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A inflamação mediada pelo complemento também pode ser inibida por produtos gênicos microbianos. S. aureus sintetiza uma proteína chamada proteína inibidora de quimiocina de estafilococos (CHIPS, do inglês, chemokine inhibitory protein of staphylococci), que é uma antagonista da anafilatoxina C5a.

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Inúmeros patógenos produzem proteínas específicas que mimetizam as proteínas reguladoras do complemento humano. E. coli produz uma proteína ligante de C1q (C1qBP, do inglês, C1q-binding protein) que inibe a formação de um complexo entre C1q, C1r e C1s. Staphylococcus aureus produz uma proteína chamada inibidor do complemento de
estafilococos (SCIN, do inglês, staphylococcal complement inhibitor) que se liga às C3 convertases, inibindo-as de forma estável e, assim, bloqueando todas as três vias do complemento.

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Por exemplo, o HIV incorpora as proteínas reguladoras do complemento ancoradas por GPI, como o DAF e o CD59, quando brota de uma célula infectada.

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Alguns microrganismos sintetizam proteínas que
podem recrutar a proteína reguladora Fator H para a superfície da célula. A GP41, do vírus da imunodeficiência humana (HIV, do inglês,human immunodeficiency virus), Outros microrganismos, tais como o HIV, incorporam
múltiplas proteínas reguladoras do hospedeiro em seus envelopes.

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Microrganismos podem se evadir do sistema complemento por meio do recrutamento de proteínas reguladoras do complemento do hospedeiro.  Muitos patógenos, em contraste aos microrganismos não patogênicos, expressam ácidos siálicos, que podem inibir a via alternativa do complemento por recrutamento do Fator H, o qual dissocia C3b de Bb.

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Evasão do Complemento por Microrganismos patógenos evoluíram diversos mecanismos de evasão do sistema complemento. Alguns microrganismos sintetizam paredes celulares espessas que previnem a ligação das proteínas de complemento, como o MAC por exemplo as bactérias Gram- positivas e alguns fungos são exemplos de microrganismos queusam essa estratégia de evasão relativamente inespecífica. Jackson

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Os eventos a seguir são iguais ao da via clássica

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As  MASPs são  estruturalmente  homólogas  às  proteases  C1r  e  C1s  e  apresentam função  semelhante,  a  saber,  a  clivagem  de  C4  e  de  C2  para  ativar  a  via  do complemento.

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A MASP-2 é a protease que cliva C4 e C2.

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As MBL e as ficolinas se ligam as serinas proteases associadas á MBL ( MASP-1, MASP-2 e MASP-3)

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A  MBL  liga-se a  resíduos  de  manose  em  polissacarídeos  e  o  domínio  do  tipo  fibrinogênio  da ficolina  liga-se  aos  glicanos  contendo  N-acetilglicosamina.

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A MBL possuí um domínio N-terminal do tipo colágeno e um domínio C-terminal que reconhece carboidratos, já nas ficolinas o domínio C-terminal é do tipo fibrinogênio

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Variações alélicas específicas do Fator H estão fortemente
associadas com a degeneração macular associada ao
envelhecimento. A inflamação excessiva na ausência de
regulação do complemento contribui para a disrupção de
células fotorreceptoras na região da mácula e consequente
cegueira.

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Deficiências em receptores do complemento incluem a ausência de CR3 e CR4, ambas resultantes de mutações raras na cadeia β (CD18) compartilhada pela família CD11/CD18 de moléculas de integrina. A doença causada por esse defeito genético é chamada deficiência de adesão leucocitária, um distúrbio caracterizado por infecções piogênicas recorrentes e é causado por adesão inadequada de neutrófilos ao endotélio nos sítios de infecção tecidual e, talvez, pela fagocitose prejudicada de bactérias dependente de iC3b. Jackson

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A deficiência do Fator H é rara e caracterizada por excesso de
ativação da via alternativa, consumo de C3, e glomerulonefrite
causada pela remoção inadequada de imunocomplexos e
deposição de subprodutos do complemento nos rins.

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As deficiências em proteínas reguladoras do complemento estão associadas a ativação anormal do complemento e uma variedade de
anormalidades clínicas associadas. Jackson

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O complemento também pode exercer um
papel importante na remoção de corpos apoptóticos contendo DNA fragmentado, Além disso, as proteínas do complemento regulam sinais mediados por antígenos recebidos pelas células B; na ausência desses antígenos, os autoantígenos podem nãopacientes com deficiências de C2 e de C4 apresentam suscetibilidade aumentada a infecções, enquanto outros são assintomáticos. A deficiência de C3 está associada a infecções frequentes e graves por
bactérias piogênicas que podem ser fatais induzir
tolerância das células B, resultando em autoimunidade. Jackson

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A razão para essa associação

entre defeitos do complemento e uma doença autoimune por imunocomplexos é desconhecida, mas pode estar relacionada à

remoção inadequada de imunocomplexos circulantes decorrentes de

defeitos na ativação do complemento componentes da via clássica, foram descritas como deficiências genéticas incluindo C1q, C1r, C4, C2 e C3; a deficiência de C2 é a mais comum em

humanos. Mais de 50% dos pacientes com deficiências em C1q, C2 e C4

desenvolvem lúpus eritematoso sistêmico.  Jackson

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Deficiências genéticas das proteínas do complemento e de proteínas reguladoras são as causas de várias doenças humanas. Foram descritas

deficiências herdadas e espontâneas, em muitas proteínas do complemento nos seres humanos.     Jackson

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Outros receptores incluem aqueles para C3a, C4a e C5a, que estimulam a inflamação.

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O receptor do complemento CRIg é expresso na superfície de macrófagos no fígado, conhecidos como células de Kupffer. Ele se liga aos fragmentos C3b e iC3b do complemento e está envolvido na remoção de bactérias opsonizadas e de outros patógenos transmitidos pelo sangue.

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O receptor de complemento do tipo 4 (CR4, p150,95, CD11c/CD18) é outra integrina com uma cadeia α diferente (CD11c) e a mesma cadeia β do Mac-1. O CR4 também se liga a iC3b e sua função é provavelmente igual à do Mac-1.

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O receptor do complemento do tipo 3, Mac-1 (CR3, CD11b/CD18), é uma integrina que atua como um receptor para o fragmento iC3b gerado por proteólise de C3b. Em neutrófilos e monócitos, Mac-1 promove a fagocitose de microrganismos opsonizados com iC3b. Além disso, Mac-1 pode reconhecer diretamente bactérias para a fagocitose pela ligação a algumas moléculas microbianas desconhecidas. Mac-1 também se liga à ICAM-1 em células endoteliais e promove a adesão estável dos leucócitos ao endotélio, mesmo sem ativação do complemento. Essa ligação leva ao recrutamento de leucócitos para os locais de infecção e de lesão tecidual.

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O receptor do complemento do tipo 2 (CR2 ou CD21) atua estimulando as respostas imunes humorais, aumentando a ativação de células B por antígenos e promovendo a manutenção de complexos antígeno-anticorpo nos centros germinativos. O CR2 está presente em linfócitos B, FDCs e algumas células epiteliais. Em células B, o CR2 é expresso como parte de um complexo trimolecular que inclui duas outras proteínas ligadas não covalentemente, denominadas CD19 e CD81 (ou TAPA-1). Esse complexo transmite sinais para as células B, aumentando suas respostas ao antígeno. Nas FDCs, o CR2 atua capturando complexos antígeno-anticorpo recobertos por iC3b, C3d e C3dg nos centros germinativos.

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O receptor de complemento do tipo 1 (CR1 ou CD35) atua principalmente para promover a fagocitose de partículas recobertas por C3b e C4b, para remover os imunocomplexos da circulação. O CR1 é um receptor de alta afinidade para C3b e C4b, expresso principalmente em células derivadas da medula óssea, mas também é encontrado em células dendríticas foliculares (FDCs) nos folículos dos órgãos linfoides periféricos. O CR1 também é um regulador da ativação do complemento.

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Muitas das atividades biológicas do sistema do complemento são mediadas pela ligação de fragmentos do complemento a receptores de membrana expressos em vários tipos celulares. Os mais bem descritos são os específicos para os fragmentos de C3

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A proteína C8 é um trímero composto por três cadeias distintas, e uma delas se liga ao componente C5b do complexo C5b-7 e forma um heterodímero covalente com a segunda cadeia. A terceira cadeia se adentra na bicamada lipídica da membrana. Esse complexo C5b,6,7,8 (C5b-8), em grandes números, podem lisar as células.

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O C7 plasmático se liga à cadeia α do C5b e forma o complexo C5b-C6-C7 (C5b-7).

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O C6 sofre uma mudança conformacional, e o complexo C5b-C6 se liga à membrana celular.

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As C5 convertases fragmentam a C5 em um fragmento pequeno, C5a, que é liberado, e C5b com duas cadeias, que também é liberado, mas se liga ao C6 plasmático.

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As C5 convertases que são geradas pelas vias alternativa, clássica ou das lectinas, iniciam a ativação dos componentes da via terminal, resultando na formação do complexo de ataque à membrana (MAC) citocida

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A proteína C3d gerada a partir de C3 liga-se a CR2 em células B e facilita a ativação dessas células e o início das respostas imunes humorais.

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Por se ligarem aos complexos antígeno-anticorpo, as proteínas do complemento promovem a solubilização desses complexos e sua remoção por fagócitos.

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Como os microrganismos adquiriram resistência na sua parede, a ação das MAC só atinge alguns patógenos que ainda não adquiriram resistência, como o gênero de bactéria Neisseria .

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Realizada pela MAC

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Em neutrófilos, C5a estimula a motilidade, a adesão firme às células endoteliais aumento da permeabilidade vascular e expressão de P-selectina, que promove a ligação de neutrófilos

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Esses peptídeos são denominados anafilatoxinas porque as reações de mastócitos que desencadeiam são características da anafilaxia

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C5a, C4a e C3a induzem inflamação aguda pela ativação de mastócitos, neutrófilos e células endoteliais

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Atua como uma opsonina e como um componente das C3- e C5 convertase;

C3a estimula inflamação (anafilotoxina).

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C2a é uma serina protease; atua como enzima ativa da C3- e C5 convertase para clivar C3 e C5.

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Atuação como opsoninas

A fagocitose de microrganismos dependente de C3b e de iC3b é um importante mecanismo de defesa contra infecções nas imunidades inata e adaptativa.

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C4b liga-se covalentemente a superfície de um microrganismo ou célula

C4b liga-se a C2 para clivagem por C1s.

C4b estimula inflamação (anafilatoxina).

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Após a ativação os microrganismos são cobertos por C3b, iC3b ou C4 e fagocitados ao se ligarem com receptores de macrófagos e neutrófilos

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C1r e C1s

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C1q, C1r e C1s; C1q liga-se ao anticorpo

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Inicio da Via

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Estabiliza as C3 convertases (C3bBb) na superfície microbiana

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Serina protease plasmática cliva o fator B quando está ligado a C3b

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Serina protease;
Enzima ativa de C3- e C5 convertase.

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Se liga à superfície do microrganismo, atuando como uma opsonina e como um componente das C3- e C5 convertase;
C3a estimula inflamação (anafilotoxina);

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A ativação ocorre nas superfícies de células microbianas, mas não em células de mamífero

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Resulta na proteólise de C3 e na fixação estável de seu produto de degradação C3b nas superfícies microbianas, sem a participação de anticorpo

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ETAPAS TERMINAIS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

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ETAPAS TERMINAIS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO

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Como os microrganismos não possuem essas proteínas reguladoras, a ativação do complemento pode ocorrer nas superfícies microbianas.

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EFEITOS PATOLÓGICOS E EVASÃO POR MICRORGANISMOS

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EFEITOS PATOLÓGICOS E EVASÃO POR MICRORGANISMOS

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As lectinas são proteínas solúveis, lectina ligante de manose (MBL), ficolinas, sendo a M-ficolina segretada por macrofagos ativados, e são estruturalmente semelhante a C1q.

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Ocorre pela ligação entre as lectinas circundantes e o polissacarídeo presente na parede do microrganismo

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MCP, CR1 e DAF são produzidos por células de mamíferos, mas não por microrganismos

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quebra e inativação das proteases C3 e C5

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O sistema precisa ser controlado porque os produtos da degradação de proteínas do complemento podem se difundir para as células adjacentes e produzir lesão.

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(proteínas circulantes)

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RECEPTORES DE COMPLEMENTO 1 E 2

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cofator de membrana

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reguladores da atividade do complemento (membrana)

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fator de aceleração do decaimento

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Células circulantes e Células de membrana.

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Serve para evitar que seja ativo células normais do hospedeiro e limitar a duração em outras.