also showed association with HDL-C level in a population-based case control study in Caucasian population [ 30]. In Chinese Bai Ku Yao population, a SOAT1 variant; rs1044925 has been shown to be associated with TC and LDL-C level, mainly in females [ 101]. A candidate gene analysis in a cohort of Caucasian individuals showed that SOAT2 variant; rs2272296 is an independent predictor of HDL-C level [ 51]. However, none of the GWAS conducted to-date have identified SNVs of SOAT1 or SOAT2 genes that are associated with serum lipid traits.

LIPC

The LIPC gene at 15q21.3 locus encodes hepatic triglyceride lipase (HL); an enzyme catalyzing the hydrolysis of triglycerides and phospholipids in chylomicron remnants, IDL and HDLs. This process converts the IDL to LDL. It is also involved in receptor mediated uptake of lipoproteins by the hepatocytes [ 102]. The association between the serum lipid parameters and the common variants of the LIPC gene promoter region was extensively investigated during the last decade. The C250A, C514T and C480T variants of the LIPC promoter was shown to be associated with higher HDL-C levels in different populations [ 103, 104, 105, 106, 107]. Several SNVs associated with serum lipid parameters, mainly HDL-C level at a genome wide level of statistical significance were reported in multiple GWAS in different populations, and some SNVs (e.g. rs1532085, rs4775041, rs261332) showed evidence of association in more than one GWAS [ 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 37, 38, 39, 46, 94, 108].

LIPG

Endothelial lipase (EL) is coded by the LIPG gene at 18q21.1 locus. This protein is involved in the lipoprotein metabolism and the regulation of serum HDL-C level. It acts as a potent phospholipase than a triglyceride lipase and increases the cellular lipoprotein uptake [ 109, 110]. Studies on mouse models have demonstrated that EL affects the catabolism of apoB-containing lipoproteins [ 111]. Loss-of-function mutations in the LIPG gene have been shown to increase the HDL-C level indicating the role of EL in HDL metabolism [ 112]. Several candidate gene studies and meta-analysis have also shown that, a common non-synonymous SNV in LIPG gene, C584T is associated with elevated HDL-C levels in different populations [ 113, 114, 115]. Several SNVs of the LIPG gene associated with HDL-C and TC levels were reported in GWAS and meta-analyses of different populations, and rs2156552, rs4939883, rs7240405 and rs7241918 are among the lead SNVs with replicated evidence of association [ 15, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 37, 39, 91, 92].

LIPA

The LIPA gene (locus 10q23.31) encodes the lysosomal acid lipase A that catalyzes the intracellular hydrolysis of cholesterol esters within LDL particles that are taken up by the hepatocytes [ 116, 117]. A splice site mutation of the LIPA gene (c.894G > A) was reported to be producing the hypercholesterolemia phenotype with elevated total cholesterol and LDL-C levels [ 118]. Variants in this gene (e.g. rs1412444 and rs2246833) were also found to be associated with hypercholesterolemia [ 119]. These findings indicates that LIPA is a candidate gene for the evaluation of inherited susceptibility to hypercholesterolemia, however no SNV with genome-wide significant association with serum lipid traits has been identified yet.

Genes encoding enzymes involved in cholesterol synthesis and catabolism

HMGCR

The HMGCR gene at 5q13.3 locus encodes the HMG-CoA reductase enzyme, which catalyze the conversion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (synthesized from acetyl CoA) to mevalonate; the rate limiting step in cholesterol biosynthesis [ 120]. A promoter polymorphism (C911A; rs3761740) of the HMGCR gene was shown to be associated with TC level in Turkish males in a population-based case-control study [ 121], however the association was not observed in a candidate gene study of case-control design conducted in Western India [ 122]. Several GWAS and meta-analyses have identified multiple variants of HMGCR gene that are associated with TC and LDL-C levels [ 15, 16, 19, 20, 22, 23, 24, 26, 38, 94]. Among them rs3846662, rs12916 and rs12654264 showed replicated evidence of association in more than one GWAS and in candidate gene association studies [ 27, 60, 123].

MVK

Mevalonate kinase enzyme encoded by the MVK gene catalyzes the phosphorylation of mevalonate; which is the second most important step in cholesterol biosynthesis [ 120]. A study published in 2010 reported that the MMAB gene at the same locus as the MVK gene (12q24.11) might affect the HDL-C level [ 124], however, these is no role of the MMAB gene in lipid metabolism recognized to date. More recently, GWAS and meta-analyses have reported the association of plasma HDL-C level with other variants (rs7134594, rs4766613, rs9943753) at this locus [ 15, 23, 24, 26].

CYP7A1

The CYP7A1 gene at 8q12.1 locus encodes the cholesterol 7α-hydroxylase enzyme which catalyzes the first step in cholesterol catabolism and the classical pathway of bile acid synthesis, the main mode of elimination of cholesterol from the body [ 125]. A family study has reported 3 individuals with a homozygous deletion mutation of CYP7A1 gene leading to a frameshift (L413fsX414) and producing the hypercholesterolemic phenotype with elevated TC and HDL-C level [ 126]. A study in the Caribbean Hispanic population and two other studies conducted among Asian population cohorts have shown the association of CYP7A1 variants (rs10957057, rs3808607) with TC and LDL-C levels [ 127, 128, 129]. Another CYP7A1 variant (rs2081687) with genome-wide significant association with TC and LDL-C levels has also been identified in GWAs and meta-analyses [ 23, 26].

Genes encoding other enzymes involved in lipid metabolism and with evidence of association with serum lipid traits

Fatty acid desaturases (FADS) are a group of enzymes that are involved in the desaturation of fatty acids by forming carbon-carbon double bonds in the fatty acid chain [ 130]. Several different types of FADS enzymes are described in humans and FADS1, FADS2 and FADS3 enzymes are encoded by the FADS1,2,3 gene cluster at 11q12.2 locus. GWAS have shown the association of several SNVs of this locus that are associated with lipid traits including TC, LDL-C and HDL-C levels [ 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26]. Candidate gene association studies in European and Asian populations have confirmed this association with some of the common variants identified in GWAS (e.g. rs174537, rs174546, rs174547, rs174556) [ 131, 132, 133].

In a large-scale study that included seven population-based cohorts and meta-analysis, several non-synonymous and splice site variants in PNPLA5 gene were shown to be associated with LDL-C level [ 134]. This gene at 22q13.31 locus encodes a member of a palatin-like phospholipase domain containing family of protein. Recently, in a study done on PNPLA5-knockout rats, it was shown that inhibition of PNPLA5 expression leads to an elevation of TC, HDL-C and triglyceride level and a reduction of LDL-C level, giving more evidence for the involvement of this gene in lipid metabolism [ 135]. However no GWAS conducted as yet has identified variants of this gene that are associated with serum lipid traits.

A recent GWAS and meta-analysis has identified the variants associated with HDL-C levels in 2 other loci containing genes involved in glyceride synthesis and metabolism. These are the variants; rs702485 of DAGLB (diacylglycerol lipase, beta) gene at 7p22.1 and rs499974 of MOGAT2 (monoacylglycerol O-acyltransferase 2) - DGAT2 (diacylglycerol O-acyltransferase 2) locus at 11q13.5 [ 26].

Genes encoding lipid transporters and lipid transfer proteins

Genes encoding ATP binding cassette (ABC) transporters family

The ATP binding cassette (ABC) proteins act as transporters of different substrates across membranes. Forty eight different types of ABC transporters have been identified in humans and many are implicated in diseases [ 136, 137]. Some of these transporters are involved in cholesterol transport and are reported to be associated with abnormal lipid profiles in humans.

The ABCG5 and ABCG8 genes at 2p21 locus are expressed in the enterocytes, hepatocytes and biliary endothelial cells. These transporters limit the intestinal absorption and promotes the biliary excretion of cholesterol, thereby reducing the plasma cholesterol level [ 138, 139]. The association of ABCG5 or ABCG8 gene variants with the clinical and biochemical phenotype of hypercholesterolemia was observed in several candidate gene studies in different populations [ 140, 141, 142, 143, 144]. Furthermore, few SNVs (rs4299376, rs6756629, rs6544713 and rs4245791) that are associated with plasma lipid traits, mainly LDL-C and TC level with a genome-wide significance was reported in several studies [ 19, 20, 22, 23, 26, 92].

ABCA1 transporter is involved in the cellular cholesterol efflux. The ABCA1 gene encoding this transporter protein is mapped to chromosome 9 (9q31.1). Mutations in this gene are known to cause Tangier's disease characterized by low serum HDL-C level [ 145]. The association of the ABCA1 gene variants with the HDL-C level was shown in many GWAS and meta-analyses, and some variants (e.g. rs3890182, rs4149268, rs3905000, rs1883025) show replicated evidence of association [ 14, 15, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 37, 38, 39, 108].

ABCG1 transporter is also involved in the cellular cholesterol efflux especially in macrophages. Up-regulation of ABCG1 gene at 21q22.3 locus was observed to cause an increase in cholesterol efflux in to HDL particles [ 146]. A SNV (rs1893590) of ABCG1 gene was reported to have a significant association with HDL-C level in an asymptomatic group of individuals in Brazil [ 147]. Another SNV (rs914189) at this locus with a significant association with HDL-C level in individuals of European ancestry was identified in a population-based case control study and meta-analysis [ 30].

The transport of bile salts synthesized from cholesterol in hepatocytes in to the biliary canaliculi occurs primarily via the ABCB11 transporter. Mutations in ABCB11 gene (locus 2q31.1) encoding this protein causes progressive familial intrahepatic cholestasis [ 148]. A population based candidate gene association study in China showed significant association of ABCB11 rs49550 variant with TC level [ 149]. A recent GWAS and meta-analysis has shown the association of another variant (rs2287623) of ABCB11 gene with TC level [ 26].

In addition to ABCG5/8 and ABCB11, several other ABC transporter proteins are involved in the transport of substrates across the biliary canalicular membrane in to the bile for excretion. ABCB4 is involved in the transport of phosphatidylcholine in to the bile [ 150]. In a case-control study of patients with gallstones and healthy controls in Romania ABCB4 variants (e.g. rs1202283, rs31653) were shown to be associated with HDL-C level both in patients and controls [ 151]. ABCC2, another transporter in canalicular membrane, transports substrates such as drugs from hepatocytes to the bile [ 152]. Although its role in lipid transport is not fully recognized, one study has reported an indel/splice site variant of the ABCC2 gene (g.101591890dup) that is associated with a low HDL-C level [ 153]. Association between the variants of these genes and serum lipid traits were not observed in any of the GWAS conducted to date.

A candidate gene association study in which the majority of subjects were Caucasians, has shown the association of SNVs of another ABC transporter gene; ABCC6 (rs150468 and rs212077) with low HDL-C level [ 52]. ABCC6 transporter was localized to the basolateral membrane of hepatocytes indicating its role in transport between sinusoids and hepatocytes [ 154]. Recently an in-vitro study showed that ABCC6 deficiency leads to increased cholesterol synthesis and reduced expression of PCSK9 and APOE genes [ 155].

ABCA8 is expressed in many organs in the human body including the liver, however its function is not clearly recognized yet [ 156]. A candidate gene association study of case-control design in Dutch population has identified an indel variant (c.2219_2220dup) of ABCA8 gene that is associated with low HDL-C level [ 153]. Recent GWAS and meta-analyses have reported the association of ABCG8 variant; rs4148008 with HDL-C level [ 23, 26].

NPC1L1

The NPC1L1 gene at 7p13 locus encodes Niemann-Pick C1-like 1 protein which is a transmembrane protein involved in the absorption of dietary cholesterol in the intestine and the absorption of cholesterol in the biliary canalicular lumen back in to the hepatocytes [ 157]. It has been shown that the low intestinal cholesterol absorbers are more likely to have non-synonymous variants of the NPC1L1 gene than the high absorbers [ 158]. The association of NPC1L1 gene variants with the TC and LDL-C level was observed in candidate gene association studies [ 159, 160, 161]. These variants include rs2072183, rs17655652, rs41279633, rs217434 and rs3187907. Among them, rs2072183 showed the association with TC and LDL-C level also in GWAS with meta-analyses [ 23, 26].

CETP

The CETP gene (16q13) encodes the plasma protein; CETP which is involved in the transfer of cholesteryl esters from HDL particles to other lipoproteins such as VLDL, IDL and LDL. This process is important in reverse cholesterol transport from peripheral tissues to the liver [ 162]. Significant association between elevated CETP level and high total cholesterol and LDL-C levels and low HDL-C levels was observed among individuals with hypercholesterolemia [ 163, 164]. The association of common variants of CETP gene with the serum lipid traits, especially HDL-C level was observed in many GWAS and meta-analysis across different populations. Among them rs3764261 was identified as the lead SNV in majority of these studies and few other SNVs (rs9989419, rs247617, rs1800775) showed the association in more than one study [ 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 37, 38, 39, 46, 47, 91, 92, 93, 94, 108, 165, 166].

PLTP

Phospholipid transfer protein (PLTP) encoded by the PLTP gene at 20q13.12 locus is involved in phospholipid transfer from triglyceride rich lipoproteins to the HDLs. This process contributes to the formation of LDLs from the VLDL particles as well as the maturation of HDLs [ 167]. Candidate gene studies have shown the association of PLTP gene variants (e.g. rs378114, rs2294213) with HDL-C levels [ 30, 168, 169]. Genome-wide significant association of PLTP variants (rs7679, rs6065906, rs6065904) with plasma lipid traits, mainly HDL-C level were also observed in several studies [ 20, 22, 23, 25, 26, 37].

Genes encoding OSBP-like (OSBPL) proteins

Oxysterol-binding protein (OSBP)-related protein family consists of several intracellular lipid-binding proteins in humans. These proteins are involved in lipid transfer by facilitating the movement of lipids between membranes, transient addition or removal of lipids from membranes, regulating the binding of membrane lipids with other lipid-binding proteins or by their action as lipid sensors. Recent evidence from animal studies have shown the role of ORPs in cholesterol transfer, cellular cholesterol efflux and regulation of ABCA1 expression [ 170]. Recent GWAS and meta-analyses have shown the association of OSBPL7 variant; rs7206971 with the LDL-C and TC level [ 23, 26] and the association of another variant; rs17259942 at OSBPL8-ZDHHC17 locus with HDL-C level [ 92]. A candidate gene study with a case control design in Dutch population showed the association of an indel variant (c.109_112dup) of OSBPL1A gene with low HDL-C level and a nonsense variant (c.145C > T) of OSBPL3 gene with high HDL-C level [ 153].

STARD3

The STARD3 gene at 17q12 locus encodes a steroidogenic acute regulatory protein (StAR)-related lipid transfer domain-containing protein, which is involved in intracellular cholesterol trafficking from lysosomes to the mitochondria [ 171]. Recent GWAS and meta-analyses have shown the association of STARD3 polymorphism (rs11869286) with serum HDL-C level [ 23, 26].

Genes encoding proprotein convertases

Proprotein convertase family consists of several types of proteins that are involved in many important biological processes in humans including lipoprotein metabolism. Though their function varies according to their location, in general these proteins bring about their effect by the activation of other proteins [ 172].

The PCSK9 gene at 1p32.3 locus is expressed primarily in the liver and encodes proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). This protein plays an important role in LDL catabolism by escorting the LDL:LDL-receptor complex for lysosomal degradation [ 173]. Gain-of-function mutations of PCSK9 gene causes an increase in LDL receptor degradation resulting in a reduction in the LDL receptor expression on the cell surface. This leads to accumulation of LDL levels in plasma giving rise to hypercholesterolemia and is described as a rare, yet well-known cause of autosomal dominant FH [ 6]. Several GWAS and meta-analyses have also shown the association of PCSK9 variants, commonly rs11206510 and rs2479409, with the plasma lipid traits, primarily the LDL-C levels [ 15, 17, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 39]. Association PCSK9 variants with LDL-C level was also reported in candidate gene studies [ 27, 29].

The PCSK5 at 9q21.13 is another member of this family which is known to play a role in lipoprotein metabolism, probably by inactivation of LPL and EL enzymes [ 174]. Few candidate gene association studies have shown the association between PCSK5 polymorphisms (e.g. rs1340510, rs11144782, rs11144766) and plasma lipid traits, primarily HDL-C levels [ 30, 153, 175]. Significant association of PCSK6 (15q26.3) variant (rs1471656) with HDL-C level was also identified in a study done in a Caucasian population [ 30], however the effect of this protein on lipid metabolism has not yet been clearly identified. PCSK8 or MBTPS1 gene at 16q23.3-q24.1 locus encodes the membrane bound transcription factor peptidase, site 1 which is known to be involved in the regulation of cholesterol metabolism [ 176, 177]. However, none of the GWAS conducted to date showed the association of PCSK5, PCSK6 or PCSK8 polymorphism with serum lipid traits.

Other genes encoding proteins with an established or potential role in lipid metabolism

Many other genes that encode proteins involved in the regulation of lipid/cholesterol or lipoprotein function and metabolism have been identified. Variants in some of these genes showed significant association with serum lipid traits including TC, HDL-C and LDL-C levels. The association of some of these variants was replicated in several GWAS and candidate gene association studies.

SORT1

The SORT1 gene encodes sortilin which is involved in the cholesterol homeostasis in humans. Sortilin increases the hepatic output of VLDL which acts as a precursor for LDL in plasma. This protein also enhances the secretion of PCSK9 from the hepatocytes, which will cause LDL receptor degradation. Both these actions of sortilin leads to an elevation of plasma LDL-C level [ 178, 179]. More recently, it was also shown that sortilin reduces the apolipoprotein-B secretion by the liver [ 180]. Several candidate gene studies have identified significant association of SORT1 gene variants with LDL-C level in different populations [ 65, 181, 182, 183, 184, 185], and some SNVs were reported to have an age and sex specific effect on LDL-C level [ 186, 187]. Two other genes; CELSR2 and PSRC1 are mapped to the same locus as the SORT1 gene at 1p13.3. The association of SNVs at this locus with plasma lipid traits especially with LDL-C and TC levels was further reinforced by several GWAS [ 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 38, 92, 166]. Among these, rs646776, rs599839, rs12740374 and rs629301 variants showed replicated evidence of association. A functional study on SORT1 variants has suggested that rs12740374 affects the hepatic expression of the gene, by either creating (minor allele) or disrupting (major allele) a binding site for CCAAT/enhancer-binding transcription factors [ 188].

Genes encoding angiopoietin-like proteins (ANGPTL)

Angiopoietin-like proteins (ANGPTL) family has been shown to have diverse biological functions other than their role in angiogenesis. Some of these proteins (ANGPTL1, ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL6 and ANGPTL8) are primarily expressed in the liver and some (ANGPTL3, ANGPTL4 and ANGPTL8) are well-recognized to be involved in lipoprotein metabolism [ 189]. These 3 proteins regulates the triglyceride metabolism by tissue-specific inhibition of LPL activity in fed and fasting states. In the fed state, increased ANGPTL8 expression leads to activation ANGPTL3. ANGPTL3 inhibits LPL in cardiac and skeletal muscles directing triglycerides to adipose tissue for storage. Fasting induces ANGPTL4; an inhibitor of LPL in adipose tissue delivering triglycerides to other tissues including cardiac and skeletal muscles for oxidation [ 190]. It has also been shown that ANGPTL3 inhibits the activity of EL [ 191] and HL [ 192]. A recent study has also shown that reduced ANGPTL3 expression leads to a reduction in LDL production by increasing the clearance of apoB containing lipoproteins (but not LDL or β-VLDL) by a pathway not yet recognized. This reduces the VLDL fraction that is available for the production of LDL [ 193]. ANGPTL3 gene is mapped to chromosome 1p31.3 and ANGPTL8 and ANGPTL4 genes to the chromosome 19p13.2. An ANGPTL3 polymorphism; rs11207997 has been shown to be associated with a lower HDL-C level in a study that included individuals from several European countries [ 194]. The association of a variant in ANGPTL8 gene (rs2278426) with lower TC and HDL-C level was observed in American Indians and Mexican Americans [ 195] and the males of the Chinese Han population [ 196]. Conversely, higher HDL-C level was observed in the carriers of 40 K variant ('A' allele) of the commonly studied E40K variant (118G > A) of ANGPTL4 gene [ 197, 198, 199]. Recent GWAS and meta-analyses have shown the association between ANGPTL3 rs2131925 variant with LDL-C and TC, and ANGPTL8 rs737337 and ANGPTL4 rs7255436 variants with HDL-C levels [ 23, 26]. Few other variants with genome-wide significant association are described in the ANGPTL3-DOCK7 locus (rs10889353, rs1167998, rs11207995) for LDL-C and TC levels [ 15, 19, 25, 94], and in the ANGPLT4 locus (rs2967605) for HDL-C level [ 20]. The association of a variant (rs4650994) of ANGPTL1 gene at 1q25.2 locus with HDL-C level was also observed in a GWAS and meta-analysis [ 26], however the role of this gene in lipid metabolism has not been identified yet. ANGPTL6 gene is another member of the ANGPTL gene cluster at 19p13.2 locus. In a cohort of Korean individuals with metabolic syndrome, serum ANGPTL6 level was significantly higher in patients with low HDL-C level [ 200]. The association of the ANGPTL6 gene with serum lipid traits was also observed in a study done on transgenic mice, in which the Angptl6 deficient (Angptl−/−) mice showed significantly elevated serum cholesterol level [ 201]. Further investigations are required to identify the association of ANGPTL6 variants with serum lipid traits and to define the role of this gene in lipid metabolism in humans.

GALNT2

O-linked glycosylation is a type of post-translational modification that affects the expression, structure, stability, processing or the functions of the protein. The N-actetylgalactosaminyltransferase 2 protein encoded by GALNT2 gene at 1q42.13 locus catalyzes the first step of O-glycosylation. Several proteins involved in lipid metabolism such as ApoA-II, LCAT, LDL receptor, VLDL receptor have an established O-glycosylation site. It has also been predicted that several other proteins; CETP, PLTP, SCARB1, EL and ANGPTL3 also have an O-glycosylaion site, highlighting the importance of GALNT2 in lipid metabolism [ 202]. The association of GALNT2 polymorphism with HDL-C level was observed in several GWAS and meta-analyses, and the variants; rs4846914 and rs2144300 showed replicated evidence of association [ 16, 17, 20, 23, 24, 25, 26, 38]. The association between rs4846914 variant and HDL-C was further established by the findings of candidate gene association studies conducted in an Asian Malay population in Singapore [ 203], in Mexican population [ 204], and in a multiethnic cohort in United States [ 65]. A population-based case-control study and meta-analysis confirmed the association of rs2144300 with HDL-C level [ 30]. Studies conducted in different Chinese populations also confirmed the association of rs4846914, and identified some other GALNT2 variants (rs4846913, rs2760537, rs1997947, rs11122316) with hypercholesterolemia and serum lipid traits [ 205, 206].

Variants of two other genes encoding galactosyltransferases (beta-1,3-galactosyltransferase 4 by B3GALT4 gene at 6p21.32, and beta-1,4-galactosyltransferase 4 by B4GALT4 gene at 3q13.32) were observed to be associated with LDL-C level in GWAS. These variants are B3GALT4 rs2269346 [ 15], and B3GALT4 rs2254287 and B4GALT4, rs12695382 [ 17].

MYLIP

The MYLIP gene mapped to chromosome 6p22.3 codes for inducible degrader of LDL receptor (IDOL). This protein, along with PCSK9 reduces the expression of LDL receptors on cell surface by stimulating LDL-receptor internalization and lysosomal degradation. This leads to accumulation of LDL in plasma increasing the LDL-C level [ 207]. The association of a SNV at MYLIP-GMPR locus (rs2142672) with LDL-C level was identified in a GWAS in individuals of European descent [ 24]. Two large-scale GWAS and meta-analyses reported the association of another variant; rs3757354 with the LDL-C level [ 23, 26]. A candidate gene association study in two ethnic groups in China showed the association of this variant with serum TC, and HDL-C levels [ 208]. Another non-synonymous variant; rs9370867 of MYLIP gene was shown to be associated with TC and LDL-C levels in candidate gene studies conducted in Mexican [ 209] and Italian [ 210] populations.

GCKR

The GCKR gene mapped to chromosome 2p23.3 encodes glucokinase regulatory protein which is primarily expressed in the liver. This protein acts as an inhibitor of glucokinase enzyme, thereby plays a key role in glucose and lipid metabolism [ 211]. Several GWAS showed the association of GCKR variants primarily with serum TG level [ 15, 16, 19, 20, 22, 23, 26], moreover two of these GWAS and meta-analyses showed the association of the GCKR rs1260326 variant with plasma TC level [ 23, 26]. Homozygosity for the 'T' allele of rs1260320 was also shown to be associated with elevated TC and LDL-C levels in a Polish group of children with monogenic diabetes mellitus and type-1 diabetes mellitus [ 212]. In a Korean population-based candidate gene study, two other GCKR variants (rs780094 and rs780092) showed the association with TC level in adults and TC and LDL-C level in children [ 213].

PON1,2,3

Paraoxonase gene cluster encoding PON1, PON2 and PON3 genes is located at 7q21.3. Paraoxonases have several lipid and lipoprotein related functions contributing to their atheroprotective effect. These include reduced cholesterol synthesis and reduced LDL uptake by macrophages, increased cholesterol efflux and prevention of LDL and HDL oxidation [ 214]. Few variants of the PON1 gene was commonly investigated for their association with serum lipid traits. These variants include rs662 (Q192R), rs854560 (L55 M) and rs705379 which showed the association with TC, HDL-C and LDL-C in different populations worldwide [ 215, 216, 217, 218, 219]. However none of the GWAS conducted to date has identified the association of the polymorphism at this locus with serum lipid traits.

NCAN, CILP2, PBX4

Many GWAS and candidate gene association studies in different populations have identified the association of the genetic variants of NCAN, CILP2, PBX4 locus at 19p13.11 with serum lipid traits. The rs10401969 was identified in GWAS and meta-analyses as the lead SNV of this locus that is associated with serum lipid traits, primarily TC and LDL-C level [ 20, 23, 24, 26]. The genome-wide significant association of NCAN, CILP2, PBX4 rs16996148 variant with LDL-C level was identified in two other GWAS [ 16, 17] while another variant; rs2304130 was show to be significantly associated with TC level in multiple European population cohorts in a GWAS [ 19]. The association of rs16996148 variant with serum lipid traits observed commonly in the Western populations in GWAS was replicated in Asian populations in candidate gene association studies, which showed the association of this variant with TC, LDL-C and also with HDL-C levels [ 203, 220]. Despite the evidence of association of these genetic variants with serum lipid concentration in many studies, the role of the genes at this locus in lipid metabolism is not yet defined. It has been demonstrated that proteoglycans, by binding to apoE secreted by macrophages enhances the macrophage cholesterol efflux [ 221]. Neurocan, encoded by NCAN is also an abundant proteoglycan in extracellular matrix, but its effects on lipid metabolism warrants furthers investigation.

Genome-wide association studies provided replicated evidence of association between the serum lipid traits and the variants of two other genes; PPP1R3B (8p23.1) and TTC39B (9p22.3) with a potential role in lipid metabolism. Genome-wide significant association of the PPP1R3B variants; rs9987289 with HDL-C, LDL-C and TC levels [ 23, 25, 26], and rs2126259 with LDL-C level [ 24] have been observed. A candidate gene study in Chinese Han population also showed the association of these 2 variants with LDL-C and TC levels and another PPP1R3B variant; rs19334 with LDL-C level [ 222]. Few SNVs in TTC39B gene associated primarily with HDL-C level have been identified in GWAS and meta-analyses. These variants include rs471364 [ 20], rs581080 [ 23, 26] and rs643531 [ 24]. Functional studies in mouse models have demonstrated the role of these two genes in lipid metabolism [ 23], however further investigations are required to identify the precise role of these genes with regard to lipid homeostasis.

Figure 1 presents an outline of the pathways of cholesterol and lipoprotein transfer and metabolism and the genes involved in these processes.

Genes encoding transcription regulators of the genes involved in lipid metabolism

Sterol regulatory element binding factors (SREBFs) act as transcriptional regulators of many proteins involved in lipid metabolism. These includes LDLR, HMGCR, LPL [ 223], LRP1 [ 224], ABCA1 [ 225], NPC1L1 [ 226], PCSK9 [ 227] and LIPG [ 228]. Association between the SREBF1 gene variants and the plasma cholesterol level was observed in candidate gene association studies [ 229, 230]. Similar association was observed with the SREBF2 gene polymorphisms with LDL-C and TC levels [ 231, 232, 233]. However, none of the GWAS conducted to date, identified SNVs of these two genes with a significant association with lipid traits.

SCAP

The SREBP cleavage activating protein (SCAP) encoded by the SCAP gene escorts the SREBFs from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus, where the SREBFs get cleaved and activated. The binding of SCAP to SREBF is dependent on the availability of cholesterol [ 234]. Homozygosity for a missense variant in SCAP gene was shown to be associated with higher LDL-C level in a group of individuals with hypercholesterolemia from Israel, Netherlands and Switzerland [ 233].

Insulin induced gene 2 (INSIG2)

The INSIG proteins regulate the cholesterol synthesis via SCAP-SREBF pathway. In the presence of cholesterol INSIG binds with SCAP and prevents the transport of SREBF to Golgi for its activation. In the absence of activated SREBF, transcription of genes involved in cholesterol biosynthesis is halted exerting a negative feedback effect [ 234]. Few candidate gene studies in different populations have identified the association of SNVs of INSIG2 gene (e.g. rs12464355, rs7566605) with hypercholesterolemia and serum lipid traits, especially LDL-C level [ 235, 236, 237, 238]. A recent GWAS and meta-analysis showed the association of INSIG2 gene variant (rs10490626) with TC and LDL-C levels [ 26].

Hepatocyte nuclear factor (HNF) genes

Hepatocyte nuclear factors is a family of transcription factors regulating the transcription of many genes including those involved in lipid metabolism [ 239]. For example NPC1L1 gene promoter region has a binding site for HNF1 alpha protein [ 240] which is encoded by HNF1A gene at 12q24.31 locus. The potential role of HNF1 alpha protein on PSCK9 gene transcription has also been described [ 241]. The association of SNVs of the HNF1A gene (e.g. rs1169288, rs2650000) with LDL-C and TC level was shown in GWAS [ 20, 22, 23, 26]. The HNF4A gene is mapped to the chromosome 20 (20q13.12). HNF4 alpha protein acts as a regulator of HNF1A gene transcription [ 239]. The association of a HNF4A gene variant (rs1800961) with HDL-C and TC level was identified in GWAS and meta-analyses [ 20, 22, 23, 26]. This association was further established by the observation of a candidate gene study which showed significant association with HDL-C in a Pima Indian population cohort [ 242].

NR1H3 - Liver X receptor alpha

The NR1H3 gene at 11p11.2 codes for one of the two isoforms of liver X receptors (LXR). The other isoform, LXR-beta is encoded by NR1H2 gene at 19q13.33. LXRs are involved in cholesterol homeostasis in by acting as receptors for the products of cholesterol oxidation within the cell and regulating the transcription of genes involved in cholesterol metabolism. LXRs up-regulate a number of genes involved in cholesterol excretion in liver and intestine, cholesterol efflux from peripheral tissues and reverse cholesterol transport such as ABCG5, ABCG8, ABCA1, ABCG1, CYP7A1 and PLTP. It has also been shown that LXRs down-regulate NPC1L1 gene reducing the intestinal cholesterol absorption. All these actions contributes to the reduction of intracellular cholesterol load [ 243]. Two other genes are mapped to the 11p11.2 locus; MADD and FOLH1. The association of variants at this locus (rs7120118, rs2167079 and rs7395662) with serum HDL-C level was observed in GWAS that included European and Asian population groups [ 19, 21, 38].

TRIB1

The TRIB1 gene at 8q24.13 encodes the tribbles pseudokinase 1. A study conducted on transgenic mouse models has shown an inhibitory effect of TRIB1 on expression of lipogenic enzymes [ 244] and it was suggested that TRIB1 down-regulates the transcription of these lipogenic genes in humans [ 245]. GWAS and meta-analyses have shown the association between TRIB1 variants with serum lipid traits including TC, LDL-C and HDL-C levels, among these rs2954029 variant showed replicated evidence of association [ 15, 19, 23, 24, 26]. A candidate gene association study replicated the association of this variant with serum LDL-C level in the Danish population [ 246]. Another TRIB1 variant; rs17321515 was shown to be associated with TC, LDL-C and HDL-C in different populations in Asia [ 186, 204, 247].

Genes encoding peroxisome proliferator activated receptors (PPAR)

A recent GWAS and meta-analysis has identified a variant (rs4253772) of the PPARA gene at 22q13.31 locus associated with TC and LDL-C levels [ 26]. This gene encodes PPAR-alpha protein, which is a member of the family of nuclear receptors and one of the three subtypes of PPAR; PPAR-alpha, PPAR-gamma and PPAR-delta. Fatty acids and fatty acid derivatives acts as ligands to these receptor proteins. PPAR-alpha and PPAR-gamma form heterodimers with retinoid X receptors (RXR) and upon ligand binding these heterodimers interact with the promoters of the target genes regulating their transcription. PPAR-delta acts as an inhibitor of the activity of PPAR-alpha and PPAR-gamma proteins [ 248, 249, 250]. PPAR-alpha has an established or a potential role in up-regulation of ABCA1, LPL, LIPC, LCAT, LTLP, ABCA1 and ANGPTL4 genes, and down-regulation of APOC3, CETP and SCARB1 genes; all with recognized roles in lipoprotein metabolism [ 248]. The PPARG gene at the 3p25.2 locus encodes PPAR-gamma protein which is primarily expressed in adipose tissue. This protein is involved in the transcriptional regulation of genes involved in lipid uptake and storage in adipocytes [ 249]. PPAR-delta protein encoded by PPARD gene at 6p21.31 locus regulates the expression of genes involved in fatty acid oxidation [ 250]. Candidate gene studies have identified the association of the variants in PPARA (e.g. rs1800206), PPARG (e.g. rs1805192, rs10865710) and PPARD (e.g. rs9794) genes with the serum lipid traits [ 248, 249, 250, 251, 252, 253].

Genes encoding retinoid X-receptors (RXR)

Retinoid X-receptors (RXR) are a family of nuclear receptors with three subtypes, RXR-alpha, RXR-beta and RXR-gamma. These proteins acts as transcription factors by forming heterodimers with other nuclear receptors such as PPARs [ 254]. RXR-beta is encoded by RXRB gene at 6p21.32 locus which also includes B3GALT4 gene. A SNV at this locus; rs2269346 was shown to be significantly associated with LDL-C level in a GWAS [ 15].

MLXIPL

The MLXIPL gene encodes MLX interacting protein like protein which acts as a transcription factor for the genes involved in glucose and lipid metabolism. This protein partnering with other transcription factors such as carbohydrate response element binding protein, has been shown to stimulate the transcription of lipogenic genes by binding the carbohydrate response element of the promoter region of these genes [ 255]. Recent GWAS and meta-analyses have shown the association of a MLXIPL variant; rs17145738 with serum HDL-C level [ 23, 26].

In summary, GWAS and meta-analyses have identified over 190 SNVs associated with serum TC, LDL-C and HDL-C levels in about 60 genes (Additional file 1: Table S1). Annotation of these variants against Ensembl [ 256] and RefSeq [ 257] databases using SNPnexus [ 258] showed that only 9% of these variants are located within the coding regions of the genes. Fourteen non-synonymous coding variants were identified in 10 genes that accounts for 7% of the variants in lipid related genes described in GWAS. These genes are APOB, APOE, APOH, LPL, CETP, ABCG5/8, PCSK9, GCKR, HNF1A and HNF4A Majority of the variants are in the intronic regions of the genes (47%) and in intergenic regions (22%) (Fig. 2). Candidate gene association studies have identified SNVs in several other lipid-related genes that have not been identified in GWAS conducted to-date.

Types of TC, LDL-C, HDL-C-associated SNVs in genes with a recognized/potential role in lipid metabolism

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Genetic determinants of inherited susceptibility to hypercholesterolemia - a comprehensive literature review - Lipids in Health and Disease

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Hypercholesterolemia is a strong determinant of mortality and morbidity associated with cardiovascular diseases and a major contributor to the global disease burden. Mutations in four genes (LDLR, APOB, PCSK9 and LDLRAP1) account for the majority of cases with familial hypercholesterolemia. However, a substantial proportion of adults with hypercholesterolemia do not have a mutation in any of these four genes.

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https://sci-hub.se/https://doi.org/10.1016/j.cpcardiol.2006.03.001
Fisiopatología, diagnóstico y manejo de la dislipidemia
La aterosclerosis es una enfermedad sistémica difusa que puede manifestarse como un anglographically localizado
estenosis arterial coronaria, cerebral, mesentérica, renal y/o periférica o como aterosclerosis difusa. Mientras que el alivio de la isquemia de órganos es posible con frecuencia con revascularización percutánea o quirúrgica, esto en
en sí mismo no alivia los riesgos a largo plazo de la enfermedad recurrencia o modificar los trastornos metabólicos que promover la aterosclerosis.
El agrandamiento de la placa conduce a la placa de tensiones de cizallamiento vascular fisura o ruptura, adherencia de plaquetas y trombosis de vasos. Los macrófagos se activa en la pared del vaso y absorbieron el LDLc dando lugar a la formación de células espumosas. Estos macrófagos también secretan metaloproteinasas que pueden debilitar la cubierta de la placa. También secretan factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que induce la mitogénesis y promueve
neovascularización de placa. Los macrófagos también elaboran citocinas, que estimular la proliferación de células musculares lisas y linfocitos con
inflamación. En presencia de placa y función endotelial alterada,
hay disminución de la producción de óxido nitroso, disminución de derivados endoteliales factor de relajación y activación plaquetaria mejorada que conduce a tromboxano producción, que promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Las plaquetas también secretan PDGF, que es un potente mitógeno. Este proceso se complica aún más en presencia de lipoproteína (a)
elevación y la presencia de proteína C reactiva estimulada por la proceso inflamatorio en curso.

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TITULO:

[Fisiología y fisiopatología del metabolismo de las lipoproteínas]

TIPO DE ESTUDIO: Revisión
AÑO: 1994
RESULTADOS: Varias mutaciones en el gen de la LP-lipasa o en el gen de la apo C-II dan como resultado una deficiencia de LP-lipasa.
CONCLUSIONES: El daño endotelial conduce a la disfunción de las células endoteliales, aumentando los LDL que penetran a través de la pared vascular y se acumulan en la pared del vaso atrapadas por la matriz celular en la íntima. La LDL se modifica y se absorbe a través de los receptores depuradores en los macrófagos, dando como resultado la formación de células espumosas. Las células del músculo liso migran hacia la lesión, donde encapsulan la placa recién formada formando la placa fibrosa.

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Abstract

PHYSIOLOGY: Lipoproteins (LP) are generally classified according to their density. Triglycerides are mainly transported in chylomicrons and very low density LP (VLDL), cholesterol is mainly transported in low density LP (LDL) and high density LP (HDL). The metabolism of LP is controlled by their apolipoproteins, by specific receptors, enzymes, and transfer proteins. Triglycerides and cholesterol from the diet are transported in chylomicrons. The triglycerides are rapidly hydrolyzed by LP-lipase to yield chylomicron remnants. The released free fatty acids are used either for storage in adipose tissue or for oxidation in other tissues. Dietary cholesterol is transported in the chylomicron remnants to the liver. Cholesterol and triglyceride are also synthesized in the liver and then secreted into the blood in the form of VLDL. VLDL triglycerides are metabolized by LP-lipase to intermediate density LP (IDL), which are either taken up by the liver or further catabolized to LDL. LDL are bound and taken up by specific receptors (LDL receptors) in the liver and many other tissues. By this pathway, cholesterol is transported from the liver to peripheral tissues. LDL can be modified by oxidation and then taken up by macrophages in the arterial intima resulting in the formation of foam cells, an important step in atherogenesis. HDL play an important role in reverse cholesterol transport (transport of cholesterol back to the liver, the only site of cholesterol excretion).

Pathophysiology: Various mutations in the LP-lipase gene or in the apo C-II gene result in LP-lipase deficiency. Homozygous carriers of the mutated gene show defective metabolism of chylomicrons and VLDL with extreme hypertriglyceridemia, eruptive xanthomas, hepatosplenomegaly and recurrent bouts of acute pancreatitis. Many mutations in the LDL receptor gene have been described as the primary cause of familial hypercholesterolemia due to LDL receptor deficiency. LDL receptor deficiency results in the accumulation of LDL in the plasma and deposition of LDL cholesterol in tendons and skin (xanthomas) and arteries (atheromas). In homozygotes, coronary heart disease begins in childhood. Familial defective apo B-100 is caused by a mutation in codon 3500 of the apo B gene. LDL with the mutated apo B is not recognized by the LDL receptor and LDL accumulates in the blood. Mutant forms of apo E (apo E-2 and others) are not bound to the LDL(B,E)-receptor resulting in accumulation of chylomicrons and VLDL remnants (beta-VLDL) and IDL. For the manifestation of type III hyperlipemia, additional genetic, hormonal or environmental factors are involved. Cholesterol deposition in macrophages of the arterial intima and skin gives rise to atherosclerosis of coronary and peripheral arteries and xanthomas. The pathogenesis of familial combined hyperlipemia, the most frequent form of primary hyperlipemias, is multifactorial and has not been clarified in detail.

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national center for biotechnology information

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[Physiology and pathophysiology of the metabolism of lipoproteins] - PubMed

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Various mutations in the LP-lipase gene or in the apo C-II gene result in LP-lipase deficiency. Homozygous carriers of the mutated gene show defective metabolism of chylomicrons and VLDL with extreme hypertriglyceridemia, eruptive xanthomas, hepatosplenomegaly and recurrent bouts of acute pancreatit ...

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Fisiopatología
La hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, puesto que promueve el desarrollo de un fenotipo proinflamatorio en vasos grandes, en particular arterias, con enfermedad. Las células del sistema inmunitario innato y adaptativo se localizan dentro de las placas ateroscleróticas y participan en el inicio y la progresión de la formación de placas. Cada segmento de la microvasculatura también experimenta inflamación debido a la hipercolesterolemia, y que esto ocurre mucho antes que los eventos en los grandes vasos. Asi también,  se ha establecido que los sistemas inmunitarios innato y adaptativo participan en las respuestas de las vénulas poscapilares, y posiblemente de las arteriolas, a niveles elevados de colesterol. y que los linfocitos T pueden ser uno de los primeros tipos de células activados por la hipercolesterolemia. Estas células inician una serie de pasos que conducen a la acumulación de leucocitos en las vénulas postcapilares y disfunción endotelial en las arteriolas.

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Abstract

Hypercholesterolemia is recognized as one of the major risk factors in cardiovascular disease. It promotes the development of a proinflammatory phenotype in large vessels, in particular arteries, with disease. Cells of the innate and adaptive immune system are localized within atherosclerotic plaques and participate in the initiation and progression of plaque formation. It is now recognized that each segment of the microvasculature also experiences inflammation due to hypercholesterolemia, and that this occurs long before events in the large vessels. More recently, it is has been established that the innate and adaptive immune systems participate in the responses of postcapillary venules, and possibly arterioles, to elevated cholesterol levels, and that T lymphocytes may be one of the early cell types activated by hypercholesterolemia. These cells initiate a series of steps that lead to leukocyte accumulation in postcapillary venules and endothelial dysfunction in the arterioles. This review discusses the microvascular alterations induced by hypercholesterolemia, with particular attention paid to the roles of the innate and adaptive immune responses, and how these two systems may communicate to induce the microvascular inflammation.

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national center for biotechnology information

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Microvascular responses to hypercholesterolemia: the interactions between innate and adaptive immune responses - PubMed

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Hypercholesterolemia is recognized as one of the major risk factors in cardiovascular disease. It promotes the development of a proinflammatory phenotype in large vessels, in particular arteries, with disease. Cells of the innate and adaptive immune system are localized within atherosclerotic plaque ...

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TITULO: Fisiopatología de la aterosclerosis: Asociación de factores de riesgo y estrategias de tratamiento utilizando compuestos bioactivos a base de plantas.

AÑO: 2020
DISCUSION: Este artículo resume el proceso de la aterosclerosis que implica una serie de secuencias que incluyen la formación e interacción de AGE-RAGE, la activación de la vía de los polioles, la proteína quinasa C y la vía mediada por hexosamina. Todos estos mecanismos pueden conducir al desarrollo de estrés oxidativo que puede agravar aún más la condición. Se están utilizando diferentes intervenciones farmacológicas para tratar la aterosclerosis, sin embargo, estas pueden estar asociadas con efectos secundarios leves a graves. El proceso de formación de lesiones ateroscleróticas.
(I) lesión de las células endoteliales vasculares debido al estrés oxidativo que expresa adhesión de moléculas y liberación de quimioquinas y citoquinas.
(II) las quimiocinas atraen monocitos de la circulación al sitio lesionado, y luego, los monocitos se adhieren al endotelio con moléculas de adhesión.
(III) la penetración de monocitos al espacio subendotelial da como resultado
macrófagos que pueden liberar citoquinas. Cuando los niveles de LDL son elevados, infiltran el espacio subendotelial y se retienen en la íntima.
(IV) los macrófagos captan y también acumulan la forma oxidada de LDL, lo que da como resultado la formación de células espumosas y la aterogénesis.
(V) lata de lípidos oxidados desencadenar la secreción de factores de crecimiento del endotelio y los músculos lisos vasculares pueden proliferar y producir matriz extracelular activa que también contribuyen a la aterogénesis.
VI) alternativamente, la proliferación de células musculares lisas y la elevación de la matriz extracelular pueden causar engrosamiento y esclerosis de la íntima.

RESUMEN:
Celulares: células musculares lisas, monocitos, linfocito, celulas endoteliales, macrófago.
Moleculares: LDL, TNFalfa, NO, especies reactivas de oxigeno, factor de crecimiento.
Tisulares: Endotelio y la intima

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Sci-Hub | Pathophysiology of atherosclerosis: Association of risk factors and treatment strategies using plant‐based bioactive compounds. Journal of Food Biochemistry, 44(11) | 10.1111/jfbc.13449

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Título:Hiperlipidemia, nivel de lípidos en sangre y riesgo de glaucoma: un metanálisis

Tipo de Estudio: Metanálisis
Metodología:Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de Embase, Web of Science y PubMed para identificar estudios relevantes. Para evaluar la asociación entre la hiperlipidemia y el glaucoma, utilizamos el odds ratio (OR) combinado con un intervalo de confianza (IC) del 95 %. Cuando evaluamos la asociación entre los niveles de lípidos en sangre y los niveles de PIO, se estimó la diferencia media agrupada en la PIO asociada con un aumento de 10 mg/dl en el nivel de lípidos en sangre. La diferencia combinada en la PIO también se estimó entre pacientes con y sin hiperlipidemia. Todos los artículos que evaluaron la correlación entre la hiperlipidemia y el glaucoma, entre los niveles de lípidos en sangre y los niveles de PIO, y entre la hiperlipidemia y la PIO se incluyeron en este metanálisis.
Resultados:Detectamos una marcada asociación entre hiperlipidemia y glaucoma (OR = 1,37; IC 95% = 1,16-1,61), con una importante heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, la hiperlipidemia no se asoció significativamente con el glaucoma en nuestro análisis de solo estudios transversales, estudios que informaron solo sobre pacientes con hipercolesterolemia, estudios que se realizaron solo en América del Norte y Europa, o estudios en los que los pacientes con glaucoma de tensión normal (NTG) se incluyeron sólo en los análisis de subgrupos. Los resultados agrupados mostraron que un aumento de 10 mg/dl en los niveles de triglicéridos en sangre aumentaría la PIO en 0,016 mm Hg (IC del 95 % = 0,009-0,024), con heterogeneidad evidente entre los estudios (P < 0,001; I2 = 92,0 %). Los resultados combinados mostraron que el colesterol total en sangre y el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) tenían una asociación significativa con la PIO. En comparación con los pacientes sin hiperlipidemia, aquellos con hiperlipidemia tenían una PIO significativamente más alta de 0,51 mm Hg (95 % IC = 0,18-0,83) (P = 0,001 para heterogeneidad; I2 = 81,6 %).
Conclusiones:La evidencia sugiere que la hiperlipidemia se asocia significativamente con un mayor riesgo de glaucoma y que la hiperlipidemia y el aumento de los niveles de lípidos en sangre se asocian con un aumento de la PIO.

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Abstract

Purpose: Previous studies reported that hyperlipidemia and blood lipid levels were associated with glaucoma, ocular hypertension (OHT), and intraocular pressure (IOP). However, studies aimed at investigating this association have yielded conflicting results. Therefore, to shed light on these inconclusive findings, we performed multiple distinct meta-analyses to clarify the association of hyperlipidemia and blood lipid levels with glaucoma, OHT, and IOP.

Methods: A systematic literature search from Embase, Web of Science, and PubMed was performed to identify relevant studies. To assess the association between hyperlipidemia and glaucoma, we used the pooled odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI). When we assessed the association between blood lipid levels and IOP levels, the pooled mean difference in IOP associated with a 10 mg/dL increase in the blood lipid level was estimated. The pooled difference in IOP was also estimated between patients with and without hyperlipidemia. All the papers that assessed the correlation between hyperlipidemia and glaucoma, between blood lipid levels and IOP levels, and between hyperlipidemia and IOP were included in this meta-analysis.

Results: We detected a marked association between hyperlipidemia and glaucoma (OR = 1.37; 95% CI = 1.16-1.61), with significant heterogeneity among studies. However, hyperlipidemia was not significantly associated with glaucoma in our analysis of only cross-sectional studies, studies that reported only on hypercholesterolemia patients, studies that were conducted only in North America and Europe, or studies in which normal-tension glaucoma (NTG) patients were included only in the subgroup analyses. The pooled results showed that an increase of 10 mg/dL in blood triglyceride levels would increase the IOP by 0.016 mm Hg (95% CI = 0.009-0.024), with evident heterogeneity between studies (P < 0.001; I2 = 92.0%). The pooled results showed that the blood total cholesterol and low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-c) level both had a significant association with IOP. When compared to the patients with nonhyperlipidemia, those with hyperlipidemia had a significantly higher IOP of 0.51 mm Hg (95% CI = 0.18-0.83) (P = 0.001 for heterogeneity; I2 = 81.6%).

Conclusions: The evidence suggests that hyperlipidemia is significantly associated with an increased risk of glaucoma and that hyperlipidemia and the increased blood lipid levels are associated with increased IOP.

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Punjabi OS, Ho HK, Kniestedt C, Bostrom AG, Stamper RL, Lin SC. Punjabi OS, et al. Curr Eye Res. 2006 Oct;31(10):851-62. doi: 10.1080/02713680600899887. Curr Eye Res. 2006. PMID: 17050277

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national center for biotechnology information

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Hyperlipidemia, Blood Lipid Level, and the Risk of Glaucoma: A Meta-Analysis - PubMed

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Purpose: Previous studies reported that hyperlipidemia and blood lipid levels were associated with glaucoma, ocular hypertension (OHT), and intraocular pressure (IOP). However, studies aimed at investigating this association have yielded conflicting results. Therefore, to shed light on these inconclusive findings, we performed multiple distinct meta-analyses to clarify the association of hyperlipidemia and blood lipid levels with glaucoma, OHT, and IOP.

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https://www.rccardiologia.com/previos/RCC%202016%20Vol.%2023/RCC_2016_23_S4/RCC_2016_23_S4_004-026.pdf
Mecanismos fisiopatológicos de las dislipidemias

Alteración en el gen RLDL: El defecto primario en la cantidad de los receptores o en la calidad de su actividad se traduce en déficit en la captura de colesterol. El déficit en la conformación del RLDL lleva a la dificultad o imposibilidad para tomar el LDL, con la consecuente elevación de los niveles lipídicos.

Alteración en el gen ApoB: La LDL se une al RLDL mediante el ligando, que es la ApoB, la cual puede estar alterada cuando el defecto está en el gen que codifica su expresión.

Alteración en el gen PCSK9: la PCSK9 disminuye la recirculación de los RLDL porque estimula su degradación una vez que ha liberado el LDL en el interior de la célula. La ganancia en función del gen PCSK9 aumentará la destrucción de los receptores, y elevará los niveles de colesterol; por el contrario, la pérdida de función del gen se traducirá en niveles extremadamente bajos de colesterol.

Alteración en el gen LDLRAP1: Esta proteína permite la unión fácil del receptor con el ligando, la ApoB. La mutación de este gen disminuye la función y dificulta la formación del complejo RLDL-ApoB-LDL, con la elevación de los niveles de LDL como consecuencia.

En la fisiopatología involucran varios mecanismos para la formación de la placa ateromatica, que implica:

- El acumulo de LDL oxidado (mayormente cuando hay disfunción endotelial como en hipertensión y diabetes, o por disminución de HDL, u otros mecanismos), el cual se pega en la matriz extracelular.

- Activación del sistema inmunológico.

- Fagocitosis del colesterol LDL oxidado, formación de células espumosas

- Expresión de muchos componentes como respuesta inmune, fibrosis, apoptosis de células espumosas, etc

- Formación de placa ateromatica

Celulares: células endoteliales, células musculares lisas, linfocitos T, plaquetas, macrófagos, monocitos.
Moleculares: F. de crecimiento, citocinas, especies reactivas de oxígeno, peróxido de hidrógeno, anión superóxido, radicales OH-, óxido nítrico.
Tisulares: endotelio, media, íntima.

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Título:  Aspectos fisiopatológicos del síndrome metabólico
Año:2007
Autor: Carlos Posadas Romero
Resultado:  El efecto protector de las HDL contra la aterosclerosis está mediado por varios mecanismos. Uno de los más importantes es el transporte reverso de colesterol (TRC). En este proceso, el exceso de colesterol en los tejidos, incluyendo los vasos sanguíneos, es removido y transportado por las HDL hacia el hígado, órgano en el que el colesterol es reutilizado o es excretado en la bilis. Publicaciones recientes señalan a las HDL grandes como las partículas con papel más importante en el TRC.Además de su importante participación en el TRC, las HDL tienen otras funciones ateroprotectoras que incluyen actividad antioxidante, antiinflamatoria, antitrombótica y profibrinolítica. Como resultado de estas acciones que permiten mantener la integridad endotelial, facilitar la relajación vascular, inhibir la adhesión de células sanguíneas al endotelio, reducir la agregación plaquetaria y la coagulación, y favorecer la fibrinólisis,las HDL poseen el potencial de prevenir y también de corregir la disfunción endotelial, considerada como el factor clave en la patogenia de la aterosclerosis

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Título: Nuevos agentes para la hipercolesterolemia

Tipo de estudio: revisión sistemática
Año: 2016
Resultados:  Una proporción elevada de pacientes con alto riesgo cardiovascular no alcanza los objetivos terapéuticos de c-LDL. Esto se debe al uso inadecuado o insuficiente de los medicamentos para reducir el colesterol por parte de los médicos oa la mala tolerancia o cumplimiento terapéutico de los pacientes. Otra causa es la eficacia insuficiente de los fármacos actuales para reducir el colesterol, incluidas las estatinas y la ezetimiba. Además, los inhibidores de pro proteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 son un nuevo medicamento para reducir el colesterol que muestra seguridad y alta eficacia para reducir el c-LDL en numerosos ensayos clínicos ya realizados o en curso, lo que potencialmente permite un control óptimo de la hipercolesterolemia en la mayoría de los pacientes. Los agentes que inhiben la síntesis de apolipoproteína B y la proteína de transferencia microsomal también proporcionan un nuevo potencial para disminuir el colesterol en pacientes con hipercolesterolemia grave y, en particular, en hipercolesterolemia familiar homocigota. Por último, los inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo han mostrado efectos potentes sobre c-HDL y c-LDL, aunque aún no se ha demostrado su eficacia en la prevención y seguridad cardiovascular. En este artículo ofrecemos un resumen de las principales características de los agentes terapéuticos para la hipercolesterolemia, recientemente aprobados o en etapa de investigación avanzada. aunque todavía no se ha demostrado su eficacia en la prevención y seguridad cardiovascular

https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-linkresolver-nuevos-tratamientos-hipercolesterolemia-S0025775315000767

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http://bvs.minsa.gob.pe/local/MINSA/4186.pdf
La fisiopatología de la dislipidemia se basa en el aumento de liberación ácidos grasos libres de las células grasas resistentes a la insulina. Esto junto con las reservas de glicógeno promueve la producción de triglicéridos y estimula la secreción de apolipoproteina B y VLDL que finalmente lleva a la acumulación de lípidos en el hígado. Este incremento de VLDL y triglicéridos plasmáticos lleva a la disminución de los niveles del colesterol HDL.

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12642779/
TITULO: Mecanismos moleculares de la hipercolesterolemia autosómica recesiva.
TIPO DE ESTUDIO: Revisión sistemática.
AÑO: 2003
RESUMEN: Todas las mutaciones que se han caracterizado hasta la fecha impiden la síntesis de una proteína de longitud completa. Los experimentos de extracción de GST indican que el dominio de unión de fosfotirosina de ARH interactúa con la secuencia de internalización (NPVY) en la cola citoplásmica de LDLR, y que los motivos conservados en la porción C-terminal de la proteína se unen a la clatrina y a la subunidad beta2-adaptina de AP-2.
Los datos disponibles sugieren que ARH funciona como una proteína adaptadora que acopla LDLR a la maquinaria endocítica.
CONCLUSIÓN:  El ARH parece ser una fenocopia perfecta de

hipercolesterolemia familiar homocigota, que es consistente con todas las secuelas clínicas de las mutaciones ARH siendo atribuible a la actividad defectuosa de LDLR. ARH puede estar involucrado en otras vías de receptores, pero no otros fenotipos que indicarían una función defectuosa de otras proteína.

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Molecular mechanisms of autosomal recessive hypercholesterolemia - PubMed

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The available data suggest that ARH functions as an adaptor protein that couples LDLR to the endocytic machinery.

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Título: Nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la dislipidemia en la diabetes tipo 2
Año: 2015
Resumen: La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2, a pesar de los recientes avances significativos en las estrategias de manejo para disminuir los factores de riesgo de ECV. Una causa importante es la dislipidemia aterogénica, que consiste en concentraciones plasmáticas elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL) tanto en ayunas como posprandiales, lipoproteínas pequeñas y densas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajo. Los diferentes componentes de la dislipemia diabética no son anomalías aisladas, sino íntimamente ligadas entre sí metabólicamente. Resultados recientes han demostrado inequívocamente que las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos son aterogénicos.

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Affiliations

¹ Heart and Lung Centre, Helsinki University Hospital and Research Programs' Unit, Diabetes & Obesity, University of Helsinki, Finland. Electronic address: marja-riitta.taskinen@helsinki.fi.

² Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg and Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden. Electronic address: jan.boren@wlab.gu.se.

Affiliations

¹ Heart and Lung Centre, Helsinki University Hospital and Research Programs' Unit, Diabetes & Obesity, University of Helsinki, Finland. Electronic address: marja-riitta.taskinen@helsinki.fi.

² Department of Molecular and Clinical Medicine, University of Gothenburg and Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden. Electronic address: jan.boren@wlab.gu.se.

Abstract

Cardiovascular disease (CVD) remains the leading cause of morbidity and mortality for patients with type 2 diabetes, despite recent significant advances in management strategies to lessen CVD risk factors. A major cause is the atherogenic dyslipidemia, which consists of elevated plasma concentrations of both fasting and postprandial triglyceride-rich lipoproteins (TRLs), small dense low-density lipoprotein (LDL) and low high-density lipoprotein (HDL) cholesterol. The different components of diabetic dyslipidemia are not isolated abnormalities but closely linked to each other metabolically. The underlying disturbances are hepatic overproduction and delayed clearance of TRLs. Recent results have unequivocally shown that triglyceride-rich lipoproteins and their remnants are atherogenic. To develop novel strategies for the prevention and treatment of dyslipidaemia, it is essential to understand the pathophysiology of dyslipoproteinaemia in humans. Here, we review recent advances in our understanding of the pathophysiology of diabetic dyslipidemia.

Keywords: CVD; De novo lipogenesis (DNL); Dyslipidemia; Fatty liver; Triglycerides; Type 2 diabetes; β-oxidation.

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cardiovascular diseases / prevention & control

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national center for biotechnology information

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New insights into the pathophysiology of dyslipidemia in type 2 diabetes - PubMed

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Cardiovascular disease (CVD) remains the leading cause of morbidity and mortality for patients with type 2 diabetes, despite recent significant advances in management strategies to lessen CVD risk factors. A major cause is the atherogenic dyslipidemia, which consists of elevated plasma concentration ...

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FISIOPATOLOGÍA DE LAS DISLIPIDEMIAS
La fisiopatología de la dislipidemia (es decir, fenotipo bajo de HDL-C y niveles elevados de TG en plasma) en la obesidad es similar a la descrita en sujetos diabéticos. Brevemente, la obesidad se acompaña de una sobreproducción de VLDL por parte del hígado debido al alto flujo de ácidos grasos no esterificados (NEFA) desde el tejido adiposo al hígado. Los niveles circulantes elevados de TRL y el aumento de la secreción de CETP por el tejido adiposo conducen a una actividad elevada de CETP en plasma que es responsable de la formación de partículas de HDL enriquecidas con TG y empobrecidas en CE.

Igualmente, la HL está aumentada en sujetos obesos, favoreciendo la formación de pequeñas HDL por disociación de apoA-I. Dichos remanentes de HDL se eliminan rápidamente por el riñón, lo que explica la reducción de los niveles circulantes de HDL-C en sujetos obesos. Los niveles plasmáticos de proteína derivada de adipocitos llamada adiponectina se reducen en la obesidad y se correlacionan inversamente con la tasa catabólica fraccional de apoA-I y positivamente con los niveles plasmáticos de HDL-C. Finalmente, el tejido adiposo representa un sitio importante para el almacenamiento de colesterol en el cuerpo, y la salida de colesterol mediada por ABCA1 del tejido adiposo, que contribuye significativamente a la formación de pequeñas partículas HDL nacientes, podría verse afectada en sujetos obesos.

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pathophysiology-of-dyslipidemia

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3.4.1 Obesity and HDL Metabolism

The pathophysiology of dyslipidemia (i.e., low HDL-C phenotype and elevated plasma TG levels) in obesity is close to that previously described in diabetic subjects. Briefly, obesity is accompanied by an overproduction of VLDL by the liver due to the high flux of nonesterified fatty acids (NEFA) from adipose tissue to the liver. Elevated circulating levels of TRL and increased CETP secretion by adipose tissue lead to an elevated plasma CETP activity that is responsible for the formation of CE-depleted and TG-enriched HDL particles. Equally, HL is increased in obese subjects, favoring the formation of small HDL by the dissociation of apoA-I. Such HDL remnants are rapidly cleared by the kidney, thus accounting for reduction in circulating HDL-C levels in obese subjects [58]. Plasma levels of adipocyte-derived protein called adiponectin are reduced in obesity and inversely correlated with fractional catabolic rate of apoA-I [59] and positively with plasma HDL-C levels. Finally, adipose tissue represents an important site for the storage of cholesterol in the body, and ABCA1-mediated cholesterol efflux from adipose tissue, which significantly contributes to the formation of nascent small HDL particles, might be impaired in obese subjects [60]. As a consequence of altered HDL metabolism, obesity is associated with low HDL-C plasma levels and a shift of HDL profile toward smaller HDL particles. The correlation between low HDL-C levels and obesity seems to be strongest with central obesity, evaluated by abdominal circumference, which is characterized by intra-abdominal or visceral fat deposition [61].

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780124078673000044

Pathophysiology

The classification of the dyslipidemias is transitioning from an older system based on phenotype to a newer system based on genetic or metabolic mechanism. Each system has gaps and overlaps, and the transition further complicates efforts to organize the causes and manifestations of dyslipidemia. As the pathophysiology of dyslipidemias is clarified, one system is likely to emerge in which the underlying mechanism explains the phenotypic pattern observed on lipoprotein analysis.

Most hyperlipidemia is caused by genetic polymorphism in the context of dietary and other lifestyle factors. Identifiable familial forms account for less than 2% of all hyperlipidemia yet carry the highest cardiovascular risk. Other causes, such as those listed in Table 14-1, can usually be identified by a careful history, physical examination, standard laboratory testing (i.e., thyroid, renal, and liver function studies, and urinalysis).

Familial hypercholesterolemia (FH) is due to mutations in the low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) receptor gene and represents the most common single-gene disorder of lipoprotein metabolism. It has an autosomal co-dominant pattern of transmission and a population prevalence of 0.1-0.5%. Individuals who are heterozygous and homozygous for FH have LDL-C levels that are two to three and five to six times normal, respectively. FH corresponds to types IIa and IIb in the phenotypic system of classification. Cholesterol deposits are common in the tendons (xanthomas) and eyelids (xanthelasmas) in the homozygous form, but are rare before adulthood in the heterozygous form. Endothelial dysfunction begins during childhood in individuals with FH, and the risk of premature CHD during adulthood is markedly increased over the general population.

Familial combined hyperlipidemia (FCH) is characterized by genetic and metabolic heterogeneity, even among members of a single family. It has a population prevalence of 0.5-1.0%, making it a relatively common cause of dyslipidemia in children and adolescents. The usual manifestations are a modestly elevated LDL-C level, elevated very-low-density lipoprotein-cholesterol (VLDL-C) and triglyceride (TG) levels, and low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). It overlaps with FH in the phenotypic classification system, presenting as IIa, IIb, IV, and rarely V.

Familial hypertriglyercidemia follows an autosomal dominant inheritance pattern, but its expression is heavily influenced by diet and physical activity. The other inherited dyslipidemias, such familial defective apoB, familial lipoprotein lipase deficiency, and familial dysbetalipoproteinemia, are exceedingly rare.

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323040730100147

4 Pathogenesis of metabolic syndrome: insulin resistance

The key components viz., central obesity and insulin resistance form the basis of pathophysiology of dyslipidemia, lack of glucose tolerance, existence of chronic subclinical inflammation and hypertension in metabolic syndrome.

The most accepted hypothesis describing metabolic syndrome is insulin resistance. Important actions of insulin are antilipolysis in adipose tissue and stimulation of lipoprotein lipase [25]. Expanded adipose tissue mass associated with obesity, releases free fatty acids (FFAs) in circulation through the action of cyclic-AMP dependant enzyme-hormone sensitive lipase. FFAs are also released through lipolysis of TG-rich lipoproteins in tissues by action of lipoprotein lipase [26]. In insulin sensitive tissues, excessive fatty acids create insulin resistance by the added substrate availability and by modifying down stream signaling [27]. When insulin resistance develops, the increased amount of lipolysis of stored TG in adipose tissue produces more fatty acids. The increased FFA concentration inhibits the antilipolytic action of insulin. It has been suggested that innate immunity and infection are involved in development of insulin resistance and can predict the development of diabetes mellitus type 2 [28,29]. Insulin resistance, metabolic syndrome and atherosclerotic events share a common inflammatory basis.

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1871402109000332

Metabolic features of PCOS

Dyslipidemia is common in PCOS, the usual pattern of which shows elevated triglycerides with a low level of high-density lipoprotein (HDL). The causes of dyslipidemia are multifactorial and seem to be independent of body mass index. Insulin resistance that eventually affects the expression of lipoprotein and hepatic lipase along with stimulation of lipolysis is important in the pathophysiology of dyslipidemia in PCOS.

Insulin resistance, relatively reduced secretion of insulin, reduced hepatic insulin extraction, impaired suppression of hepatic gluconeogenesis, and abnormalities in insulin receptor signaling are the most important causes of abnormal glucose metabolism in PCOS. Insulin resistance is present in about 50% to 80% of PCOS women. Compared with obese women, lean women have less severe insulin resistance. Women with PCOS are at a higher risk of developing IGT and type 2 DM (DM2) than their age-matched and weight-matched normal counterparts. The prevalence of IGT and DM2 in PCOS women is 31.3% and 7.5%, respectively. The rate of conversion from IGT to DM2 has not been uniformly reported, but based on 2 Australian studies could range from 2.9% per year to 8.7% per year. Women with PCOS are also at higher risk of developing gestational diabetes (GDM), independent of weight status. However, obesity does seem to exacerbate the development of GDM in PCOS. PCOS is considered by the International Diabetes Federation to be a nonmodifiable risk factor associated with DM2.

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889852913001138

2.2 Dyslipidaemia

Dyslipidaemia is a common complication of solid organ transplantation, affecting at least 60% of all RTR [34] and patients with renal diseases have different patterns of dyslipidaemia depending on their stage of CKD. Haemodialysis patients have low or normal total cholesterol, but elevated triglyceride and triglyceride-rich particles. Following transplantation all of the major lipid sub-fractions increase (including HDL) and peak within 3-6 months [35], before falling, following the intensity of immunosuppression. Total cholesterol is typically increased by 30%, in addition to similar increases in LDL and HDL cholesterol, triglycerides, and high levels of atherogenic proteins such as apolipoprotein B and lipoprotein A [36].

The pathophysiology of dyslipidaemia is complex, reflecting the differential effects of individual immunosuppressant agents, renal impairment and proteinuria. Specific pre- transplant risk factors which have been identified include male gender, obesity and ethnicity [37]. Glucocorticoids cause hyperglycaemia, hyperinsulinaemia, and in turn a reduction in lipoprotein lipase activity with concomitant increase in triglyceride levels and secretion of VLDL [38]. CNIs alter lipid metabolism by reducing LDL receptor expression, reducing lipoprotein lipase activity, and altering bile acid metabolism. Tacrolimus is associated with lesser effects than cyclosporine- switching from cyclosporine to tacrolimus has been associated with a 25% reduction in LDL cholesterol [39]. Inhibitors of mTOR, such as sirolimus and everolimus, cause marked hyperlipidaemia [40], although less than initially reported when these agents were first introduced and higher doses were commonplace. The mechanism underlying the dyslipidaemia of mTORi is incompletely understood but typically there are increases in all lipid subfractions including HDL. The long term impact of mTORi is uncertain however, because of the potential benefits on atherosclerotic plaques which may ameliorate the deleterious effects of dyslipidaemia. Not only are sirolimus and everolimus coated coronary stents effective, but in animal models sirolimus causes regression of atherosclerosis. The use of belatacept, coupled with CNI minimisation or avoidance, is associated with lower lipid levels post-transplantation [16,29,31]. The impact of immunosuppressive agents is summarised in Table 1.

Corticosteroids

Ciclosporin

Tacrolimus

mTORi

Belatacept

Lipids

↑↑
*

↑↑

↑

↑↑↑

↑↑

Direction of arrows shows effect, with number of arrows demonstrating semi quantitative effect. HTN = Hypertension eGFR = Estimated glomerular filtration rate mTORi = Inhibitors of mammalian target of rapamune.

As with hypertension, few clinicians change immunosuppression to manage dyslipidaemia, nor is there any evidence to support this strategy. However, in contrast to the management of hypertension, there are clinical trial data to support the use of lipid lowering therapy, specifically statins, endorsed by recent national (The Renal Association, UK) and international (KDIGO) guidelines [19,41]. Statins inhibit HMG-CoA reductase, the rate limiting step in cholesterol biosynthesis, and reduce total and LDL-cholesterol primarily, with lesser effects on TG and HDL cholesterol. Observational data initially provided evidence of the efficacy of statins to reduce cardiovascular events in RTR [42]. Subsequently, large, randomised, placebo-controlled trials have provided support for the use of statin therapy in RTR. In the ALERT study, 2100 stable cyclosporine treated RTR were randomised to fluvastatin 40 - 80 mg daily, or placebo, and followed for up to eight years [4]. Therapy with fluvastatin reduced LDL-cholesterol by a mean of 1.0 mmol/L and was associated with a 35% reduction (HR 0.65; 95% CI 0.48-0.88) in the composite end point of cardiac death or non fatal myocardial infarction. Further analysis of the cohort demonstrated that early introduction of statin therapy was associated with increased survival benefit (Fig. 2) [43]. Although fluvastatin therapy did not demonstrate statistical benefit for the primary composite cardiac end-point (which included coronary interventions) on initial analyses, significant reduction was shown during extended follow-up of the main study [44]. Additional support for the use of statins in CKD has come from the Study of Heart and Renal Protection (SHARP) study of patients with chronic kidney disease [45]. In this study 9000 subjects with CKD were recruited including one third maintenance dialysis patients. During the course of the study a large number of patients received transplants; all patients shared the same CV risk reduction (relative risk of major atherosclerotic event 0.83, 95% CI 0.74-0.94, p = 0.0021) associated with therapy with a combination of simvastatin and ezetimibe.

The ALERT trial and smaller trials have confirmed the benefits of statin therapy in RTR. They also demonstrated favourable side effect profiles. However, not all statins are the same: lovostatin and simvastatin are metabolised by the microsomal enzyme CyP 3A4 which is inhibited by cyclosporine and to a lesser extent tacrolimus, resulting in much higher statin levels and risk of side effects. Fluvastatin, rosuvastatin and atorvastatin have alternate metabolic pathways. As a result it is sensible to start statin therapy - particularly simvastatin - at low doses. The PORT study has shown progressive increase in the use of statins over recent years, with current overall usage of around 60% in RTR.

There is little evidence to support the use of other agents. Ezetimibe inhibits small intestinal lipid absorption and lacks independent evidence of CV protection in any population. There are concerns that it may alter bioavailability and absorption of fat-soluble drugs, which is of concern in transplant recipients [46-49]. Cholestyramine is contraindicated due to interference with absorption of CNIs, fibrates can cause adverse effects such as myopathy when used concomitantly with statins and CNIs, and niacin can cause hepatotoxity. These agents lack evidence that supports their use in RTR and, given their adverse effects, should be used with caution.

The existing KDIGO guidelines suggest early measurement of lipid profile abnormalities within 2-3 months of transplantation [19], and at least annually thereafter. Lipid targets are based on studies in the general population (triglycerides < 5.65 mmol/L (500 mg/dL), LDL cholesterol < 2.59 mmol/L (100 mg/dL) and non HDL cholesterol < 3.35 mmol/L (130 mg/dL)) due to the scarcity of data in transplant recipients. However, the current guidelines, which are in draft, have suggested a single measurement and initiation of treatment in all patients - a "fire and forget" strategy.

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955470X13001390

Pathophysiology

CVD and coronary artery disease involves a complex interplay between a number of factors, including obesity, dyslipidemia, and inflammation [22]. Adipose tissue increases the production of inflammatory cytokines and chemokines, including monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), tumor necrosis factor (TNF)-α, and IL-6 [23]. Free fatty acids released by adipose tissue also generate reactive oxygen species, leading to the oxidation of low-density lipoprotein (LDL) [23]. The oxidized LDL is ultimately taken up by activated macrophages, leading to the formation of foam cells characteristic of atherosclerotic lesions. Oxidized LDL also promotes endothelial activation, adhesion molecule expression, a reduction in vasodilator production (nitric oxide), and recruitment of platelets and inflammatory cells [23]. Such an inflammatory environment promotes plaque instability, ultimately resulting in plaque rupture, thrombus formation, and infarction [22]. Thus, both inflammation and dyslipidemia contribute significantly to the development of coronary artery disease.

The pathophysiology of dyslipidemia in allogeneic HSCT patients is multifactorial. Allogeneic HSCT patients are on immunosuppression for extended periods of time, and many of these agents are well known for altering lipid homeostasis. Sirolimus, a mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor used both for the prevention and treatment of GVHD, is associated with a high incidence of hyperlipidemia and hypertriglyceridemia [24]. Sirolimus, in its original studies in renal transplantation, was associated with a 45% to 57% incidence of hypertriglyceridemia and a 43% to 46% incidence of hyperlipidemia at over 1 year post-transplant [24]. The incidence of these lipid abnormalities may be even more pronounced in allogeneic HSCT patients. In a study by Couriel et al. [25], the use of sirolimus in the treatment of steroid refractory chronic GVHD was associated with a 77% incidence of hypertriglyceridemia and a 34% incidence of hypercholesterolemia. Many of these patients had pronounced dyslipidemia. For example, 44% of patients with hypertriglyceridemia had levels 2 to 5 times the upper limit of normal and half of patients with hyperlipidemia had levels greater than 11.637 mmol/L (normal level, <5.172 mmol/L). Lipid abnormalities were also quick to arise, occurring within 1 month of initiation of therapy. Sirolimus-induced hyperlipidemia may involve several different mechanisms [26-29]. Morrisett et al. [26] found that sirolimus treatment resulted in a dose-dependent expansion of the free fatty acid pool and an increase in hepatic very-low-density lipoprotein (VLDL) synthesis. This study and several other analyses of lipid metabolism indicate that inhibition of mTOR by sirolimus results in increased lipolysis via augmentation of hormone-sensitive lipase (increasing circulating free fatty acids), interference with triglyceride metabolism, decreased triglyceride storage, and a disruption of the insulin-signaling pathway [26-29].

The calcineurin inhibitor cyclosporine is also associated with lipid abnormalities. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of 36 nontransplanted patients treated with cyclosporine for only 2 months resulted in 21% and 31% mean increases in total cholesterol and LDL, respectively [30]. It is thought that cyclosporine impairs the conversion of cholesterol into bile acids via inhibition of steroid 26-hydroxylase. Furthermore, cyclosporine, transported by lipoproteins, has been shown to block LDL receptors, resulting in an elevated serum LDL [31]. Finally, similar to sirolimus, cyclosporine has been shown to affect VLDL and LDL clearance via alterations in lipase activities [31].

Tacrolimus, a calcineurin inhibitor with more potent immunosuppressive activity than cyclosporine, may induce less hyperlipidemia when compared with cyclosporine. For example, in kidney-pancreas transplant recipients with elevated pretransplant lipid values, tacrolimus-based immunosuppression resulted in significant reductions in serum cholesterol and triglycerides to levels consistent with the general population, indicating tacrolimus may have a lipid-neutral effect [32]. Crossover studies in solid organ transplant switching from cyclosporine- to tacrolimus-based immunosuppression have resulted in improved lipid values, further demonstrating the potential differences between the 2 calcineurin inhibitors' effects on lipid metabolism [31]. Large phase III studies in allogeneic HSCT patients, however, have not reported differences in rates of hyperlipidemia between cyclosporine- and tacrolimus-treated patients [33-35].

Glucocorticoids, often used in high doses for the treatment of GVHD, besides being known for their hyperglycemic and appetite-stimulating effects, are also associated with the development of dyslipidemia. Indeed, the study by Blaser et al. [21] discussed above found that although acute GVHD was associated with the development of hyperlipidemia and hypertriglyceridemia post-transplant, most of these patients were on corticosteroids at the time of peak measurements. Thus, in this setting, corticosteroids may be the underlying cause of dyslipidemia. The mechanism by which corticosteroids cause dyslipidemia is multifactorial. They result in alterations in lipase activity, increases in de novo lipogenesis, and an increase in VLDL export, resulting in increased cholesterol and triglyceride levels [36]. Furthermore, glucocorticoids down-regulate the LDL receptor, further perturbing lipid levels [31]. An excellent review of glucocorticoid effects on lipid metabolism has been published, and a full discussion of the impact of glucocorticoids on lipid and glucose homeostasis is beyond the scope of this review [36].

Not only do immunosuppressants contribute to dyslipidemia in allogeneic HSCT patients, but post-transplant complications can also affect lipid homeostasis. For example, chronic GVHD of the liver can result in severe elevations in serum total cholesterol and triglycerides, caused by the inability of bile salts and cholesterol to be cleared through the bile duct. This causes a backup of cholesterol into the serum, transported by an abnormal lipoprotein particle, lipoprotein X [37]. Nephrotic syndrome, a rare but serious complication associated with chronic GVHD, has also been known to cause significant dyslipidemia [38,39]. Finally, post-transplant endocrine complications, including hypogonadism and hypothyroidism, are well known to contribute to dyslipidemia [40,41]. These abnormalities are particularly common in those patients who receive total body irradiation as a part of the conditioning regimen [9]. Thus, both immunosuppressants and the transplant process itself contribute to the pathogenesis of dyslipidemia in allogeneic HSCT patients.

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1083879114006661

Pathophysiology of dyslipidemia in PCOS

Among a cluster of interrelated risk factors present in PCOS, the determination of the causes and their intercalated effects on dyslipidemia has proven to be an exceedingly difficult task.

Obesity

Among the suggested mechanisms underlying dyslipidemia in obesity are overproduction of VLDL particles and defective lipoprotein lipase (LPL)-mediated lipolysis.

Women with PCOS tend to have an increased waist-to-hip ratio (i.e. centripetal fat distribution), rendering them more susceptible to dyslipidemia, because centrally located adipocytes appear to exert an adverse effect on blood lipids [36]. Strikingly, intra-abdominal visceral fat accumulation might contribute to lipid metabolism disorders even in non-obese PCOS patients [36]. Compared with peripheral fat, central fat is insulin-resistant and recycles fatty acids more rapidly through lipolysis [37-39]. Additional data from in vitro studies provide evidence for an early and possibly primary lipolysis defect in patients with PCOS. Specifically, protein kinase A (PKA)-hormone sensitive lipase (HSL) complex activity was markedly increased in visceral fat cells isolated from young women with PCOS. This is owing to changes at the post-adrenoreceptor level, without alterations in the antilipolytic properties of visceral fat cells [40].

IR and compensatory hyperinsulinemia are regarded to be mainly responsible for the lipidemic aberrations of obesity. Recent microarray gene expression analysis of omental adipose tissue biopsies from women with PCOS has revealed abnormalities in expression of specific insulin signaling pathway genes. Overexpression of PI3KR1, encoding for the regulatory p85α subunit of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), and ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 ENPP1 (also termed PC-1), a negative regulator of insulin receptor tyrosine kinase activity, might contribute to the defective insulin signaling. Future studies should clarify the specific roles of these genes in the pathophysiology of dyslipidemias in PCOS [41].

Hyperandrogenemia

Hyperandrogenism and lipid metabolism are intimately related; however, the pathogenetic mechanisms involved have not yet been defined. One study reveals striking effects of testosterone on adipocytes isolated from subcutaneous adipose tissue of PCOS women [42]. In particular, testosterone was shown to induce androgen receptor (AR)-mediated IR. This was shown to be selective for metabolic signaling pathways, and the defect in signaling was independent of PI3-K activation involving impaired phosphorylation of protein kinase Cζ (PKCζ). This finding is of particular importance because it demonstrates that androgens, signaling via the AR, contribute to IR independent of PI3-K activation in adipose tissue, suggesting further potentiation of IR. Hyperandrogenism of PCOS favors a central, visceral pattern of body fat distribution, although other hormonal and genetic factors might also contribute. Androgens affect lipoprotein metabolism in several steps. Testosterone has been implicated in lowering HDL levels [43,44]. HDL metabolism is a complex process involving HDL-remodeling enzymes, lipid transfer proteins and cell surface receptors. Each of these processes could constitute a potential target for androgens.

The effects of testosterone have been mainly attributed to the upregulation of two genes involved in the catabolism of HDL, namely scavenger receptor B1 ( SR-B1) and hepatic lipase ( HL). SR-B1 mediates the selective uptake of HDL lipids by hepatocytes and steroidogenic cells, as well as cholesterol efflux from peripheral cells, including macrophages (Figure 1). In transgenic mice, liver-specific overexpression of SR-B1 resulted in a dramatic reduction of HDL [45,46]. Testosterone leads to a dose-dependent upregulation of SR-B1 in both cultured HepG2 hepatocytes and primary human monocyte-derived macrophages, as assessed by both mRNA and protein levels. Consequently, hepatocyte cholesterol uptake and peripheral cholesterol efflux were both stimulated [47].

Sex-steroids also reduce HDL levels via HL, an enzyme that is remarkably sensitive to sex-steroids. HL catalyzes the hydrolysis of phospholipids on the surface of HDL, resulting in the conversion of HDL ₂ to the smaller, denser HDL ₃, which is a better substrate for the liver, thereby increasing the clearance of HDL. Administration of exogenous testosterone resulted in an increase in HL activity when administered at supraphysiologic doses to eugonadal or hypogonadal men as a substitution therapy [48,49]. Less is known about the regulation of HL by endogenously derived androgens. Likewise, data on the androgenic effect on HL in women are sparse. A study conducted in women with PCOS failed to demonstrate significant correlation between testosterone levels and HL activity [50].

Androgens, through interaction with the AR, decrease the catabolic removal of LDL by attenuating estrogen receptor (ER)-mediated induction of low density lipoprotein receptor (LDLR) activity [51]. This repression does not appear to result from the general suppression of transcription, because ligand-activated ARs have no effect on LDLR in the absence of ER. The mechanism of interaction between the two receptors has not been elucidated [52]. One potential mechanism could be that AR directly interacts with ER, thus blocking ER activation. Another possibility is the existence of a cofactor shared by AR and ER, whereby dominance of AR prohibits the activation of ER-induced genes [52].

The hormonal control of LPL in adipose tissues is complex, involving several hormones, with regulation occurring at the transcriptional and post-transcriptional levels [53]. Although it is well documented that sex steroid hormones regulate LPL activity, it is not clear whether the regulation is direct or indirect, and if direct, whether the regulation is genomic or nongenomic.

Androgens are also involved in the regulation of human LPL activity. In obese women, postprandial LPL activity correlated positively with plasma-free testosterone [54], whereas in adipose tissue of women with PCOS an inverse relation between testosterone concentration and LPL activity was demonstrated [55].

Anderson et al. [56] investigated the effect of androgens on LPL activity in cultured subcutaneous abdominal adipocytes from women. Dihydrotestosterone (DHT) stimulated LPL protein levels in these cells and flutamide, an androgen receptor antagonist, blocked the DHT stimulation of LPL protein expression. However, the complexity of the antiandrogens on lipid aberrations in PCOS should be further examined, because flutamide administration has led to contradictory results in lipid profiles of women with PCOS [20,57].

Insulin resistance

Clinical observations confirm the association of IR and dyslipidemia in PCOS. PCOS women with IGT or Diabetes Mellitus type 2 (DM2) had a significantly greater prevalence of lipid abnormalities (88%) than did women with PCOS with normal glucose tolerance (58%). Additionally, 81% of insulin resistant PCOS patients demonstrated lipid abnormalities, compared with 65% of those with normal insulin sensitivity [6].

Hepatic overproduction of apoB-containing VLDL seems to be crucial among the suggested mechanisms linking IR and hypertriglyceridemia. Aberrations of apoB metabolism appear to contribute significantly to hepatic overproduction of VLDL. The presence of excess triglycerides and, to a lesser extent, of cholesterol in combination with an increased expression of microsomal triglyceride protein (MTP) favors the secretion of apoB and subsequently the production of VLDL. Insulin acutely diminishes MTP mRNA and protein levels [58]. Inhibition of MTP gene transcription by insulin is mediated through the mitogen-activated protein kinase (MAPK erk) cascade, but not through the PI3-K pathway [59]. MTP expression is increased in an animal model of chronic hyperinsulinemia and insulin resistance [60], supporting the notion that MTP overexpression might be involved in insulin resistance-associated VLDL overproduction. Decreased clearance of triglyceride-rich proteins is another possible mechanism of dyslipidemia in PCOS.

Women with PCOS have significantly lower levels of HDL-cholesterol, a strong metabolic predictor of coronary heart disease [26,32]. By contrast, other investigators reported higher than normal HDL-cholesterol levels in PCOS subjects, although this difference was not significant after adjusting for other variables, such as body mass index (BMI) and fasting insulin [6]. In insulin-resistant states, low HDL levels are frequently associated with hypertriglyceridemia, although there are exceptions.

In summary, PCOS, a complex heterogeneous entity, is associated with an atherogenic lipoprotein profile, characterized by elevated triglyceride-rich lipoproteins, increased small dense LDL and depressed HDL. Insulin resistance is classically related to these changes and hyperandrogenemia might contribute to low HDL levels by stimulating hepatic lipase activity. Dyslipidemia is one of the most perplexing metabolic consequences, and, in conjunction with IR, increases the risk for diabetes and cardiovascular disease in women with the syndrome. Considering the interaction of adipocytes with almost each cell in the body, future research should also take into consideration the role of macrophages [61,62], inflammation [63] and oxidative stress [64] in dyslipidemia.

Dyslipidemia in PCOS shares a common pattern with the metabolic syndrome; however, the clinical significance of this dyslipidemia has not been fully elucidated and has not been taken into consideration in common therapeutic approaches. Decreases in HDL (and in subfractions of HDL ₂), and elevations of triglycerides, VLDL, LDL and TC, as well as qualitative disorders of the LDL have all been described in PCOS. Dyslipidemia in PCOS occurs within a cluster of several interrelated pathological modalities, including obesity, hyperinsulinemia and hyperandrogenemia. Despite the difficulties in defining the cause-and-effect relationship between these factors, it seems that each one has independent, as well as interrelated, effects on the abnormal lipid profile in PCOS.

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URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276007001117

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The pathophysiology of dyslipidemia (i.e., low HDL-C phenotype and elevated plasma TG levels) in obesity is close to that previously described in diabetic subjects. Briefly, obesity is accompanied by an overproduction of VLDL by the liver due to the high flux of nonesterified fatty acids (NEFA) from adipose tissue to the liver.

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FISIOPATOLOGIA
TITULO:  Importancia de los anticuerpos monoclonales PCSK9: nuevos enfoques para la terapia de la hipercolesterolemia
AÑO: 2016
AUTOR: Neumann CL
RESULTADO:
La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es aparentemente una proteína importante en el metabolismo del LDL-C. Está, en particular, involucrado en la regulación de la degradación del receptor LDL (LDL-R). La eficacia de explotar este modo de acción de PCSK9 para abordar el trastorno lipometabólico grave se descubrió relativamente tarde. Mientras que los primeros informes sobre mutaciones en secuencias génicas del LDL-R o de la apolipoproteína B100 se publicaron a finales de los años 70 y 80 del siglo XX, el grupo de trabajo de Abifadel et al. Descubrió en 2003, primero en 2 familias francesas, una mutación en la secuencia del gen PCSK9 relacionada, entre otras cosas, con niveles elevados de LDL-C.

Hasta la fecha, solo se conocen unas pocas mutaciones adicionales de PCSK9.  En el seguimiento de los hallazgos, se realizaron con éxito numerosas investigaciones experimentales en células y animales, dilucidando la función exacta de PCSK9 con respecto al LDL-R. PCSK9 se genera intracelularmente, independientemente de LDL-R y se emite a la superficie celular. Una vez que PCSK9 se ha separado de la superficie, se une directamente al LDL-R libre. Si mediado por la apolipoproteína B100, una molécula de LDL-C se une al receptor, el complejo resultante que incluye PCSK9 se internaliza (endocitosis). A través de rutas de transporte, el endosoma se fusiona con uno o más lisosomas de tal manera que no solo los constituyentes de la molécula de LDL-C se descomponen por completo, sino que también se descompone el LDL-R internalizado. En caso de una elevación genéticamente causada de PCSK9, la concentración de LDL-R en la membrana se reduce significativamente, lo que resulta en un aumento de LDL-C en suero.

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Significance of Monoclonal PCSK9-Antibodies - New Approaches to the Therapy of Hypercholesterolemia

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Increased concentrations of low-density-lipoprotein (LDL)-cholesterol (LDL-C) and lipoprotein a (Lp(a)) are scientifically accepted, independent risk factors for the development of atherosclerosis. The complications of atherosclerosis occur early and more frequently. They are strongly linked with li…

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Fisiopatología
El manejo de la HF heterocigota incluye la reducción de los niveles de lipoproteínas de baja densidad en un 50 % o más desde el inicio con dosis altas de estatinas y otros agentes reductores de lípidos.

Los defectos en los genes que codifican el receptor de LDL, la apolipoproteína B o la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) conducen en última instancia a una depuración deficiente del colesterol LDL del plasma. Los receptores de lipoproteínas de baja densidad, que se encuentran principalmente en las membranas celulares de los hepatocitos, son responsables de la captación de partículas de LDL y, por lo tanto, de la eliminación del colesterol del plasma. La apolipoproteína B es la proteína unida a LDL que se une al receptor de LDL. Finalmente, PCSK9 es responsable de la degradación de los receptores de LDL; por lo tanto, los defectos genéticos que conducen a niveles elevados de PCSK9 darán como resultado una disminución de los receptores de LDL en los hepatocitos y, por lo tanto, hiperlipidemia. Una sola copia del gen defectuoso (heterocigoto) conduce a una acumulación moderada de LDL en plasma, mientras que 2 copias del mismo gen defectuoso (homocigoto) o 2 mutaciones coexistentes (heterocigoto compuesto) conducen a una acumulación extensa debido a la eliminación mínima o nula del colesterol LDL.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC4721838/

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Review of diagnosis, screening, and treatment

Ricky D. Turgeon, ACPR PharmD

Arden R. Barry, PharmD ACPR

Glen J. Pearson, PharmD FCSHP

Abstract

Objective

To summarize the pathophysiology, epidemiology, screening, diagnosis, and treatment of familial hypercholesterolemia (FH).

Quality of evidence

A PubMed search was conducted (inception to July 2014) for articles on pathophysiology, screening, diagnosis, and management of FH, supplemented with hand searches of bibliographies of guidelines and reviews. A supporting level of evidence for each recommendation was categorized as level I (randomized controlled trial or systematic review of randomized controlled trials), level II (observational study), or level III (expert opinion). The best available evidence is mostly level II or III.

Main message

Familial hypercholesterolemia affects 1 in 500 Canadians. Risk of a coronary event is high in these patients and is underestimated by risk calculators (eg, Framingham). Clinicians should screen patients according to guidelines and suspect FH in any patient with a premature cardiovascular event, physical stigmata of hypercholesterolemia, or an elevated plasma lipid level. Physicians should diagnose FH using either the Simon Broome or Dutch Lipid Network criteria. Management of heterozygous FH includes reducing low-density lipoprotein levels by 50% or more from baseline with high-dose statins and other lipid-lowering agents. Clinicians should refer any patient with homozygous FH to a specialized centre.

Conclusion

Familial hypercholesterolemia represents an important cause of premature cardiovascular disease in Canadians. Early identification and aggressive treatment of individuals with FH reduces cardiovascular morbidity and mortality.

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disorder that produces elevations in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol.1 High levels of circulating LDL lead to the rapid development of atherosclerosis early in life, which results in the premature development of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). In practice, clinicians underrecognize FH and frequently only make the diagnosis once patients present with an ASCVD event at a young age. Patients with FH require aggressive treatment, often with multiple pharmacologic agents, to reduce their levels of circulating LDL cholesterol in order to curtail ASCVD risk. In this review, we aim to summarize the pathophysiology, epidemiology, screening, diagnosis, and treatment of FH.

Quality of evidence

We conducted a PubMed search (inception to July 2014), supplemented with hand searches of bibliographies of clinical practice guidelines, position papers, and reviews. Recommendations from Canadian authorities, when available, were prioritized. Recommendations were rated from levels I to III: level I evidence included 1 or more properly conducted randomized controlled trials (RCTs) or systematic reviews of RCTs with or without meta-analysis; level II evidence included 1 or more controlled observational studies (cohort, case-control, or other relevant epidemiologic studies); and level III evidence included all opinion-based statements with no empiric supporting evidence.

Main message

Pathophysiology and epidemiology. Genetic mutations cause FH.3 Defects in the genes that code for the LDL receptor, apolipoprotein B, or proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) ultimately lead to impaired clearance of LDL cholesterol from the plasma. Low-density lipoprotein receptors, found primarily on hepatocyte cell membranes, are responsible for uptake of LDL particles and thus removal of cholesterol from plasma. Apolipoprotein B is the LDL-bound protein that binds to the LDL receptor. Finally, PCSK9 is responsible for the degradation of LDL receptors; thus, genetic defects leading to elevated PCSK9 levels will result in decreased LDL receptors on hepatocytes, and thus hyperlipidemia. A single copy of the defective gene (heterozygous) leads to moderate accumulation of plasma LDL, whereas 2 copies of the same defective gene (homozygous) or 2 coexisting mutations (compound heterozygous) lead to extensive accumulation due to minimal or no LDL cholesterol clearance. Clinically, patients with heterozygous FH (HeFH) typically have an LDL plasma concentration of 5 to 13 mmol/L, whereas patients with homozygous FH (HoFH) have an LDL level well above 13 mmol/L.4

Approximately 1 in 500 Canadians has HeFH. Prevalence of FH varies based on ethnic background, with higher rates among Québécois French Canadians (1 in 270), Lebanese (1 in 85), Afrikaners (1 in 72), and Ashkenazi Jews (1 in 67).5 Homozygous FH, the more severe form, affects approximately 1 out of every 1 million individuals.5

Complications and prognosis. Without early and aggressive treatment, FH manifests as premature ASCVD events, often affecting the coronary arteries. Patients with untreated HeFH tend to experience a first coronary event 20 or more years earlier than the general population (mean age 42 vs 64).6 Consequently, their cumulative risk of a coronary event by age 50 is up to 44% in men and 20% in women. This cardiovascular risk is far greater than that predicted by cardiovascular risk calculators (eg, Framingham risk score), and therefore these calculators should not be used in patients with FH.8 Untreated HoFH is associated with an even worse prognosis, with many patients experiencing coronary events in childhood or adolescence.

Lipid screening. Table 1 provides a summary of the recommendations on screening for FH. The Canadian Cardiovascular Society (CCS) dyslipidemia guidelines and FH position statement recommend universal screening of plasma lipids in all men 40 years of age or older and all women 50 years of age or older or after menopause. Furthermore, they recommend screening individuals with conditions that increase their risk of cardiovascular disease (eg, those who have hypertension, diabetes mellitus, chronic kidney disease, or who are current smokers) regardless of age.

Table 1.

RECOMMENDATIONS

LEVEL OF EVIDENCE

Screening and diagnosis of FH

Who should be screened?

* In adults, screen plasma lipid levels in all men aged ≥ 40 y and all women aged ≥ 50 y or after menopause

III

* In pediatric patients, consider routine universal screening of plasma lipid levels at age 11 y or as early as 12 mo in children with a first-degree family history of ASCVD or FH

III

* Once an FH proband has been identified, perform cascade screening on their relatives

II

When should FH be suspected?

* Any patient with premature ASCVD, physical stigmata of hypercholesterolemia, or a plasma LDL level of ≥ 5 mmol/L should be suspected of having FH

II

How should the diagnosis of FH be confirmed?

* In patients with hypercholesterolemia, rule out secondary causes such as medical conditions (eg, hypothyroidism, diabetes mellitus, nephrotic syndrome, obstructive liver disease), drugs (eg, corticosteroids, diuretics), excess alcohol consumption, very poor diet, and sedentary lifestyle

III

* Diagnose FH using the Simon Broome Register or the Dutch Lipid Network criteria

II

Management

Management of FH

* Do not use cardiovascular risk calculators (eg, Framingham risk score) in patients with FH, as these do not reflect the true risk of ASCVD

II

* Consider enrolling patients with FH in the Canadian FH Registry* by referring them to a participating clinician or centre

III

* Aggressively manage traditional ASCVD risk factors, such as cessation of tobacco use and treatment of hypertension and diabetes

II

Management of HeFH

* Reduce LDL level by ≥ 50% from baseline

III

* Use high-dose statin as first-line therapy

II

* In patients who fail to achieve a ≥ 50% reduction in LDL levels with maximally tolerated statin therapy, add other LDL-lowering agents, such as ezetimibe, bile-acid sequestrants (eg, cholestyramine, colesevelam), fibrates, or niacin

II

Management of HoFH

* Refer patients with HoFH to a specialized centre

III

For pediatric screening, guidelines released by the National Heart Lung and Blood Institute recommend routine universal screening of plasma lipids at 11 years of age, or as early as 12 months in children with a first-degree family history of ASCVD or FH.11 As atherosclerosis begins early in life for individuals with FH (especially in HoFH), childhood screening is intended to facilitate early identification and treatment. Despite the theoretical benefits of the National Heart Lung and Blood Institute screening program, there are complex logistical challenges in implementation, as well as limited data for the optimal time to initiate treatment, which have stimulated controversy.12

Once a proband (or index case) of FH has been identified, the CCS position statement on FH recommends further "cascade screening."1 This involves the screening of first-degree relatives of individuals with confirmed FH to identify undiagnosed cases. If a relative is found to have FH, their relatives should also be screened, and so forth. This strategy is based on the autosomal dominant inheritance pattern of FH. Individuals who are first-, second-, and third-degree relatives of an individual with HeFH will have a 50%, 25%, and 12.5% likelihood, respectively, of also having FH. On average, cascade screening identifies 8 new cases of FH for every proband.13 A number of countries have initiated different variations of cascade screening, which have demonstrated favourable cost-effectiveness.14 Patients can be enrolled into the Canadian FH registry through referral to a participating clinician or centre. Information can be obtained from the FH Canada website (www.fhcanada.net/fh-canada-registry).

Diagnosis. In practice, clinicians frequently miss FH. Of the estimated 83 500 individuals with FH in Canada, only approximately 5% have received an appropriate diagnosis. Clinicians should suspect FH in any patient with a premature cardiovascular event, physical stigmata of hypercholesterolemia (ie, arcus senilis, xanthoma, or tendinous xanthoma) or a plasma LDL level of 5 mmol/L or higher.15

Once hypercholesterolemia is identified, physicians should rule out secondary causes, such as medical conditions (eg, hypothyroidism, diabetes mellitus, nephrotic syndrome, obstructive liver disease), drugs (eg, corticosteroids, diuretics), excess alcohol consumption, very poor diet, and a sedentary lifestyle ( Table 1 ).

The CCS position statement on FH recommends making the diagnosis of FH using 1 of 2 score-based diagnostic criteria: the Simon Broome Register or the Dutch Lipid Network criteria ( Table 2 ). Both sets of diagnostic criteria perform reasonably well with no clear criterion standard.17 The diagnosis of FH does not require genetic testing, as approximately 1 in 5 patients with a clinical diagnosis of HeFH have negative test results for all currently known genetic mutations.

Table 2.

DIAGNOSTIC CRITERIA

DESCRIPTION

DIAGNOSIS

Simon Broome Register

DNA mutation consistent with FH (category A)

Lipid panel (category B): in adults, a TC level of > 7.5 mmol/L or LDL level of > 4.9 mmol/L; in pediatric patients, TC level of > 6.7 mmol/L or LDL level of > 4.0 mmol/L

Tendinous xanthoma in the patient or any first- or second-degree relative (category C)

Family history of myocardial infarction (category D): age < 60 y in first-degree relative; age < 50 y in second-degree relative

Family history of a TC level of > 7.5 mmol/L in a first- or second- degree relative (category E)

Definite FH:

Category A

Category B + category C

Probable FH:

Dutch Lipid Network

History and physical characteristics:

Personal history of CAD, or first-degree relative < 18 y with LDL values > 95th percentile or with tendinous xanthoma or arcus senilis (2 points)

Personal history of premature cerebral or peripheral vascular disease or first-degree adult relative with premature CAD or LDL values > 95th percentile (1 point)

Tendinous xanthoma (6 points)

Arcus senilis at age < 45 y ( 4 points)

LDL levels:
Genetic testing:
Definite FH:
Probable FH:
Possible FH:

Treatment. Despite the high ASCVD risk associated with FH, as many as 50% of patients with a proper diagnosis fail to receive adequately aggressive treatment, possibly owing to an underappreciation of the magnitude of the risk. The primary goal for the treatment of FH is to reduce mortality and ASCVD events, which is achieved by reducing plasma LDL levels.1,20,21

Although there is no evidence to support any specific LDL target in this population, guidelines generally recommend a reduction of 50% or more from baseline,1,20,21 similar to recommendations for the general population.8 Dietary modifications are important to lower LDL levels; however, it is not possible for most FH patients to achieve their lipid level targets without additional interventions.22 Management of traditional ASCVD risk factors, such as cessation of tobacco use and treatment of hypertension and diabetes, are crucial in FH patients owing to their high baseline ASCVD risk.23

In terms of the pharmacotherapeutic management of HeFH, high-dose statins are first-line therapy. In an RCT of patients with HeFH, treatment with 80 mg of atorvastatin daily reduced LDL levels by an average of 50% from baseline,24 similar to results obtained in the population without FH.25 Beyond LDL reduction, evidence supporting a reduction in clinically relevant outcomes with statin therapy (or any lipid-lowering therapy) in HeFH is primarily observational. One cohort study demonstrated that a moderate dose of statin therapy (eg, 40 mg of atorvastatin daily) reduced the 10-year risk of coronary heart disease from 60% to 10% (adjusted hazard ratio 0.18, 95% CI 0.13 to 0.25).19 Furthermore, patients with HeFH taking statin therapy had an ASCVD risk that was only slightly higher than an age-matched sample of the general population (6.7 vs 4.1 events per 1000 patient-years). Other studies show similar improvements in prognosis with statin treatment.

In patients who fail to achieve a 50% or greater reduction in LDL levels with maximally tolerated statin therapy, the CCS position statement on FH recommends adding other LDL-lowering agents.1 Ezetimibe lowers LDL levels by an additional 15% to 20% and generally has few adverse effects when combined with statin therapy. The Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial (known as the ENHANCE trial), which enrolled patients with HeFH, had insufficient power to detect changes in clinically relevant outcomes.28 The largest ezetimibe RCT, IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), evaluated the use of ezetimibe in addition to 40 mg of simvastatin daily in 18 144 postacute coronary syndrome patients with LDL levels of 1.3 to 3.2 mmol/L.29 In this secondary prevention population without FH, the addition of ezetimibe to statin therapy reduced the absolute risk of cardiovascular events- primarily nonfatal myocardial infarction or stroke-by 2% over the course of 7 years, with no increased risk of adverse events. The strong pathologic role of LDL levels in the development of ASCVD in FH would predict similar relative benefit in this population.

Additional options include bile-acid sequestrants (eg, cholestyramine, colesevelam), fibrates, or niacin.20 Bile-acid sequestrants and niacin are often poorly tolerated owing to gastrointestinal adverse effects and skin flushing, respectively. Clinicians must use caution when combining a fibrate or niacin with statin therapy owing to the increased risk of myopathies. Finally, PCSK9 inhibitors such as evolocumab might provide additional options to further lower LDL levels in the future, pending Health Canada approval. Table 3 summarizes the new lipid-lowering agents for the treatment of HoFH.

Table 3.

LIPID-LOWERING AGENT

CHARACTERISTICS

AVAILABILITY IN CANADA

MECHANISM

DOSING REGIMEN

MEAN LDL REDUCTION FROM BASELINE

CLINICAL OUTCOME EVIDENCE

CONTRAINDICATIONS

ADVERSE EFFECTS

POTENTIAL DRUG INTERACTIONS

Lomitapide*

Yes (approved February 4, 2014)

An MTP inhibitor that prevents assembly of VLDL thereby reducing LDL levels

5-60 mg orally once daily

38%-50%

None

Pregnancy; chronic bowel disease (eg, IBD, malabsorption); moderate or severe hepatic impairment; use of a moderate or strong CYP 3A4 inhibitor; coadministration with simvastatin ≥ 40 mg/d

Gastrointestinal intolerance, liver enzyme elevations, hepatic steatosis

Inhibits CYP 3A4 (eg, interacts with atorvastatin, lovastatin, simvastatin, warfarin)

Inhibits P-glycoprotein (eg, interacts with colchicine, dabigatran, digoxin)

CYP 3A4 substrate

Mipomersen †

No

An antisense oligonucleotide targeted against Apo B mRNA, which prevents synthesis of Apo B thereby decreasing LDL levels

200 mg SC once weekly

25%

None

Moderate or severe hepatic impairment

Injection-site reaction, flulike symptoms, liver enzyme elevations, hepatic steatosis

None known

PCSK9 inhibitors (alirocumab, bococizumab, evolocumab) ‡

No

A PCSK9 inhibitor that prevents the breakdown of LDL receptors thereby enhancing LDL elimination

75-150 mg of alirocumab SC every 2 wk

150 mg of bococizumab SC every 2 wk

140 mg of evolocumab SC every 2 wk or 420 mg SC every 4 wk

48%-65% for HeFH; 23% for HoFH

None

None known

Injection-site reaction; musculoskeletal symptoms

None known

Limited data exist for the treatment of HeFH in children. Randomized controlled trials of lipid-lowering agents in pediatric patients have thus far demonstrated an LDL reduction consistent with that seen in adults but, owing to limited enrollment and follow-up, have not demonstrated an effect on clinical outcomes. In general, the management of pediatric patients with HeFH is similar to treatment of adults.

The management of HoFH requires specialist care with aggressive pharmacologic lipid-lowering treatment, as well as lipoprotein apheresis in select patients.1 Lipoprotein apheresis is an expensive procedure that involves extracorporeal filtering of lipoproteins from blood, generally performed over a few hours on a weekly or twice-monthly basis. As with HeFH, statins and ezetimibe are first- and second-line therapy, with bile-acid sequestrants, fibrates, and niacin used less frequently. Two new agents, lomitapide and mipomersen ( Table 3 ), show promise in the treatment of HoFH. In 2014, Health Canada approved lomitapide for use in HoFH, whereas mipomersen is not yet commercially available in Canada. There might also be a future role for PCSK9 inhibitors in the treatment of HoFH patients.

Conclusion

Familial hypercholesterolemia is an underrecognized and undertreated cause of cardiovascular disease. Clinicians should screen patients for FH and diagnose it according to CCS recommendations. Core management of HeFH relies on aggressive pharmacologic lipid lowering and ASCVD risk factor management. Clinicians should refer all patients with HoFH to a specialized centre for aggressive lipid lowering. New and upcoming pharmacologic agents offer additional options for lipid lowering.

Notes

EDITOR'S KEY POINTS

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disorder that produces elevations in low-density lipoprotein (LDL) cholesterol. It is an underrecognized and undertreated cause of cardiovascular disease.

The primary goal for the treatment of FH is to reduce mortality and atherosclerotic cardiovascular disease events, which is achieved by reducing plasma LDL levels. Although there is no evidence to support any specific LDL target in this population, guidelines generally recommend a reduction of 50% or more from baseline. Dietary modifications are important to lower LDL levels; however, additional interventions are required to achieve target lipid levels.

Patients with FH require aggressive treatment, often with multiple pharmacologic agents, as well as atherosclerotic cardiovascular disease risk factor management (eg, tobacco use, hypertension).

Footnotes

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This article has been peer reviewed.

La traduction en français de cet article se trouve à www.cfp.ca dans la table des matières du numéro de janvier 2016 à la page e4.
Contributors
All authors contributed to the literature review, analysis, and interpretation, and to preparing the manuscript for submission.
Competing interests
None declared

References

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Articles from Canadian Family Physician are provided here courtesy of College of Family Physicians of Canada

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Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment

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Review of diagnosis, screening, and treatment Ricky D. Turgeon, ACPR PharmD Arden R. Barry, PharmD ACPR Glen J. Pearson, PharmD FCSHP To summarize the pathophysiology, epidemiology, screening, diagnosis, and treatment of familial hypercholesterolemia (FH). A PubMed search was conducted (inception to July 2014) for articles on pathophysiology, screening, diagnosis, and management of FH, supplemented with hand searches of bibliographies of guidelines and reviews.

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https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=15772
TITULO:

Aspectos fisiopatológicos del síndrome metabólico

El síndrome metabólico (SM) es una condición frecuente con asociación importante al desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria (EAC). La elevación de triglicéridos (TG) y los valores bajos de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) se asocian con frecuencia y constituyen la dislipidemia de los pacientes con SM. Este perfil lipoproteico anormal es un factor de riesgo mayor para la enfermedad cardiovascular prematura. En esta revisión breve se discuten nuevos datos sobre la estructura y función de las HDL en la dislipidemia del SM. Aunque nuestro conocimiento del vínculo entre el C-HDL y la EAC se inició con la observación de la relación inversa entre los valores de C-HDL y el riesgo de EAC, la información reciente señala una participación importante de la función de las HDL en la patogenia de la aterosclerosis, más allá de los valores de C-HDL. Las partículas de HDL son heterogéneas en estructura, metabolismo intravascular y actividad antiaterogénica. La reducción de C-HDL presente en el SM, frecuentemente se asocia a partículas de HDL con distribución anormal de sus subclases, composición química alterada, reducción en sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes y con menor capacidad para promover el eflujo de colesterol. La deficiencia en el número de partículas y la disminución de su actividad antiaterogénica favorecen la aterosclerosis acelerada. Estos datos justifican el énfasis actual en el C-HDL bajo como un factor de riesgo importante en la prevención y tratamiento de la EAC. Las interrupciones farmacológicas que aumentan los valores de C-HDL también pueden mejorar la calidad y las actividades biológicas de las partículas de HDL. Se investigan actualmente los fibratos, el ácido nicotínico, los inhibidores de la proteína que gastan ésteres de colesterol y las HDL reconstituidas. Los pacientes con SM representan un grupo de alto riesgo que se beneficiarán particularmente con el tratamiento para aumentar el C-HDL.

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09-fisiopatologicas.pdf (cardiol.br)
TITULO: Bases fisiopatológicas de dislipidemia e hipertensión / Dislipidemia e hipertensión: fisicopatología
AUTOR: Marte, Ana Paula; Santos, Raúl Dias
TIPO DE ESTUDIO: Revisión sistemática
CONCLUSIÓN: La evidencia sugiere que la hipercolesterolemia contribuye a la progresión de la hipertensión arterial a través de la activación del sistema innina-angiotensina,la reducción de la disponibilidad de óxido nítrico y la disfunción endotelial. Otros mecanismos descritos son la sensibilidad a la sal, lasecreción de sustancias vasoactivas y el enriquecimiento de las membranas celulares con exceso de colesterol. Estos mecanismos actúan sinérgicamente en la exacerbación del proceso ateoesclerótico. Se debe lograr la optimización terapéutica en el control de la presión arterial y la reducción de los niveles de colesterol, especialmente en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

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Bases fisiopatológicas da dislipidemia e hipertensão arterial | Rev. bras. hipertens;14(4): 252-257, out.-dez. 2007. ilus | LILACS

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Bases fisiopatológicas da dislipidemia e hipertensão arterial / Dislipidemia and hypertension: physicopatology