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Apresentação do Padlet - Águas Farmacêuticas

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Apresentação do Padlet - Águas Farmacêuticas

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Olá, aproveite todo conteúdo disponível neste padlet.

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Tipo de água,  características,  parâmetros e aplicações. 

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Tipo de água,  características,  parâmetros e aplicações. 

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Tecnologia de desinfecção ultravioleta e ozônio 

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Tecnologia de desinfecção ultravioleta e ozônio 

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Tecnologia industrial - Central de produção de água farmacêutica PW e WFI 300 CEDI HS

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Tecnologia industrial - Central de produção de água farmacêutica PW e WFI 300 CEDI HS

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Central de produção de água farmacêutica PW e WFI 300 CEDI HS

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CAPÍTULO II

ESPECIFICAÇÕES DE QUALIDADE DA ÁGUA

Seção I
Água Potável
Art. 532. A água potável deve ser fornecida sob pressão positiva contínua em um sistema de encanamento sem quaisquer defeitos que possam levar à contaminação de qualquer produto.
Art. 533. Devem ser realizados testes periodicamente para confirmar que a água atende aos padrões exigidos para água potável.

Seção II
Água Purificada
Art. 534. A água purificada deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.
Art. 535. O sistema de purificação de água deve ser projetado de forma a evitar a contaminação e proliferação microbiológicas.

Seção III
Água para Injetáveis
Art. 536. A água para injetáveis deve cumprir com as especificações das farmacopéias aceitas pela ANVISA.
Art. 537. A água para injetáveis deve ser utilizada em preparações de produtos estéreis.
Parágrafo único. A água para injetáveis também deve ser utilizada no enxágüe final após limpeza de equipamentos e componentes que entram em contato com produtos estéreis.
Art. 538. O vapor, quando entrar em contato com um produto estéril em seu recipiente final ou em equipamentos para preparação de produtos estéreis, deve atender às especificações para água para injetáveis, quando condensado.

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ADVERTÊNCIA Este texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art.

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CAPÍTULO III
MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA

Seção I
Considerações Gerais
Art. 539. O método escolhido de purificação da água, ou seqüência de etapas de purificação, deve ser apropriado à aplicação em questão.
Parágrafo único. Os seguintes itens devem ser considerados ao selecionar o método de tratamento da água:
I - a especificação da qualidade da água;
II - o rendimento ou eficiência do sistema de purificação;
III - a qualidade da água de alimentação e as alterações sazonais; e
IV - a confiabilidade e a robustez dos equipamentos de tratamento de água em funcionamento.
Art. 540. As especificações para os equipamentos de purificação da água, sistemas de armazenamento e distribuição devem considerar os seguintes itens:
I - risco de contaminação a partir de lixívias de materiais de contato;
II - impacto adverso de materiais de contato adsorvíveis;
III - projeto que permita a sanitização do sistema, quando exigido;
IV - resistência à corrosão;
V - ser livre de vazamentos;
VI - configuração para evitar a proliferação microbiológica;
VII - tolerância a agentes de limpeza e sanitização (térmicos e/ou químicos);
VIII - capacidade do sistema e exigências de produção; e
IX - instalação de todos os instrumentos, pontos de amostragem necessários para permitir que todos  os parâmetros críticos do sistema sejam monitorados.
Art. 541. O projeto, a configuração e o desenho dos equipamentos de purificação da água e dos sistemas de armazenamento e distribuição também devem considerar as seguintes variáveis físicas:
I - espaço disponível para a instalação;
II - cargas estruturais sobre os prédios;
III - possibilidade de acesso adequado para manutenção; e
IV - capacidade de manusear produtos químicos de regeneração e sanitização química com segurança.

Seção II
Produção de Água Potável
Art. 542. A qualidade da água potável deve ser monitorada de forma rotineira.
§ 1º Devem ser realizados testes adicionais, caso haja qualquer alteração na fonte da água bruta, nas técnicas de tratamento ou na configuração do sistema.
§ 2º Se a qualidade da água potável mudar significativamente, o uso direto dessa água em processos farmacêuticos, ou como água de alimentação para etapas posteriores de tratamento, deve ser revisto e o resultado da revisão deve ser documentado.
Art. 543. Nos casos em que a água potável for derivada de um sistema próprio para o tratamento de água bruta, as etapas de tratamento da água utilizadas e a configuração do sistema devem ser documentadas.
Parágrafo único. As alterações no sistema ou em seu funcionamento não devem ser realizadas até que se conclua a revisão e a alteração seja aprovada pela Garantia da Qualidade.
Art. 544. Nos casos em que a água potável é armazenada e distribuída, os sistemas de armazenamento devem permitir a manutenção da qualidade da água antes do seu uso.
§ 1º Após qualquer armazenamento, devem ser realizados testes de acordo com uma metodologia definida.
§ 2º Quando a água é armazenada, o seu uso deve garantir uma renovação suficiente para prevenir estagnação.
Art. 545. O equipamento e os sistemas utilizados para produzir água potável devem permitir a drenagem e sanitização.
Parágrafo único. Os tanques de armazenamento devem ser fechados com respiradores protegidos adequadamente e devem permitir a inspeção visual, drenagem e sanitização.

Seção III
Produção de Água Purificada
Art. 546. Os seguintes itens devem ser considerados ao configurar um sistema de purificação de água:
I - a qualidade da água de alimentação e sua variação sazonal;
II - a especificação exigida de qualidade da água;
III - a seqüência exigida de etapas de purificação;
IV - a extensão exigida do pré-tratamento para proteger os passos finais de purificação;
V - a otimização do desempenho, incluindo rendimento e eficiência da unidade de tratamento;
VI - a localização adequada dos pontos de amostragem, de forma a evitar contaminação; e
VII - a adoção de instrumentos para medida de alguns parâmetros do sistema, por exemplo: fluxo, pressão, temperatura, condutividade, pH e carbono orgânico total.
Art. 547. Deve ser feita a avaliação periódica de possíveis contaminações microbiológicas de filtros de areia, filtros multi-meios, leitos de carvão ativado e abrandadores, no caso da existência destes.
§ 1º Devem ser adotadas medidas para o controle de contaminação, como retrolavagem, sanitização química ou térmica e regeneração freqüente, de forma a evitar a contaminação do sistema e formação de biofilmes.
§ 2º Deve-se considerar a possibilidade de todos os componentes de tratamento da água serem mantidos com fluxo contínuo para inibir o crescimento de microorganismos.
Art. 548. Devem ser adotados mecanismos de controle microbiológico e sanitização para os sistemas de água purificada mantidos em temperatura ambiente, pois esses são particularmente suscetíveis à contaminação microbiológica, principalmente quando os equipamentos ficarem estáticos durante períodos de pouca ou nenhuma demanda de água.

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ADVERTÊNCIA Este texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art.

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CAPÍTULO V

CONSIDERAÇÕES OPERACIONAIS

Seção I
Qualificação
Art. 561. Todos os sistemas de água para uso farmacêutico são considerados sistemas críticos de qualidade e de impacto direto, portanto devem ser qualificados.
Art. 562. O processo de qualificação deve seguir procedimentos previamente escritos e aprovados. Os dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovação.
Art. 563. Devem ser consideradas no processo de qualificação possíveis variações sazonais que venham a afetar a qualidade da água para uso farmacêutico.
Seção II
Monitoramento Contínuo do Sistema
Art. 564. Após a conclusão da qualificação do sistema de água, deve ser realizada revisão dos dados obtidos, adotadas ações corretivas e adequação dos procedimentos operacionais, caso necessário. Após a revisão, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina.
Art. 565. O monitoramento deve incluir uma combinação de monitoramento online de parâmetros de processo, bem como testes offline para verificação do atendimento às especificações químicas e microbiológicas.
§ 1º As amostras offline devem ser coletadas de pontos de uso e pontos específicos de amostragem.
§ 2º As amostras dos pontos de uso devem ser coletadas de forma similar à adotada quando a água está sendo utilizada.
Art. 566. Devem ser realizados testes para garantir o cumprimento da especificação farmacopéica.
Art. 567. Deve ser realizada análise de tendência dos dados de monitoramento.

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ADVERTÊNCIA Este texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art.

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CAPÍTULO VI

MANUTENÇÃO DE SISTEMAS DE ÁGUA
Art. 568. Deve ser estabelecido um programa de manutenção do sistema de água, que considere os seguintes itens:
I - freqüência definida para equipamentos e instrumentos do sistema;
II - programa de calibração;
III - procedimentos para tarefas específicas;
IV - controle das peças a serem utilizadas;
V - cronograma e instruções de manutenção;
VI - registro, revisão e aprovação do serviço executado; e
VII - registro e revisão de problemas e falhas durante a manutenção.

CAPÍTULO VII
REVISÕES DO SISTEMA
Art. 569. Os sistemas de água (água purificada e água para injetáveis) devem ser revisados em intervalos regulares adequados.
§ 1º A equipe de revisão deve incluir representantes das áreas de engenharia, garantia da qualidade, operações e manutenção.
§ 2º A revisão deve considerar tópicos tais como:
I - mudanças realizadas desde a última revisão;
II - desempenho do sistema;
III - confiabilidade;
IV - tendências de qualidade;
V - falhas;
VI - investigações;
VII - resultados fora de especificação obtidos durante monitoramento;
VIII- alterações na instalação;
IX - atualização da documentação de instalação;
X - livros de registros; e
XI - situação da lista atual de procedimentos operacionais.

Seção IV

PRODUÇÃO DE ÁGUA PARA INJETAVÉIS

Art. 549. Os seguintes itens devem ser considerados no planejamento de um sistema de produção de água para injetáveis:
I - a qualidade da água de alimentação;
II - a especificação exigida de qualidade da água;
III - a otimização do tamanho do gerador de água, a fim de evitar freqüentes inícios/paradas do sistema; e
IV - as funções de descarga e esvaziamento.

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ADVERTÊNCIA Este texto não substitui o publicado no Diário Oficial da União Ministério da Saúde Agência Nacional de Vigilância Sanitária Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art.

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"Basicamente, há três tipos de água para uso farmacêutico: a água purificada (AP); a água para
injetáveis (API) e a água ultrapurificada (AUP), cujas monografias encontram-se nessa Farmacopeia.
Compêndios oficiais internacionais especificam, além desses, outros tipos de água, como:
acondicionadas em frascos, estéreis ou bacteriostáticas, para irrigação ou inalação. Porém, todas
possuem características de pureza semelhante aos tipos fundamentais já mencionados."

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Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

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Farmacopeia Brasileira, 6ª Edição (última atualização pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 609, de 9 de março de 2022 )

Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 298, de 12 de agosto de 2019 - dispõe sobre a aprovação da Farmacopeia Brasileira, 6ª edição.

Nota. Os parágrafos que sofreram alterações, devido às atualizações da Farmacopeia Brasileira 6ª edição, estão marcados com uma barra à sua esquerda.

Brazilian Pharmacopoeia, 6th edition

(O texto oficial é a versão em português da Farmacopeia Brasileia 6ª edição. Dúvidas relacionadas à precisão das informações contidas na versão em inglês, consultar a versão oficial em português.)

Note. The paragraphs that were changed due to the updates of the Brazilian Pharmacopea 6th edition, are marked with a slash on their left.
Mais informações:
Estatísticas da Farmacopeia Brasileira, 6ª Edição:

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A Farmacopeia Brasileira é o código oficial farmacêutico do país, onde se estabelecem os requisitos mínimos de qualidade para insumos farmacêuticos, medicamentos e produtos para a saúde.

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SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA E TECNOLOGIAS DE PURIFICAÇÃO - Farmacopeia

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SISTEMAS DE PURIFICAÇÃO DE ÁGUA E TECNOLOGIAS DE PURIFICAÇÃO - Farmacopeia

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Os projetos, instalações e operação de sistemas para produção de água purificada (AP), água ultrapurificada (AUP) e a água para injetáveis (API) possuem componentes, controles e procedimentos similares. A diferença reside na presença do parâmetro endotoxinas bacterianas na água para injetáveis e nos seus métodos de preparação, especificamente no último estágio. Essas similaridades de parâmetros de qualidade possibilitam estabelecer uma base comum para o projeto de sistemas destinados à obtenção de AP, AUP ou API, sendo pontos críticos diferenciais o grau de controle do sistema e os estágios finais de purificação necessários para remover bactérias, endotoxinas bacterianas e reduzir a condutividade.

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Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

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Farmacopeia Brasileira, 6ª Edição (última atualização pela Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 609, de 9 de março de 2022 )

Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 298, de 12 de agosto de 2019 - dispõe sobre a aprovação da Farmacopeia Brasileira, 6ª edição.

Nota. Os parágrafos que sofreram alterações, devido às atualizações da Farmacopeia Brasileira 6ª edição, estão marcados com uma barra à sua esquerda.

Brazilian Pharmacopoeia, 6th edition

(O texto oficial é a versão em português da Farmacopeia Brasileia 6ª edição. Dúvidas relacionadas à precisão das informações contidas na versão em inglês, consultar a versão oficial em português.)

Note. The paragraphs that were changed due to the updates of the Brazilian Pharmacopea 6th edition, are marked with a slash on their left.
Mais informações:
Estatísticas da Farmacopeia Brasileira, 6ª Edição:

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A Farmacopeia Brasileira é o código oficial farmacêutico do país, onde se estabelecem os requisitos mínimos de qualidade para insumos farmacêuticos, medicamentos e produtos para a saúde.

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Aula agua na industria farmaceutica parte 1

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Acesso o vídeo para saber mais informações.

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Água para INJEÇÃO e DESTILADA não são a MESMA coisa!?

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Água para INJEÇÃO e DESTILADA não são a MESMA coisa!?

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Blog Experiências de um Técnico de Enfermagem

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Água para INJEÇÃO e DESTILADA não são a MESMA coisa!?

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https://microambiental.com.br/analises-de-agua/orientacoes-para-manutencao-da-qualidade-para-agua-purificada-para-uso-farmaceutico/#:~:text=Aplica%C3%A7%C3%A3o%3A%20Produ%C3%A7%C3%A3o%20de%20medicamentos%20e,qualitativas%20ou%20quantitativas%20menos%20exigentes.

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O controle da qualidade da água para uso farmacêutico é fundamental, devido ao amplo uso da água em laboratórios, seja no preparo de fórmulas farmacêuticas e cosméticas ou, ainda, nas diversas etapas de higienização destes ambientes.

O controle de qualidade microbiológico deve ser prioridade, visto que alguns microrganismos podem se proliferar nos reservatórios, caixas d'água, nos componentes dos sistemas de tratamento e de distribuição da água para uso farmacêutico. Portanto, é importante minimizar a contaminação microbiológica por meio da aplicação de medidas de controle adequadas.

No artigo desta semana vamos falar sobre:

as principais legislações que regulamentam os quesitos de qualidade da água para uso farmacêutico;

os parâmetros exigidos;

as tecnologias de Produção de Água Purificada e;

as medidas de controle para evitar contaminações nos Sistemas de Purificação de Água para uso farmacêutico.

Quais são as principais legislações que regulamentam os quesitos de qualidade da água para uso farmacêutico?

No Brasil, os requisitos de qualidade da água para uso farmacêutico são estabelecidos em normas técnicas de Boas Práticas de Fabricação (BPF) e também na Farmacopeia Brasileira, 6º Edição. O regulamento técnico vigente que descreve os princípios de BPF é a RDC nº. 17, de Abril de 2010.

A Microambiental sabe a importância de implementar melhorias contínuas nos processos de purificação da água, com o intuito de reduzir possíveis riscos de contaminação. Por isso, neste artigo descrevemos os cuidados e as medidas de controle necessárias para os sistemas de Produção de Água Purificada para uso farmacêutico considerando as principais legislações citadas acima.

Quais são os parâmetros de purificação da água?

O processo de purificação da água para uso farmacêutico consiste na eliminação de impurezas físico-químicas, biológicas e microbiológicas até se obterem níveis preestabelecidos pelas autoridades sanitárias.

Na tabela abaixo, listamos as principais classes de água utilizadas no setor farmacêutico, suas características, os padrões de qualidade da água e a sua aplicação:

Água Potável:

Características: é obtida de mananciais ou da rede de distribuição pública;

Padrões de Qualidade: Portaria GM/MS nº 888;

Aplicação: higienização dos ambientes e alimentação dos sistemas de purificação.

Água Purificada:

Características: Pode ser obtida por osmose reversa ou por combinação de técnicas de purificação a partir da água potável. Níveis variáveis de contaminação orgânica e bacteriana. Exige cuidados de forma a evitar a contaminação química e microbiológica.

Padrões de Qualidade:

Condutividade máxima de 1,3 µS/cm a 25,0 °C (resistividade > 1,0 MΩ-cm);

COT ≤ 0,50 mg/L;

Contagem de bactérias heterotróficas: no máximo, 100 UFC/mL;

Ausência de Pseudomonas sp e coliformes.

Aplicação: Produção de medicamentos e cosméticos, farmácias, lavagem de material, preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições, aplicações diversas na maioria dos laboratórios, principalmente em análises qualitativas ou quantitativas menos exigentes.

Água para injetáveis:

Características: Água purificada tratada por destilação ou similar.

Padrões de Qualidade:

Atende aos requisitos químicos da água purificada e exige controle de endotoxinas.

Contagem de bactérias heterotróficas: no máximo, 10 UFC/100 mL.

Endotoxinas < 0,25 UE/mL.

Ausência de Pseudomonas sp e coliformes.

Aplicação: utilizado como veículo ou solvente de injetáveis, fabricação de princípios ativos de uso parenteral, lavagem final de equipamentos, tubulações e recipientes usados em preparações parenterais.

Água ultrapurificada:

Características: água purificada tratada por destilação ou tecnologia similar.

Padrões de Qualidade:

Condutividade máxima de 0,1 µS/cm a 25,0 °C (resistividade > 18,0 MΩ-cm);

COT ≤ 0,50 mg/L;

Contagem de bactérias heterotróficas: no máximo, 10 UFC/100 mL.

Endotoxinas: < 0,25 UE/mL.

Ausência de Pseudomonas sp e coliformes.

Aplicação: Dosagem de resíduos minerais, orgânicos, endotoxinas, cultivo celular e preparações farmacêuticas que requeiram água de alta pureza.

Vale ressaltar que todos os dados disponibilizados acima utilizamos como referência a Farmacopeia Brasileira 6º edição.

Tecnologias de Produção de Água Purificada e cuidados para evitar contaminações

Geralmente a Água Purificada é produzida através de deionizadores, osmose reversa, eletro-deionização ou a combinação dessas tecnologias.

Entretanto, os sistemas de Purificação da Água mantidos em temperatura ambiente, tais como deionizadores e osmose reversa são mais susceptíveis a contaminação microbiológica, principalmente quando o equipamento permanece estático durante algum tempo, devem ser tomadas precauções especiais para evitar o desenvolvimento e a proliferação de microrganismos.

Abaixo listamos as tecnologias, suas características e os cuidados para evitarmos contaminação do sistema:

Deionização e eletro-deionização:

São eficazes para a remoção de sais inorgânicos dissolvidos por resinas de troca iônica específicas para cátions e para ânions. Esse processo isolado não produz água de alta pureza, pois o processo libera pequenos fragmentos da resina, facilita o crescimento de microrganismos e promove baixa remoção de resíduos orgânicos. A deionização é uma etapa muito útil como pré-tratamento da água, pela sua eficiência na remoção de íons.

Osmose Reversa:

A técnica mais empregada como etapa final de tratamento para a produção da Água Purificada é a osmose reversa, pois faz a remoção de substâncias como compostos orgânicos e inorgânicos, bactérias e pirogênios, com tamanho inferior a 0,001 μm.

Dentre os inconvenientes relacionados às membranas de osmose reversa destaca-se a formação de incrustações provenientes de sais de cálcio, magnésio e de biofilmes.

Destilação:

A água de alimentação para esses equipamentos requer controles diferentes dos utilizados na osmose reversa. Nesse caso, precisamos nos atentar na concentração de silicatos e a possibilidade de carregamento de compostos voláteis. Para isso, é importante realizar o controle de impurezas orgânicas, como trihalometanos e gases dissolvidos na água, como dióxido de carbono e amônia. Assim, é fundamental o controle da água potável de entrada.

Quais medidas de controle devemos adotar para os sistemas de purificação de água para uso farmacêutico?

Cuidados com o sistema de água potável (alimentação):

A água potável é a matéria-prima para a Água Purificada. Contudo, a água da rede pública de abastecimento pode conter cloretos e substâncias orgânicas voláteis que possuem um tamanho físico menor do que a água, as membranas semipermeáveis usadas na osmose reversa não são capazes de retê-los.

Além disso, os principais parâmetros microbiológicos considerados pela legislação brasileira para água potável são os Coliformes Totais e Escherichia coli. Assim, a água potável pode ter a presença de alguns microrganismos que estão mais frequentemente associados à produção de biofilmes, tais como os Enterococcus spp, Klebsiela pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Staphylococccus aureus.

Abaixo listamos algumas medidas controle para aplicarmos nos sistemas de água potável visando melhorar a qualidade da água de alimentação e garantindo o melhor funcionamento do sistema de purificação:

Realizar Análises da Água Potável: o ponto fundamental para qualquer processo de purificação de água é a qualidade da água de alimentação do sistema. Além disso, a RDC nº. 17, de Abril de 2010 estabelece que as fontes de água e a água tratada devem ser monitoradas regularmente quanto à qualidade química e microbiológica;

Aplique um sistema de pré tratamento da água: o sistema deverá conter filtros de pré tratamento (multimídia, leito misto, carvão ativado, abrandador). Esses filtros iniciais vão realizar a desmineralização da água, reter agentes oxidantes, microorganismos e partículas maiores, como areia e sedimentos em suspensão na água de abastecimento, evitando problemas de deposição e incrustação, que irão causar perda na eficiência do sistema de osmose reversa pelo entupimento de membranas.

Para saber mais sobre as etapas do processo de purificação de água, acesse aqui.

Limpeza de Caixas d'água e Reservatórios: deve-se realizar semestralmente a higienização de reservatórios de água potável. Além disso, é importante que a empresa utilize tecnologias, como as da Microambiental, que removem os biofilmes no processo semestral de higienização dos reservatórios da água de alimentação do sistema.

Dosagem de Biocida (cloração): a concentração de solução biocida adequada nos sistemas de água potável (alimentação) ajuda a controlar a presença de bactérias de vida livre (planctônicas), diminuindo a possibilidade de possíveis contaminações;

Cuidados com o sistema de purificação de água:

Análises de Água Purificada: realize análises físico-químicas e microbiológicas da Água Purificada trimestralmente, visando monitorar o processo.

Higienização do Sistema de Purificação: o processo de higienização consiste na remoção de biofilmes nas membranas, resinas e nas paredes dos purificadores com agente sanitizante adequado;

Verifique periodicamente as membranas do sistema de osmose reversa e as resinas dos sistemas de desionização;

Verifique o nível de saturação dos pré filtros e de carvão ativado;

Realize a limpeza e troca periódica das mangueiras que comunicam o filtro de água com o equipamento destilador de água.

A MICROAMBIENTAL POSSUI UM CONJUNTO DE SERVIÇOS PARA MONITORAR A QUALIDADE DA ÁGUA:

A Microambiental é uma empresa com mais de 20 anos de experiência em controle microbiológico em água. Dispomos de soluções completas para monitorar a qualidade da água de produção e o desenvolvimento de biofilmes. Além disso, contamos com uma equipe de atendimento técnico que presta assessoria aos clientes na resolução de não conformidades nas análises.

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Qualidade da água purificada para uso farmacêutico

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O controle da qualidade da água para uso farmacêutico é fundamental, devido ao amplo uso da água em laboratórios. Continue lendo o post e entenda.

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ENTENDENDO ÁGUA DE USO FARMACÊUTICO

Segundo a farmacopeia brasileira são considerados como água para uso farmacêutico os diversos tipos de água empregados na síntese de fármacos; na formulação e produção de medicamentos; em laboratórios de ensaios; diagnósticos e demais aplicações, relacionadas à área da saúde, inclusive como principal componente na limpeza de utensílios, equipamentos e sistemas. A estrutura química da água é peculiar, com um momento dipolo e grande facilidade em formar ligações de hidrogênio. Essas propriedades tornam a água um excelente meio para solubilizar, absorver, adsorver ou suspender diversos compostos, inclusive para carrear contaminantes e substâncias indesejáveis, que vão alterar a pureza e eficácia de um produto farmacêutico. Em face de suas características, os processos de purificação; armazenamento e distribuição devem garantir que as especificações farmacopeicas sejam atendidas, mantidas e controladas adequadamente. Os requisitos de qualidade da água dependerão de sua finalidade e emprego, e a escolha do sistema de purificação destina atender ao grau de pureza estabelecido. O usuário é responsável pela seleção do tipo de água adequado aos seus objetivos, bem como pelos controles e verificações necessários, em intervalos que garantam a manutenção da qualidade desejada. Ele deve assegurar que o sistema apresenta desempenho adequado e capacidade para fornecer água com o nível de qualidade estabelecido, para atender aos parâmetros especificados nas monografias individuais.

O controle da contaminação da água é crucial, uma vez que a água tem grande capacidade de agregar compostos diversos e, também, de se contaminar novamente após a purificação. Os contaminantes da água são representados por dois grandes grupos: químico e microbiológico.

Os contaminantes orgânicos e inorgânicos têm origens diversas: da fonte de alimentação, da extração de materiais com os quais a água entra em contato, da absorção de gases da atmosfera, de resíduos poluentes ou resíduos de produtos utilizados na limpeza e sanitização de equipamentos, dentre muitos outros. Incluem-se aqui as endotoxinas bacterianas, resultantes de microorganismos aquáticos gram negativos, contaminantes críticos que devem ser removidos adequadamente. Esses contaminantes podem ser avaliados, principalmente, pelos ensaios de carbono orgânico total - COT e de condutividade.

A condutividade, medida em microsiemens/cm, é recomendada para avaliar água com grande quantidade de íons e o seu recíproco, a resistividade, em megohm.cm, é medida quando há baixa concentração de íons dissolvidos. A maioria dos compostos orgânicos pode ser removida por osmose reversa, entretanto, aqueles com baixo peso molecular demandam de técnicas adicionais, como a resina de troca iônica, eletrodeionização, carvão ativado ou oxidação por ultravioleta ou ozônio, para serem removidos. Os limites estabelecidos para os parâmetros dos contaminantes químicos orgânicos e inorgânicos destinam-se a proteger a saúde e evitar que compostos químicos críticos possam interferir na fase de pré-tratamento dos sistemas de água, considerando que, posteriormente, podem ser de difícil remoção.

São representados principalmente por bactérias e apresentam um grande desafio à qualidade da água. São originários da própria microbiota da fonte de água e de alguns equipamentos de purificação. Podem surgir, também, devido a procedimentos de limpeza e sanitização inadequados, que possibilitam à formação de biofilmes e, por consequência, instalam um ciclo contínuo de crescimento a partir de compostos orgânicos que, em última análise, são os próprios nutrientes para os microrganismos.

As bactérias podem afetar a qualidade da água por desativar reagentes ou alterar substratos por ação enzimática, aumentar o conteúdo em COT, alterar a linha de base (ruído de fundo) em análises espectrais e produzir pirogênios, como as endotoxinas.

A contagem de bactérias é reportada em unidades formadoras de colônias por mililitro (UFC/mL) e, em geral, aumenta com o tempo de estocagem da água. Os contaminantes mais frequentes são bastonetes gram negativos, principalmente dos gêneros Alcaligenes, Pseudomonas, Escherichia, Flavobacterium, Klebsiella, Enterobacter, Aeromonas e Acinectobacter. O padrão microbiológico é especificado em paralelo aos contaminantes químicos e consiste na ausência de coliformes totais e termotolerantes (microrganismos patogênicos de origem fecal), além de enterovírus, cistos e oocistos de protozoários, como Giardia sp e Cryptosporidium sp em amostra de 100 mL. Para atender a esses limites, as estações de tratamento utilizam processos de desinfecção com substâncias químicas contendo cloro ou outros oxidantes, empregadas há décadas, e consideradas relativamente seguras para os seres humanos. Entretanto, esses oxidantes podem reagir com o material orgânico de origem natural e gerar produtos secundários da desinfecção, como trihalometanos, cloraminas ou ainda deixar resíduos dos próprios desinfetantes. Esses produtos indesejáveis requerem atenção especial, por parte dos legisladores e usuários.

As cloraminas, em particular, podem danificar irreversivelmente um equipamento de decloração integrante de um sistema de purificação, além de apresentarem risco de formação e liberação de amônia. Além desses dois grupos fundamentais de contaminantes, existem os particulados, constituídos por sílica, resíduos da tubulação ou colóides e que, além de ser um risco à qualidade da água purificada, podem provocar entupimentos e prejudicar gravemente o processo de purificação, por reduzir seu desempenho, ou até mesmo causar danos irreversíveis aos equipamentos.

Podem ser detectados por filtração, combinada com gravimetria ou microscopia. Mas em geral não é necessário identificar o tipo de partícula, apenas removê-la. Aqui são abordadas algumas considerações acerca dos principais sistemas de purificação normalmente utilizados na produção da água para uso farmacêutico; suas principais aplicações; monitoramento e manutenção. Abrange, também, os parâmetros de pureza estabelecidos para aqueles tipos de água que não são cobertos pela legislação vigente.

Basicamente, há três tipos de água para uso farmacêutico: a água purificada (AP); a água para injetáveis (API) e a água ultrapurificada (AUP), encontram-se em monografias, compêndios oficiais de outros países ou internacionais especificam, além desses, outros tipos de água, como: acondicionadas em frascos, estéreis ou bacteriostáticas, para irrigação ou inalação. Porém, todas possuem características de pureza semelhante aos tipos fundamentais já mencionados. Além destas há a água potável, que é amplamente utilizadas e têm aplicação direta em instalações farmacêuticas, principalmente em procedimentos gerais de limpeza. Assim, são considerados os quatro tipos de água a seguir, em relação às suas características principais e as sugestões de aplicação. As monografias específicas, quando disponíveis, detalham os parâmetros de pureza estabelecidos para cada tipo.

Como diretriz fundamental, o ponto de partida para qualquer processo de purificação de água para fins farmacêuticos é a água potável. Essa é obtida por tratamento da água retirada de mananciais, por meio de processos adequados para atender às especificações da legislação brasileira relativa aos parâmetros físicos, químicos, microbiológicos e radioativos, para um determinado padrão de potabilidade e, portanto, não possui monografia específica nesse compêndio. A água potável é empregada, normalmente, nas etapas iniciais de procedimentos de limpeza e como fonte de obtenção de água de mais alto grau de pureza. Pode ser utilizada, também, na climatização térmica de alguns aparatos e na síntese de ingredientes intermediários. O controle rigoroso e a manutenção de conformidade dos parâmetros de potabilidade da água são fundamentais, críticos e de responsabilidade do usuário do sistema de purificação que será alimentado. O controle deve ser periódico para garantir que o sistema de purificação utilizado esteja apropriado para as condições da fonte de alimentação e que não houve alteração na qualidade da água fornecida. No entanto, a maioria das aplicações requer tratamento adicional da água potável, seja por destilação, deionização, troca iônica, osmose reversa, isolados ou acoplados, ou outro processo adequado para produzir a água purificada, livre da interferência de contaminantes que possam afetar a qualidade dos medicamentos produzidos.

A água purificada é produzida a partir da água potável e deve atender às especificações estabelecidas na respectiva monografia. Não contém qualquer outra substância adicionada. É obtida por uma combinação de sistemas de purificação, em uma sequência lógica, tais como múltipla destilação; troca iônica; osmose reversa; eletrodeionização; ultra filtração, ou outro processo capaz de atender, com a eficiência desejada, aos limites especificados para os diversos contaminantes.

É empregada como excipiente na produção de formas farmacêuticas não parenterais e em formulações magistrais, desde que não haja nenhuma recomendação de pureza superior no seu uso ou que não necessite ser apirogênica. Também, pode ser utilizada na lavagem de material, preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições diversas, microbiologia em geral, análises clínicas, técnicas por ELISA ou radioimunoensaio, aplicações diversas na maioria dos laboratórios, principalmente em análises qualitativas ou quantitativas menos exigentes (determinações em porcentagem).

É utilizada nos ensaios e determinações que indiquem o emprego de água, a não ser que haja especificação em contrário quanto ao nível de pureza requerido, como por exemplo, alguns métodos analíticos instrumentais e análises que exijam água apirogênica ou de pureza química superior. Pode ser empregada em cromatografia a líquido de alta eficiência, quando confirmado que o seu emprego não afeta a exatidão nem a precisão dos resultados. Dependendo da aplicação, pode ser esterilizada, sem necessariamente atingir o limite de endotoxinas bacterianas estabelecido para a água para injetáveis. Necessita monitoramento de contagem do total de organismos aeróbicos viáveis, na produção e estocagem, visto que não possui nenhum inibidor de crescimento adicionado.

Minimamente, é caracterizada por condutividade de, no máximo 1,3 µS/cm a 25,0 °C (resistividade > 1,0 МΩ/cm) e COT ≤ 0,50 mg/L, e contagem total de bactérias ≤ 100 UFC/mL, a não ser que especificado de forma diferente. Todo o sistema de obtenção; armazenamento e distribuição deve ser devidamente validado e monitorado quanto aos parâmetros de condutividade e contagem microbiana. Ainda que seja especificada uma contagem microbiana máxima de 100 UFC/mL na monografia, cada instalação produtiva deverá estabelecer o seu limite de alerta ou de ação, caso as características específicas de utilização sejam mais restritivas.

A água ultrapurificada possui baixa concentração iônica, baixa carga microbiana e baixo nível de COT. Essa modalidade de água é requerida em aplicações mais exigentes, principalmente em laboratórios de ensaios, para diluição de substâncias de referência, em controle de qualidade e na limpeza final de equipamentos e utensílios utilizados em processos que entrem em contato direto com a amostra que requeira água com esse nível de pureza. É ideal para métodos de análise que exigem mínima interferência e máxima precisão e exatidão. A utilização de água ultrapurificada em análises quantitativas de baixos teores de analito é essencial para obtenção de resultados analíticos precisos. Outros exemplos de aplicação da água ultrapurificada são: análises de resíduos, dentre eles os traços de elementos minerais, endotoxinas, preparações de calibradores, controles, substância química de referência, espectrometria de absorção atômica em geral, ICP/IOS, ICP/ MS, espectrometria de massa, procedimentos enzimáticos, cromatografia a gás, cromatografia a líquido de alta eficiência (determinação de resíduos em ppm ou ppb), métodos em biologia molecular e com cultivo celular etc. Deve ser utilizada no momento em que é produzida, ou no mesmo dia da coleta. O laboratório deve utilizar o mesmo tipo de água requerida para a leitura final da análise na preparação das amostras, na obtenção da curva padrão, de controles, preparo de soluções, brancos, lavagem final do material e em toda a vidraria que estará em contato direto com a amostra, sempre que for apropriado. A água ultrapurificada caracteriza-se por condutividade de 0,055 µS/cm a 25,0 ºC (resistividade > 18,0 МΩ/cm), COT ≤ 0,50 mg/L, endotoxinas < 0,25 UE/mL (quando alta qualidade biológica é requerida) e contagem total de bactérias ≤ 10 UFC/100 mL.

Água para injetáveis é utilizada como excipiente na preparação de produtos farmacêuticos parenterais de pequeno e grande volume, na fabricação de princípios ativos de uso parenteral, de produtos estéreis, demais produtos que requeiram o controle de endotoxinas e não são submetidos à etapa posterior de remoção.É utilizada ainda na limpeza e preparação de processos, equipamentos e componentes que entram em contato com fármacos e medicamentos estéreis durante sua produção.

O processo de purificação de primeira escolha é a destilação, em equipamento cujas paredes internas sejam fabricadas em metal apropriado, como o aço inox AISI 316L, vidro neutro ou quartzo. Alternativamente, a API pode ser obtida por processo equivalente ou superior à destilação para a remoção de contaminantes químicos e micro-organismos, desde que seja validado e monitorado quanto aos parâmetros estabelecidos. A água de alimentação deve ser, no mínimo, potável e, em geral, necessitará ser pré-tratada para alimentar os equipamentos. O processo é assim especificado em razão da robustez que tais equipamentos apresentam quanto à operação e ao desempenho. A água para injetáveis deve atender aos ensaios físico-químicos preconizados para a água purificada, além dos testes de contagem total de bactérias ≤ 10 UFC/100 mL e de endotoxinas bacterianas, cujo valor deve ser menor que 0,25 UE/mL.

Alguns parâmetros de qualidade e sugestões de aplicações são registrados na tabela abaixo, para cada tipo de água para uso farmacêutico.

Os projetos, instalações e operação de sistemas para produção de água purificada (AP), água ultrapurificada (AUP), água para injetáveis (API) possuem componentes, controles e procedimentos similares. A diferença reside na presença do parâmetro endotoxinas bacterianas na água para injetáveis e nos seus métodos de preparação, especificamente no último estágio. Essas similaridades de parâmetros de qualidade possibilitam estabelecer uma base comum para o projeto de sistemas destinados a obtenção de AP, API ou AUP, sendo pontos críticos diferenciais, o grau de controle do sistema e os estágios finais de purificação necessários para remover bactérias, endotoxinas bacterianas e reduzir a condutividade.

Os processos de obtenção empregam operações unitárias sequenciais - os estágios de purificação - que estão voltados à remoção de determinados contaminantes e à proteção de estágios de purificação subsequentes. Note-se que a operação unitária final para obtenção de água para injetáveis é limitada à destilação ou outro processo equivalente ou superior, na remoção de contaminantes químicos, bem como microorganismos e seus componentes.

A tecnologia de destilação é consagrada pelo seu longo histórico de confiabilidade e pode ser validada para produção de água para injetáveis. Porém, outras tecnologias ou combinação de tecnologias podem igualmente ser efetivas e validadas para essa finalidade. A ultrafiltração colocada em uma sequência após outras tecnologias de purificação de contaminantes químicos pode ser adequada para a produção de água para injetáveis se demonstrar a mesma eficácia e confiabilidade da destilação, na validação.

Para produzir a água para injetáveis, há novas e promissoras aplicações validáveis devido ao desenvolvimento de novos materiais para tecnologias como osmose reversa e ultrafiltração, que permitem operar e sanitizar em temperatura mais elevada, possibilitando uma redução microbiana mais efetiva.O projeto de instalação de um sistema de purificação de água deve considerar a qualidade da água de fornecimento e da água desejada ao final, a vazão necessária, a distância entre o sistema de produção e os pontos de uso, o traçado da tubulação e conexões, o material empregado, facilidades de assistência técnica e manutenção e os instrumentos adequados para o monitoramento.As tecnologias de purificação destinam-se à remoção de contaminantes nos diversos estágios da sequência de purificação.

As principais tecnologias apresentadas a seguir estão em uma ordem sequencial lógica, porém a escolha de quais serão utilizadas e a ordem em que são aplicadas dependerão da qualidade da água potável de entrada e do tipo de água que se busca obter.

Também, conhecida como filtração de profundidade ou filtração inicial, destina-se a remover contaminantes particulados na faixa de tamanho entre 5 e 10 µm, essencialmente para proteger as tecnologias subsequentes, utilizando filtros de areia ou combinação de filtros.

Essa tecnologia emprega a capacidade de adsorção do carvão vegetal ativado em contato com compostos orgânicos ou contaminantes, como as cloraminas. Além disso, remove agentes oxidantes por redução química, em especial o cloro livre, que afeta outras tecnologias baseadas em membrana, como a osmose reversa ou a ultrafiltração. A retirada de agentes sanitizantes propicia o crescimento bacteriano e a formação de biofilme, o que implica na necessidade de sanitização do próprio carvão ativado, com vapor direto ou água quente, por exemplo, e do controle de partículas e contagem microbiana de seu efluente.

O uso de aditivos químicos refere-se àqueles que se destinam a ajustar o pH ou a remover carbonatos e amônia, para a proteção de outras tecnologias, entre elas a osmose reversa. Como aditivos químicos podem ser empregados: o ozônio, comumente usado no controle de microrganismos e o metabissulfito, aplicado como agente redutor para cloro livre, em substituição ao carvão vegetal ativado. Os aditivos químicos são, necessariamente, removidos em algum estágio posterior de purificação e não podem deixar resíduo na água final.

Nos casos em que a água de alimentação é "dura", torna-se necessário usar os abrandadores. Essa tecnologia emprega resinas regeneráveis de troca iônica, que capturam os íons cálcio e magnésio, e liberam íons sódio na água. O abrandamento é utilizado na proteção de tecnologias sensíveis à incrustação, como a osmose reversa. É necessário controlar a contagem microbiana, com regeneração frequente, recirculação ou outras formas de redução de contagem microbiana, para evitar a formação de biofilme.

A deionização e a eletrodeionização contínua são tecnologias eficazes para a remoção de sais inorgânicos dissolvidos. Os sistemas de deionização, também, conhecidos como deionização convencional, produzem água purificada de uso rotineiro, por meio de resinas de troca iônica específicas para cátions ou para ânions. São polímeros orgânicos, geralmente sulfonados, na forma de pequenas partículas. As resinas catiônicas capturam os íons liberando o íon H+ na água e as aniônicas liberam OH-. São regeneráveis com ácidos e bases, respectivamente. Esse processo isolado não produz água de alta pureza, por haver fuga de pequenos fragmentos da resina, facilidade de crescimento microbiano e por haver baixa remoção de orgânicos. Os sistemas de eletrodeionização contínua combinam resinas catiônicas e aniônicas com membranas semipermeáveis e a aplicação de um campo elétrico, promovendo assim a remoção de íons de forma contínua, isso é, sem necessidade de parada para regeneração. Em ambos os casos é necessário ter um controle sobre a geração de partículas decorrente das regenerações sucessivas, além de microrganismos. Isso pode ser realizado, controlando-se as regenerações, no caso da deionização, utilizando-se recirculação da água e aplicando-se radiação UV para o controle de microrganismos na saída, cuja eficácia precisa ser comprovada.

A osmose reversa é uma tecnologia de purificação baseada em membranas semi permeáveis e com propriedades especiais de remoção de íons; microrganismos e endotoxinas bacterianas. Remove 90 a 99% da maioria dos contaminantes. Entretanto, diversos fatores, como pH; pressão diferencial ao longo da membrana; temperatura; tipo do polímero da membrana e a própria construção dos cartuchos de osmose reversa podem afetar significativamente essa separação. As membranas de osmose reversa devem ser devidamente controladas quanto à formação de incrustações provenientes de sais de cálcio, magnésio e outros, e de biofilme, fonte crítica de contaminação microbiana e de endotoxinas. Por isso é imprescindível instalar um sistema de pré-tratamento antes da osmose reversa, que remova partículas e agentes oxidantes, e, em paralelo, deve fazer-se, periodicamente, a sanitização do sistema. Essa prática ajuda a aumentar a vida útil das membranas e reduz a frequência de sua regeneração. Existem, os sistemas de osmose reversa de duplo passo, em que a água purificada pelo primeiro estágio alimenta o segundo estágio, incrementando e complementando a purificação.

Sistemas de ultrafiltração são frequentemente utilizados em sistemas de água para uso farmacêutico, para a remoção de endotoxinas. A ultrafiltração é realizada utilizando-se uma membrana especial com a propriedade de reter moléculas conforme o seu peso molecular e estereoquímica. Denomina-se de corte nominal de peso molecular "cut off" a faixa utilizada para a separação das partículas, caracterizado pelo tamanho do peso molecular. Na remoção de endotoxinas são utilizados filtros na faixa de 10 000 Da, que retêm moléculas com massa molecular, maior ou igual a 10 000 Da. Essa tecnologia pode ser usada em uma etapa final ou intermediária do sistema de purificação, desde que validada, e, da mesma forma que a osmose reversa, requer um pré-tratamento, um controle adequado das condições operacionais e procedimentos apropriados de limpeza e sanitização, para manter a qualidade da água conforme o estabelecido.

Esse tipo de filtração emprega cargas positivas na superfície das membranas e destina-se a reduzir os níveis de endotoxinas que possuem natureza elétrica negativa. Apresentam uma capacidade marginal de remoção de microrganismos, porém sua maior eficiência é devido à remoção de endotoxinas. Apresenta uma limitação importante: quando as cargas estão totalmente neutralizadas, por saturação pela captura das endotoxinas, a remoção se paralisa. Por essa razão, filtros com carga eletrostática são extremamente difíceis de validar, dada essa imprevisibilidade, quanto ao momento em que efetivamente não mais retêm esses contaminantes.

Essa tecnologia utiliza membranas microporosas, com uma especificação de tamanho de poro de 0,2 ou 0,22 µm. Devem ser validadas quanto à retenção, por meio de um teste bacteriológico, que determina o valor da redução logarítmica dos microrganismos nas membranas. O modelo usado emprega uma suspensão de brevundimonas diminuta a 10 ⁷ UFC/cm ² de área filtrante, e testa a esterilidade do filtrado. Ainda que a membrana seja especificada como 0,2 ou 0,22 µm de diâmetro de poro, não necessariamente será esterilizante, se não produzir um filtrado estéril por meio desse teste, ou seja, um valor de redução logarítmica igual a 7. Caso a redução logarítmica obtida não seja da ordem de sete, a membrana pode ser utilizada para reduzir contagem microbiana, porém não deve ser utilizada para esterilizar. A microfiltração é aplicada, na filtração de gases, ou ventilação de tanques de armazenamento, para evitar contaminação da água neles contida. Nesses casos, utilizam-se membranas hidrofóbicas, para que o filtro opere sem acúmulo de água condensada, a partir da umidade do próprio ar.

RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA (UV)

A radiação UV é utilizada em sistemas de purificação de água em dois comprimentos de onda: 185nm e 254 nm, que promovem dois efeitos:

* 185 nm + 254 nm - oxidação de compostos orgânicos e consequente redução de sua concentração, para atender aos limites da AP, AUP e API;

* 254 nm - ação germicida nos diversos pontos da sequência de purificação, para reduzir a contagem microbiana. Para a oxidação de orgânicos a água deve estar no estágio final da purificação, e essa remoção será mais efetiva quanto menor a carga de contaminantes. Deve-se monitorar a intensidade da lâmpada e considerar a profundidade/espessura do leito e o fluxo de água no local da radiação.

Em instalações industriais pode haver destiladores simples, de múltiplos efeitos e os de compressão de vapor, que são usados, em geral, para sistemas de produção de grandes volumes. A água de alimentação para esses equipamentos requer controles diferentes daqueles usados em osmose reversa. Nesse caso, a concentração de silicatos é crítica, como em qualquer sistema de geração de vapor. Outro aspecto importante é a possibilidade de carreamento de compostos voláteis no condensado. Isso é especialmente importante no que se refere a impurezas orgânicas, como trihalometanos e gases dissolvidos na água, como dióxido de carbono e amônia. Assim, é fundamental o controle da água potável de entrada, conforme mencionado sobre a água de alimentação para sistemas de purificação.

DISTRIBUIÇÃO, SANITIZAÇÃO, ARMAZENAMENTO E VALIDAÇÃO

O desenho do sistema de distribuição deve levar em conta a recirculação constante da água purificada e da água para injetáveis e a manutenção da temperatura da água contida no tanque. Caso necessário, deverá contar com um trocador de calor para fornecer água mais fria aos pontos de uso. Tubulações, válvulas, instrumentos e outros dispositivos devem ter construção e acabamento sanitário, de forma a não contribuírem para que ocorra a contaminação microbiana e ser sanitizados. Não devem ser utilizados filtros de retenção microbiológica na saída, ou no retorno dos sistemas de distribuição, pois são repositórios de microrganismos retidos e, portanto, uma fonte crítica para a formação de endotoxinas. Os pontos de uso devem ser projetados de forma a evitar volumes mortos e possibilitar que a água recircule totalmente neles quando estiverem fechados.

Diversos são os métodos de sanitização dos sistemas de produção, armazenamento ou distribuição. O material de construção do sistema deve ser resistente aos agentes empregados e a temperatura utilizada no processo é crítica. É comum utilizar temperaturas de 80 °C ou de 65 °C, com circulação contínua da água. No entanto, para impedir a formação de biofilmes normalmente é empregada uma combinação de calor e agentes químicos na sanitização. O procedimento de sanitização deve ser devidamente validado.

Como agentes químicos, geralmente são usados oxidantes, como os compostos halogenados, peróxido de hidrogênio, ozônio ou uma combinação desses. A frequência da sanitização é determinada pelo histórico dos resultados do monitoramento e das curvas de tendência, de forma que o sistema funcione sem exceder o limite de alerta.

As condições de estocagem devem ser adequadas à qualidade da água. A água ultrapurificada não deve ser armazenada por período superior a 24 horas. A diretriz fundamental para o armazenamento da água purificada, da água ultrapurificada, ou da água para injetáveis é ponderar que, quanto maior o grau de purificação da água, mais rapidamente ela tende a se recontaminar. Sendo assim, a água deve ser mantida em recirculação constante, por meio de seu sistema de distribuição, sempre que aplicável. As primeiras porções de água produzida por um sistema de purificação que tenha ficado inativo por mais de quatro horas devem ser desprezadas, proporcionalmente ao volume morto do recipiente. Essas variáveis devem ser validadas, para as condições específicas de cada sistema, bem como, estabelecidos os parâmetros a serem avaliados na validação. O reservatório utilizado para a sua manutenção deve ser apropriado aos fins a que se destina, composto por material inerte, limpo e não servir de fonte de contaminação ao conteúdo. O material de construção deve apresentar características e rugosidade apropriadas para dificultar a aderência de resíduos, a formação de biofilme e corrosão pelos agentes sanitizantes. O aço inoxidável 316L eletropolido, com rugosidade menor que 0,5 microra, é a escolha mais frequente para atender a essas exigências. O reservatório deve estar protegido de fontes de luz e calor impróprios e a geometria deve permitir seu esgotamento total pelo fundo, sem volumes mortos. Procedimentos adequados devem ser adotados para evitar a contaminação por particulados, orgânicos ou microrganismos. Deve possuir um filtro de "respiro" / ventilação para evitar que haja contaminação do volume do tanque pela admissão de ar / umidade, contaminados e evitar uma recontaminação por essa via. Em particular, mas não exclusivamente, reservatórios de água para injetáveis devem ser encamisados, para manter a água circulante em temperatura superior a 80º C, que restringe significativamente o crescimento bacteriano.

O propósito fundamental da validação é assegurar a confiabilidade de um sistema de purificação de água, envolvendo sua obtenção, armazenamento, distribuição e qualidade no ponto de uso. A validação inclui a Qualificação do Projeto (QP); da Instalação (QI); da Operação (QO) e do Desempenho (QD). O plano de validação para um sistema de água envolve as seguintes etapas:

* Conhecer o padrão de qualidade da fonte de alimentação;

* Estabelecer o padrão de qualidade da água purificada;

* Definir as tecnologias de purificação e sua sequência, a partir da qualidade da água de entrada;

* Selecionar os materiais de construção dos sistemas de produção, armazenamento, distribuição e monitoramento dos pontos de uso;

* Desenvolver os protocolos de qualificação de projeto, instalação, operação e desempenho;

* Estabelecer os parâmetros críticos, níveis de alerta e de ação e a periodicidade de sanitização e de monitoramento;

* Estabelecer um plano de manutenção da validação, que incluirá mecanismos para o controle de mudanças nos sistemas de água e proporcionará subsídios para um programa de manutenção preventiva. Os protocolos de qualificação devem estar previamente aprovados antes de sua execução.

O processo empregado na produção de água para uso farmacêutico deve ser validado e, sistematicamente, os parâmetros estabelecidos na legislação e nas monografias específicas de cada tipo de água devem ser verificados. O monitoramento da qualidade da água deve abranger todos os pontos críticos e representativos do sistema, de acordo com o planejamento estabelecido, de forma consistente e contínua.

O monitoramento da qualidade da água deve ser realizado por meio de análises físico-químicas e microbiológicas.

Assim, devem ser estabelecidos procedimentos operacionais e de sanitização, um programa de monitoramento abrangente, com manutenção preventiva e um sistema de controle de mudanças, que determine criteriosamente se o sistema necessitará ser revalidado após qualquer modificação. As questões sazonais que podem afetar a qualidade da água da fonte de fornecimento devem ser consideradas na elaboração do plano. A frequência de coleta das amostras é definida na validação do sistema, bem como os ensaios necessários para garantir a manutenção da qualidade da água requerida. Qualquer alteração no plano original deve ser reavaliada.

Os equipamentos e aparatos utilizados nas verificações devem ser capazes de fornecer a leitura na faixa requerida para a pureza estabelecida. Os equipamentos utilizados devem estar devidamente calibrados. As verificações realizadas devem ser registradas em formulário próprio, em que conste, pelo menos, o(s) parâmetro(s) medido(s), a data da medição, o valor obtido, a faixa de aceitação e o responsável pela leitura. O pessoal que realiza essa tarefa deve conhecer o plano de amostragem e os métodos utilizados, bem como os limites de alerta e de ação estabelecidos. Caso o usuário terceirize esse controle, deve garantir que o terceirizado cumpra com os requisitos e procedimentos definidos. Os dados obtidos são comparados com as especificações típicas e os limites de alerta e de ação. Esses são estabelecidos pelo usuário, com base nos dados da validação, no histórico do sistema de purificação e distribuição, e nas exigências de qualidade para uma determinada aplicação.

O usuário deve definir os limites de alerta e de ação, de forma a evitar a obtenção do produto com especificação de qualidade inferior à requerida para uma dada aplicação. O limite de alerta indica que um desvio na qualidade pode acontecer e não necessariamente requer uma medida corretiva. Pode ser estabelecido com base em uma análise estatística do histórico de tendências, utilizando dois desvios padrão, por exemplo, ou cerca de 70% do limite de ação, ou 50% da contagem do número de unidades viáveis, o que for menor. O limite de ação indica que o desvio da qualidade excedeu os parâmetros toleráveis e requer interrupção da atividade para a correção. Resultados não conformes requerem uma intervenção extraordinária no local, em adição às operações normais, a fim de restaurar o sistema para que o padrão de qualidade esperado seja mantido.

O monitoramento físico-químico acompanha, principalmente, a condutividade e o carbono orgânico total, que também podem ser medidos em linha. Esses ensaios abrangem um grande número de contaminantes inorgânicos. Caso a amostra não seja analisada em seguida à coleta, deve ser preservada e armazenada em condições que garantam a sua integridade e conservação por período adequado. Dependendo da aplicação requerida os parâmetros críticos a serem monitorados podem variar.

A importância do controle da água para uso farmacêutico está em garantir sua qualidade de modo a atender aos parâmetros determinados em cada monografia e evitar o carreamento da contaminação para os produtos. Sendo assim, requer rigoroso controle de qualidade microbiológico, visto que, por suas características intrínsecas e pelos processos envolvidos na sua produção, é altamente suscetível à contaminação microbiana. O alvo do controle microbiológico são as bactérias patogênicas, existindo a necessidade de identificar ou selecionar certas espécies de micro-organismos que podem ser prejudiciais a processos e produtos, como, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli e Salmonella sp.

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ENTENDENDO ÁGUA DE USO FARMACÊUTICO Segundo a farmacopeia brasileira são considerados como água para uso farmacêutico os diversos tipos de água empregados na síntese de fármacos; na formulação e produção de medicamentos; em laboratórios de ensaios; diagnósticos e demais aplicações, relacionadas à área da saúde, inclusive como principal componente na limpeza de utensílios, equipamentos e sistemas.

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Qualidade da Água na Indústria Farmacêutica

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Qualidade da Água na Indústria Farmacêutica

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Tópicos abordados:

Água como matéria-prima

Tipos de Água                                          --Água Purificada (AP)
--Água Ultrapurificada (AUP)
--Água para Injetáveis (API)

Métodos de Purificação da Água

Tipos de Contaminantes que impactam na qualidade da água

--Contaminante Químico
--Contaminante Microbiológico

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Na indústria farmacêutica, a qualidade da água adquire algumas funções importantes. Além de participar dos processos de limpeza de materiais e superfícies, é uma das principais matérias-primas que entram na formulação dos produtos, o que exige grande atenção e análise em sua composição. Por ser um solvente universal, a água pode carregar consigo substâncias que comprometem não somente a qualidade dos medicamentos, mas também a vida útil dos sistemas de tratamento.

Os processos farmacêuticos são altamente delicados, o que exige o uso de materiais e equipamentos especializados e substâncias tratadas, inclusive a água, para evitar a degradação da composição química dos medicamentos.

Mesmo sendo considerada própria para o consumo, a água potável ainda possui substâncias que podem comprometer as propriedades das fórmulas dos medicamentos. Para ser utilizada para tal finalidade, a água precisa passar por diversos processos para evitar que impurezas e microrganismos alterem o resultado dos procedimentos.

Água como matéria-prima

A água é a matéria-prima mais utilizada na produção farmacêutica, de biotecnologia, correlatos e cosméticos. Pode ser utilizada direta ou indiretamente, podendo ter grande impacto na qualidade do produto. Os requisitos de qualidade da água dependerão de sua finalidade e emprego, e da escolha do sistema de purificação para atender ao grau de pureza estabelecido.

O processo de purificação da água para uso farmacêutico é baseado na eliminação de impurezas físico-químicas, biológicas e microbianas até se obter níveis preestabelecidos em compêndios oficiais aprovados pelas autoridades sanitárias como a ANVISA e a Farmacopéia Brasileira (FB).

Tipos de Água

Existem diferentes tipos de água dentro de uma indústria farmacêutica. Dentre elas, podemos destacar:

Água Potável

O ponto de partida para qualquer processo de purificação de água para fins farmacêuticos é a água potável. É obtida por tratamento da água retirada de mananciais, por meio de processos adequados para atender às especificações da legislação brasileira e deve estar em conformidade com os limites físicos, químicos e microbiológicos. É empregada, normalmente, nas etapas iniciais de procedimentos de limpeza e como fonte de obtenção de água de mais alto grau de pureza. Pode ser utilizada também na climatização térmica de alguns aparatos e na síntese de ingredientes intermediários.

Água Purificada (AP)

É produzida a partir da água potável e não contém qualquer substância adicionada, sendo obtida por combinação de sistemas de purificação em uma sequência lógica, tais como múltipla destilação, troca iônica, osmose reversa, eletrodeionização, ultrafiltração ou outro processo capaz de atender, com a eficiência desejada, aos limites especificados para os diversos contaminantes conforme a FB.

É empregada como excipiente na produção de formas farmacêuticas não parenterais e em formulações magistrais, desde que não haja nenhuma recomendação de pureza superior no seu uso ou que não necessite ser apirogênica. Também, pode ser utilizada na lavagem de material, preparo de soluções reagentes, meios de cultura, tampões, diluições diversas, microbiologia em geral, análises clínicas ou análises qualitativas ou quantitativas menos exigentes (determinações em porcentagem).

Água Ultrapurificada (AUP)

Possui baixa concentração iônica, baixa carga microbiana e baixo nível de carbono orgânico total (COT), sendo requerida em aplicações mais exigentes, principalmente em laboratórios de ensaios para diluição de substâncias de referência e na limpeza final de equipamentos e utensílios utilizados em processos que entrem em contato direto com a amostra. A utilização dessa água é essencial para a obtenção de resultados analíticos precisos. Deve ser utilizada no momento em que é produzida, ou no mesmo dia da coleta.

Água para Injetáveis (API)

Água para injetáveis é utilizada como excipiente na preparação de produtos farmacêuticos parenterais de pequeno e grande volume, na fabricação de princípios ativos de uso parenteral, de produtos estéreis, demais produtos que requeiram o controle de endotoxinas e não são submetidos à etapa posterior de remoção. É utilizada ainda na limpeza e preparação de processos, equipamentos e componentes que entram em contato com fármacos e medicamentos estéreis durante sua produção.

Métodos de Purificação da Água

Tipos de Contaminantes que impactam na qualidade da água

O controle da contaminação da água é crucial, uma vez que a água tem grande capacidade de agregar compostos diversos e, também, de se contaminar novamente após a purificação. Os contaminantes da água são representados por dois grandes grupos:

Contaminante Químico

Os contaminantes orgânicos e inorgânicos têm origens diversas: da fonte de alimentação, da extração de materiais com os quais a água entra em contato, da absorção de gases da atmosfera, de resíduos poluentes ou resíduos de produtos utilizados na limpeza e sanitização de equipamentos, dentre muitos outros. Incluem-se aqui as endotoxinas bacterianas, resultantes de microrganismos gram-negativos, contaminantes críticos que devem ser removidos adequadamente. Esses contaminantes podem ser avaliados, principalmente, pelos ensaios de carbono orgânico total - COT e de condutividade.

Contaminante Microbiológico

São representados principalmente por bactérias e apresentam um grande desafio à qualidade da água. São originários da própria microbiota da fonte de água e de alguns equipamentos de purificação. Podem surgir, também, devido a procedimentos de limpeza e sanitização inadequados, que possibilitam à formação de biofilmes e, por consequência, instalam um ciclo contínuo de crescimento a partir de compostos orgânicos que, em última análise, são os próprios nutrientes para os microrganismos.

As bactérias podem afetar a qualidade da água por desativar reagentes ou alterar substratos por ação enzimática, aumentar o conteúdo em COT, alterar a linha de base (ruído de fundo) em análises espectrais e produzir pirogênios, como as endotoxinas.

Para garantir a boa qualidade da água na indústria farmacêutica, é preciso estar atento a todas as etapas. Os sistemas de produção, armazenamento e distribuição de água para uso farmacêutico devem ser planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produção de água de qualidade apropriada sempre obedecendo os níveis preestabelecidos em compêndios oficiais aprovados pelas autoridades sanitárias vigentes no país.

Produtos Kasvi para Analise de Água

Eletrodo de plástico com sonda de Temperatura

Referências:

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Qualidade da Água na Indústria Farmacêutica

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stria farmacêutica, a qualidade da água adquire algumas funções importantes. Além de participar dos processos de limpeza de materiais e ...

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Água para uso farmacêutico e suas aplicações

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Água para uso farmacêutico e suas aplicações

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A eficácia do sistema de tratamento da água é garantida pelo controle de qualidade.

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A eficácia do sistema de tratamento da água é garantida pelo controle de qualidade.

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Arca - Repositório Institucional da Fiocruz

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O Arca é o Repositório Institucional da Fiocruz e sua função é dar visibilidade à produção intelectual da Instituição

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RDC 67 - Tópico 7.5 - Uso da água em farmácias magistrais. 

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RDC 67 - Tópico 7.5 - Uso da água em farmácias magistrais. 

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Dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias.
Este Regulamento Técnico fixa os requisitos mínimos exigidos para o exercício das atividades de manipulação de preparações magistrais e oficinais das farmácias, desde suas instalações, equipamentos e recursos humanos, aquisição e controle da qualidade da
matéria-prima, armazenamento, avaliação farmacêutica da prescrição, manipulação, fracionamento, conservação, transporte, dispensação das preparações, além da atenção farmacêutica aos usuários ou seus responsáveis, visando à garantia de sua qualidade, segurança, efetividade e promoção do seu uso seguro e racional.