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이런 문제점을 제기합니다.

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이런 문제점을 제기합니다.

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유전체 편집 후 삽입된 DNA가 없어지지 않고 그대로 남게될 가능성이 있지 않을까요?

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‘모자이크 현상‘이란 목표로 한 유전자 이외에 근처의 염기서열에도 영향을 주는 부작용을 말한다.

1)생식계열 편집에 관해-

첫째 CRISPR 연구는 상대적으로 높은 빈도의 ‘목표 외 편집’(즉 목표가 아닌 유전자가편집됨)과 ‘모자이크 현상’(배아의 모든 세포들이 성공적으로 편집되는 것이 아님)를 보이고 중대한 해로운 효과를 초래할 가능성이 있음. 착상을 위해 만들어진 배아에서 이러한 부정확성의 위험을 완전히 배제할 수 없음. 염기서열을 확인하기 위해서는 배아로부터 세포를 추출해야 하기 때문에 일부 세포단위만을 대상으로 목표 외 편집이나 모자이크 현상에 대해 검사할 수 있음. 그러므로 생식계열 편집을 통해 생성된 아기가 최소한의위험 이상이 되는 문제로부터 자유롭기란 불가능함.

더군다나, CRISPR 유전자 편집 도구가 생겨난지 얼마되지 않았다는 점, 우리가 인간 게놈의 복잡성에 대한 이해가 상대적으로 부족하다는 점 등을 고려할 때 생식 계열 편집에는 아직 발견되지 않은 최소한의 위험 이상의 위험이 있을지 모름. 인간 시험이 시작되기전에 동물 실험과 실험실 검사가 성공적으로 이들 위험을 파악할 수 있을지는 불분명함.
*출처:

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해외언론동향 - [의견] 인간 생식계열 편집이 미국에서 전혀 합법인 적이 없는 이유

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한 러시아 과학자가 최근에 유전자 편집 도구 CRISPR을 이용하여 인간 배아들을 편집하고 착상시키겠다고 공표하였는데, 이는 작년 중국 과학자 허 진쿠이에 대한 비난과 유사한 국제적 항의를 불러일으킨 발표였음. 허 진쿠이는 작년 첫 유전자 편집 아기를 생성했다고 발표하여고, 이는 몇 가지 이유로 비윤리적이라고 여겨져 인간 생식계열 세포의 편집을 통한 유전자 교정된 아이를 출생시키는 데에 대한 모라토리움 요청...

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유전자 교정 기술에 대해 ‘표적 이탈(Off-target) 문제’가 제기되며  ‘안전성’ 검증의 문턱에 놓여 있다.

표적 이탈 문제란, 기술의 작동 원리 및 과정에서 위험성으로 유전체를 가위질할 때 목표로 삼지 않은 부위에서 유전자 변화(변이)가 나타나는 문제를 말한다. 유전자 가위는 표적 유전자를 정확히 절단하고 교정할 수 있지만, 또한 표적 아닌 지점에도 변이 효과를 일으킬 수 있다는 것이다.

*논문-유전자 교정기술의 안전성 가치를 중심으로,김종미&김재원&송용찬2022, 한국공공관리학보
*기사- “유전자가위가 넘어야 할 문턱, 표적 안전성”,한겨레,오철우 기자, 2017-07-31 11:10

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이른바 '유전자 가위'로 불리는 혁신적인 유전자 편집 기법인 '크리스퍼/카스9' 기술은 이제 실험실의 기초연구뿐 아니라 농수축산물의 품종 개량이나 유전질환 치료 임상시험에 쓰일 정도로 응용 분야를 빠르게 넓히고 있다. 세포핵 안에 들어가 디엔에이(DNA) 중에서 표적(타깃)으로 삼은 염기서열 지점을 찾아가는 '안내자 아르엔에이'(gRNA)와 그 지점을 자르는 '절단효소'(Cas)가 짝을 이룬 복합분자가 그 기술의 핵심이다.

그런데 유전자 가위가 유전자 치료로 나아가는 데엔 넘어야 할 '안전성' 검증의 문턱이 놓여 있다. 특히나 표적 아닌 곳에서 의도하지 않은 변이를 일으키는 이른바 '표적 이탈'(오프타깃) 문제의 검증은 그 문턱에서 중요하게 다뤄진다. 유전자 가위는 표적 유전자를 정확히 절단하고 교정할 수 있지만, 또한 표적 아닌 지점에도 변이 효과를 일으킬 수 있다는 것이다. "표적 이탈을 줄이는 기법들이 이미 충분히 개발됐다"는 주장과 함께, 안전성을 위해 '용인될 수 있는 표적 이탈 수준'에 관한 논의가 필요하다는 주장이 나오고 있다.

최근 관심사 된 '표적 이탈 변이' 효과

유전자 가위의 표적 이탈 효과를 줄이려는 여러 연구가 성과를 내면서 가라앉는 듯하던 이 문제를 새삼 부각시킨 것은 지난 5월 과학저널 에 실린 논문 한 편이었다( go.nature.com/2tXKOq8). 미국 스탠퍼드대와 아이오와대 등 소속 연구진은 1.5쪽의 짧은 연구 보고에서 크리스퍼 유전자 가위로 성공적인 유전자 치료를 마친 실험동물 생쥐 두 마리의 유전체 염기서열 전체를 분석해보니 흔히 예측하는 것보다 훨씬 많은 규모로 의도하지 않은 변이들이 곳곳에 나타났다고 밝혔다. 이들은 표적 이탈 변이에 대한 기존의 검증방식이 제한적이었다면서 자신들은 살아 있는 개체의 전체 유전체에서 단일 염기 변화까지 세세히 분석했다고 주장했다.

논문은 파장을 일으켰다. 미국 주식시장에선 유전자 가위를 다루는 생명공학 기업들의 주가가 한때 떨어질 정도로 표적 이탈 문제는 민감한 반응을 일으켰다. 그러나 곧이어 논문의 허점에 대한 비판이 이어졌다. 거센 반박이 이어지자 논문을 실었던 네이처 쪽은 비판을 받아들여 해당 논문을 다시 검토하고 있다는 편집위원의 알림을 온라인에 실었다.

유전자 가위 분야의 권위자인 김진수 기초과학연구원(IBS) 유전체교정연구단장(서울대 교수)는 "논문의 실험 방법과 해석에 많은 문제가 있고 잘못된 결론을 성급하게 제시한 것으로 보고 있다"며, 특히 "부모 세대에도 존재하는 자연 변이를 유전자 가위에 의한 변이로 오인했다"고 비판했다. 김 연구단장 연구진을 비롯해 각지 연구그룹이 4편의 반박 논문을 공개형 생물학술 데이터베이스( BioRxiv.org)에 잇따라 게시하고, 원논문의 연구진도 재반박 논문을 공개했으나, 네이처 논문의 파문은 일단락되는 분위기다( bit.ly/2uV16EO).

표적이탈 줄이기 연구 어디까지 왔나

유전자 가위의 표적 이탈 효과를 줄이려는 연구는 지금 어느 정도 진전해 있을까? 방향은 크게 보아 두 갈래로 요약된다. 하나는 유전자 가위의 구성품인 절단효소 분자와 안내자 아르엔에이 분자 각각의 성능을 개량해 표적 절단의 정확도를 더욱 높이는 방식이다. 김진수 연구단장은 "새로운 기법들이 등장하면서 표적 이탈 변이는 관찰이 불가능할 정도로 사라져, 표적 이탈을 더 줄일 방법을 개발하는 게 사실상 무의미하다"고 주장했다.

다른 갈래에서는 유전자 가위의 작동을 필요할 때 제어하는 새로운 분자를 찾아 이용하는 방식이다. 이와 관련해 유전자 가위의 작동을 멈출 수 있는 이른바 '스위치 분자'에 관한 연구가 지난해 12월 이후 눈에 띄게 늘어났다. 최근엔 한국 연구자인 신지영 연구원(박사)이 참여한 미국 캘리포니아대 연구진이 유전자 가위에 달라붙어 그 작동을 가로막는 스위치 분자의 작동 메커니즘을 규명해 과학저널 에 발표했다(bit.ly/2tMtMP1). 스위치 분자가 마치 표적인 양 행세하면서 유전자 가위에 달라붙어 유전자 가위가 실제 표적에는 달라붙지 못하게 하는 방식이다.

공동 제1저자인 신지영 연구원은 "유전자 가위 분자가 디엔에이 표적을 절단하기 시작하고서 6시간가량 지난 뒤에 스위치 분자(AcrⅡA4)를 넣어주었더니 유전자 가위의 표적 이탈 효과가 눈에 띄게 줄어들었다"고 말했다. 그는 수많은 세포에다 수많은 유전자 가위 분자를 넣어주는 현재 방식에선 유전자 가위를 일일이 완벽하게 제어하기 어렵기에, 유전자 가위를 정교화하는 연구 외에 유전자 가위를 제어하는 분자 연구도 필요하다고 덧붙였다.

안전성 평가 원칙 마련 논의도 활발

표적 이탈 '제로'를 확인하기 어렵다면, 안전성을 위해 표적 이탈은 어느 수준까지 용인될 수 있을까? 유전자 가위 기술이 주는 잠재적 혜택과 위험을 두루 고려하면서, "표적 이탈 효과의 수용 가능한 수준과 유형" 등을 결정하기 위한 정식 위원회의 구성이 필요하다는 목소리가 나오고 있다. 유럽 20여 나라 연구자들은 이달 초 과학저널 에 발표한 '책임 있는 유전자 편집 기술 연구를 위한 합의문서'에서 인간 체세포에 적용될 유전자 치료술로서 유전자 가위의 혜택과 위험을 적정하게 평가하는 노력이 필요하다며 이렇게 주장했다. 이들은 '용인될 수 있는 표적 이탈의 수준과 유형'에 대한 평가를 논의 대상 목록에서 앞순위에 꼽았다( bit.ly/2tB75L5).

아시아생명윤리학회 회장인 전방욱 강릉원주대 교수(생물학)는 "유전체와 유전자를 변화시킬 기술은 손에 넣은 반면에, 의도하지 않은 변화가 표적 이외 지점에 생기면 그 결과가 어떻게 되는지에 대해선 아직 확실한 지식을 갖고 있지 않기에 임상 적용엔 상당한 주의가 필요하다"고 말했다. 김진수 연구단장은 "미국 규제 당국에서 하듯이 표적 이탈 자체보다는 그로 인해 실제로 암을 일으킬 가능성이 높아지는지 여부에 평가 기준을 두는 방식이 합리적이라고 생각한다"고 말했다. 유전자 가위 연구가 유전자 치료술로 나아갈수록 표적 이탈 효과에 관한 연구와 논의는 점점 큰 관심사가 될 것으로 보인다.

오철우 선임기자 cheolwoo@hani.co.kr

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유전자가위가 넘어야 할 문턱 '표적 안전성'

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미래&과학] DNA 표적 찾아 바꾸는 '유전자가위' 표적 밖 의도 않은 변이 일으킬 수도 '생각보다 변이 많다' 논문 나오자 "실험-해석 잘못" 반박논문 잇따라 "표적이탈 무시할 정도" 주장 속 "용인될 수 있는 수준 평가" 목소리

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외래 유전자 안전성 문제 개선 

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외래 유전자 안전성 문제 개선 

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DNA재조합 기술과는 달리 유전자 가위(CRISPER)를 이용하는 유전자교정 기술은 크리스퍼 유전자 가위로 생물의 유전자 일부를 수정하여 원하는 형질을 얻을 수 있는데, 이는 외래 유전자와 관련된 형질 전환 생명체의 안정성을 높일 수 있다.

지난해 9월 일본이 자국 내 바이오 벤처 ‘사나텍시드(SanatechSeed)’가 유전자가위의 일종인 ‘크리스퍼-캐스(CRISPR-CAS)9’를 이용해 제작한 유전자 교정 토마토의 판매를 승인했다. 이 유전자 교정 토마토는 혈압상승을 억제하는 효과를 내는 ‘가바(GABA)’ 물질의 함량이 일반 토마토보다 4~5배 많이 포함된 것으로 알려졌다. 2달 뒤인 11월에는 일본은 ‘리저널피쉬(Regional Fish)’가 근육량 제어하는 유전자를 없애 몸집을 1.2~2배까지 키울 수 있도록 개발한 참돔과 복어의 판매를 허용했다. 과거 유전자 교정 생명체에 대한 논의가 식물 수준에서 활발하게 이뤄졌다면, 일본의 결정으로 동물까지 그 범위가 단숨에 확대된 셈이다.

업계에서는 과거 외래유전자 삽입으로 안전성과 생태계 교란 등의 논란을 빚은 GMO와 유전자 교정 생명체를 분리할 필요가 있다고 입을 모은다. 톰 아담스 페어와이즈 플랜츠 대표는 지난해 12월 미국 음식전문매체 푸드다이브와의 인터뷰에서 “새로운 외래 유전자를 특정 생명체에 추가하는 유전자 변형과 달리 유전자 교정은 이미 존재하는 유전자를 일부 변경하거나 제거하는 것”이라고 설명했다.

김용삼 한국생명공학연구원 책임연구원은 “유전자 교정 기술이 신약 개발 산업 다음으로 가장 넓게 활용되고 있는 분야가 종자 및 육종 개발 산업이다”며 “이를 통해 개발된 생명체를 이른바 ‘Non-GMO’라 부른다. 원하는 부위를 교정하고 주입한 유전자가위는 자연 분해되기 때문에 외래유전자 도입 이슈에서 자유롭다”고 말했다. 이어 “전통적 육종방식보다 빠르게 기후위기 등에 대응할 작물을 만들 수 있다. 유전자 교정 기술이 식량문제 해결의 열쇠가 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

지난해 9월 영국도 유전자가위 기술의 오류율이 낮아진 것을 근거로 유전자 교정 생명체에 대한 규제 완화를 공식화했다. 한국 역시 지난해 5월 유전자가위 등 바이오 신기술의 국제적 규제 동향과 조화로운 법 개정을 추진하는 ‘유전자변형생물체의 국가간 이동 등에 관한 법률’ 개정안의 입법을 예고한 상태다. 이 개정안에는 외래유전자 삽입 여부를 판단해 심사, 사용, 수입 등 승인 절차를 조절한다는 내용이 포함됐다.