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Groening nació en Estados Unidos. Allí paso su infancia como el tercero de una familia de cinco hijos. Su madre, llamada Margaret Wiggum, era maestra y su padre, llamado Homer Philip Groening, era un cineasta, publicista, escritor y dibujante de caricaturas

Groening residió en un edificio situado en la calle Evergreen Terrace, nombre que le dio también a la calle donde viven los personajes de su creación, Los Simpson.

Estudió en la Universidad Evergreen State en Olympia, Washington, escuela liberal y en 1977 logra graduarse. En ese mismo año decide trasladarse a Los Ángeles para continuar con su carrera de escritor. Además, inició su trabajo profesional como dibujante al lanzar la tira cómica Life in Hell , en la cual el protagonista principal era Binky, acompañado de Sheba, su novia, Akbar y Jeff. En Life in Hell, básicamente plasmaba sus vivencias cotidianas en la ciudad de Los Ángeles.

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La tira cómica alcanza su éxito en 1980 al aparecer en el periódico Los Angeles Reader, en donde Matt trabajaba como editor. Actualmente aparece en 250 periódicos de Canadá y Estados Unidos y de ella ha publicado varios libros, como El amor es un infierno, El trabajo es un infierno, El colegio es un infierno.

En 1985 decide crear algo nuevo. Su creación involucró a una simple familia, que con mucho humor, lograrían hacer una crítica social. El 19 de abril de 1987, The Simpsons debutan en El show de Tracey Ullman, en una corta escena de dos minutos. Tuvo un gran éxito. El 17 de diciembre de 1989 son emitidos en el canal FOX como programa independiente.

En 1990, Matt fundó Bongo Comics, una empresa que en la actualidad ha editado cientos de cómics y libros. Realizó una nueva serie animada llamada Futuramalanzada en 1999 en el mismo canal.

Actualmente sigue trabajando en Los Simpson, la cual le ha concedido varios premios como escritor y guionista.

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Cinco de los personajes de Los Simpson están inspirados en su Familia (Homer, Marge, Lisa, Maggie y Abe o Abuelo Simpson), salvo Bart, que está inspirado en el propio Matt Groening.

Homer y Marge fueron los padres de Matt, sus hermanas menores fueron Lisa y Maggie, los hermanos mayores de Matt son Patty y Mark, pero se necesitaba un nombre para el abuelo, pero Matt no quería llamarlo como su propio abuelo (Abraham Groening), por eso le pidió a los guionistas que le eligieran un nombre, estos, por casualidad eligen Abraham sin saber que es el nombre del abuelo de Matt Groening.

Tres de sus personajes después de su nombre tienen la letra J: Homer J. Simpson, Bartolomhew J. Simpson y Phillip J. Fry (este último de Futurama). En realidad el abuelo Simpson también tiene la J.

El nombre de la calle en donde viven Los Simpson esta basada en la Universidad en dónde estudió él (742 Evergreen Terrace).

Homer dice en un episodio: "Tengo que llevar a este niño (Bart) a Oregón", dónde nació Matt Groening.

Ha aparecido en varios episodios de Los Simpson y en el primero de Futurama.

En The Simpsons Game aparece como principal villano (exceptuando a Dios). Declaró que se casaría con Marge cuando matara a Homer y Bart. En el videojuego vive en una mansión y Homer lo confunde con el creador de Family Guy (Seth MacFarlane). También convoca como enemigos a Bender y el Doctor Zoidberg.

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Porque es perseverante, el empezó desde abajo, vendiendo muebles, lavando platos en una guardería, limpiando una planta de tratamiento de aguas residuales, y trabajando como chofer, no se dío por vencido y trabajó muy duro para poder conseguir todo lo que tiene ahora.
Otra de sus cualidades es que es humilde a pesar de todo lo que consiguió y hace las cosas con mucha pasión.