# data[].attributes.headline
O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações

# data[].attributes.subject
O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Cláudia Natália FerreiraI; Marinez de Oliveira SousaII; Luci Maria Sant'Ana DusseII; Maria das Graças CarvalhoII

IFundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais, Maternidade Odete Valadares, e Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, Laboratório Distrital do PAM Padre Eustáquio - Belo Horizonte (MG), Brasil
II Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG), Brasil

O conceito da cascata da coagulação descreve as interações bioquímicas dos fatores da coagulação, entretanto, tem falhado como um modelo do processo hemostático in vivo. A hemostasia requer a formação de um tampão de plaquetas e fibrina no local da lesão vascular, bem como a permanência de substâncias procoagulantes ativadas nesse processo no sítio da lesão. O controle da coagulação sanguínea é realizado por meio de reações procoagulantes em superfícies celulares específicas e localizadas, evitando a propagação da coagulação no sistema vascular. Uma análise crítica do papel das células no processo hemostático permite a construção de um modelo da coagulação que melhor explica hemorragias e tromboses in vivo. O modelo da coagulação baseado em superfícies celulares substitui a tradicional hipótese da "cascata" e propõe a ativação do processo de coagulação sobre diferentes superfícies celulares em quatro fases que se sobrepõem: iniciação, amplificação, propagação e finalização. O modelo baseado em superfícies celulares permite um maior entendimento de como a hemostasia funciona in vivo e esclarece o mecanismo fisiopatológico de certos distúrbios da coagulação.

Descritores: Coagulação sanguínea; Fatores de coagulação sanguínea; Transtornos da coagulação sanguínea/fisiopatologia; Plaquetas/metabolismo; Hemostasia; Tromboplastina; Proteína C; Proteína S; Antitrombinas; Anticoagulantes

The concept of a coagulation cascade describes the biochemical interactions of the coagulation factors, but it is flawed as a model of the in vivo hemostatic process. Hemostasis requires both platelet and fibrin plug formation at the site of vessel injury and that the procoagulant substances activated in this process remain at the site of injury. This control of blood coagulation is accomplished as the procoagulant reactions only exist on specific cell surfaces to keep coagulation from spreading throughout the vascular system. A model of coagulation that better explains bleeding and thrombosis in vivo created after considering the critical role of cells. The cellbased model of hemostasis replaces the traditional "cascade" hypothesis, and proposes that coagulation takes place on different cell surfaces in four overlapping steps: initiation, amplification, propagation and termination. The cell-based model allows a more thorough understanding of how hemostasis works in vivo, and sheds light on the pathophysiological mechanism for certain coagulation disorder.

Keywords: Blood coagulation; Blood coagulation factors; Blood coagulation disorders/physiopathology; Blood platelets/metabolism; Hemostasis; Thromboplastin; Protein C; Protein S; Antithrombins; Anticoagulants

A clássica cascata da coagulação, proposta em 1964, por Macfarlane,⁽¹⁾ Davie e Ratnoff⁽²⁾ está documentada em numerosos artigos e compêndios. Apesar deste modelo possuir limitações e não conseguir explicar satisfatoriamente todos os fenômenos ligados à hemostasia in vivo, foi aceito por quase cinquenta anos. Este modelo convencional referido como "cascata" foi proposto para explicar a fisiologia da coagulação do sangue, segundo o qual a coagulação ocorre por meio de ativação proteolítica sequencial de pró-enzimas por proteases do plasma, resultando na formação de trombina que, então, quebra a molécula de fibrinogênio em monômeros de fibrina. Tal proposta divide a coagulação em uma via extrínseca (envolvendo elementos do sangue e também elementos que usualmente não estão presentes no espaço intravascular) e uma via intrínseca (iniciada por componentes presentes no espaço intravascular), que convergem para uma via comum, a partir da ativação do fator X (FX). Na via extrínseca, o fator VII plasmático é ativado na presença de seu cofator, o fator tecidual (FT), formando o complexo fator VII ativado/FT (FVIIa/FT), responsável pela ativação do fator X. Na via intrínseca, a ativação do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfície contendo cargas elétricas negativas. Tal processo é denominado "ativação por contato" e requer ainda a presença de outros componentes do plasma: pré-calicreína (uma serinoprotease) e cininogênio de alto peso molecular (um cofator não enzimático). O fator XII ativado ativa o fator XI que, por sua vez, ativa o fator IX. O fator IX ativado, na presença de fator VIII ativado por traços de trombina, e em presença e íons cálcio (complexo tenase), ativa o fator X da coagulação, desencadeando a geração de trombina e, subsequentemente, formação de fibrina.⁽³⁻⁵⁾

Embora o conceito da "cascata" da coagulação tenha representado um modelo bem sucedido e um avanço significativo no entendimento da coagulação, observações experimentais e clínicas mais recentes demonstram que a hipótese da cascata não reflete completamente os eventos da hemostasia in vivo.⁽⁶⁾

Nos últimos anos, deficiências neste esquema clássico têm se tornado evidentes. Por exemplo, deficiências de fator XII, precalicreína ou cininogênio de alto peso molecular prolongam o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) mas não causam sangramento.⁽⁷⁾ Ao contrário, a deficiência do fator IX causa hemofilia B e um sangramento clínico grave. O modelo da "cascata" não explica porque a ativação do fator X pela via extrínseca não é capaz de compensar o comprometimento da via intrínseca pela falta de fator VIII (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B).⁽⁸⁾ Além disso, o grau de prolongamento do TTPa em pacientes hemofílicos não necessariamente prediz a extensão da tendência ao sangramento.

Conforme salientado por Hoffman,(6,9) pacientes hemofílicos apresentam atividade da via extrínseca normal, avaliada pelo tempo de protrombina (TP), apesar de um TTPa prolongado e uma pronunciada tendência a sangramento. Este fato tem levantado a seguinte indagação: por que a via extrínseca falha na compensação da disfunção da via intrínseca, ou, em outras palavras, por que os hemofílicos sangram? Muitos investigadores reconhecem que o modelo da cascata possui sérias falhas em relação ao modelo fisiológico da coagulação e que as vias extrínseca e intrínseca podem não operar como vias independentes e redundantes, como empregado neste modelo.(6,10,11) Foi reconhecido também, em estudos prévios da coagulação, que as células têm participação importante neste processo e que a hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas. Portanto, parece lógico que, substituindo o papel das células nos testes da coagulação in vitro por vesículas de fosfolípides nos testes TP e TTPa, fica negligenciado o papel ativo de tais células na condição in vivo.⁽¹⁰⁾

Diante dos questionamentos expostos acima e de algumas observações chaves, surgiu a necessidade de uma revisão do modelo clássico da coagulação, já que o mesmo não conseguia responder várias importantes indagações relacionadas à clinica de pacientes portadores de certos distúrbios hemostáticos. Dessa forma, foi desenvolvido um modelo para a hemostasia baseado em superfícies celulares que substitui o modelo clássico da cascata da coagulação. Esse modelo enfatiza a interação dos fatores da coagulação com superfícies celulares específicas e parece ser capaz de explicar muitas questões até então não entendidas, valendo-se apenas da tradicional cascata da coagulação.

Modelo da cascata de coagulação baseado em superfícies celulares

Grandes avanços ocorreram nos últimos 15 anos no campo da hemostasia, à luz de importantes descobertas relacionadas à coagulação sanguínea in vivo, cujo início depende de células que expressam FT em sua superfície. O FT é uma proteína transmembrânica que age como receptor e cofator para o fator VII, estando normalmente expresso em células fora da vasculatura.(12,13) Este entendimento resultou em questionamento do verdadeiro papel da via intrínseca na hemostasia in vivo. Com relação ao fator XII, evidências sugerem que, embora sua deficiência não resulte em problemas de sangramento, a ausência desse não protege contra a trombose.(7,9)

Recentemente foi proposto o modelo baseado em superfícies celulares, no qual a hemostasia requer substâncias procoagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local. Neste novo modelo, o processo de coagulação sanguínea é iniciado pela exposição de FT na corrente sanguínea. O FT não é expresso constitutivamente nas células endoteliais, mas está presente nas membranas das células ao redor do leito vascular, como células do músculo liso e fibroblastos. Dessa forma, o FT é exposto na circulação sanguínea pela lesão endotelial e de células vizinhas ou pela ativação de células endoteliais ou monócitos.⁽¹²⁾ Muitas evidências sugerem que o FT está também presente no sangue em micropartículas celulares provenientes de membranas fragmentadas de vários tipos de células, como leucócitos e células endoteliais, bem como de plaquetas. Estas micropartículas podem desempenhar importante papel nos processos trombóticos. Sabe-se que o complexo FVIIa/FT ativa não somente o fator X, mas também o fator IX. Além disso, estudos mostram que esse complexo é fundamental para iniciar a coagulação in vivo.⁽¹⁰⁾

O entendimento atual do processo hemostático considera a interrelação dos processos físicos, celulares e bioquímicos que atuam em uma série de estágios ou fases, e não em duas vias (intrínseca e extrínseca) como antes. As fases de iniciação, amplificação, propagação e finalização ilustram o intrigante processo que garante a circulação do sangue na forma líquida, restrita ao leito vascular. Estas quatro fases, resumidas no Quadro 1, compreendem a atual teoria da coagulação baseada em superfícies celulares.

A fase de iniciação do processo da coagulação ocorre quando células que expressam o FT em sua superfície são expostas aos componentes do sangue no sítio da lesão.(4,8) O FT, uma vez ligado ao FVII presente no sangue, rapidamente o ativa em FVIIa formando o complexo FVIIa/FT, responsável pela ativação de pequenas quantidades de FIX e FX.(11,14) O FXa associado com o seu cofator, FVa, forma um complexo denominado protrombinase na superfície da célula que expressa o FT. O FV pode ser ativado pelo FXa ou por proteases não coagulantes, resultando em FVa necessário para o complexo protrombinase. Esse complexo transforma pequenas quantidades de protrombina (Fator II) em trombina, que são insuficientes para completar o processo de formação do coágulo de fibrina, mas são de fundamental importância para a fase de amplificação da coagulação ( Figura 1).(6,8,14)

Acredita-se que as reações responsáveis pela iniciação da coagulação ocorram constantemente fora do espaço vascular em indivíduos saudáveis. Atualmente, está comprovado que fatores da coagulação, incluindo FVII, FX e protrombina, são capazes de percorrer espaços entre os tecidos, ou seja, podem deixar o espaço vascular. Estes fatores foram detectados na linfa e a quantidade deles fora dos vasos depende especialmente do tamanho da molécula.⁽⁶⁾ Com base nestas observações foi proposto que a via de iniciação permanece continuamente ativa, gerando pequenas quantidades de fatores ativados no estado basal. Assim, pequenas quantidades de trombina são produzidas continuamente fora do espaço vascular, independente de lesão vascular.⁽¹¹⁾ Portanto, admite-se que pequena atividade da via do FT ocorre todo o tempo no espaço extravascular. O processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente quando há dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII (ligado ao fator de von Willebrand) entrem em contato com o tecido extravascular onde se aderem às células que expressam FT.(9,10)

Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular quando há lesão vascular. Quando um vaso é lesado, plaquetas escapam de dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matrix extracelular no sítio da lesão, onde são parcialmente ativadas, resultando em um tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária.(5,15) Neste ponto, pequenas quantidades de trombina produzidas pelas células que expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW. Dessa forma, inicia-se o processo hemostático culminando na formação de fibrina estável, que consolida o tampão plaquetário inicial. Este processo resulta na hemostasia secundária.(4,11,15)

Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas células que expressam o FT possui várias funções importantes, sendo a principal a ativação máxima de plaquetas, que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados. Como resultado dessa ativação, as plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas, permitindo a entrada de íons cálcio e saída de substâncias quimiotáticas que atraem os fatores da coagulação para sua superfície, além de liberarem FV parcialmente ativados.(4,14) Outra função da trombina formada durante a fase de iniciação é a ativação de cofatores FV e FVIII na superfície das plaquetas ativadas. O complexo FVIII/FvW é dissociado, permitindo o FvW mediar a adesão e agregação plaquetárias no sítio da lesão. Além disso, pequenas quantidades de trombina ativam o FXI a FXIa na superfície da plaqueta durante essa fase. A ativação do FXI pela trombina na superfície das plaquetas explica porque o FXII não é necessário para a hemostasia normal. Simultaneamente, por mecanismos quimiotáticos, os fatores mencionados são atraídos à superfície das plaquetas onde se inícia rapidamente a fase de propagação ( Figura 1).(8,9,11,14)

A fase de propagação é caracterizada pelo recrutamento de um grande número de plaquetas para o sítio da lesão e pela produção dos complexos tenase e protrombinase na superfície das plaquetas ativadas.⁽⁸⁾ Primeiramente, o FIXa ativado durante a fase de iniciação pode agora se ligar ao FVIIIa na superfície das plaquetas formando o complexo tenase. Uma quantidade adicional de FIXa pode também ser produzida pelo FXIa ligado às plaquetas. Como o FXa não pode se mover efetivamente das células que expressam FT para a plaqueta ativada, maior quantidade de FXa deve ser produzida diretamente na superfície da plaqueta pelo complexo FIXa/FVIIIa.⁽⁹⁾ Finalmente, o FXa rapidamente se associa ao FVa ligado à plaqueta durante a fase de amplificação, resultando na formação do complexo protrombinase, o qual converte grande quantidade de protrombina em trombina. Esta é responsável pela clivagem do fibrinogênio em monômeros de fibrina, que polimerizam para consolidar o tampão plaquetário inicial ( Figura 1).⁽¹⁰⁾

Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de coagulação deve se limitar ao sítio da lesão para se evitar a oclusão trombótica do vaso. Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm quatro anticoagulantes naturais, o inibidor da via do fator tecidual (TFPI), a proteína C (PC), a proteína S (PS), e a antitrombina (AT).

O TFPI é uma proteína secretada pelo endotélio, que forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados e, portanto, limitando a coagulação.⁽⁷⁾ As proteínas C e S são dois outros anticoagulantes naturais, com capacidade de inativar os cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa.⁽¹⁶⁾ A proteína C é uma glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, cuja síntese, quando ativada, promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa.⁽¹⁷⁾ A proteína C (PC) é ativada pela trombina, que está ligada à proteína transmembrânica trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais intactas.⁽¹⁸⁾ A atividade da PC é aumentada por outro cofator inibidor, também vitamina K dependente, a proteína S (PS). No plasma humano, aproximadamente 30% da PS circula como proteína livre, consistindo na fração que funciona como cofator da PC ativada.(19,20)

Um outro anticoagulante natural é a antitrombina (AT), a qual inibe a atividade da trombina e outras serino proteases, tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa.⁽²¹⁾ As células endoteliais produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que funcionam como sítios de ligação, de alta afinidade, para a AT, que são cruciais para uma rápida inativação da trombina.(8,22)

Vantagens do novo modelo da coagulação

Este novo modelo da hemostasia, baseado em superfícies celulares, é capaz de explicar alguns aspectos clínicos do mecanismo hemostático que o modelo clássico da cascata não permite. Este novo modelo propiciou um melhor entendimento do processo da coagulação in vivo, e apresenta maior consistência com as observações clínicas de vários distúrbios da coagulação.

Implicações do novo modelo da coagulação nos testes laboratoriais

Tradicionalmente, os métodos de triagem para avaliação da coagulação sanguínea compreendem o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa), que analisa a via intrínseca, e o tempo de protrombina (TP), que avalia a via extrínseca da coagulação.(9,23) O novo modelo da coagulação baseado em superfícies celulares vem mostrar que as vias extrínseca e intrínseca não são redundantes. A via extrínseca opera na superfície das células que expressam FT para iniciar e amplificar o processo de coagulação. Os componentes da via intrínseca operam na superfície das plaquetas ativadas para produzir grande quantidade de trombina que resultará na formação e estabilização do coágulo de fibrina. Assim, o TP avalia os níveis de procoagulantes envolvidos na fase de iniciação da coagulação, enquanto o TTPa avalia os níveis de procoagulantes envolvidos na produção de grande quantidade de trombina na superfície das plaquetas ativadas, gerada durante a fase de propagação.⁽¹¹⁾

Cumpre ressaltar que o modelo da cascata da coagulação e os testes de coagulação da clínica comum não refletem a complexidade da hemostasia in vivo. Apesar disso, os testes de coagulação disponíveis possuem sensibilidade para a detecção de deficiência de um ou mais fatores da coagulação, sendo, portanto, eficientes para a definição de alterações de fatores da coagulação em pacientes com tendência asangramento. É importante ressaltar que nenhum ensaio é capaz de fornecer um perfil completo e fidedigno da função hemostática, considerando que o modelo proposto para a hemostasia incorpora participação ativa de estruturas celulares no direcionamento e controle do processo e nenhum dos testes disponíveis inclui componentes celulares. Segundo Monroe & Hoffman,⁽¹¹⁾ apesar do TP e do TTPa não refletirem o papel desempenhado pelos inibidores e, não necessariamente, o risco de sangramento clínico, não devem ser os mesmos destituídos de valor, porém há necessidade de enfatizar que a interpretação de seus resultados deve ser considerada à luz do conjunto clínico.

Implicações do novo modelo da coagulação nas hemofilias

Quando comparada à tradicional cascata, o modelo baseado em superfícies celulares permite um maior entendimento do mecanismo fisiopatológico envolvido na hemofilia. Por exemplo, o modelo da cascata não explica por que a via extrínseca parece ser incapaz de produzir quantidades suficientes de FX para compensar parcialmente a deficiência de FVIII ou FIX. Em outras palavras, um dos intrigantes questionamentos citado por Hoffman⁽⁶⁾ se refere à falta de explicação plausível para o fato de que a ativação do FX pelo complexo FT/VIIa fracassa na substituição do FXa que normalmente é gerado pelo complexo FIXa/FVIIIa. O modelo baseado na superfície celular não sugere que o fator Xa gerado pelo complexo FT/VIIa seja insuficiente na hemofilia, mas que este ocorre "insuficientemente" na superfície das células. O complexo FIXa/FVIIIa ativa o fator X na superfície das plaquetas durante a fase de propagação; entretanto, o FT/FVIIa pode somente produzir o FXa na superfície das células que expressam o FT, sendo incapaz de se mover para a superfície das plaquetas ativadas. Além disso, é importante mencionar que existem dois inibidores muito eficientes de FXa no plasma: TFPI e AT. Os níveis plasmáticos normais de TFPI e AT inibem o FXa tão rápida e efetivamente que a meia vida do FXa é de um minuto ou menos na fase fluida. Portanto, o fator Xa que permanece nas células que expressam o FT é relativamente protegido dos inibidores, já que todo FXa que difunde da superfície celular é rapidamente inibido.(6,9)

O modelo da coagulação baseado em superfícies celulares propõe que a hemofilia seja especificamente uma deficiência de geração de FXa na superfície das plaquetas, resultando na falta de produção de trombina na superfície das mesmas. Pacientes hemofílicos apresentam as fases da coagulação de iniciação e de amplificação relativamente normais, sendo capazes de formar o tampão plaquetário inicial no sítio do sangramento. No entanto, eles são incapazes de gerar uma quantidade de trombina na superfície das plaquetas suficiente para estabilizar o coágulo de fibrina.⁽⁶⁾

O conceito baseado no modelo de superfícies celulares na hemostasia permite um melhor entendimento dos problemas clínicos observados em alguns distúrbios da coagulação, por enfatizar o papel central de superfícies celulares específicas no controle e direcionamento dos processos hemostáticos. Este modelo fornece uma representação potencialmente mais exata do processo hemostático, bem como facilita a interpretação dos testes da coagulação e dos mecanismos fisiopatológicos dos distúrbios da coagulação, tal como as hemofilias. Enfim, a nova teoria da coagulação baseada em superfícies celulares, pode ser considerada um avanço na avaliação de grandes eventos clínicos ligados à hemostasia. No entanto, investigações adicionais estão sendo realizadas, buscando, cada vez mais, evoluir no entendimento do complexo mecanismo hemostático.

Á Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais - Maternidade Odete Valadares e Prefeitura Municipal de Belo Horizonte - Laboratório Distrital do PAM Padre Eustáquio.

1. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biological amplifier. Nature. 1964;202:498-9. [ Links ]

2. Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science. 1964;145:1310-2. [ Links ]

3. Lotspeich-Steininger CA. Introduction to hemostasis. In: Lotspeich-Steininger CA, Stiene-Martin EA, Koepke JA. Clinical hematology. New York: J.B. Lippincott; 1992. [ Links ]

4. Handin RI, Lux SE, Stossel TP. Blood: principles and practice of hematology. 2a ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. 2304p. [ Links ]

5. Zago MA, Falcão RP, Pasquini R. Hematologia: fundamentos e prática. ed rev atual. São Paulo: Atheneu; 2005. 1081p. [ Links ]

6. Hoffman M. A cell-base model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev. 2003;17(Suppl 1):S1-5. [ Links ]

7. Malý MA, Tomasov P, Hájek P, Blasko P, Hrachovinová I, Salaj P, Veselka J. The role of tissue factor in thrombosis and hemostasis. Physiol Res. 2007;56(6):685-95. [ Links ]

8. Vine AK. Recent advances in haemostasis and thrombosis. Retina. 2009;29(1):1-7. [ Links ]

9. Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb Thrombolysis. 2003;16(1/2):17-20. [ Links ]

10. Riddel Jr JP, Aouizerat BE, Miaskowski C, Lillicrap DP. Theories of blood coagulation. J Pediatr Oncol Nurs. 2007;24(3):123-31. [ Links ]

11. Monroe DM, Hoffman M. The coagulation cascade in cirrosis. Clin Liver Dis. 2009;13(1):1-9. [ Links ]

12. Nemerson Y. Tissue factor and haemostasis. Blood. 1988;71(1):1-8. Erratum in: Blood. 1988;71(4):1178. [ Links ]

13. Edgington TS, Mackman N, Brand K, Ruf W. The structural biology of expression and function of tissue factor. Thromb Haemost. 1991;66(1):67-79. [ Links ]

14. Pérez-Gómez F, Bover R. La nueva cascada de la coagulación y su posible influencia en el difícil equilibrio entre trombosis y hemorragia. Rev Esp Cardiol. 2007;60(12):1217-9. [ Links ]

15. Boucher BA, Traub O. Achieving hemostasis in the surgical field. Pharmacotherapy. 2009;29(7):2S-7S. [ Links ]

16. Valen G, Sigurdardottir O, Vaage J. Systemic release of thrombomodulin, but not from the cardioplegic, reperfused heart during open heart surgery. Thromb Res. 1996;83(4):321-8. [ Links ]

17. Shearer MJ. Vitamin K. Lancet. 1995;345(8944):229-34. [ Links ]

18. Ohlin AK, Morser J, Ohlin H. Soluble thrombomodulin antigen in plasma is increased in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Thromb Res. 1996;82(4): 313-22. [ Links ]

19. Dahlbäck B. Protein S and C4b-binding protein: components involved in regulation of the protein C anticoagulant system. Thromb Haemost. 1991;66(1):49-61. [ Links ]

20. Gemmati D, Serino ML, Verzola I, Mari R, Moratelli S, Ballerini G. Resistance to activated protein C and low levels of protein S activity in nine thrombophilic families: a correct diagnosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 1997;8(2):118-23. [ Links ]

21. Elias A, Bonfils S, Daoud-Elias M, Gauthier B, Sié P, Boccalon H, et al. Influence of long term oral anticoagulants upon prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin III complex and D-Dimer levels in patients affected by proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 1993;69(4):302-5. [ Links ]

22. Franco RF. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. Medicina (Ribeirão Preto). 2001;34(3/4):229-37. [ Links ]

23. Lewis SM, Bain BJ, Bates I. Hematologia prática de Dacie e Lewis. 9a ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. 572p. [ Links ]

Correspondência:
Maria das Graças Carvalho
Laboratório de Hematologia, Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Av. Antônio Carlos, 6627 - Pampulha
31270-010 - Belo Horizonte (MG), Brasil
Tel: (55 31) 3409-6881; Fax: (55 31) 3409-6895
E-mail: mgcarvalho@farmacia.ufmg.br

Recebido: 27/10/2009
Aceito: 23/11/2009
Conflito de interesse: sem conflito de interesse

# data[].attributes.attachment_link.title
O novo modelo da cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações

# data[].attributes.attachment_link.description
Cláudia Natália FerreiraI; Marinez de Oliveira SousaII; Luci Maria Sant'Ana DusseII; Maria das Graças CarvalhoII IFundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais, Maternidade Odete Valadares, e Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, Laboratório Distrital do PAM Padre Eustáquio - Belo Horizonte (MG), Brasil II Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG), Brasil O conceito da cascata da coagulação descreve as interações bioquímicas dos fatores da coagulação, entretanto, tem falhado como um modelo do processo hemostático in vivo.

# data[].attributes.body
vídeo ilustrativo sobre a coagulação :)

# data[].attributes.body
Hemostasia primária, secundária, e terciária.

# data[].attributes.body
Encontrei esse artigo de uma revista de Ribeirão Preto, e explica TUDO sobre a CIVD!
Vale a pena a leitura !!!

# data[].attributes.body
vídeo explicando sobre o que é o CIVD.
Achei o vídeo muito bom, rápido e explica tudo de forma simples e correta

# data[].attributes.attachment_link.title
O que é coagulação intravascular disseminada ? ?

# data[].attributes.body
Parte 1

# data[].attributes.body
O que é ?
Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) é uma síndrome caracterizada pela ativação sistêmica da coagulação sanguínea, com ativação e consumo dos fatores de coagulação, e consequente trombose de pequenos e médios vasos, podendo ocasionar disfunção orgânica e sangramentos. - Etiologia: Infecções, neoplasias sólidas e hematológicas, doenças obstétricas, traumas, doenças hepáticas.

# data[].attributes.body
Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de trombina (TT). O prolongamento do TP e do TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulação e portanto uma fase de ativação franca da coagulação. O resultado normal destes exames não exclui a presença de CIVD uma vez que nas fases iniciais da síndrome não há consumo suficiente de fatores da coagulação para prolongar o TP e o TTPa. Estes são exames amplamente disponíveis e sua realização seriada, diante da suspeita de CIVD, permite avaliar a evolução do quadro assim como a resposta terapêutica. O TT, reflete a hipofibrinogenemia relacionada ao consumo de fibrinogênio além de alterar-se mediante ação dos produtos de degradação da fibrina/fibrinogênio (PDFs) sobre o fibrinogênio.

A contagem de plaquetas inicialmente baixa e particularmente a sua queda progressiva é um achado sensível, ainda que pouco específico, para avaliar a evolução da síndrome, uma vez que a agregação plaquetária é conseqüência da geração de trombina. A estabilização da contagem de plaquetas sugere que a formação de trombina tenha cessado.

Fibrinogênio e produtos da degradação da fibrina (PDFs). A dosagem de fibrinogênio plasmático deve ser feita, porém em fases iniciais da CIVD seus níveis podem permanecer normais ou mesmo elevados apesar da ativação da coagulação, uma vez que se trata de proteína de fase aguda. A hipofibrinogenemia aparece em casos graves de CIVD. O aumento dos PDFs são em geral observados desde o início do quadro de CIVD. Nos últimos anos mostrou-se que testes de quantificação de dímeros-D (um dos produtos da degradação da fibrina no palsma) são mais sensíveis que os ensaios de PDFs e que níveis normais de dímeros-D têm um alto valor preditivo negativo para a presença de degradação intravascular da fibrina. Uma vez que o fibrinogênio é também degradado em regiões extravasculares, a elevação dos PDFs e dos dímeros-D não implica necessariamente a presença de fibrinólise intravascular. Deve-se ainda considerar que PDFs são metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins e portanto os níveis plasmáticos destes produtos são influenciados pela função destes órgãos.

Dosagem de fatores da coagulação e anticoagulantes naturais (proteína C, antitrombina). A diminuição dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação é refletida, como já foi dito, no prolongamento dos tempos de coagulação e é resultado do seu consumo. A dosagem de fatores específicos (por exemplo, fatores V e VIII) pode ser útil em algumas situações como, por exemplo, para auxiliar na diferenciação entre coagulopatia associada à insuficiência hepática e CIVD. A dosagem plasmática de AT e PC pode também ter valor diagnóstico complementar em casos em que a hipótese de CIVD não pôde ser estabelecida mesmo após a  realização dos exames mencionados anteriormente. E diante da suspeita de CIVD, os seguintes exames devem ser realizados: contagem de plaquetas e visualização do esfregaço de sangue periférico, TP, TTPa, TT, dosagem de fibrinogênio, dímeros-D e/ou PDFs. É importante enfatizar que a repetição seriada destes exames tem maior valor que seus resultados isolados, e permite melhor avaliação da evolução da síndrome. Em casos selecionados, a depender de análise individual e disponibilidade do método diagnóstico, dosagens de AT, PC ou fatores da coagulação podem também ser efetuadas.

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Etiologia: condições clínicas associadas à CIVD

Fisiopatologia

Diagnóstico

Bibliografia

A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação descontrolada da coagulação no espaço intravascular levando à formação e deposição de fibrina na microvasculatura. Na maior parte dos casos de CIVD, há inibição da fibrinólise, o que contribui para a deposição de fibrina em diferentes órgãos. A deposição de fibrina pode levar à oclusão vascular e conseqüente comprometimento do fluxo sangüíneo para diversos órgãos, o que em conjunto com alterações metabólicas e hemodinâmicas pode contribuir para a falência de múltiplos órgãos. O consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas, resultantes da contínua ativação da coagulação, pode levar a sangramento em diversos sítios. Apesar de ter sido intensivamente investigada nas últimas décadas, muitos aspectos da CIVD, particularmente aqueles relacionados à sua definição, diagnóstico e tratamento, são ainda motivo de grande controvérsia. No presente texto, abordaremos alguns aspectos referentes à etiologia, fisiopatologia, quadro clínico e diagnóstico laboratorial da CIVD.

Etiologia: condições clínicas associadas à CIVD

A CIVD pode ocorrer em associação a uma grande variedade de condições clínicas, as quais serão discutidas a seguir. A incidência da síndrome nestas diferentes situações não pode ser estabelecida com precisão, em parte pela dificuldade em defini-la e também pela falta de critérios diagnósticos claros.

As doenças infecciosas, em particular a septicemia, são as mais comumente associadas à CIVD. Apesar de virtualmente qualquer microorganismo (como vírus e parasitas) desencadear a síndrome, as infecções bacterianas são as mais freqüentemente associadas à CIVD. Cerca de 30% a 50% dos pacientes em septicemia cursam com CIVD em fase II (ativação descompensada da coagulação) ou III (CIVD plenamente manifesta) e virtualmente todos apresentam CIVD em fase I (ativação compensada da coagulação). Vale salientar que a ocorrência de CIVD em septicemia por germes Gram-positivos é tão comum quanto na septicemia por Gram-negativos. Diversos fatores, como componentes de membrana dos microorganismos (lipopolissacarídeos ou endotoxinas) e exotoxinas de bactérias (por exemplo, a-toxina estafilocócica), estão envolvidos, e resultam em resposta inflamatória generalizada com liberação sistêmica de citocinas, as quais que estão diretamente envolvidas no distúrbio hemostático que caracteriza o quadro de CIVD.

Trauma grave também é freqüentemente relacionado à CIVD e uma combinação de mecanismos que inclui liberação de gordura e fosfolipídios tissulares na circulação, hemólise e lesão endotelial contribui para a ativação sistêmica da coagulação. O padrão de liberação de citocinas em pacientes politraumatizados é semelhante àquele observado em pacientes sépticos, reforçando as evidências do seu papel fundamental no desencadeamento e manutenção da síndrome. A incidência de CIVD em pacientes que sofreram trauma grave com síndrome da resposta inflamatória sistêmica é de 50% a 70%.

Tumores sólidos e neoplasias hematológicas podem cursar com CIVD e o mecanismo envolvido é ainda pouco compreendido, mas parece estar relacionado ao fator tissular (FT) expresso na superfície das células tumorais. Dez a 15% dos pacientes com tumores metastáticos e 15% a 20% dos pacientes com leucemia exibem evidências de ativação intravascular da coagulação. A leucemia promielocítica aguda cursa com uma forma distinta de CIVD caracterizada por hiperfibrinólise e apesar do sangramento ser a manifestação clínica mais comum nestes pacientes, trombose disseminada também ocorrer.

A CIVD é uma complicação clássica de condições obstétricas como descolamento de placenta e embolia de líquido amniótico. A liberação de material tromboplástico é o que provavelmente desencadeia a síndrome, uma vez que o grau de descolamento placentário correlaciona-se com a gravidade do quadro e o líquido amniótico é um potente ativador da coagulação in vitro. A pré-eclâmpsia e eclâmpsia também pode cursar com CIVD, no entanto a coagulopatia que faz parte da síndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) caracteriza-se melhor como secundária à anemia hemolítica microangiopática, situação distinta da CIVD e discutida abaixo. Outras causas obstétricas de CIVD são a síndrome do feto morto retido, a rutura uterina e o aborto séptico.

Doenças vasculares como hemangiomas gigantes (síndrome de Kasabach-Merritt) ou grandes aneurismas de aorta podem resultar em ativação local da coagulação e ter como conseqüência a depleção sistêmica dos fatores da coagulação e plaquetas consumidos localmente. Com freqüência menor, fatores ativados podem atingir a circulação sistêmica desencadeando a CIVD. A incidência de CIVD clinicamente detectável em pacientes com hemangioma gigante é de 25% e em aneurisma de aorta é de 0,5% a 1%.

Vale ainda mencionar um grupo de doenças caracterizado por anemia hemolítica microangiopática e que inclui a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítico-urêmica (SHU), anemia hemolítica microangiopática induzida por quimioterapia, hipertensão maligna e a síndrome HELLP. O evento comum nestas doenças é a lesão endotelial que causa adesão e agregação plaquetária, formação de trombo e alteração da fibrinólise. A patogênese da PTT e da SHU envolve a deficiência de uma protease que cliva multímeros de fator de von Willebrand levando ao seu acúmulo anormal e hiperagregação plaquetária. A coagulopatia presente nestas doenças envolve essencialmente o consumo de plaquetas e não dos fatores da coagulação e é portanto distinta daquela relacionada CIVD.

Fisiopatologia

Nos últimos anos, estudos envolvendo pacientes sépticos e modelos animais e humanos de endotoxemia e septicemia contribuíram em muito para a compreensão da fisiopatologia da CIVD. Em linhas gerais, pode-se dizer que a deposição sistêmica de fibrina é resultado da geração de trombina mediada pelo complexo fator tissular/fator VII ativado (FT/FVIIa) e da inibição ou disfunção dos anticoagulantes naturais (antitrombina [AT], proteína C [PC], proteína S [PS] e inibidor da via do fator tissular [TFPI]). Em adição, a inibição da atividade fibrinolítica pelo aumento dos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio do tipo 1 (PAI-1) resulta em remoção inadequada de fibrina, contribuindo desta forma para a trombose da microvasculatura. Citocinas, principalmente a interleucina-6, têm ação central neste processo. A ativação sistêmica da coagulação promove não somente deposição de fibrina e trombose, mas também consumo e conseqüente depleção dos fatores da coagulação e plaquetas o que freqüentemente resulta em manifestações hemorrágicas. No conjunto, esses mecanismos fisiopatológicos explicam a ocorrência simultânea de trombose e sangramento na CIVD. Neste ponto, deve ser salientado que, não obstante as manifestações hemorrágicas sejam freqüentemente observadas ao exame clínico, a trombose microvascular pode contribuir sobremaneira para a disfunção de órgãos-alvo e mortalidade associadas à CIVD.

Geração de trombina. Diversas evidências apontam para o complexo FT/FVIIa como principal mediador da geração de trombina. O bloqueio da via do FT/FVIIa por anticorpos monoclonais anti-FT ou anti-FVIIa resulta em completa inibição da geração de trombina e previne a ocorrência de CIVD e morte em primatas submetidos a infusão de endotoxina. Em adição, demonstrou-se que a expressão de FT in vivo encontra-se aumentada em modelos de endotoxemia em humanos, sendo diretamente associada a marcante ativação da coagulação. Experimentos envolvendo o sistema de contato da coagulação (previamente designado "via intrínseca") mostraram que esta via não contribui de modo importante para a geração de trombina, mas exerce funções relacionadas a outros sintomas da resposta inflamatória sistêmica como, por exemplo, a ocorrência de hipotensão.

Supressão dos inibidores fisiológicos da coagulação. A atividade dos principais reguladores da ativação da coagulação (AT, PC, PS e TFPI) está inibida nos pacientes com CIVD, contribuindo para a formação e deposição de fibrina na microvasculatura. Os níveis plasmáticos de AT estão reduzidos em conseqüência do consumo secundário à geração contínua de trombina, aumento da degradação pela elastase liberada por neutrófilos ativados e diminuição da sua síntese. A atividade do sistema PC/PS também se encontra diminuída em decorrência de consumo e da diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais, além da diminuição da fração livre da PS, importante cofator da atividade da PC. Os níveis plasmáticos de TFPI em geral não estão reduzidos, porém há evidências de que sua atividade reguladora não seja exercida adequadamente em pacientes com CIVD.

Fibrinólise. Modelos experimentais demonstraram que a bacteremia e a endotoxemia resultam num rápido aumento da atividade fibrinolítica seguida de sua supressão, sustentada pelo aumento mantido nos níveis plasmáticos do PAI-1, o principal inibidor do sistema fibrinolítico. Com efeito, sua atividade remanescente não é capaz de compensar a deposição sistêmica maciça de fibrina. Configura exceção a coagulopatia relacionada à leucemia promielocítica aguda, na qual estado de intensa fibrinólise é usualmente observado.

Inflamação e coagulação. A relação existente entre inflamação e coagulação é notável. A reação inflamatória ativa a coagulação sangüínea por promover a expressão de fator tissular no espaço intravascular, eliciar a expressão de moléculas de adesão de leucócitos na parede vascular, diminuir a atividade fibrinolítica e a função da via anticoagulante da PC. As citocinas são importantes mediadores destas alterações e seu papel no desenvolvimento da CIVD vem se tornando cada vez mais claro. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica, secundária a infecções e lesões teciduais extensas, é mediada por diversas citocinas capazes de ativar a coagulação in vitro. Diferentes investigações demonstraram que o fator de necrose tumoral-a (TNF-a) é o primeiro cujos níveis plasmáticos aumentam, seguido da elevação de interleucina 6 (IL-6) e interleucina 1 (IL-1). Estudos envolvendo a administração destas interleucinas em voluntários saudáveis ou em modelos animais, assim como o uso de anticorpos bloqueando sua ação, sugeriram que a IL-6 é a principal responsável pela geração de trombina, possivelmente por regular a expressão de fator tissular. O papel do TNF-a na ativação da coagulação é relacionado à sua capacidade de induzir o aumento da IL-6. Adicionalmente, o TNF-a parece ser o principal mediador da depressão da atividade do sistema da PC, por induzir diminuição da expressão de trombomodulina nas células endoteliais. A IL-1 é um potente agonista da expressão de fator tissular in vitro, no entanto seu papel in vivo ainda é pouco claro e o fato de sua elevação só ocorrer depois das principais alterações procoagulantes que seguem a administração de endotoxinas torna a possibilidade de um papel direto no desenvolvimento da CIVD pouco provável.

A ativação descontrolada do sistema de coagulação não resulta apenas em trombose, mas também em inflamação e proliferação celular, mediadas principalmente pela ação da trombina. Desta forma, estabelece-se uma alça de retroalimentação positiva que se não controlada pode progredir promovendo lesão vascular, falência de múltiplos órgãos e morte. Os mecanismos controladores desse processo ainda não foram completamente elucidados, porém a PC parece ser um importante mediador deste controle o que pode ao menos em parte explicar os resultados promissores recentemente obtidos com o uso deste inibidor fisiológico da coagulação no tratamento de pacientes sépticos graves.

O significado clínico da presença da CIVD não é completamente claro. É indiscutível a importância da plaquetopenia e depleção de fatores da coagulação em pacientes com sangramento ou submetidos a procedimentos invasivos. Entretanto, a magnitude da contribuição da deposição de fibrina na microvasculatura para a falência de múltiplos órgãos e morte é ainda desconhecida. De qualquer forma, diversas evidências apontam para a contribuição da CIVD neste processo e uma hipótese atraente é a de que as interações entre coagulação e inflamação, como expostas acima, estejam diretamente envolvidas.

Diagnóstico

Não existe exame laboratorial que isoladamente estabeleça ou afaste o diagnóstico de CIVD, porém a combinação de alterações clínicas e laboratoriais compatíveis e principalmente a presença de doença sabidamente relacionada à síndrome permite diagnóstico confiável na maioria dos casos.

Clinicamente pode-se observar os sinais de resposta inflamatória sistêmica, como febre, hipotensão, acidose, manifestações de sangramento difuso (petéquias, equimoses, sangramento em locais de punção venosa e cicatriz cirúrgica ou traumática) e sinais de trombose. A CIVD é um processo de gravidade progressiva o que permite caracterizar sua evolução em fases (ativação "compensada" da coagulação, ativação "descompensada" da coagulação, e CIVD plenamente manifesta)..

Os exames laboratoriais necessários para a confirmação diagnóstica de CIVD são discutidos a seguir.

Tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e tempo de trombina (TT). O prolongamento do TP e do TTPa reflete o consumo dos fatores da coagulação e portanto uma fase de ativação franca da coagulação. O resultado normal destes exames não exclui a presença de CIVD uma vez que nas fases iniciais da síndrome não há consumo suficiente de fatores da coagulação para prolongar o TP e o TTPa. Estes são exames amplamente disponíveis e sua realização seriada, diante da suspeita de CIVD, permite avaliar a evolução do quadro assim como a resposta terapêutica. O TT, por sua vez, reflete a hipofibrinogenemia relacionada ao consumo de fibrinogênio além de alterar-se mediante ação dos produtos de degradação da fibrina/fibrinogênio (PDFs) sobre o fibrinogênio.

Contagem de plaquetas. A contagem de plaquetas inicialmente baixa e particularmente a sua queda progressiva é um achado sensível, ainda que pouco específico, para avaliar a evolução da síndrome, uma vez que a agregação plaquetária é conseqüência da geração de trombina. A estabilização da contagem de plaquetas sugere que a formação de trombina tenha cessado.

Fibrinogênio e produtos da degradação da fibrina (PDFs). A dosagem de fibrinogênio plasmático deve ser feita, porém em fases iniciais da CIVD seus níveis podem permanecer normais ou mesmo elevados apesar da ativação da coagulação, uma vez que se trata de proteína de fase aguda. A hipofibrinogenemia aparece em casos graves de CIVD. O aumento dos PDFs são em geral observados desde o início do quadro de CIVD. Nos últimos anos mostrou-se que testes de quantificação de dímeros-D (um dos produtos da degradação da fibrina no palsma) são mais sensíveis que os ensaios de PDFs e que níveis normais de dímeros-D têm um alto valor preditivo negativo para a presença de degradação intravascular da fibrina. Uma vez que o fibrinogênio é também degradado em regiões extravasculares, a elevação dos PDFs e dos dímeros-D não implica necessariamente a presença de fibrinólise intravascular. Deve-se ainda considerar que PDFs são metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins e portanto os níveis plasmáticos destes produtos são influenciados pela função destes órgãos.

Dosagem de fatores da coagulação e anticoagulantes naturais (proteína C, antitrombina). A diminuição dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação é refletida, como já foi dito, no prolongamento dos tempos de coagulação e é resultado do seu consumo. A dosagem de fatores específicos (por exemplo, fatores V e VIII) pode ser útil em algumas situações como, por exemplo, para auxiliar na diferenciação entre coagulopatia associada à insuficiência hepática e CIVD. A dosagem plasmática de AT e PC pode também ter valor diagnóstico complementar em casos em que a hipótese de CIVD não pôde ser estabelecida mesmo após a realização dos exames mencionados anteriormente.

Marcadores de ativação da coagulação: fibrinopeptídeo A (FPA), fragmento1+2 da protrombina (F1+2), fibrina solúvel e complexo trombina-antitrombina (TAT). Considerando-se a definição de CIVD (que leva em conta a formação intravascular de fibrina), a medida direta dos níveis de fibrina solúvel no plasma poderia contribuir para o diagnóstico definitivo da síndrome. No entanto, testes dessa natureza não se encontram disponíveis ou validados para utilização na rotina de investigação diagnóstica da CIVD. Os marcadores FPA, F1+2 e TAT são indicadores sensíveis da geração de trombina, com sensibilidade e especificidade que variam de 80 a 90%, porém são exames caros e em geral não disponíveis para uso rotineiro. Apesar de úteis em situações clínicas de maior complexidade, não são essenciais na prática clínica diária.

Observação do esfregaço de sangue periférico. Tem importância nos casos de suspeita de CIVD na medida em que a presença de hemácias fragmentadas (esquisócitos) é indicativa da presença de trombose microvascular.

Em suma, diante da suspeita de CIVD, os seguintes exames devem ser realizados: contagem de plaquetas e visualização do esfregaço de sangue periférico, TP, TTPa, TT, dosagem de fibrinogênio, dímeros-D e/ou PDFs. É importante enfatizar que a repetição seriada destes exames tem maior valor que seus resultados isolados, e permite melhor avaliação da evolução da síndrome. Em casos selecionados, a depender de análise individual e disponibilidade do método diagnóstico, dosagens de AT, PC ou fatores da coagulação podem também ser efetuadas.

Scores. Nas últimas décadas, numerosos sistemas de score foram propostos com a intenção de permitir o diagnóstico e acompanhamento mais precisos da CIVD, porém até o momento nenhum deles foi amplamente aceito. Recentemente o Subcomitê Científico de CIVD da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH) propôs um sistema que considera duas situações diferentes: CIVD fases I/II e CIVD plenamente manifesta. O diagnóstico de CIVD plenamente manifesta é baseado na aplicação de algoritmo de cinco passos com atribuição de pontos cuja soma maior ou igual a cinco é compatível com o diagnóstico de CIVD plenamente manifesta, levando-se em conta que uma pontuação menor não exclui o diagnóstico. A presença de uma doença de base sabidamente associada à síndrome é o primeiro passo do algoritmo e condição sine qua non para sua execução. O subcomitê recomenda que o score seja calculado diariamente a fim de que se caracterize a gravidade e a evolução do quadro (vide referência 14).

Bibliografia

1. LEVI M & TEN CATE H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341(8):586-92.

2. LEVI M; DE JONGE E; VAN DER POLL T & TEN CATE H. Disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999;82(2):695-705.

3. TAPPER H & HERWALD H. Modulation of hemostatic mechanisms in bacterial infectious diseases. Blood 2000;96(7):2329-37.

4. TEN CATE H; TIMMERMAN JJ & LEVI M. The pathophysiology of disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1999;82(2):713-7.

5. FRANCO RF; DE JONGE E; DEKKERS PEP; TIMMERMAN JJ; SPEK CA; VAN DEVENTER SJH; VAN DEURSEN P; VAN KERKHOFF L; TEN CATE H; VAN DER POLL T & REITSMA PH. The in vivo kinetics of tissue factor messenger RNA expression during human endotoxemia: relationship with activation of coagulation. Blood 2000;96(2):554-9.

6. ESMON CT; FUKUDOME K; MATHER T; BODE W; REGAN LM; STEARNS-KUROSAWA DJ & KUROSAWA S. Inflammation, sepsis and coagulation. Haematologica 1999;84:254-9.

7. VAN GORP ECM; SUHARTI C; TEN CATE H; DOLMANS WM; VAN DER MEER JW; TEN CATE JW & BRANDJES DP. Review: infectious diseases and coagulation disorders. J Infect Dis 1999;180:176-86.

8. LEVI M; VAN DER POLL T; TEN CATE H & VAN DEVENTER SJH. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. Eur J Clin Invest 1997;27:3-9.

9. BERNARD GR; VINCENT JL; LATERRE PF; LAROSA SP; DHAINAUT JF; LOPEZ-RODRIGUEZ A; STEINGRUB JS; GARBER GE; HELTERBRAND JD; ELY EW & FISHER CJ JR. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344(10):699-709.

10. TEN CATE H; SCHOENMAKERS SHHF; FRANCO RF; TIMMERMAN JJ; GROOT AP; SPEK CA & REITSMA PH. Microvascular coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2001;29(7):S95-8.

11. MARSHALL JC. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care Med 2001;29(7):S99-106.

12. BICK RL. Disseminated intravascular coagulation: objective criteria for clinical and laboratory diagnosis and assessment of therapeutic response. Semin Thromb Haemost 1998;24:3-18.

13. MULLER-BERGHAUS G; TEN CATE H & LEVI M. Disseminated intravascular coagulation: clinical spectrum and established as well as new diagnostic approaches. Thromb Haemost 1999;82(2):706-12.

14. TAYLOR JR FB; TOH CH; HOOTS WK; WADA H & LEVI M. Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86(5):1327-30.

15. MATTHAY MA. Severe sepsis - a new treatment with both anticoagulant and anti-inflammatory properties. N Engl J Med 2001;344(10):759-62.

# data[].attributes.attachment_link.description
Etiologia: condições clínicas associadas à CIVD Fisiopatologia Diagnóstico Bibliografia A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação descontrolada da coagulação no espaço intravascular levando à formação e deposição de fibrina na microvasculatura. Na maior parte dos casos de CIVD, há inibição da fibrinólise, o que contribui para a deposição de fibrina em diferentes órgãos.

# data[].attributes.body
Esse artigo cientifico tem como objetivo  orientar a suspeita clínica precoce para o diagnóstico de CIVD, além da terapêutica adequada.

# data[].attributes.body
vídeo explicativo sobre a hemofilia A.
Escolhi esse vídeo por explicar com palavras simples e com bastante detalhes sobre a doença.
Vale a pena conferir! :)
https://youtu.be/Kaa5f8K6SuM

# data[].attributes.attachment_link.title
Hemofilia: entenda a doença que compromete a coagulação do sangue

# data[].attributes.headline
Alterações de um paciente com hemofilia A

# data[].attributes.subject
Alterações de um paciente com hemofilia A

# data[].attributes.body
Hemograma;
Coagulograma (TAP e PTT);
Teste da mistura – misturam-se plasma do paciente e plasma de indivíduo sem alterações de coagulação (controle), na mesma proporção (1:1). Se houver correção do PTT, conclui-se que o paciente apresenta deficiência de fator de coagulação (que foi fornecido pelo plasma controle). Se não houver correção do PTT, conclui-se que o paciente, na verdade, apresenta inibidor de fator de coagulação (que inibe também o fator contido no plasma controle);
Mensuração da atividade do fator de coagulação;
Teste do antígeno do fator de von Willebrand em pacientes com deficiência de fator VIII (para diagnóstico diferencial).

# data[].attributes.body
Tratamento

A reposição do Fator VIII, seja recombinante  ou derivado de plasma, é a base do tratamento da hemofilia A. A maioria das formulações exigem infusões intravenosas frequentes, geralmente algumas vezes por semana, ao menos, o que pode ser incômodo para os pacientes ou seus cuidadores. Isso pode comprometer a adesão ao tratamento .

Outra limitação do tratamento atual é o desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos desenvolvidos pelo sistema imune do paciente e que atacam o Fator VIII reposto, porque o reconhecem como estranho. Os inibidores podem tornar ineficaz o tratamento com reposição de fator VIII. Até uma pessoa em cada quatro (25%–30%) com hemofilia A grave desenvolve inibidores contra VIII. As opções terapêuticas para pessoas que têm inibidores são limitadas. Esses pacientes podem necessitar de infusões terapêuticas mais frequentes e de indução de imunotolerância (ITI), que se faz administrando doses muito altas de fator VIII por períodos prolongados, para que o sistema imune passe a tolerar o fator VIII. Se a ITI não funcionar, ou se o paciente não puder receber o fator VIII, a outra opção terapêutica é o uso de agentes de bypass. Assim como a reposição de receber o fator VIII, os agentes de bypass são administrados por via intravenosa e com frequência ainda maior.

# data[].attributes.body
Sintomas e diagnóstico

Como é uma doença hereditária da hemofilia, a doença geralmente é diagnosticada no paciente muito jovem.

Os sinais e sintomas podem incluir:

Equimoses

Sangramento em músculos e articulações

Sangramento espontâneo

Sangramento prolongado após um pequeno trauma ou cirurgia

# data[].attributes.body
Anamnese
Quadro clínico: Sangramento persistente após trauma é comum. Quanto menor é a atividade do fator de coagulação, maior é o risco de sangramento espontâneo, grave e/ou precoce.
Na hemofilia grave, a maioria dos pacientes apresenta sangramentos após procedimentos orais e hemartroses nos primeiros 12-18 meses de vida. Por outro lado, indivíduos com hemofilia leve podem permanecer assintomáticos por tempo mais prolongado.
Marcadores de gravidade:
Sangramento em sistema nervoso central;
Artropatia hemofílica causada por hemartroses de repetição (risco de destruição articular);
Desenvolvimento de inibidor do fator exógeno.
Fatores de risco: História familiar positiva.
Exame Físico
Os sítios de sangramento variam de acordo com a gravidade da doença e a idade do paciente. Recém-nascidos têm mais sangramentos em locais de intervenções invasivas, como circuncisão e punção venosa.
Quando a doença é grave, o paciente pode ter hemorragia intracerebral ou subgaleal no período pós-parto. Na infância, sangramentos musculoesqueléticos, incluindo hemartroses, tornam-se comuns à medida que o indivíduo começa a engatilhar e andar, e permanecem como os principais sítios acometidos durante a fase adulta.
Abordagem Diagnóstica
A doença é caracterizada por alargamento de PTT. Entretanto, o coagulograma pode ser normal em indivíduos com a forma leve (se atividade do fator > 15%).

# data[].attributes.body
O que é a hemofilia A?

É o distúrbio de coagulação grave e hereditário, no qual o sangue do indivíduo não coagula adequadamente, podendo levar a um sangramento sem controle, que pode ser ocasionado até espontaneamente ou por um pequeno trauma. Embora a pessoa com hemofilia possa não sangrar mais nem mais rápido que alguém sem hemofilia, ela sangra por um período mais prolongado e os sangramentos recorrentes podem levar a um comprometimento significativo, especialmente das articulações.

# data[].attributes.body
RESUMO:
As hemofilias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência de fator VIII (hemofilia A) ou de fator IX (hemofilia B) da coagulação, decorrentes de mutações nos genes que codificam os fatores VIII ou IX, respectivamente. A hemofilia A é mais frequente que a hemofilia B e acomete aproximadamente 1:10.000 nascimentos masculinos. A gravidade e frequência dos episódios hemorrágicos está relacionado ao nível residual de atividade de fator VIII presente no plasma e este relaciona-se ao tipo de mutação associada à doença. A clonagem do gene do fator VIII tornou possível o conhecimento das bases moleculares da hemofilia A, sendo hoje conhecidas mais de 1.000 mutações associadas à doença. O conhecimento das bases moleculares da hemofilia A permite uma melhor compreensão da relação genótipo-fenótipo da doença, tomada de condutas clínicas diferenciadas em casos de mutações associadas a um maior risco de desenvolvimento de inibidor, determinação da condição de portadora de hemofilia em mulheres relacionadas aos pacientes, implementação de programa de aconselhamento genético/orientação familiar e melhor compreensão das relações estruturais-funcionais do gene-proteína. Este artigo propõe revisar as bases moleculares da hemofilia A, os métodos laboratoriais utilizados para a caracterização das mutações e as implicações clínicas envolvidas no diagnóstico molecular da hemofilia A.