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Drivers-> conducen la organización del material genético por medio de interacciones polímero-polímero o agrupamiento homotípico

Constraints -> limitan la movilidad y organización de las regiones de cromatina, por ejemplo: las estructuras como cuerpos nucleolares (promueven la transcripción) y lámina nuclear (zona menos activa transcripcionalmente)

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La ubicación de los TC es probabilística.

Radial

Toma como punto de referencia el centro del núcleo.

Algunos cromosomas tienen posiciones preferenciales según su densidad génica por ejemplo los TC 19 (mayor densidad génica) y 18 (menor densidad génica) están ubicados en el centro y la periferia del núcleo respectivamente, además esta organización se encuentra evolutivamente conservada en los primates.

Patrones de proximidad de los TC

Es la distancia o grado de vecindad entre TC homólogos o heterólogos, aún no se tiene certeza sobre su naturaleza no aleatoria.

Sin embargo, establecer un patrón de cercanía sería muy útil ya que la posición relativa de elementos de ADN y su interacción física es muy significativa debido a que pueden acercar regiones regulatorias y alterar la función del gen.

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Modelo de territorio intercromosómico - espacio intercromatínico (CT-IC)

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Modelo de territorio intercromosómico - espacio intercromatínico (CT-IC)

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Componentes principales

Territorios cromosómicos (CT)

Estos forman una red de cromatina de orden superior interconectada.

Espacios intercromatínicos (IC)

Espacio contiguo a los CTs de canales libres de ADN, el cual alberga: motas de empalme y cuerpos nucleares no cromatínicos.

Otros componentes

Región de pericromatina (PR)

Capa (<200 nm) de cromatina descondensada que separa al CT del IC.

Es un subcompartimento nuclear donde sucede los siguientes eventos:

1. Transcripción (pre-ARNm)

2. Empalme cotranscripcional del ARNm

3. Replicación del ADN

4. Reparación del ADN

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Modelo reticular de la cromatina en interfase

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Modelo reticular de la cromatina en interfase

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Plantea la existencia de una red reticular de fibras (10-30 nm) que presenta una organización porosa donde las fibras que se entremezclan.

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Plantea que existe un entremezclado uniforme de la cromatina de distintos CTs, por lo que la distinción entre dominios carecería de significado funcional.

En este modelo, los bucles de cromatina pueden expandirse de un CT para unirse con bucles de otro.

Bucles de cromatina descondensados → Genes activos

Bucles interactuan para corregularse o realizar la transcripción en fabricas de transcripción preensambladas.

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Falta de rigor cuantitativo

Limita la utilidad de los modelos ya que evita realizar predicciones sobre número, longitud, niveles de compactación y distribución tridimensional.

Falta de evidencia experimental concluyente

Con respecto a los modelos actuales de arquitectura nuclear funcional.

Limitaciones de resolución en las técnicas experimentales actuales

Da paso a las controversias sobre la interpretación de resultados experimentales.

# data[].attributes.body
Modelos de polímero de cromatina

Permiten realizar predicciones cuantitativas comprobables experimentalmente.

Permitiría conocer las características funcionales de la arquitectura nuclear como:

1. Distribución esperada del tamaño de los bucles de cromatina

2. Nivel de compactación de los bucles de cromatina

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Cremer, T., & Cremer, M. (2010). Chromosome territories. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2(3), a003889. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a003889

Gridina, M., & Fishman, V. (2022). Multilevel view on chromatin architecture alterations in cancer. Frontiers in genetics, 13, 1059617. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.1059617

Misteli T. (2020). The Self-Organizing Genome: Principles of Genome Architecture and Function. Cell, 183(1), 28–45. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.014

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Reposicionamiento de los TC: En las células cancerosas, los territorios cromosómicos cambian de ubicación dentro del núcleo, este cambio de posición podría acercarlo a estructuras que regulen su expresión como la lámina nuclear y los cuerpos nucleolares.

Aumento del entrecruzamiento: Se observa un aumento de la proximidad física y el entrelazamiento de los territorios cromosómicos en las células cancerosas, esto puede generar la formación de contactos inter-cromosómicos que facilitan eventos de translocación cruciales en el desarrollo y la progresión del cáncer.

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Fig. H: Verde-alta densidad génica, rojo-baja densidad génica. Izq: Alta densidad génica en el centro y baja densidad génica en la periferia. Der: Se marcaron genes con actividad transcripcional, alta y baja densidad génica se esparcen en todo el territorio cromosómico. Estructura se ve influenciada por activación de genes.

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Conformados por:

Dominios de ~1 Mb:

Bloques de cromatina de aprox. 1 millón de pares de bases. Originalmente identificados como focos de replicación por Ma et al. (1998).

Bucles de cromatina:

Permiten activar o apagar genes sin mover el territorio cromosómico. Dentro de cada dominio, el ADN forma bucles que pueden extenderse hacia el exterior del territorio.

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Fig. I: Región 15.5 del brazo p de los cromosomas 11  homólogos, se observan protuberancias de color amarillo, verde y rojo. Superior, más compacta (cromosoma 11 inactivo); inferior, se extiende como un dedo (cromosoma 11 activo). Fig. J: Comparación entre cromosomas X homólogos.

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¿Cómo son?

Irregulares y variables:

Tienen superficies "rugosas" con zonas que sobresalen (protuberancias) donde hay genes activos. (Fig. I)

Presentan diferencias entre cromosomas activos e inactivos (Fig. J):

X activo (Xa): Territorio menos denso y más difuso, más grande.

X inactivo (Xi): Más compacto, más pequeño (visible como "cuerpo de Barr" en microscopía).

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Respuesta o adaptación a un estímulo interno o externo.

Cambios según el tipo celular:

En células de la retina de mamíferos nocturnos (Solovei et al., 2009), la heterocromatina se mueve al centro del núcleo, mientras que la eucromatina va a la periferia (contrario a la "norma").

Dinámica en respuesta a estímulos:

Genes que se activan (ejm: durante la diferenciación celular) pueden "salir" de su territorio temporalmente (como en la región 11p15.5).

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El proceso de división celular puede afectar el orden y posición de los territorios cromosómicos. ¿El patrón de inicial se mantiene? Estudios en líneas celulares transgénicas (Gerlich et al. 2003; Walter et al. 2003; Thomson et al. 2004; Kalmarova et al. 2008):

Se marcó la cromatina con fluorescencia y se siguieron los territorios cromosómicos de una interfase a otra, durante la mitosis.

¿Resultado? Cierta estabilidad en el arreglo de vecindad entre TC. "Memorias posicional". Movimientos de la prometafase, para establecer la metafase, pueden alterar el orden inicial.

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La organización espacial del genoma dentro del núcleo no es aleatoria, sino altamente estructurada, y esta arquitectura influye directamente en procesos esenciales como la transcripción, la replicación y la reparación del ADN. Los territorios cromosómicos se definen como regiones espacialmente delimitadas que contiene cada cromosoma dentro del núcleo. Esta organización permite regular la accesibilidad de genes, facilitando o restringiendo interacciones entre diferentes regiones genómicas.

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La idea de que los cromosomas ocupan regiones específicas del núcleo en interfase fue propuesta por Carl Rabl en 1885, observando núcleos de células animales como las de Salamandra.

Theodor Boveri, en 1909, acuñó el término "territorios cromosómicos" al estudiar embriones del nematodo Ascaris megalocephala, sugiriendo que los cromosomas mantenían su individualidad estructural fuera de la mitosis.

Boveri observó protrusiones nucleares que indicaban la posición de los extremos cromosómicos en interfase, reforzando la idea de una organización territorial estable.

Aunque apoyada por algunos investigadores, la idea fue rechazada por muchos en décadas posteriores, especialmente con la evidencia de microscopía electrónica que mostraba cromatina aparentemente entremezclada.

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En los años 70, Stack y colegas observaron núcleos teñidos con Giemsa que revelaban aglomerados de cromatina, interpretados como territorios cromosómicos en interfase.

El grupo de Cremer utilizó microirradiación láser UV para dañar localmente el ADN y rastrear qué cromosomas eran afectados, mostrando que el daño se restringía a regiones específicas del núcleo.

Con el desarrollo de la técnica FISH se logró visualizar directamente los territorios de cromosomas individuales en interfase, reforzando la idea de que no se dispersan al azar, sino que ocupan dominios discretos.

Esta evidencia ha sido complementada por técnicas moleculares modernas como Hi-C, que revelan que las interacciones entre regiones del genoma se dan mayoritariamente dentro de un mismo cromosoma, confirmando su compartimentalización espacial.

Además, se ha observado que, aunque los territorios son estructuralmente definidos, existe cierto "intermingling" funcional, lo que permite interacciones reguladoras entre genes ubicados en cromosomas distintos, especialmente durante la activación transcripcional coordinada.

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SITUACIONES

La dinámica de los CT pueden darse tanto en la diferenciación celular postmitótica como en las células terminales diferenciadas. Esta última se tiene el ejemplo del arreglo del genoma en mamíferos nocturnos donde la heterocromatina se encuentra en la parte interna mientras que la eucromatina en la periferia cerca a la membrana nuclear, a diferencia de los mamíferos diurnos quienes tienen el patrón inverso.

INTERACCIÓN LOCI GENÉTICOS ESPECÍFICOS

Tradicionalmente se plantea que la periferia nuclear es considerado un ambiente represivo para la transcripción, mientras que el interior nuclear un ambiente favorecedor para este proceso. No obstante, la visión es mucho más compleja planteándose así el concepto de beso genético.

BESO GENÉTICO O CROMOSÓMICO

Se define como la convergencia espacial de genes distantes (en cis o en trans) para activación o silenciamiento. Es decir, los locis ubicados de manera cis (mismo cromosoma) o trans (diferentes crosomosomas) se acercan tanto que llegan a tener un contacto, pero este proceso es transitorio.

METODOLOGÍA DE ESTUDIO

Se tiene la Captura de la Conformación Cromosómica (3C) que junto con Hi-C permite la investigación de las interacciones loci genéticas especificas. Gracias a la combinación de ambas técnicas pudo elaborarse Mapas de proximidad espacial del genoma completo

(resolución de 1 Mb) que confirmó:

Existencia de territorios cromosómicos

Proximidad espacial de cromosomas pequeños y ricos en genes

Segregación espacial de la heterocromatina y eucromatina (densidad génica)

Estas técnicas sirven como complentarias a los enfoques microscópicos que permiten la visualización y cromprobación de la dinámica de los territorios cromosómicos y las interacciones loci genéticas específicas.