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Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

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Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)

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Hasta el 27 de septiembre convocatoria de ayudas para el alumnado con NEAE 2018-2019(+ info)

Conferencia del Dr. Luis Rojas Marcos en Santander. Jueves 14 de abril(+ info)

El TDAH contemplado en la Ley Orgánica de Mejora de la Calidad Educativa (LOMCE)(+ info)

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Hasta el 27 de septiembre convocatoria de ayudas para el alumnado con NEAE 2018-2019(+ info) Conferencia del Dr. Luis Rojas Marcos en Santander. Jueves 14 de abril(+ info) El TDAH contemplado en la Ley Orgánica de Mejora de la Calidad Educativa (LOMCE)(+ info)

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Guía de práctica clínica sobre las Intervenciones Terapéuticas en el TDAH.

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Guía de práctica clínica sobre las Intervenciones Terapéuticas en el TDAH.

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El portal de Feaadah es posible gracias a la colaboración de las siguientes entidades:

Somos una entidad española nacida en 2002 para asesorar sobre TDAH a padres, docentes, asociaciones e instituciones públicas y privadas.

Para promocionar la investigación y para colaborar en la atención educativa, social, científica y legislativa a este trastorno.

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ayuda al déficit de atención e hiperactividad

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Feaadah. Federación española de asociaciones de ayuda al déficit de atención e hiperactividad

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El portal de Feaadah es posible gracias a la colaboración de las siguientes entidades: Somos una entidad española nacida en 2002 para asesorar sobre TDAH a padres, docentes, asociaciones e instituciones públicas y privadas. Para promocionar la investigación y para colaborar en la atención educativa, social, científica y legislativa a este trastorno.

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Factores cognitivos asociados al TDAH. Implicaciones educativas

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Bases neurobiológicas del trastorno del espectro autista y del trastorno por déficit de atención/hiperactividad: diferenciación neural y sinaptogénesis

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Bases neurobiológicas del trastorno del espectro autista y del trastorno por déficit de atención/hiperactividad: diferenciación neural y sinaptogénesis

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Objetivo Conocer los procesos neurales ligados a la formación de sinapsis y circuitos cerebrales para entender su papel en las enfermedades del neurodesarrollo, como el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH).

Desarrollo La actividad de los circuitos neuronales es la base neurobiológica de la conducta y la actividad mental (emociones, memoria y pensamientos). Los procesos de diferenciación de las células neurales y la formación de circuitos por contactos sinápticos entre neuronas (sinaptogénesis) ocurren en el sistema nervioso central durante las últimas fases del desarrollo prenatal y los primeros meses después del nacimiento. Los TEA y el TDAH comparten rasgos biológicos, relacionados con alteraciones en los circuitos cerebrales y la función sináptica, que permiten tratarlos científicamente de forma conjunta. Desde el aspecto neurobiológico, el TEA y el TDAH son manifestaciones de anomalías en la formación de circuitos y contactos sinápticos en regiones cerebrales implicadas en la conducta social, especialmente en la corteza cerebral prefrontal. Estas anomalías son causadas por mutaciones en genes involucrados en la formación de sinapsis y plasticidad sináptica, la regulación de la morfología de las espinas dendríticas, la organización del citoesqueleto y el control del equilibrio excitador e inhibidor en la sinapsis.

Conclusiones El TEA y el TDAH son alteraciones funcionales de la corteza cerebral, que presenta anomalías estructurales en la disposición de las neuronas, en el patrón de conexiones de las columnas corticales y en la estructura de las espinas dendríticas. Estas alteraciones afectan fundamentalmente a la corteza prefrontal y sus conexiones. Palabras clave Corteza cerebral Enfermedades del neurodesarrollo Sinaptogénesis TDAH TEA Categorias Neuropediatría Neuropsiquiatría Técnicas exploratorias

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Los procesos de diferenciación de las células neurales y la formación de circuitos mediante contactos sinápticos entre neuronas (sinaptogénesis) ocurren en el sistema nervioso central durante las últimas fases del desarrollo prenatal y los primeros meses después del nacimiento [ 1, 2]. Ambos procesos requieren la participación de múltiples mecanismos moleculares y celulares organizados en patrones espaciotemporales específicos, cuya alteración es la base para la aparición de anomalías funcionales, con el resultado de enfermedades psiquiátricas asociadas al neurodesarrollo. La consecuencia de alteraciones en estos procesos es una anomalía en la función de los circuitos neuronales, es decir, en el patrón de conexiones de las neuronas entre algunas regiones del cerebro o de la funcionalidad de las sinapsis entre las neuronas que conforman estos circuitos. Estas alteraciones tendrán como consecuencia un desequilibrio entre la actividad excitatoria (incremento de actividad) e inhibitoria (disminución de actividad) de las sinapsis en los circuitos afectados.

Por lo tanto, es importante conocer los procesos neurales ligados a la actividad de los circuitos cerebrales para entender las consecuencias de su disfunción y, con ello, su papel en el desarrollo de los síntomas característicos de las enfermedades del neurodesarrollo, como son los trastornos del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) [ 3].

El TEA es una condición heterogénea caracterizada por la presencia de alteraciones del comporamiento en la interacción social y comunicación, acompañada de comportamiento estereotipado e intereses restringidos. Además de estos síntomas necesarios para el diagnóstico, el TEA a menudo se presenta con una variedad de otras manifestaciones conductuales y funcionales, como problemas de lenguaje, hiperactividad, epilepsia, déficit de atención y trastornos del sueño. El TDAH se inicia en la infancia y se caracteriza por dificultades para mantener la atención, hiperactividad con exceso de movimiento e impulsividad, y dificultades en el control de los impulsos. El TEA y el TDAH comparten rasgos neurobiológicos, fundamentalmente relacionados con alteraciones en la estructura y función de la corteza cerebral, que permiten tratarlos conjuntamente.

La actividad de los circuitos neuronales es la base neurobiológica de los procesos del sistema nervioso central que se manifiestan en la conducta y los procesos mentales (emociones, memoria y pensamiento). La función de los circuitos presenta una importante capacidad de adaptación, mediante cambios en las propiedades espaciales y temporales de las conexiones entre neuronas del circuito. Así, el cerebro construye una respuesta adecuada a los requerimientos de cada situación interna o ambiental. La base estructural de la adaptación neural es la capacidad de modificar la cantidad y la función de las sinapsis neuronales; por lo tanto, lo que definimos como plasticidad neural (neuroplasticidad) se fundamenta en la plasticidad sináptica en los circuitos neuronales [ 2, 4]. La maleabilidad funcional se logra durante el desarrollo modulando la expresión de un conjunto de genes que regulan mecanismos moleculares y celulares que influyen en la dinámica de las conexiones sinápticas. La neuroplasticidad durante el desarrollo del cerebro presenta patrones temporales heterogéneos: existe un período crítico de mayor maleabilidad sináptica alrededor del nacimiento, que modula la regulación génica para la formación y consolidación de conexiones neuronales adecuadas mediante la influencia de los estímulos ambientales. Éstos actúan sobre un patrón de conexiones regulado por la información genética (lo que hace que los humanos generemos un cerebro humano).

Desde el aspecto neurobiológico, el TEA y el TDAH pueden ser manifestaciones de anomalías en el proceso de neuroplasticidad del desarrollo, al igual que otros trastornos neuropediátricos congénitos y adquiridos, como la encefalopatía por hipoxia neonatal, parálisis cerebral, epilepsia, distonía, discapacidad intelectual y esquizofrenia [ 5, 6]. Desde su aspecto etiológico, ambos procesos tienen una importante carga genética, considerándose trastornos poligénicos (múltiples genes implicados con carga patogénica escasa y variable) y, por tanto, derivados de una combinación de alteraciones genéticas de novo (mutaciones espontáneas) asociadas a una predisposición derivada de variaciones comunes heredadas. Las principales anomalías genéticas asociadas a TEA y TDAH implican genes que codifican proteínas de la sinapsis [ 3, 7].

En esta revisión vamos a actualizar los conocimientos sobre los procesos de sinaptogénesis (formación, maduración y plasticidad sinápticas) y su relación con el desarrollo de la función de circuitos en condiciones de normalidad y en el TEA y el TDAH.

Los conocimientos acumulados en los últimos años muestran que las enfermedades mentales de inicio en la infancia se deben a alteraciones de la formación o de la actividad de circuitos neuronales. Entre estas enfermedades destacan el TEA y el TDAH, asociados o no a discapacidad intelectual, y otros síndromes del neurodesarrollo. La aparición durante la vida temprana de las alteraciones conductuales y funcionales del TEA y el TDAH induce a pensar que su origen reside en anomalías de la formación de estos circuitos durante el desarrollo de la corteza cerebral. Por lo tanto, las alteraciones genéticas subyacentes al TEA y al TDAH modifican los procesos del desarrollo neuronal y el establecimiento de conexiones, sobrepasando la capacidad compensatoria de la neuroplasticidad del sistema nervioso central durante el desarrollo y generando alteraciones en el patrón inicial de conexiones en los circuitos neuronales.

Durante el desarrollo embrionario, los axones de las neuronas jóvenes llegan a su destino mediante procesos bien regulados de guía axonal, estableciendo conexiones inmaduras y temporales con las neuronas que están diferenciándose en las regiones diana. Durante el desarrollo de las conexiones en la corteza cerebral aparece una estructura transitoria, la subplaca, que se forma entre los 3-4 meses de desarrollo y constituye el principal compartimiento de conexión neuronal de la corteza hasta los siete meses. La subplaca desaparece progresivamente, en la etapa posnatal temprana, hasta los seis meses de vida [ 8]. Las fibras nerviosas que van a establecer contactos en la corteza entran primero en la subplaca y establecen circuitos sinápticos temporales, donde permanecen un 'tiempo de espera' antes de entrar en la placa cortical para establecer sinapsis con las neuronas de las diferentes capas corticales. Desde los siete meses de desarrollo hasta un año de vida posnatal, la subplaca es un lugar de relevo sináptico. Estas sinapsis transitorias desarrollan circuitos neuronales transitorios, que representan la base neurobiológica de la actividad eléctrica del comportamiento fetal y de los neonatos prematuros. Durante la etapa perinatal se extienden las fibras corticales desde la subplaca hacia las neuronas de la placa cortical (futura corteza cerebral), con lo que se inicia y progresa la formación de circuitos de conexión maduros entre áreas de la corteza cerebral. Se origina entonces una sobreproducción sináptica que permanece en la infancia, en la que los procesos de generación predominan sobre los de retracción sináptica, hasta llegar a la adolescencia, donde se invierte el patrón y se produce una poda selectiva de los contactos no funcionales (es decir, predomina la eliminación de sinapsis poco eficaces sobre la generación de nuevas) (Figura). El equilibrio entre producción y eliminación sináptica seguirá extendiéndose a lo largo de la vida y es lo que denominamos neuroplasticidad adaptativa y reactiva. Recientemente se ha podido demostrar que las neuronas de la subplaca se relacionan embriológica y funcionalmente con un núcleo cerebral cuya estructura y funciones son poco conocidas: el claustro [ 9]. El claustro está conectado recíprocamente con todas las regiones de la corteza cerebral, de forma muy significativa con la corteza prefrontal, y su función es muy relevante en el proceso de atención y el estado de conciencia [ 10, 11]. Aunque no se han descrito diferencias significativas en la estructura del claustro en cerebros con TEA [ 12], sí se han encontrado en la subplaca [ 13]. El estudio de las posibles alteraciones de la conectividad entre el claustro y la corteza cerebral en el TEA y el TDAH parecen un prometedor proyecto para entender su fisiopatología.

En pacientes con TEA y TDAH se han descrito alteraciones del desarrollo inicial de las sinapsis en los circuitos de conexión entre áreas corticales de procesamiento complejo (que reciben y procesan de forma combinada información multimodal), sobre todo de los lóbulos frontal, temporal y parietal [ 7, 13, 14]. El proceso de sinaptogénesis está regulado por múltiples factores genéticos y epigenéticos (ambientales), por lo que corre un alto riesgo de ser alterado en el período perinatal, durante su etapa de mayor maleabilidad, dando como consecuencia trastornos del neurodesarrollo. En relación con el carácter poligénico del TEA se han descubierto genes cuyas mutaciones producen alteraciones sinápticas que cursan con TEA y TDAH, así como discapacidad intelectual y trastornos neuropsiquiátricos. Entre los genes descritos están los que codifican proteínas de organización sináptica, que incluyen complejos de adhesión celular y factores secretados [ 15]. Muchas proteínas codificadas por genes de riesgo para padecer TEA, TDAH o discapacidad intelectual participan en diferentes procesos de conectividad neuronal en la sinapsis, incluyendo sistemas proteicos relacionados con receptores para neurotransmisores, como el glutamatérgico (p. ej., GRIN2B), el gabérgico (p. ej., GABRA3 y GABRB3) y el glicinérgico (p. ej., GLRA2), pero también en los mecanismos de neuritogénesis (p. ej., CNTN), el establecimiento de las sinapsis (p. ej., cadherinas y protocadherinas), la conducción neural (CNTNAP2) y la permeabilidad de las membranas neuronales a iones (CACNA1, CACNA2D3 y SCN1A) [ 2, 3]. Algunas de estas proteínas están directamente involucradas en la actividad y la formación de las sinapsis, como las neurexinas (NRXN) y las neuroliginas (NLGN). Otras proteínas forman parte de los andamios necesarios para el posicionamiento de moléculas de adhesión celular y receptores de neurotransmisores en la sinapsis, por ejemplo, los genes SHANK ( SHANK1, SHANK2 y SHANK3) [ 3] y los que codifican las proteínas de la familia Rho-GTPasas [ 16]. Estas proteínas se unen en grandes plataformas moleculares de interacción con receptores de glutamato y actina asociada a proteínas, afectando de forma muy evidente el desarrollo y morfología de las dendritas. Síndromes del neurodesarrollo asociados frecuentemente con la aparición de TEA, como el síndrome X frágil, presentan anomalías importantes en la estatura de las espinas sinápticas en las dendrítas de las neuronas corticales. La distribución heterogénea en intensidad y localización de estas alteraciones en las conexiones neuronales de la corteza explicaría las diversas manifestaciones clínicas, tanto de la entidad diagnóstica (TEA, TDAH, discapacidad intelectual, etc.) como de las diferencias entre individuos con el mismo diagnóstico.

Los estudios por imagen no invasivos del cerebro humano han sido muy útiles para correlacionar fenotipos de conducta con alteraciones en estructuras cerebrales. En el autismo, los datos actuales de resonancia magnética estructural y funcional sugieren la presencia de anomalías estructurales en múltiples sistemas neuronales implicados en circuitos sociales, entre los que se incluyen la amígdala, los ganglios basales (núcleo accumbens) y la corteza prefrontal. Creemos que son las alteraciones en la corteza prefrontal, y en especial su conexión con la amígdala cerebral y las corteza parietal y temporal, las que se presentan de manera más constante en los estudios realizados en muestras cerebrales humanas y en modelos animales (Figura). Por otro lado, son las anomalías en esta región las que probablemente subyacen al TDAH aislado o en combinación con el TEA.

Casanova et al [ 17] han demostrado la presencia de alteraciones estructurales en la corteza cerebral de pacientes con TEA, describiendo un incremento de microcolumnas corticales, con neuronas más pequeñas, hiperexcitabilidad intracolumnar y disminución de las conexiones largas de las neuronas corticales. Estas alteraciones están presentes sobre todo en la corteza prefrontal, posiblemente debido a un desarrollo tardío de esta región, que se extiende durante los primeros años de la infancia. Tales alteraciones en la distribución de las neuronas corticales son consecuencia de alteraciones en la proliferación y migración celular durante el desarrollo cerebral, que pueden deberse a anomalías genéticas o a la exposición a tóxicos que afectan a las células germinales neurales. Esto explicaría la aparición de TEA en casos de infección por citomegalovirus, exposición embrionaria a cocaína, prematuridad extrema, esclerosis tuberosa y síndrome de Ehlers-Danlos [ 18]. La displasia cortical y la hiperexcitabilidad microcolumnar explicarían la relación entre TEA y epilepsia [ 19]. La relación entre el TEA y la epilepsia es bidireccional y se relaciona estrechamente con la discapacidad intelectual. El riesgo de desarrollar TEA en los niños con epilepsia es mayor en los pacientes con crisis epilépticas de inicio temprano, con una alta prevalencia en niños con espasmos infantiles. El riesgo de desarrollar epilepsia en niños diagnosticados primero con TEA es más alto en aquellos con discapacidad intelectual.

El TEA y el TDAH son alteraciones funcionales de la corteza cerebral, que presentan anomalías estructurales en la disposición de las neuronas y en el patrón de conexiones dentro de las columnas corticales y entre columnas, y en la estructura de las espinas dendríticas (relacionadas con las conexiones excitatorias de las neuronas corticales). Estas alteraciones afectan fundamentalmente a la corteza prefrontal y sus conexiones, la principal región encefálica implicada en la regulación de la conducta social.

↵ 1. Martínez-Morga M, Martínez S. Plasticidad neural: la sinaptogénesis durante el desarrollo normal y su implicación en la discapacidad intelectual. Rev Neurol 2017; 64 (Supl 1): S45-50.

↵ 2. Martínez-Morga M, Martínez S. Desarrollo y plasticidad del cerebro. Rev Neurol 2016; 62 (Supl 1): S3-8.

↵ 3. Sala C, Verpelli C. Neuronal and synaptic dysfunction in autisms spectrum disorder and intellectual disability. Amsterdam: Academic Press; 2016.

↵ 4. Ismail FY, Fatemi A, Johnston MV. Cerebral plasticity: windows of opportunity in the developing brain. Eur J Pediatr Neurol 2017; 21: 23-48.

↵ 5. Johnston MV. Clinical disorders of brain plasticity. Brain Dev 2004; 26: 73-80.

↵ 6. Kasprek T, Theiner P, Fivola A. Neurobiology of ADHD from childhood to adulthood: findings of imaging methods. J Atten Disord 2015; 19: 931-43.

↵ 7. Moretto E, Murru L, Martano G, Sassone J, Passafaro M. Glutamatergic synapses in neurodevelopmental disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2017; Sep 19. [Epub ahead of print].

↵ 8. Judaš M, Sedmak G, Kostović I. The significance of the subplate for evolution and developmental plasticity of the human brain. Front Hum Neurosci 2013; 7: 423.

↵ 9. Watson C, Puelles L. Developmental gene expression in the mouse clarifies the organization of the claustrum and related endopiriform nuclei. J Comp Neurol 2017; 525: 1499-508.

↵ 10. Goll Y, Atlan G, Citri A. Attention: the claustrum. TINS Neurosci 2015; 38: 486-95.

↵ 11. Yin B, Terhune DB, Smythies J, Meck WH. Claustrum, consciousness and time perception. Curr Opin Behav Sci 2016; 8: 258-67.

↵ 12. Wegiel J, Flory M, Kuchna I, Nowicki K, Ma SY, Imaki H, et al. Stereological study of the neuronal number and volume of 38 brain subdivisions of subjects diagnosed with autism reveals significant alterations restricted to the striatum, amygdala and cerebellum. Acta Neuropathol Commun 2014; 2: 141.

↵ 13. Hutsler JJ, Casanova MF. Cortical construction in autism spectrum disorder: columns, connectivity and the subplate. Neuropathol Appl Neurobiol 2016; 42 :115-34.

↵ 14. Geschwind DH, Levitt, P. Autism spectrum disorders: developmental disconnection syndromes. Curr Opin Neurobiol 2007; 17: 103-11.

↵ 15. Siddiqui TJ, Craig AM. Synaptic organizing complexes. Curr Opin Neurobiol 2011; 21: 132-43.

↵ 16. Tolias KF, Duman JG, Um K. Control of synapse development and plasticity by Rho GTPase regulatory proteins. Prog Neurobiol 2011; 94: 133-48.

↵ 17. Casanova MF, El-Baz AS, Kamat SS, Dombroski BA, Khalifa F, Elnakib A, et al. Focal cortical dysplasias in autism spectrum disorders. Acta Neuropathol Commun 2013; 1: 67.

↵ 18. Casanova MF. The microcolumnopathy of autism. In Hof PR, Buxbaum J, eds. Neuroscience of autism spectrum disorders. Amsterdam: Academic Press 2012. p. 327-34.

↵ 19. Strasser L, Downes M, Kung J, Cross JH. Prevalence and risk factors for autism spectrum disorders in epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol 2018; 60: 19-29.

↵ 20. De Felipe J. The evolution of the brain, the human nature of cortical circuits, and intellectual creativity. Frony Neuroanat 2011; 5: 29.

Neurobiological bases of autistic spectrum disorder and attention deficit hyperactivity disorder: neural differentiation and synaptogenesis

Aim. To know the neural processes linked to the activity of brain circuits in order to understand the consequences of their dysfunction and their role in the development of neurodevelopmental diseases, such as autistic spectrum disorders (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).

Development. The activity of neuronal circuits is the neurobiological basis of behavior and mental activity (emotions, memory and thoughts). The processes of differentiation of neural cells and the formation of circuits by synaptic contacts between neurons (synaptogenesis) occur in the central nervous system during the late stages of prenatal development and the first months after birth. ASD and ADHD share biological features, mainly related to alterations in brain circuits and synaptic function, which allow us to treat them scientifically together. From the neurobiological aspect, ASD and ADHD are manifestations of anomalies in the formation of circuits and synaptic contacts in the brain regions involved in social behavior, and especially in the prefrontal cerebral cortex. These anomalies are caused by mutations in genes involved synaptogenesis and synaptic plasticity, regulation of dendritic spine morphology, synaptic cytoskeletal organization, synthesis and degradation of synaptic proteins, and control of excitatory and inhibitory balance in the synaptic function.

Conclusions. ASD and ADHD are functional alterations of the cerebral cortex, which present structural anomalies in the arrangement of neurons, in the pattern of connections of cortical columns and in the structure of dendritic spines. These alterations affect mainly the prefrontal cortex and its connections.
Key words. ADHD. ASD. Cerebral cortex. Neurodevelopmental diseases. Synaptogenesis.

© 2018 Revista de Neurología

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Objetivo Conocer los procesos neurales ligados a la formación de sinapsis y circuitos cerebrales para entender su papel en las enfermedades del neurodesarrollo, como el trastorno del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Desarrollo La actividad de los circuitos neuronales es la base neurobiológica de la conducta y la actividad mental (emociones, memoria y pensamientos).

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Factores de riesgo y bases genéticas: el caso del trastorno por déficit de atención e hiperactividad

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Factores de riesgo y bases genéticas: el caso del trastorno por déficit de atención e hiperactividad

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La existencia de fronteras inestables, difusas y ambiguas entre lo normal y lo patológico en el campo de la salud mental, posibilitó la aceptación de un proceso por el cual conductas propias de la infancia pasaron a ser clasificadas como anormales. Se consolidó así, ese espacio de saber y de intervención que Michel Foucault denominó medicina de lo no patológico. En este marco, en las últimas décadas, un conjunto de conductas propias de la infancia ingresó en la lógica psiquiátrica del riesgo. En dicha lógica, para evitar la cronificación de trastornos mentales en la vida adulta será necesario diagnosticar los pequeños desvíos ya en la edad preescolar. De hecho, la obsesión por detectar precozmente los trastornos mentales en la infancia, parece ser el eje central en torno al cual se articula el Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5). Esta estrategia que está presente en prácticamente todos los trastornos mentales definidos en este manual, ha aumentado la tendencia ya presente en los manuales anteriores, de anticipar y prevenir riesgos en edad cada vez más temprana.

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es el trastorno mental considerado más común en la infancia, y su diagnóstico en el DSM-5 se basa en los comportamientos de desatención, hiperactividad e impulsividad. Dicho diagnóstico es clínico, pues no existen exámenes de laboratorio que puedan detectar tal patología. De este modo, cualquier persona puede recibir el diagnóstico de dicho trastorno mental con cierta facilidad y, consecuentemente, la prescripción de metilfenidato. Esta vulnerabilidad facilita que un número significativo de personas reciban un diagnóstico falso positivo, dado que afecta entre el 5% y el 10% de la población infanto-juvenil en diversos continentes,,,.

En los últimos años se han dado numerosos intentos de describir las bases biológicas del trastorno para usarlos con fines de diagnóstico y también como marcadores de riesgo. De hecho, el DSM-5 se refiere a la necesidad de establecer formas de conocer posibles riesgos de que las personas desarrollen trastornos mentales, no solo para el TDAH sino para la casi totalidad de las enfermedades psiquiátricas clasificadas. La detección de riesgos para TDAH supone la existencia de marcadores biológicos, en particular, del ámbito genético, como una instancia potencialmente fértil para realizar la detección precoz del trastorno y de ese modo garantizar un mejor tratamiento y recuperación.

En este trabajo analizamos críticamente los estudios dedicados a la búsqueda de marcadores biológicos para el TDAH. Con este fin se realiza un recorrido argumental que incluye la caracterización del TDAH en el DSM-5 y el análisis de los supuestos vínculos existentes con algunos factores de riesgo. Por último, se analizan las explicaciones referidas a los supuestos marcadores biológicos de la enfermedad, en particular los referidos a lo genético y lo genómico.

La ambición del DSM-5 por anticipar posibles riegos de que las personas desarrollen trastornos mentales en el futuro recibió diversas críticas, entre las cuales se destacó la realizada por Allen Frances, en su libro Saving normal: An insider´s look at the epidemic of mental illness. Frances, quien fuera el jefe del grupo de la Asociación Americana de Psiquiatras (APA, por sus siglas en inglés) que organizó el DSM-IV, argumenta que, en la medida en que no existen marcadores biológicos definidos para las enfermedades mentales de la infancia que permitan validar las agrupaciones de síntomas, fácilmente podrían realizarse infinitas combinaciones posibles de ellos, lo que dará lugar a la aparición de nuevos diagnósticos. Frances considera que, dada la dificultad existente para establecer límites precisos entre normalidad y patología psiquiátrica, la clasificación de diagnósticos para trastornos mentales puede ser indefinidamente ampliada, apareciendo a cada nueva edición, nuevos diagnósticos y reagrupaciones cada vez más amplias como es el caso de los denominados "trastornos de espectro autista".

En particular, el diagnóstico que más preocupó a Frances fue el "riesgo del síndrome de síntomas psicóticos". De hecho, esta categoría fue excluida del DSM-5, pero reapareció con la denominación de "síndrome de psicosis atenuado", incluida dentro del grupo de trastornos del espectro esquizofrenia. Al respecto, Frances dirá que:

La única manera de evitar los peligros del DSM-5 es estar plenamente conscientes de ellos. No tiene absolutamente ningún sentido fijar el rótulo engañoso y estigmatizante "otros desordenes especificados del espectro de la esquizofrenia" en alguien que, en configuraciones típicas, tendrá apenas cerca del 10% de probabilidad de volverse psicótico. Y, ciertamente, no tiene ningún sentido seguir ese diagnóstico equivocado, sin comprobación y potencialmente muy dañino con tratamientos antipsicóticos. [;6. Frances A. Psychosis risk syndrome is back to haunt us. Huffpost [;Internet];. 26 ene 2014 [;citado 5 jun 2018];. Disponible en: Disponible en: https://tinyurl.com/yaud94sd . The only way to avoid the perils of DSM-5 is to be fully aware of them. It makes absolutely no sense to pin the misleading and stigmatizing label "Other Specified Schizophrenia Spectrum Disorder" on someone who, in typical settings, will have only about a 10% chance of ever becoming psychotic. And certainly it makes no sense to follow this misdiagnosis with an unproven and potentially very harmful antipsychotic treatment];. ⁶
https://tinyurl.com/yaud94sd...

En diversos textos, Frances dice que el DSM-5 anuncia la aparición de una verdadera pandemia de trastornos mentales6. Frances A. Psychosis risk syndrome is back to haunt us. Huffpost [;Internet];. 26 ene 2014 [;citado 5 jun 2018];. Disponible en: Disponible en: https://tinyurl.com/yaud94sd . ,⁶
https://tinyurl.com/yaud94sd... ,. Así, de acuerdo a Allen Frances, el DSM-5 corre el riego de crear millones de nuevos pacientes "falsos positivos", exacerbando los problemas causados por los manuales anteriores. De ese modo existirían tratamientos masivos e innecesarios, con medicamentos de alto costo que son altamente perjudiciales,.

La Asociación Brasileña de Déficit de Atención afirma que, entre varios factores causales para el TDAH, existen dos causas fundamentales. Por un lado, se refiere a la existencia de predisposición genética, afirmando que:

Lo que sucede en estos trastornos es que la predisposición genética involucra varios genes, y no un solo gen (como es la regla para varias de nuestras características físicas, también). Probablemente no existe, o no se cree que exista, un único "gen del TDAH". Además, los genes pueden tener diferentes niveles de actividad, algunos pueden estar actuando en algunos pacientes de un modo diferente que en otros; que interactúan entre sí, sumándose las influencias ambientales. [;8. Associação Brasileira de Déficit de Atenção. O que é TDAH [;Internet];. Associação Brasileira de Déficit de Atenção; 2017 [;citado 10 nov 2017];. Disponible en: Disponible en: https://tinyurl.com/y8sdsrap . O que acontece nestes transtornos é que a predisposição genética envolve vários genes, e não um único gene (como é a regra para várias de nossas características físicas, também). Provavelmente não existe, ou não se acredita que exista, um único "gene do TDAH". Além disto, genes podem ter diferentes níveis de atividade, alguns podem estar agindo em alguns pacientes de um modo diferente que em outros; eles interagem entre si, somando-se ainda as influências ambientais];. ⁸
https://tinyurl.com/y8sdsrap...

Por otra parte, se dirá que se trata de un trastorno causado por alteraciones neuroquímicas, afirmando que:

Lo que parece estar alterado en esta región cerebral es el funcionamiento de un sistema de sustancias químicas llamadas neurotransmisores (principalmente dopamina y noradrenalina), que pasan información entre las células nerviosas (neuronas). Existen causas que se han investigado para estos cambios en los neurotransmisores de la región frontal y sus conexiones. [;8. Associação Brasileira de Déficit de Atenção. O que é TDAH [;Internet];. Associação Brasileira de Déficit de Atenção; 2017 [;citado 10 nov 2017];. Disponible en: Disponible en: https://tinyurl.com/y8sdsrap . O que parece estar alterado nesta região cerebral é o funcionamento de um sistema de substâncias químicas chamadas neurotransmissores (principalmente dopamina e noradrenalina), que passam informação entre as células nervosas (neurônios). Existem causas que foram investigadas para estas alterações nos neurotransmissores da região frontal e suas conexões];. ⁸
https://tinyurl.com/y8sdsrap...

En el caso del niño, el desarrollo infantil es comprendido como un

...proceso de adquisición de conocimiento, en el sentido más amplio, incluyendo percepción, memoria, discernimiento y raciocinio. [;... processo de aquisição de conhecimento, no sentido mais amplo, incluindo percepção, memó ria, discernimento e raciocínio];.

El prefijo "neuro" está relacionado al sistema nervioso, por lo tanto, el término neurodesarrollo es un término bastante amplio que incluye diversos aspectos relacionados con todos los trastornos presentes en el DSM-5, incluso el comportamiento que se refiere al TDAH. El modo en que esa patología está descripta en el manual puede llevar a interpretar que este término se refiere específicamente a problemas cerebrales, aunque está relacionado a aspectos más amplios que los cerebrales. En el propio manual se afirma que "los trastornos del neurodesarrollo son un grupo de afecciones con inicio en el período del desarrollo".

De acuerdo al DSM-5, los problemas presentados por los trastornos del neurodesarrollo afectan las relaciones personales, sociales y escolares en la infancia, y profesionales, en la edad adulta. Según se menciona:

Los trastornos se manifiestan normalmente de manera precoz en el desarrollo, a menudo antes de que el niño empiece la escuela primaria, y se caracterizan por un déficit del desarrollo que produce deficiencias del funcionamiento personal, social, académico u ocupacional.

Se entiende que, en este período, el niño se encuentra con adversidades propias del proceso de desarrollo, que no son más que etapas de la vida a ser superadas. De acuerdo con el DSM-5, "el TDAH es un trastorno del neurodesarrollo definido por niveles problemáticos de inatención, desorganización y/o hiperactividad-impulsividad". Como vemos, ninguno de estos aspectos que se refieren al comportamiento del niño están necesariamente relacionados con algún problema neurológico.

En lo que se refiere a los criterios para establecer el diagnóstico de TDAH, el DSM-5 afirma que dada una lista de nueve síntomas para desatención y nueve síntomas para hiperactividad, la ocurrencia de seis síntomas de cada grupo por un período de seis meses indica la existencia del trastorno. Se afirma también que esos comportamientos pueden ser indicativos del diagnóstico de TDAH, si interfieren en el funcionamiento y en el desarrollo, si son inconsistentes con el nivel de desarrollo, o bien si tienen impacto directo en las actividades sociales, académicas y profesionales.

Los síntomas definidos por el DSM-5 para el diagnóstico de desatención, en el llamado Criterio A1, son:

...a) Con frecuencia falla en prestar la debida atención a detalles o por descuido se cometen errores en las tareas escolares, en el trabajo o durante otras actividades [;...];. b) Con frecuencia tiene dificultades para mantener la atención en tareas o actividades recreativas [;...];. c) Con frecuencia parece no escuchar cuando se le habla directamente [;...];. d) Con frecuencia no sigue las instrucciones y no termina las tareas escolares, los quehaceres o los deberes laborales [;...];. e) Con frecuencia tiene dificultad para organizar tareas y actividades [;...];. f) Con frecuencia evita, le disgusta o se muestra poco entusiasta en iniciar tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido [;...];. g) Con frecuencia pierde cosas necesarias para tareas o actividades [;...];. h) Con frecuencia se distrae con facilidad por estímulos externos [;...];. i) Con frecuencia olvida las actividades cotidianas.

Los síntomas definidos para el DSM-5 para el diagnóstico de hiperactividad, en el llamado Criterio A2, son:

...a) Con frecuencia juguetea con o golpea las manos o los pies o se retuerce en el asiento. b) Con frecuencia se levanta en situaciones en que se espera que permanezca sentado [;...];. c) Con frecuencia corretea o trepa en situaciones en las que no resulta apropiado [;...];. d) Con frecuencia es incapaz de jugar o de ocuparse tranquilamente en actividades recreativas. e) Con frecuencia está "ocupado," actuando como si "lo impulsara un motor" [;...];. f) Con frecuencia habla excesivamente. g) Con frecuencia responde inesperadamente o antes de que se haya concluido una pregunta [;...];. h) Con frecuencia le es difícil esperar su turno [;...];. i) Con frecuencia interrumpe o se inmiscuye con otros.⁾

Considerando estos dos agrupamientos de síntomas, y si existe predominio del Criterio A1 o del Criterio A2, se definen tres subtipos dentro del diagnóstico de TDAH: a) desatención e hiperactividad combinada, que recibirá el código 314.02 del DSM-5; b) desatención predominante, con preponderancia de síntomas descriptos en el Criterio A1, cuyo código será 314.00; c) hiperactividad predominante, con preponderancia de síntomas descriptos en el Criterio A2, cuyo código será 314.01.

Al profundizar sobre cada síntoma del TDAH, en el caso de los síntomas de desatención y desorganización, el DSM-5 describe que "implican la incapacidad de seguir tareas, que parezca que no escuchan y que pierdan los materiales a unos niveles que son incompatibles con la edad o el nivel del desarrollo". No está descripto a qué tipo de tarea se refiere, ni en cuál situación el niño aparenta no escuchar, así como tampoco qué considera como niveles de desarrollo normales para la edad. Muy probablemente se trata de situaciones que no despierten el interés del niño para fijar su atención o para organizarse para esa actividad.

En relación con los síntomas de hiperactividad-impulsividad, el manual afirma que "implica actividad excesiva, movimientos nerviosos, incapacidad de permanecer sentado, intromisión en las actividades de otras personas e incapacidad para esperar que son excesivos para la edad o el nivel del desarrollo". El primer cuestionamiento en relación con esos síntomas es si se puede tener una medida exacta para establecer el comportamiento de cada niño, cuando nos referimos a síntomas ambiguos como por ejemplo, "actividad excesiva", "incapacidad de permanecer sentado", "intromisión en las actividades de otras personas" o "incapacidad para esperar".

En esta situación, no se podría dejar de mencionar a Becker, cuando afirma:

...los grupos sociales crean el desvío al hacer las reglas [;...]; el desvío no se refiere al acto que la persona comete, sino que es una consecuencia de la aplicación por otras personas de reglas y sanciones a alguien que se considera un transgresor. [;...os grupos sociais criam o desvio ao fazer as regras [;...]; o desvio não é uma qualidade do ato que a pessoa comete, mas uma consequê ncia da aplicação por outras pessoas de regras e sanções a um transgressor];.

Al establecer las reglas, la sociedad busca clasificar entre todas las personas, a aquellas que se desvían del sistema, quienes pasarán a ser rotuladas y encuadradas en las normas.

Vemos que, aun cuando el DSM-5 clasifique al TDAH como un trastorno del neurodesarrollo, es fácil observar que ese trastorno se refiere a síntomas que son comportamientos inherentes a la infancia. Así, conductas tales como desatención, hiperactividad e impulsividad, se transformaron en síntomas de un trastorno a través de la mirada que el adulto dirige al niño. Todo parece indicar que estamos frente a un diagnóstico frágil, que presenta grandes debilidades epistemológicas, pese a que la terapéutica indicada para ese trastorno ambiguo es un tratamiento psicofarmacológico.

En lo que se refiere a factores genéticos y fisiológicos, el manual menciona que "es más frecuente entre los familiares biológicos de primer grado de los individuos con TDAH", y que fueron encontrados genes específicos correlacionados. Con relación a los factores fisiológicos considerados como posibles influencias sobre los síntomas del TDAH, se mencionan "las discapacidades visuales y auditivas, las anormalidades metabólicas, los trastornos del sueño, las deficiencias nutritivas y la epilepsia". Aun cuando estas circunstancias puedan producir algunos perjuicios para la persona que sufre de esos problemas, no se explica de qué modo pueden influenciar en el diagnóstico de TDAH. Por ejemplo, un niño que tiene deficiencia auditiva quizá no se mantenga sentado o atento en clase, pero eso no significa que ese comportamiento esté relacionado con algún síntoma del TDAH. También, si un niño no consigue dormir de manera adecuada, probablemente presentará un déficit de atención durante la clase. Ejemplos como estos permiten cuestionar la idea de que esos factores puedan influenciar en el surgimiento de síntomas del TDAH. Por fin, y a pesar de no existir ninguna asociación entre TDAH y características físicas específicas, el DSM-5 menciona "anomalías físicas menores" como: hipertelorismo, paladar muy arqueado, orejas bajas; anomalías que serán claramente estigmatizantes para el sujeto.

Vemos así que el DSM-5 considera una amplia gama de factores como potenciales o posibles causas del TDAH, desde el uso de alcohol o tabaco en el embarazo, el bajo peso al nacer, la existencia de problemas fisiológicos como el atraso motor, hasta supuestos factores genéticos. La centralidad dada a estos supuestos factores biológicos lleva a limitar y a desconsiderar la influencia que pueden tener en el comportamiento del niño, los conflictos familiares o escolares, así como el sufrimiento que esos conflictos pueden suscitar en la primera infancia. Desconsidera también que esos comportamientos pueden ser la respuesta simbólica encontrada por el niño para hacer frente a una situación que considera adversa.

En la perspectiva del riesgo, parece que prácticamente todos los factores que actúan como estresantes podrían ocasionar el TDAH. Esa situación genera muchos cuestionamientos con relación a los factores descritos en el DSM-5. La percepción al respecto es que no se han encontrado factores sólidamente justificados, sino simples probabilidades de situaciones que pueden o no ocurrir. Como el DSM-5 es realizado con base en investigaciones, se cree que es posible, e incluso importante, investigar todos los factores que puedan estar relacionados a cualquier trastorno mental. Eso no significa que los aspectos investigados representen factores de riesgo pues, en caso de ser comprobados, serían factores relacionados con el trastorno y no de riesgo. La idea de riesgo hace referencia a probabilidades, a posibles factores desencadenantes de una enfermedad, pero también asume que las correlaciones pueden no ocurrir. En este sentido, todo parece indicar que, con relación al TDAH, la idea de riesgo representa una falacia.

Es en ese espacio, en el que es posible identificar mecanismos de riesgo y seguridad, que se puede hablar de estrategias biopolíticas de control. Así, mediante la divulgación de estos "riesgos" que se caracterizan como verdaderas amenazas para la vida adulta, cualquier identificación de un trastorno en la infancia parece legitimarse. Es posible afirmar que:

En esta lógica, cualquier comportamiento indeseado puede ser considerado como un desvío y como indicativo de algún trastorno mental.

Para evitar la ambigüedad de los diagnósticos psiquiátricos basados en síntomas, en los últimos años aumentó la tendencia de buscar explicaciones biologicistas para los trastornos mentales. Además, si esos marcadores biológicos de trastornos mentales pueden ser definidos entonces la detección precoz de trastornos mentales podría llegar a tener el mismo valor y el mismo rigor predictivo que cualquier examen preventivo, como los exámenes de audición, de visión, las medidas craneales para detectar microcefalia, entre otros. Es así que dichos potenciales marcadores biológicos del trastorno tendrían un rol central para la definición de diagnósticos y de factores de riesgo.

En principio, y como esquema general, una parte importante de las investigaciones sobre bases biológicas del TDAH tratan de reconocer algún tipo de correlación entre el diagnóstico de TDAH y determinados rasgos biológicos. La forma en que esto se realiza es básicamente analizando si el grupo afectado por el trastorno difiere del no afectado en algún carácter biológico en particular. Con este fin, se miden en los niños diferentes variables, entre las que se cuentan el tamaño y forma del cerebro o algunas de sus partes, la actividad de un área o circuito cerebral o la presencia de variantes genéticas particulares. Veremos brevemente las características y algunos de los inconvenientes de las investigaciones que buscan los sustratos biológicos y factores de riesgo, en particular de los ámbitos genéticos y genómicos.

Acerca de las bases genéticas

El análisis de las publicaciones que describen investigaciones sobre aspectos genéticos relacionados al TDAH presentan las siguientes características. La mayoría de los trabajos afirman que el TDAH tiene un "componente genético substancial". Así, Pauls sostiene que es claro que el TDAH es un trastorno genéticamente complejo, a la vez que Smoot et al. refieren que habría una causa genética para aproximadamente el 75% de los casos de TDAH. Como se mencionó anteriormente, la mayoría de estas investigaciones parten de la estrategia de reconocer algún tipo de correlación entre el diagnóstico de TDAH y la presencia de variantes genéticas particulares. Específicamente, se busca encontrar alelos de algún gen asociado a la presencia del trastorno. Se señalan, entonces, genes de los que se conocen al menos dos variantes segregantes en una determinada población, es decir alelos. La portación de uno de esos alelos conllevaría, a quienes lo portan, un mayor riesgo de ser diagnosticados con TDAH con respecto a aquellos que no lo portan. Tal alelo es referido como "alelo de riesgo". Los estudios de genética del TDAH se centran desde un principio en genes particulares, cuya función es conocida de antemano y se asume que, por desempeñar esa función, podrían estar vinculados con una hipotética fisiopatología del TDAH.

Esta aproximación metodológica presenta diferencias con una parte de los estudios genómicos que se describen a continuación. En el caso de la genética clásica la mayoría de las investigaciones se han centrado en genes de la vía dopaminérgica: receptores de dopamina, transportadores y enzimas involucradas en su metabolismo,,. Se destaca singularmente un alelo del gen del receptor de dopamina D4 -ver, por ejemplo, el trabajo de Bellgrove et al., Kieling et al. y Swanson et al.-; como también se reconocen otras propuestas de genes candidatos que cuentan con una cantidad menor de investigaciones genéticas, aquellos asociados al metabolismo del neurotransmisor noradrenalina. Proposiciones aún menos reconocidas vinculan al TDAH con otro neurotransmisor, la serotonina; dando pie a un grupo reducido de estudios de genes relacionados con su metabolismo. A su vez, se reconocen otros ejemplos de trabajos que analizan la relación entre el TDAH y genes relacionados con el metabolismo de etanol.

Finalmente, otra aproximación desde la genética utiliza modelos animales en la búsqueda de las bases genéticas del TDAH. En estas investigaciones se presupone que dichos animales presentan comportamientos extrapolables a los que definen al TDAH en humanos, tal como el caso de ratas y ratones. Inevitablemente, en función de los síntomas propuestos en el DSM-5, los estudios a través de esta vía metodológica hacen necesaria la creación de nuevos criterios para determinar si los animales modelos son homologables a los individuos diagnosticados con TDAH. Surgen así criterios tales como el alejamiento de las paredes de una caja, cuándo avanzan y cuánto levantan la cabeza, entre otros,. El segundo paso en estos estudios es relacionar los comportamientos atípicos de estos animales con sus genes. Quienes trabajan con modelos animales -ver, por ejemplo, los trabajos de Vendruscolo et al., Faraone et al., Gainetdinov et al., van der Kooij et al.- suponen que existen particularidades genéticas que dan cuenta de sus comportamientos atípicos.

Los estudios que indagan bases genéticas del TDAH, considerados relevantes como indicadores de riego, presentan una serie de dificultades, específicamente, problemas metodológicos y sesgos epistemológicos. En primer lugar, las investigaciones en humanos parten de una importante e inevitable heterogeneidad etaria, de sexos y hasta de presencias previas de tratamientos farmacológicos. Respecto a esta última fuente de heterogeneidad, los niños incluidos en los estudios como diagnosticados con el trastorno pueden estar medicados o no medicados, en caso de que lo estén pueden haber sido tratados con distintos fármacos. Algunos autores -como, por ejemplo, Rodríguez Ponte, Janin, Janin, Silver, Levin, Dueñas, Filidoro- han destacado que existe otra fuente de heterogeneidad dentro del grupo de niños con TDAH, en el que pueden identificarse numerosos problemas diferentes, vinculados a la historia y el contexto particular de cada niño. Entonces, en el grupo experimental de niños afectados con TDAH habría diversas fuentes de heterogeneidad que, en general, no son recuperadas en los estudios genéticos. El problema asociado a la heterogeneidad es que, si no se toman los recaudos necesarios para reconocerla, interfiere directamente en los resultados de los experimentos. Este problema ha sido destacado por algunos autores como, por ejemplo, Swanson 8. Associação Brasileira de Déficit de Atenção. O que é TDAH [;Internet];. Associação Brasileira de Déficit de Atenção; 2017 [;citado 10 nov 2017];. Disponible en: Disponible en: https://tinyurl.com/y8sdsrap . et al. que han señalado que los estudios sobre grupos de menos de 50 niños con TDAH tienen resultados de alcance limitado, por ser los grupos experimentales demasiado susceptibles a las heterogeneidades internas. Es decir, la influencia de uno de los factores antes mencionados se vuelve muy relevante en muestras pequeñas, en las que ya no se podría discernir si la correlación entre el carácter genético en cuestión es con el diagnostico de TDAH o con el factor no tomado en cuenta. A los fines de responder a este tipo de cuestionamiento, se han realizado metaanálisis,,, que revisan grupos de estudios como los mencionados. Estos metaanálisis consisten, a grandes rasgos, en tomar estudios similares con tamaños muestrales pequeños y analizarlos en conjunto. Así, cuando los resultados individuales tenían un alcance limitado porque las muestras eran pequeñas, el resultado del conjunto de los estudios tendría un alcance mayor. Sin embargo, estos metaanálisis, en general, no tienen en cuenta las características particulares de cada muestra y con frecuencia omiten incluso la mención de muchas de esas particularidades. Además, compilan trabajos realizados en diferentes países, omitiendo la consideración de variaciones geográficas en el diagnóstico del TDAH que documentan numerosas fuentes ⁸
https://tinyurl.com/y8sdsrap... ,,. Por ejemplo, Moffitt y Melchior documentan que la cantidad de niños afectados con TDAH puede variar entre países desde el 6,2% hasta el 11,8%. Entonces, el problema de la heterogeneidad se hace más profundo, porque ni la locación ni los criterios de inclusión de cada estudio son tenidos en cuenta. Es decir, si bien había heterogeneidad dentro de cada estudio, también se observan diferencias entre estudios. La omisión y ocultamiento de las múltiples heterogeneidades y el problema que esto acarrea al debilitar metodológicamente la configuración de las bases genéticas del TDAH es uno de los tópicos que logran reconocerse, pero no el único.

El otro sesgo importante tiene que ver con la forma en que es conceptualizado el ámbito genético-molecular. A pesar de que, desde el discurso, la complejidad genética de este trastorno es reconocida, esta no se rescata en el diseño de los estudios, en los que se asume una serie de implicaciones en la acción de los genes en el contexto del TDAH. Si bien, como hemos mencionado anteriormente, se han propuesto numerosos genes que podrían estar relacionados con el TDAH, la mayor parte de las investigaciones se enfoca únicamente en uno o unos pocos de ellos y las interacciones entre genes rara vez son estudiadas. Por ejemplo, Kieling et al. subrayan en su introducción que el trastorno presenta una

Sin embargo, en su estudio analizan la asociación entre un único gen y el desempeño en un test neuropsicológico. Otro ejemplo es dado por Swanson et al., que estudian también la correlación entre un gen y la respuesta en tests neuropsicológicos. Por otro lado, estas investigaciones no rescatan las importantes interacciones que se dan entre el genotipo y el ambiente, uno de los grandes aportes teóricos que se han dado en la biología a partir de la década de 1980. Tal como explica Kaplan,

Así, el aporte del ambiente no es tenido en cuenta en los diseños de las investigaciones. Este problema es subrayado por algunos autores encargados de repasar estudios sobre TDAH. Por ejemplo, Swanson et al. muestran en su trabajo que "pocos estudios de la genética molecular han abordado las interacciones gen-ambiente [; few molecular genetic studies of TDAH have addressed gene-environment interactions];". En ese mismo sentido, Pauls concluye que

Luego, de los trabajos analizados solo se ha reconocido una mención en el estudio de Swanson et al. a que la variación epigenética podría contribuir a explicaciones sobre el TDAH. Entonces, tanto en sus aspectos funcionales de regulación de la expresión génica como posible causa funcional en la manifestación del trastorno, como en su rol en la denominada herencia epigenética, estos desarrollos de la biología de los últimos años no son retomados en las investigaciones sobre la neurobiología del TDAH. Entonces, se muestra una relación simplificada, en el sentido de una relación, en general, unitaria entre un gen y el trastorno que, además, se presenta lineal y descontextualizada del entorno tanto ambiental como genético y epigenético.

En este panorama, en general, sobrevuela la noción de que los resultados obtenidos en los estudios genéticos sobre TDAH son poco concluyentes y presentan sesgos conceptuales marcados. Swanson et al. señalan que:

...es probable que las interacciones gen-gen y gen-ambiente estén presentes y requieran de un tamaño muestral grande para ser detectadas y descriptas. [;...]; la mayoría de los estudios actuales no consigue abordar la conocida y esperada complejidad de las interacciones gen-gen y gen-ambiente que han emergido en la investigación de otros trastornos complejos [; gene-gene and gene-environment interactions are likely to be present and require large sample size to detect and describe. [;...]; most current studies fail to address the known and expected complexity of gene-gene and gene-environment interactions that has emerged in research of other complex disorders];.

Acerca de las bases genómicas

El primer estudio genómico de TDAH se realizó en el año 2003, solamente dos años después de la publicación del primer borrador del genoma humano. En los últimos años el volumen de datos genómicos en humanos y los desarrollos metodológicos para su análisis han crecido enormemente. Es en ese contexto que se han realizado estudios genómicos de diferente tipo en torno al TDAH y se han publicado, hasta la actualidad, alrededor de una treintena (ver, por ejemplo, las revisiones de Franke et al. y Hawi et al.). En estos estudios se emplearon diferentes metodologías genómicas, que implican diseños experimentales diferentes como también análisis estadísticos de diferente índole y un aumento progresivo de los tamaños muestrales. La metodología que la mayoría de las investigaciones utilizan es la de estudios de asociación de genoma entero (GWAS, por sus siglas en inglés). Los GWAS se basan en realizar una asociación estadística entre variantes genómicas poblacionales ubicadas en cualquier lugar del genoma y alguna característica fenotípica del organismo en cuestión. En general, las variantes genómicas poblacionales se tratan de polimorfismos de sitio simple (SNP, por sus siglas en inglés) que son sitios individuales del genoma, es decir de un nucleótido, en donde no todos los individuos de la población comparten la misma base nucleotídica (en el ADN existen cuatro posibilidades de bases nucleotídicas para conformar el código genético). La característica fenotípica puede ser un carácter morfológico, comportamental, etc.; o una enfermedad, trastorno o patología. Si bien se trata de una técnica metodológica y estadísticamente muy potente y sofisticada, su lógica es muy simple: si individuos con una característica fenotípica particular presentan, en una proporción más grande que la esperada por azar, una variante genómica particular, entonces dicha variante estaría asociada a dicha característica fenotípica. Volviendo a la lógica general de los estudios genómicos del TDAH, todos los estudios utilizan una de dos estrategias, con algunos casos en los que se usan ambas en la misma investigación: por un lado, se realizan búsquedas a nivel genómico de genes, o cualquier otro elemento del genoma, asociados al TDAH sin fundamentar dicha búsqueda en teorías que conceptualicen el trastorno de alguna manera específica, llamados análisis libres de hipótesis; y, por otro lado, también se hacen estudios en los que se busca, en las muestras de genomas completos de humanos, la relación de genes particulares con el TDAH, y la elección de estos genes se basa en teorías y estudios previos.

En principio, es destacable que los resultados obtenidos en la mayoría en los estudios genómicos sobre TDAH, en cuanto a reconocer genes o variantes genómicas asociadas al trastorno, son casi nulos. Los trabajos de revisión antes mencionados lo expresan claramente:

A pesar de que se reconoce que "actualmente, no tenemos suficiente información para sacar conclusiones sólidas sobre el impacto relativo de las vías biológicas y la influencia genética [;c urrently, we do not have sufficient information to draw strong conclusions about the relative impact of the biological pathways and genetic influences];", se plantea que el problema de estos estudios es que no estarían detectando variantes genéticas de menor frecuencia que las estudiadas, que sí podrían estar asociadas al TDAH, ni tampoco variantes con efectos muy pequeños sobre el fenotipo de TDAH,. En este sentido, las últimas investigaciones se basaron en estudiar la asociación entre el TDAH y los elementos genómicos llamados variación en el número de copias (CNVs por sus siglas en inglés), siendo estos elementos genómicos de frecuencia menor a los estudiados hasta el momento. En estos estudios se han encontrado asociaciones más robustas, sin embargo:

...la mayoría de variaciones en el número de copias (CNV) implicadas hasta ahora en TDAH evidentemente no son altamente penetrantes (es decir, no están relacionados causalmente con TDAH) ya que también se detectaron (aunque con menor frecuencia) en muestras de control. [;...]; la mayoría de las CNV reportadas muestran una intersección limitada entre pacientes individuales, lo que significa que cualquier variante rara identificada en un individuo con TDAH puede tener un valor explicativo limitado para la población más amplia con TDAH [; the majority of CNVs implicated thus far in ADHD are evidently not highly penetrant (that is, not causally linked to ADHD) as they were also detected (albeit less frequently) in control samples. [;...]; most of the reported CNVs show limited intersection between individual patients, meaning that any one rare variant identified in a particular individual with ADHD may have limited explanatory value for the broader ADHD population];.

Más allá del repaso de los principales resultados, el análisis permite destacar conceptualizaciones, problemas y omisiones en los estudios genómicos de TDAH. En principio, estas investigaciones no presentarían problemas con el tamaño muestral, dado que si bien los estudios de los primeros años o los focalizados en una población particular podrían ser criticados por no tener un número de individuos suficientes que provea al análisis la potencia necesaria para detectar variantes de baja frecuencia poblacional asociadas al TDHA, se han realizado metaanálisis de bases de datos genómicos y también estudios utilizando datos genómicos de consorcios con miles de genomas que suman tamaños muestrales suficientemente grandes en los que este problema se vería resuelto,. Sin embargo, un nuevo problema relacionado con la heterogeneidad surge cuando ni la locación ni los criterios de inclusión de cada estudio son tenidos en cuenta en los metaanálisis o en las bases de datos de los consorcios genómicos. Es decir, también en estos estudios la omisión y ocultamiento de la heterogeneidad debilita metodológicamente la configuración de las bases genómicas del TDAH.

Por otro lado, es de remarcar que, en estas investigaciones que presentan resultados poco concluyentes y para nada robustos, se encuentran estructuras de promesas respecto de las bases genómicas del TDAH. Por ejemplo, en Franke et al. se anuncia que:

Es decir, el paso siguiente parece ser realizar los estudios de asociación entre elementos genómicos con fenotipos de los niños diferentes a los que hasta el momento se venían utilizando, básicamente endofenotipos cuantificables mediante alguna metodología neurobiológica que representarían el diagnóstico del trastorno por síntomas. Esto queda también claramente expresado en la revisión de Hawi et al.:

Entendemos que esta apelación secuencial a la promesa de que en un futuro se llegue a bases genómicas del TDAH pueden relacionarse con la aceptación y potencialidad que lo genómico tiene como indicador de riesgo.

En definitiva, al igual que en los estudios genéticos no genómicos, los estudios genómicos del TDAH presentan resultados poco robustos y para nada conclusivos, a la vez que comparten sesgos y simplificaciones tanto metodológicas como conceptuales. Esto último se puede observar claramente en el hecho de que, salvo en un trabajo en el que se estudia la interacción del genoma con el ambiente y se mencionan posibles efectos no genéticos y otro en el que se hacen análisis de interacción entre genes conocido como pathway analysis, la mayoría de los trabajos apuntan a encontrar genes individuales relacionados con el TDAH, los cuales luego pueden ser presentados como genes que están casualmente implicados en el TDAH, además de ser señaladores de riesgo de padecer dicho trastorno. Es decir, se muestra una relación simplificada, en el sentido de una relación, en general, unitaria entre el gen y el trastorno que, además, se presenta lineal y descontextualizada del entorno tanto ambiental como genético y epigenético.

El recorrido del trabajo argumenta que el interés que se ha dado en los últimos años en describir las bases biológicas del TDAH puede enmarcarse en su uso con fines de diagnóstico y también como marcadores de riesgo del trastorno. Sin embargo, ha quedado establecido también que las investigaciones sobre las bases biológicas del TDAH -en particular, las genéticas y genómicas- presentan algunas grietas. En principio, y de manera más general, el diagnóstico del TDAH por medio de síntomas comportamentales que se propone en el DSM-5 parece estar compuesto por síntomas que serían comportamientos que corresponden al mundo infantil. Sin embargo, esos mismos comportamientos de desatención, hiperactividad e impulsividad propios del comportamiento infantil y sus complejidades, se transforman en señaladores de un trastorno a través de la mirada que el adulto dirige al niño. Esto constituye una fragilidad o sesgo del diagnóstico que no puede ser desconsiderado.

Pero el DSM-5 no se restringe a presentar diagnósticos meramente descriptivos a partir de un conjunto de síntomas, sino que también son descriptos "factores de riesgo y pronóstico" del TDAH, teniendo como referencia supuestas bases biológicas del trastorno. Se trata de factores temperamentales, ambientales, genéticos y fisiológicos. Hemos enumerado varias problemáticas respecto a estos "factores de riesgo", dado que no es claro que exista una relación directa de estos factores con el trastorno. Vemos que se trata de situaciones sociales que sin duda necesitan atención, ya que generan sufrimiento psíquico. Es importante resaltar que los problemas sociales causan un sufrimiento psíquico en el sujeto, pudiendo llevar a la manifestación de comportamientos de impulsividad, desatención, hiperactividad, tristeza, entre otros. Eso no significa que si durante el período de cinco o seis meses, tal como fue previsto para el diagnóstico del TDAH, la persona no supera estas dificultades y aun manifieste estos comportamientos sea necesario recibir el diagnóstico de un trastorno mental. El principal tratamiento para el TDAH es el metilfenidato, un fármaco de venta restringida a la indicación médica. Cabe preguntar si sería adecuado tratar cuestiones sociales tan complejas como estas con un medicamento.

En este escenario, y dada la ambigüedad del diagnóstico, se buscan legitimar las intervenciones a partir de explicaciones biológicas, neurobiológicas y genéticas para los trastornos mentales. El argumento es que si fuera posible encontrar tales explicaciones causales se reduciría la ambigüedad del diagnóstico, ya que se contaría con parámetros biológicos claros, tal como ocurre en otras ramas de la medicina. Además, estos potenciales marcadores biológicos del trastorno tendrían un rol dentro del esquema de factores de riesgo para una detección temprana y un tratamiento oportuno del trastorno.

Sin embargo, hemos encontrado que los estudios genéticos y genómicos del TDAH presentan resultados poco robustos y para nada conclusivos y que, a su vez, esos estudios comparten sesgos y simplificaciones tanto metodológicas como conceptuales. Principalmente, se encontró que los trabajos muestran resultados con problemas metodológicos y en los casos que estos son superados, sobre todo en estudios genómicos, los resultados son poco concluyentes respecto de la relación del TDAH con el substrato biológico, genómico en este caso. Incluso suponiendo un escenario sin estos problemas, de todas maneras se encontró un predominio de una conceptualización simplificada de las bases genéticas del trastorno, en el sentido de una relación en general unitaria entre un gen y el trastorno que, además, se presenta lineal y descontextualizada del entorno, tanto ambiental como genético y epigenético. Es decir, si incluso la evidencia empírica sobre las bases genéticas y genómicas del TDAH fuera muy sólida, de todas maneras, habría una conceptualización simplificada que cae en omisiones. Si proponemos aquí una mirada crítica, es porque entendemos que la búsqueda de bases genéticas y genómicas redundaría en que aumente aún más el número de niños diagnosticados con TDAH, al partir de la idea de que existen "factores de riesgo" genéticos o genómicos, que permitirían identificar la enfermedad en edades cada vez más tempranas. Del mismo modo, el uso de psicofármacos como tratamiento predominante, sería más sostenible en escenarios genéticos y genómicos simplificados, en los que las causas genéticas son unitarias y, por ende, más directamente accesibles por drogas que actúen sobre el producto génico.

Entonces, el análisis presentado muestra que los aspectos epistémicos, las simplificaciones y las omisiones de las bases genéticas del TDAH se vuelven relevantes en dos puntos de la problemática del TDAH: riesgo y terapéutica. Los problemas señalados, referidos a las bases genéticas del TDAH, convocan además a una mirada crítica sobre dicho conocimiento para evaluar con cuidado su rol como posible fuente de diagnósticos libre de ambigüedades y como ámbito en el que buscar marcadores de riesgo tempranos del TDAH. Es necesario cuestionar qué ciencia se está produciendo a partir de manuales como el DSM-5, y "al servicio" de quién está esa ciencia, aun cuando se trate de un saber aceptado por los más reconocidos ámbitos científicos. Nuevamente cabe la pregunta sobre la pertinencia de dar un rol muy destacado a unas bases genéticas poco convincentes, que implican simplificaciones y omisiones en una problemática que sin duda involucra dimensiones sociales relacionadas con el sufrimiento psíquico de los niños y adultos en las sociedades contemporáneas.

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Factores de riesgo y bases genéticas: el caso del trastorno por déficit de atención e hiperactividad

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La existencia de fronteras inestables, difusas y ambiguas entre lo normal y lo patológico en el campo de la salud mental, posibilitó la aceptación de un proceso por el cual conductas propias de la infancia pasaron a ser clasificadas como anormales.

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Estrategias de intervención para niños y niñas con TDAH en edad escolar.

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Estrategias de intervención para niños y niñas con TDAH en edad escolar.

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Modelos cognitivos en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad

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