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Hemostasia primária - Ativação e agregação plaquetária

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Hemostasia primária - Ativação e agregação plaquetária

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Hemostasia Primária: Ativação e agregação plaquetária

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(A)Sequência de etapas que ocorrem durante o processo de coagulação sanguínea. (B) Ruptura da parede de um vaso sanguíneo com perda de sangue. (C) Formação do coágulo sanguíneo, que fecha o ferimento na parede do vaso e impede a saída de sangue para o exterior.

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A vitamina K atua como cofator na reação de gama-carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico presentes no domínio GLA dos fatores pró-coagulantes II, VII, IX e X, e anticoagulantes, proteínas C e S. O processo de gama-carboxilação é fundamental para que essas proteínas sejam funcionalmente ativas. Essa vitamina é essencial para a síntese da protrombina que vai converter o fibrinogênio em fibrina.As principais fontes de vitamina K são a dieta e síntese da vitamina pela flora bacteriana do intestino. A vitamina K é absorvida principalmente no íleo e requer sais biliares. A deficiência de vitamina K pode ser devida à má-absorção de vitaminas lipossolúveis secundária, a processo de icterícia obstrutiva ou doenças do intestino, tais como síndrome do intestino curto, doença de Crohn, retocolite ulcerativa e doença celíaca. Deficiências nutricionais isoladas raramente causam deficiência de vitamina K, a não ser que haja coexistência de má-absorção. Essa situação pode ocorrer em pacientes graves, mantidos em unidades de terapia intensiva em uso de antibióticos de amplo espectro. A deficiência pode ainda ocorrer em pacientes em uso de nutrição parenteral sem suplementação com vitamina K. A correção da deficiência de vitamina K pode ser realizada com reposição oral ou parenteral (2-10 mg, subcutâneo ou endovenosa) em caso de má-absorção.

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Cascata de coagulação e a deficiência da vitamina K

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Cascata de coagulação e a deficiência da vitamina K

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A vitamina K é essencial para a formação de protrombina (fator de coagulação II) e de pelo menos outras cinco proteínas (fatores VII, IX, X e proteínas C e S). Ocorrendo essa deficiência compromete a conversão do fibrinogênio em fibrina, componente principal do coágulo sanguíneo.

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Necrose cutânea induzida por antagonistas da vitamina K 

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Necrose cutânea induzida por antagonistas da vitamina K 

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Skin necrosis induced by vitamin K antagonists
Jose Manoel da Silva SilvestreI; Fernando ThomazinhoII; Wander Eduardo SardinhaI; Igor Schincariol PerozinIII; Domingos de Morais FilhoI

IDoutor. Docente, Universidade Estadual de Londrina (UEL), Londrina, PR IIMédico, Serviço de Cirurgia Vascular, Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNP), UEL, Londrina, PR IIIAcadêmico de Medicina, UEL, Londrina, PR.

Os anticoagulantes orais que atuam através do antagonismo à vitamina K são utilizados na prática clínica há muito tempo, porém ainda há dificuldades no seu manejo e na condução das complicações. Entre as complicações, as mais conhecidas são os transtornos hemorrágicos, mas outras também devem ser reconhecidas, tais como a necrose induzida por varfarina. Esta é uma grave, porém rara complicação, cuja fisiopatologia é ainda obscura e cujas causas são indefinidas. Dentre as possíveis causas, as mais prováveis são a deficiência de proteína C e de proteína S, reações de hipersensibilidade e deficiência de fator VII. Há maior incidência desta complicação entre mulheres de meia-idade, acometendo preferencialmente mamas e glúteos. As medidas mais importantes para o tratamento são: suspensão imediata da droga, uso de heparina não fracionada ou de baixo peso molecular em doses terapêuticas, emprego da vitamina K e, eventualmente, infusão de plasma fresco congelado ou de proteína C ativada recombinante.

Palavras-chave: Anticoagulantes, varfarina, tromboembolismo venoso.

Oral anticoagulants acting via vitamin K antagonists have long been employed in the clinical practice. However, difficulties related to the management of treatment regimens and complications still persist. Among the complications, bleeding disorders are widely known, but others should also be taken into consideration, such as warfarin-induced skin necrosis. The pathophysiology of this rare but severe complication is still obscure, and its causes remain to be defined. Among possible causes, protein C and protein S deficiency, hypersensitivity reactions and VII factor deficiency are the most probable ones. There is an increased incidence of warfarin-induced skin necrosis among middle-aged women, usually affecting breasts and buttocks. The most important treatment measures are immediate discontinuation of the drug, use of unfractionated or low-molecular-weight heparin at therapeutic doses, use of vitamin K and, eventually, infusion of fresh-frozen plasma or recombinant activated protein C.

Keywords: Anticoagulants, warfarin, venous thromboembolism.

Os anticoagulantes orais foram descobertos na década de 30 através da observação de vacas que se alimentavam de forragem de trevo-doce ( Melilotus alba e M. officinalis) deteriorado e apresentavam distúrbios hemorrágicos. Posteriormente, foi demonstrado que esse distúrbio se devia à redução da síntese de protrombina. Link isolou o agente por ele designado de dicumarol e iniciou investigação clínica para a criação de um anticoagulante que mais tarde seria usado como raticida ¹. Link cedeu os direitos da patente do seu composto para a Wisconsin Alumni Research Foundation, donde surgiu o nome "warfarina". No início da década de 50, uma tentativa de suicídio ineficaz de um recruta da Marinha americana com o raticida levou a um novo estudo clínico em favor da varfarina em 1955; no mesmo ano, o então presidente dos EUA, Eisenhower foi tratado com varfarina depois de um infarto do miocárdio ².

A ação da varfarina sobre o ciclo da vitamina K ocorre na inibição das enzimas redutases, particularmente a vitamina K epóxido-redutase, que transformam a vitamina K em sua forma ativa, vitamina KH2. Como consequência da ação da varfarina ocorre depleção dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K — fatores II, VII, IX, X. Concomitantemente, esses anticoagulantes orais limitam também a produção das proteínas contrarreguladoras da coagulação, as proteínas C e S ⁵.

A varfarina é um ácido fraco que apresenta elevada biodisponibilidade, com absorção gastrintestinal vigorosa (em torno de 80 a 100%), tendo a albumina como principal proteína carreadora. O seu pico de concentração plasmática é atingido em cerca de 2 horas e a sua meia-vida varia de 36 a 42 horas. Acumula-se no fígado, onde interfere diretamente na síntese dos fatores da coagulação e sofre metabolização. A excreção é principalmente feita por via renal, sendo que a idade é o principal determinante do clearance, com declínio de 1% ao ano, entre as idades de 20 a 70 anos ⁶.

Muitas medicações interagem com a varfarina potencializando ou reduzindo seu efeito 1,10,13, sendo que a atividade anticoagulante também sofre a influência do tipo de dieta utilizada pelo paciente (mais ou menos rica em vitamina K) ¹⁴. Esses fatos obrigam a um controle terapêutico rigoroso, com correção da dose do anticoagulante de acordo com o tempo de protrombina, que deve ser realizado com a utilização de tromboplastinas com índice de sensibilidade próximo ao do padrão internacional e expresso pela razão normatizada internacional (RNI) ¹⁵.

A patogênese da NCIV ainda é considerada incerta. Acredita-se que ocorra uma falha em um ou mais fatores anticoagulantes naturais na microvasculatura junto à queda farmacologicamente induzida dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K.

O conhecimento a respeito das funções das proteínas C, S e antitrombina III tem ajudado na melhor elucidação dos mecanismos envolvidos nessa complicação. Foi constatada deficiência hereditária de proteína C em um terço dos pacientes que desenvolveram NCIV 14,16,21. Este dado confere com a frequência, estimada em 1:350 ¹⁹, com que pacientes assintomáticos com deficiência na proteína C apresentam o evento necrocutâneo. Entretanto, não existe apenas este risco; outras hipercoagulopatias podem estar envolvidas, como a deficiência de proteína S 6,26, de antitrombina III ²⁷, fator V de Leiden ²⁸ e anticoagulante lúpico ²⁹.

A NCIV é anunciada por parestesia ou sensação de pressão associada a lesões eritematosas de surgimento súbito com bordas poucos demarcadas e geralmente dolorosas, que evoluem com pontos hemorrágicos. O edema do tecido dérmico e subcutâneo produz lesão com aparência de casca de laranja. Após 24 horas de evolução, petéquias e bolhas hemorrágicas envolvem a área. O aparecimento destas bolhas hemorrágicas evidencia um estágio irreversível da necrose de pele. Eventualmente podem surgir úlceras.

Os locais com maior abundância de tecido adiposo são os mais frequentemente atingidos. Na mulher, a área mais acometida é a das mamas seguida pelas nádegas e coxas; ocasionalmente, o tronco, a face e as extremidades são envolvidas. Já no homem, é difícil ocorrer necrose cutânea no tronco; no entanto, é mais comum no pênis, apesar de também ser rara esta apresentação ³³.

O diagnóstico é essencialmente clínico. Podem ser realizados exames histopatológicos das lesões para melhor comprová-las; no entanto, a história clínica geralmente é soberana. O diagnóstico diferencial de NCIV deve ser feito com fasciíte necrosante, gangrena venosa e outras causas de necrose de pele, sendo que a entidade também pode ser confundida com outras doenças dermatológicas ¹⁶. A biópsia pode mostrar, inicialmente, injúria na microvasculatura pós-capilar com depósitos de fibrina nas vênulas e pequenas veias com hemorragia poupando as arteríolas e em um estágio mais tardio apresenta necrose difusa na derme e tecido subcutâneo e trombose microvascular ²⁵. A imunoflorescência direta não mostra alterações específicas, sendo descritos casos de depósito de IgM e/ou de C3, possivelmente pela presença concomitante de mononucleose infecciosa ³⁴. Alguns autores postularam que a varfarina possui efeito tóxico sobre as junções pré-capilar e arteriolar da derme. De acordo com essa teoria, a varfarina provocaria lesão endotelial levando à liberação de citocinas pró-inflamatórias, dilatação e ruptura dos capilares, resultando em petéquias, equimoses e lesões necróticas 30,35,36. No entanto, não foi demonstrado um mecanismo imunológico associado, como é observado na lesão por heparina ³⁷.

Assim que o quadro tenha se estabilizado, é reinstituída a terapia com varfarina. No entanto, a reintrodução deve ser gradual e em baixas doses 8,39. A heparina nesta fase deve ser mantida por ao menos 1 semana. É essencial para a continuidade da terapêutica saber qual é a causa base, devendo-se, desta maneira, fazer a dosagem de proteína C, S, fibrinogênio e produtos da degradação da fibrina. Estas dosagens não podem ser feitas na vigência do tratamento com AVK. É preferível investigar pessoas suspeitas de terem deficiência dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K depois da anticoagulação oral ter sido descontinuada por pelo menos uma semana, devendo ser estudados durante o tratamento com heparina, que não altera os níveis plasmáticos da proteína C.

A NCIV é uma situação pouco habitual, porém de evolução grave com possibilidade de amputação e morte. Sendo assim, a detecção precoce e a atenção ao grupo de maior risco é essencial para uma rápida instituição do tratamento. Tem particular importância o diagnóstico diferencial com gangrena venosa resultante da trombose venosa profunda e que tem a anticoagulação como indicação de tratamento. O conhecimento adquirido através dos exames para pesquisa de trombofilia nos casos de pacientes com histórico familiar para tromboembolismo venoso é de grande valia nos cuidados com a terapia antitrombótica instituída e na prevenção dessa complicação.

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Correspondência:
José Manoel da Silva Silvestre
Hospital Universitário
Rua Robert Koch, s/ nº, Bairro Cervejaria
CEP 86010-020 - Londrina, PR
Tel.: (43) 3371.2645/2000, (43) 3339.6347, (43) 9995.8284
E-mail: silvestrejms@sercomtel.com.br

Artigo submetido em 04.03.08, aceito em 11.06.09.

Trabalho realizado no Departamento de Clínica Cirúrgica, Serviço de Cirurgia Vascular, Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNP), Universidade Estadual de Londrina (UEL), Londrina, PR.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

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Necrose cutânea induzida por antagonistas da vitamina K

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Skin necrosis induced by vitamin K antagonists Jose Manoel da Silva SilvestreI; Fernando ThomazinhoII; Wander Eduardo SardinhaI; Igor Schincariol PerozinIII; Domingos de Morais FilhoI IDoutor. Docente, Universidade Estadual de Londrina (UEL), Londrina, PR IIMédico, Serviço de Cirurgia Vascular, Hospital Universitário Regional do Norte do Paraná (HURNP), UEL, Londrina, PR IIIAcadêmico de Medicina, UEL, Londrina, PR.

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Exames para diagnóstico da deficiência de vitamina K

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Exames para diagnóstico da deficiência de vitamina K

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O exame laboratorial realizado é o Tempo de Protrombina (também conhecido como Atividade de Protrombina, AP, TP ou RNI). Se o resultado estiver prolongado, e se houver suspeita de deficiência de vitamina K, o próximo passo é administrá-la, geralmente na forma injetável. Caso o sangramento pare e o TP/RNI retorne ao normal, presume-se que a causa é a deficiência de vitamina K.
Algumas vezes, podem ser solicitados outros testes de coagulação para avaliar um paciente que apresente hemorragia excessiva e contusões ou equimoses, tais como: Tempo de trombina, Contagem de plaquetas, Testes de função plaquetária, Dosagem de fatores de coagulação, fibrinogênio e D-dímero.

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A Síndrome de Bernard-Soulier é transmitida hereditariamente de maneira autossômica recessiva, sendo muito rara, com maior prevalência em locais onde casamentos consangüíneos é culturalmente comum. A causa dessa síndrome é pela deficiência nos receptores(na membrana plaquetária) GP Ib, GP IX, fazendo com que o complexo GP IbIX-V tenha defeito funcional. Pode ser confundida com a doença de Von Willebrand e a Púrpura Trombocitopênica Imunológica por suas características clínicas. Estas desordens podem ser diferenciadas, principalmente, pela falta de agregação com a ristocitina e plaquetas em quantidade diminuída, com o tamanho aumentado e morfologia alterada. Pacientes apresentam tempo de sangramento aumentado, formação de freqüentes epistaxes e sangramentos.

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Cascata de coagulação e a Síndrome de Bernard-Soulier

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Cascata de coagulação e a Síndrome de Bernard-Soulier

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Cascata de coagulação

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Exames para diagnóstico da Síndrome de Bernard-soulier

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Exames para diagnóstico da Síndrome de Bernard-soulier

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A Síndrome de Bernard-Soulier é caracterizada clinicamente por um prolongado tempo de sangramento, as vezes o tempo de sangramento pode oscilar de normal (de 5 a 10 minutos) até mais de 20 minutos. As plaquetas morfologicamente aumentadas e em quantidade diminuída. O diâmetro das plaquetas normais é de 3,3 ± 1,5µm e as plaquetas da SBS tem o diâmetro de 5,3 ± 1,5 µm. A contagem de plaquetas pode variar de muito baixa (inferior a 30.000/µl) a valores normais (aproximadamente 200.000/µl) e esta contagem pode variar consideravelmente durante os anos de vida. Existem outros Exames complementares para diagnóstico, como o de agregação de ristocitina, citometria de fluxo, imunoblotting de plaquetas lisadas usando anticorpos específicos de glicoproteínas plaquetárias.

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Distensão sanguínea de paciente com a Síndrome de Bernard-Soulier, mostrando trombocitopenia e três plaquetas gigantes.

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Vídeo explicativo sobre a Síndrome de Bernard-Soulier

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Artigo - Epistaxe como manifestação clínica frequente da Síndrome de Bernard-Soulier

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Artigo - Epistaxe como manifestação clínica frequente da Síndrome de Bernard-Soulier

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INTRODUÇÃO

A epistaxe é uma das emergências mais freqüentes na prática médica. Na maioria dos casos (90%) é originária da porção anterior da cavidade do nariz (plexo de Kisselbach ou área de Little), onde pode ser controlado por cauterização química, eletrocoagulação ou tamponamento nasal anterior. Quando o sangramento se origina das porções mais profundas da cavidade nasal (10%), o tratamento clássico é o tamponamento nasal ântero-posterior utilizando-se gaze, sonda de Foley, esponjas etc. Muitas vezes o sangramento é intenso e persistente, não sendo controlável pelos métodos clássicos, sendo necessárias ligaduras, embolizações arteriais ou outros procedimentos intervencionistas 1,2.

Em crianças as causas mais freqüentes de epistaxe são: processos infecciosos, geralmente das vias aéreas superiores; sinusites evidentes ou ocultas; processos alérgicos; discrasias sanguíneas ou da coagulação; tumores endonasais e traumas externos. Entre as discrasias sanguíneas encontram-se: Doença de Von Willebrand, leucemias, alguns casos de hipersensibilidade a fármacos e a síndrome de Bernard-Soulier.

REVISÃO DE LITERATURA

A síndrome de Bernard-Soulier é uma rara desordem hereditária caracterizada por plaquetopenia, plaquetas gigantes e ausência de interações plaquetárias seletivas induzidas pelo fator de Von Willenbrand devido a anormalidades da glicoproteina Ib presente na superfície das plaquetas. Foi descrita pela primeira vez em 1948 por Bernard e Soulier. Apresenta herança genética por traço autossômico recessivo. Anormalidades laboratoriais são comumente demonstradas mesmo nos heterozigotos clinicamente não afetados ³.

Clinicamente, caracteriza-se por hemorragias freqüentemente severas, tempo de sangramento prolongado com plaquetopenia leve a moderada. No relato de séries de crianças com a síndrome: Rodeghiero et al ⁴ colocaram a epistaxe como a manifestação clínica mais freqüente e significativa; De Moerloose et al ⁵ relataram o caso de uma mulher que desde criança sofria de epistaxes recorrentes, hemorragia gengival e equimoses; Lubianca Neto et al ⁶ relataram o caso de uma criança com epistaxe profusa que necessitou de embolização da artéria maxilar interna via angiografia.

O diagnóstico da Síndrome de Bernard-Soulier deve ser baseado no quadro clínico e confirmado pelos exames laboratoriais ⁶. Podem ocorrer: epistaxe recorrente, hemorragia gengival, equimoses, facilidade de formar hematomas, púrpuras e petéquias. Entre as anormalidades laboratoriais podem aparecer plaquetopenia leve a moderada, plaquetas gigantes, tempo de sangramento prolongado, ausência de agregação pela ristocetina, ausência ou defeito do complexo de glicoproteína Ib na membrana plaquetária, mas atividade normal de fator VIII e fator de Von Willenbrand ⁷.

O tratamento de Síndrome de Bernard-Soulier baseia-se em manter ou restaurar o equilíbrio hemodinâmico. Utiliza-se a infusão de plaquetas e, em casos de epistaxe, o tamponamento nasal ⁶.

APRESENTAÇÃO DO CASO CLÍNICO

R.G.O., com 9 anos de idade, do sexo feminino, melanodérmica, encaminhada ao serviço de Otorrinolaringologia do Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Goiás apresentando epistaxe volumosa, com história de vários episódios anteriores de epistaxe e tamponamentos nasais anteriores e algumas transfusões sanguíneas com sangue total e concentrado de plaquetas.

Ao exame otorrinolaringológico, apresentava epistaxe ativa nas duas fossas nasais. Restante do exame otorrinolaringológico sem alterações. Foi realizado tamponamento nasal anterior com sucesso. Antecedentes: paciente em acompanhamento pelo serviço de Hematologia Pediátrica do Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Goiás para investigação diagnóstica há 2 anos com história de sangramento gengival, epistaxes de repetição, melena, hematêmese desde os 12 meses de idade. Iniciando investigação diagnóstica para coagulopatia que revelou hemograma com anemia microcítica e hipocrômica, leucócitos normais e plaquetopenia acentuada com macroplaquetas. TTPa normal e TP de 83% com TS aumentado. Teste de agregação plaquetária com ristocetina negativo. Na presença destas alterações laboratoriais firmou-se o diagnóstico de Síndrome de Bernard-Soulier. A paciente encontra-se atualmente estável, tendo recebido algumas transfusões de concentrado de plaquetas e hemácias desde o seu diagnóstico. Foram solicitadas avaliações junto ao serviço de Otorrinolaringologia para realização de tamponamentos nasais. Até o presente momento não foram necessárias intervenções cirúrgicas como ligaduras arteriais ou procedimento de embolização arterial.

DISCUSSÃO

A síndrome de Bernard-Soulier é uma rara desordem hereditária, sendo autossômico recessivo ³ com quadro clínico representado por hematomas prolongados, petéquias, púrpuras, hipermenorragia e epistaxes 4,5,6,7, como em nossa paciente com manifestação otorrinolaringológica mais relevante de epistaxes severas e de repetição.

Anormalidades laboratoriais são comumente demonstradas mesmo nos heterozigotos clinicamente não-afetados ³; em nossa paciente foram observados hemograma com anemia microcítica e hipocrômica, leucócitos normais e plaquetopenia acentuada com macroplaquetas; TTPa normal e TP de 83% com TS aumentado; teste de agregação plaquetária com ristocetina negativo, levando a confirmação do diagnóstico da síndrome de Bernard-Soulier, que deve ser baseado no quadro clínico e confirmado pelos exames laboratoriais ⁶.

Deve ser lembrada a possibilidade de ocorrência de epistaxe recorrente, hemorragia gengival, equimoses, facilidade de formar hematomas, púrpuras e petéquias, assim como anormalidades laboratoriais tipo plaquetopenias leve a moderada, plaquetas gigantes, tempo de sangramento prolongado, ausência de agregação pela ristocetina, ausência ou defeito do complexo de glicoproteina Ib na membrana plaquetária, mas atividade normal de fator VIII e fator de Von Willenbrand ⁷, que devem ser investigados em conjunto com a participação do otorrinolaringologista e hematologista.

O tratamento de Síndrome de Bernard-Soulier objetiva manter ou restaurar o equilíbrio hemodinâmico ¹, podendo ser utilizada hemoterapia com infusão de plaquetas e, em casos de epistaxe, o tamponamento nasal.

COMENTÁRIOS FINAIS

A síndrome de Bernard-Soulier, mesmo sendo uma trombocitopatia rara, deve ser lembrada como causa de epistaxe, principalmente quando o sangramento for repetitivo e severo. Salientamos a necessidade da investigação diagnóstica e do tratamento multidisciplinar com a participação do otorrinolaringologista e do hematologista pediátrico.

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1 Mestre e Doutoranda em Otorrinolaringologia pela Universidade de São Paulo, Assistente do Serviço de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.
2 Médicos Residentes de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.
3 Médico-Assistente do Serviço de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás
4 Professor-Assistente e Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.

Instituição: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.
Endereço para correspondência: Simone Adad Araújo – Rua 20, número 324, ap. 201, Setor Central – Goiânia/ GO CEP 74030-110
Telefone: (0xx62) 224.2282 – e-mail: saadad@bol.com.br

Artigo recebido em 8 de janeiro de 2001. Artigo aceito em 29 de outubro de 2001.

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Epistaxe como manifestação freqüente da síndrome de Bernard-Soulier

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INTRODUÇÃO A epistaxe é uma das emergências mais freqüentes na prática médica. Na maioria dos casos (90%) é originária da porção anterior da cavidade do nariz (plexo de Kisselbach ou área de Little), onde pode ser controlado por cauterização química, eletrocoagulação ou tamponamento nasal anterior.