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I virus SARS-CoV-2 infettano le persone utilizzando una proteina di superficie, denominata Spike, che agisce come una chiave permettendo l'accesso dei virus nelle cellule, in cui poi si possono riprodurre. Tutti i vaccini attualmente in studio sono stati messi a punto per indurre una risposta che blocca la proteina Spike e quindi impedisce l'infezione delle cellule.

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L’intricato mondo dei vaccini: tutto quello che occorre sapere

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I vaccini rientrano nell’insieme di metodiche caratteristiche della profilassi specifica e consentono un’efficace opera di prevenzione.

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I vaccini sono medicinali biologici che hanno lo scopo di prevenire una o più malattie infettive attraverso la stimolazione del sistema immunitario (produzione di anticorpi, attivazione di specifiche cellule) e la conseguente acquisizione della cosiddetta "immunità attiva".

Le "sostanze attive" dei vaccini sono costituite da:

microrganismi (batteri o virus) opportunamente inattivati o uccisi in maniera tale da stimolare il sistema immunitario senza causare la malattia

parti specifiche (antigeni) dei microrganismi che sono coinvolte direttamente nella risposta del sistema immunitario a quel patogeno

sostanze prodotte dal microrganismo stesso (tossine) e coinvolte nel meccanismo con cui quel patogeno determina la malattia, rese sicure ed efficaci attraverso il processo di produzione del vaccino

In alcuni vaccini, queste componenti attive sono prodotte a partire da microrganismi diversi da quello che causa la malattia, per mezzo di specifiche biotecnologie.

Oltre alle componenti attive, alcuni vaccini contengono delle sostanze "adiuvanti", cioè in grado di facilitare un'adeguata risposta del sistema immunitario con minori quantità di antigene.

Ci sono poi alcune formulazioni che prevedono sostanze conservanti e/o stabilizzanti, necessarie a mantenere inalterate le caratteristiche chimiche, fisiche e biologiche dei prodotti. Infine, possono essere presenti delle tracce di sostanze utilizzate nel processo di produzione del vaccino, ad esempio proteine dell'uovo o sostanze utilizzate per inattivare alcuni virus e tossine batteriche.

Le quantità delle sostanze adiuvanti, conservanti e stabilizzanti contenute nei vaccini, nonché delle tracce residue della lavorazione devono rientrare nei limiti di legge stabiliti.

I vaccini rientrano fra le strategie di prevenzione primaria delle malattie infettive e vengono somministrati in soggetti a rischio di esposizione a un determinato microrganismo prima che questa esposizione avvenga, per evitare che la malattia si manifesti.

Alcuni vaccini, come quelli per il tetano o per la rabbia, vengono utilizzati anche come strategia di prevenzione secondaria, cioè dopo che si è venuti a contatto con l'agente patogeno (profilassi post-esposizione), per limitare la gravità della malattia. Questa è, tuttavia, una procedura di emergenza e non sostituisce la vaccinazione primaria, che rappresenta la strategia di prima scelta.

Ci sono poi dei vaccini che vengono utilizzati come forma di prevenzione contro alcuni tipi di tumore di origine infettiva. Esempi di questa tipologia sono le vaccinazioni anti-virus dell'epatite B e anti-papillomavirus umano, impiegati per la prevenzione rispettivamente del carcinoma epatico da cronicizzazione del virus dell'epatite B e dei tumori del collo dell'utero e dell'ano.

Negli ultimi anni, oltre alla classica tipologia di vaccino a scopo "profilattico", sono in corso di studio vaccini a scopo "terapeutico". Questi si utilizzano in soggetti con specifiche malattie, in particolare nell'ambito oncologico, e rappresentano un approccio promettente: stimolare il sistema immunitario del paziente per attivare le risposte difensive dirette contro le malattie neoplastiche.

In base alla tipologia della componente attiva i vaccini si distinguono in:

vaccini vivi attenuati, prodotti a partire da microrganismi resi non patogeni (ad esempio, quelli contenenti i virus di morbillo, rosolia, parotite, varicella, febbre gialla e il micobatterio della tubercolosi)

vaccini inattivati, prodotti a partire da microrganismi uccisi tramite esposizione al calore oppure con specifiche sostanze (ad esempio, quelli contenenti i virus di epatite A, poliomielite e influenza definito "split" o "a virus frammentato")

vaccini ad antigeni purificati, prodotti attraverso raffinate tecniche di purificazione di quelle componenti del batterio o del virus che interagiscono con l'organismo (ad esempio, quelli contenenti gli antigeni dei batteri che causano la pertosse, la meningite e quelli contenenti gli antigeni del virus dell'influenza definito "a sub-unità")

vaccini ad anatossine/tossoidi, prodotti nella maggior parte dei casi da quelle proteine rilasciate dal microrganismo (tossine) che sono in grado di determinare la malattia (ad esempio, quelli contenenti le esotossine dei batteri tetano e difterite)

vaccini a DNA ricombinante (biotecnologici), prodotti a partire dalle porzioni del DNA dei microrganismi che codificano per un determinato antigene attraverso un procedimento biotecnologico (ad esempio, quelli per l'epatite B e per il meningococco B)

I vaccini si possono differenziare, inoltre, a seconda delle componenti attive contenute, in monocomponenti o monovalenti (un solo antigene), ovvero in grado di prevenire una sola malattia, e in multicomponenti o multivalenti (più antigeni), per la prevenzione di più malattie con una sola somministrazione.

Possono essere classificati, infine, in base alla via di somministrazione in intramuscolari, sottocutanei e orali. Sono disponibili anche alcuni vaccini antinfluenzali in formulazione spray nasale (attualmente non in commercio in Italia).

Nell'Unione Europea i vaccini sono autorizzati in base ai requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia che sono stati definiti dalle linee guida europee e internazionali per tutti i medicinali, tenendo conto delle caratteristiche specifiche di questi prodotti.

I dati scientifici presentati dalle aziende farmaceutiche vengono sottoposti a una scrupolosa valutazione tecnico-regolatoria che si conclude con un parere positivo (che porta all'approvazione) o negativo (non approvazione) sul rapporto tra i benefici e i rischi legati all'uso del vaccino nell'uomo.

Dal punto di vista regolatorio esistono due procedure: quella comunitaria e quella nazionale. La procedura comunitaria può essere centralizzata (con il coinvolgimento di tutti i Paesi membri dell'UE coordinati dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ai sensi del Reg. 726/2004), o di mutuo riconoscimento e decentrata (in cui uno Stato Membro agisce come Stato referente, ai sensi del D.Lgs. 219/2006). Quando l'autorizzazione prevede il coinvolgimento di un solo Paese si parla invece di procedura nazionale (D.Lgs. 219/2006).

I vaccini biotecnologici (ad esempio, a DNA ricombinante) possono essere autorizzati esclusivamente con la procedura centralizzata (EMA).

In ogni caso, prima di poter essere commercializzati in Italia, i vaccini e tutti i medicinali devono ricevere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) da parte dell'AIFA.

I vaccini anti-influenzali disponibili in Italia sono autorizzati dall'AIFA e/o dall'EMA.

La loro composizione viene aggiornata ogni anno secondo le indicazioni dell'Organizzazione mondiale della sanità (Oms), sulla base delle informazioni epidemiologiche e virologiche raccolte da una rete globale, attiva tutto l'anno, composta da 140 Centri di collaborazione.

Ciò permette non solo di monitorare l'andamento globale della trasmissione dell'influenza ma anche di identificare i ceppi circolanti e selezionare quelli da inserire nella composizione dei vaccini.

Le caratteristiche antigeniche dei ceppi virali che hanno circolato nell'ultima stagione influenzale forniscono la base per selezionare i ceppi da includere nel vaccino dell'anno successivo.

Le raccomandazioni dell'Oms sulla composizione vaccinale vengono diffuse generalmente nel mese di febbraio per consentire alle aziende di produrre la quantità di vaccino richiesta.

Successivamente le aziende presentano all'AIFA e/o all'EMA le procedure di aggiornamento della composizione dei vaccini anti-influenzali che vengono approvate entro l'estate. Ogni anno, prima dell'inizio della stagione vaccinale contro l'influenza, la determina AIFA che autorizza l'aggiornamento viene pubblicata in Gazzetta Ufficiale e sul portale istituzionale. Sul sito viene pubblicato anche l'elenco dei vaccini autorizzati con procedura europea.

Il Calendario vaccinale, incluso nel Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019, prevede l'offerta gratuita e attiva dal Servizio sanitario nazionale della vaccinazione anti-influenzale per le persone oltre i 64 anni e appartenenti a particolari categorie a rischio.

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I vaccini sono medicinali biologici che hanno lo scopo di prevenire una o più malattie infettive attraverso la stimolazione del sistema immunitario (produzione di anticorpi, attivazione di specifiche cellule) e la conseguente acquisizione della cosiddetta "immunità attiva".

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Lo studio a favore della terapia fagica per le infezioni delle protesi articolari

Secondo uno studio, condotto dalla Mayo Clinic e pubblicato sulla rivista scientifica Clinical Infectious Diseases (CID), i batteriofagi potrebbero essere utilizzati con successo per contrastare le infezioni batteriche che talvolta si presentano nelle protesi articolari (Fig. 1). Questo successo rappresenterebbe un ulteriore passo in avanti per lo sviluppo della terapia fagica.

Figura 1 - Infezione acuta di protesi articolare
Fonte: https://infettive.com/index.php/malattie-infettive/infezioni-osso/infezioni-di-protesi-articolari/infezione-di-protesi-acuta/

Cosa sono i batteriofagi

Lo studio, come suddetto, sfrutta la capacità di un batteriofago di limitare le infezioni batteriche. Infatti, un batteriofago (Fig.2) è un virus che infetta unicamente i batteri.

I batteriofagi effettuano l'infezione grazie a particolari proteine virali che riconoscono specifici recettori sulla superficie batterica. Successivamente il batteriofago, attraverso un meccanismo di contrazione, inietta il proprio genoma all'interno del batterio dando così il via al ciclo litico o lisogenico; i batteriofagi virulenti danno luogo al ciclo litico, mentre i batteriofagi temperati danno luogo al ciclo lisogenico.

Lo studio sui batteriofagi come armi per combattere le infezioni delle protesi articolari

Le infezioni delle protesi articolari rappresentano una seria problematica post-intervento. Molto spesso, il trattamento dell'infezione prevede l'utilizzo di specifici antibiotici. Essi però, non sempre riescono a portare ad una corretta guarigione. Tra le motivazioni più plausibili, l'antibiotico resistenza è causa spesso dell'inefficacia del farmaco e non soltanto provoca una continuata sofferenza da parte del paziente ma conduce, talvolta, alla perdita dell'arto.

Per tali motivazioni, si è pensato di utilizzare qualcosa che uccidesse naturalmente i batteri senza l'uso di antibiotici. In tale ambito, i batteriofagi rappresentano armi potenti e specifiche.

Il primo trattamento effettuato alla Mayo Clinic ha visto protagonista un uomo diabetico di 62 anni con una storia di artroplastica totale del ginocchio destro. L'uomo, essendo stato vittima di numerosi episodi di infezione alla protesi da parte di Klebsiella pneumoniae complex (Fig. 3) e non rispondendo né ai numerosi interventi subiti, né a cicli prolungati di antibiotici, è stato sottoposto a terapia fagica endovenosa come ultima spiaggia prima di ricorrere all'amputazione dell'arto.

Il trattamento con la terapia fagica: metodi e risultati dello studio

Il paziente ha ricevuto 40 dosi endovenose del fago KpJH46Φ2 in combinazione con l'antibiotico minociclina. Prima, durante e dopo il trattamento sono state eseguite misurazioni seriali di citochine e biomarcatori.

La terapia fagica ha condotto alla risoluzione dei segni di infezione e al recupero totale della funzione articolare. Il paziente non ha manifestato effetti avversi al trattamento ed è rimasto asintomatico per 34 settimane dopo la fine del trattamento. Si è riscontrata inoltre una spiccata riduzione della biomassa del biofilm già 22 ore dopo l'esposizione al fago.

I biofilm, come spiega anche il coautore dello studio Dr. Robin Patel, sono difficili da sradicare perché presentano una forte antibiotico resistenza e riescono a eludere molte delle terapie utilizzate contro i batteri che li formano, da questo risultato deriva lo straordinario esito della terapia fagica.

Il prossimo passo, proposto dagli autori dello studio, consiste nell' ampliare l'uso clinico della terapia fagica. La Mayo Clinic ha l'obiettivo di dare il via a uno studio clinico più esteso per poter valutare con oggettività e dati alla mano l'impatto della terapia fagica sulle malattie infettive.

Terapia fagica: pro e contro

La terapia fagica rappresenta oggi un mondo ancora tutto da scoprire, ma i vantaggi sono lampanti.

Innanzitutto, i fagi sono estremamente precisi: ogni fago attacca solo un ceppo specifico di batteri. Ciò implica che i fagi possono attaccare i batteri dannosi senza interferire con le comunità di batteri benefici per l'uomo.

Altro vantaggio risiede nel fatto che, seppur reale e possibile la resistenza fagica, essa non è così preoccupante rispetto alla resistenza ai farmaci. Infatti, i fagi mutano e si evolvono in modo da contrastare i batteri ad essi resistenti in poco tempo.

Inoltre, la terapia fagica non andrebbe completamente sostituita alla terapia antibiotica, ma insieme potrebbero mostrare un'efficacia potenziata e accelerata.

Ciononostante, la terapia fagica mostra ancora alcuni lati che generano perplessità. Primo tra tutti la velocità con cui le particelle di fago di tipo selvatico vengono eliminate dal sistema reticoloendoteliale del nostro corpo, fattore che spingerebbe a utilizzare fagi mutanti a lunga circolazione o virioni wild-type.

I vantaggi però non sono da sottovalutare e anzi, la comunità scientifica si sta impegnando per portare prove a favore dell'utilizzo benefico della terapia fagica.

Prove storiche a favore della terapia fagica

Nel 1919 è arrivata la prima prova a favore della terapia fagica. Il primo trial clinico sull'efficacia e la sicurezza della terapia fagica è stato effettuato su quattro bambini affetti da dissenteria ai quali venne somministrata in un'unica dose di una preparazione fagica a cui seguì una ripresa completa dalla malattia entro 24 ore.

Nel 1963, lo stesso studio fu condotto dalle autorità sanitarie di Tbilisi, in Georgia, effettuando uno studio su più di 30.000 bambini affetti da dissenteria e mostrando, anche in questo caso, un risultato positivo (1,8 casi per 1000 contro i 6,7 casi per 1000 senza uso di terapia fagica).

Più recentemente, nel 2009, uno studio clinico di Fase II ha dimostrato che i fagi sono sicuri ed efficaci nel trattamento delle infezioni dell'orecchio croniche resistenti ai farmaci.

Questi studi suggeriscono un futuro promettente per la terapia fagica in un'ottica, indispensabile, di lotta all'antibiotico resistenza.
Elena Panariello
Fonti

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Terapia fagica per il trattamento delle infezioni delle protesi articolari

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Secondo uno studio la terapia fagica potrebbe contrastare le infezioni batteriche che talvolta si presentano nelle protesi articolari.

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Fagoterapia: i progressi delle ultime ricerche

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I Batteriofagi sono virus che infettano i batteri e sono i più numerosi microrganismi del pianeta. Uccidono un gran numero ... Leggi tutto

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Terapia fagica: quando i virus diventano nostri alleati

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Alberto Danielli,&nbsp;professore di Biologia molecolare all’Università di Bologna,&nbsp;ci spiega come i fagi possono aiutarci a combattere i superbug multiresistenti

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La viroterapia è in grado di curare i tumori?

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La viroterapia è un metodo sperimentale che utilizza la capacità di alcuni virus di infettare prevalentemente le cellule tumorali per tentare di distruggere i tumori. Ma i risultati sono pochi e controversi e ci sono dei limiti.

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Poliovirus modificato geneticamente per curare i tumori al cervello

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Poliovirus modificato geneticamente. PVSRIPO come valido esempio di terapia alternativa per la cura del glioblastoma multiforme

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La viroterapia oncolitica: lotta ai tumori tramite i virus

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Si dice che il nemico del nostro nemico, ci sia amico, ed è proprio il caso dell’utilizzo della viroterapia nella lotta ai tumori.

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Come spiegato nella lezione TERAPIA GENICA: INTRODUZIONE, esistono diversi modi per introdurre un costrutto genico all'interno di una cellula, anche se gli effetti finali sono sostanzialmente due: (1) integrazione del costrutto genico nel genoma della cellula, (2) permanenza del costrutto genico in forma episomale (cioè senza integrazione nel genoma cellulare). Gli strumenti (o vettori) che si possono utilizzare sono:

A. VETTORI DI ORIGINE VIRALE

1) RETROVIRUS: i retrovirus portano all' integrazione del costrutto genico all'interno del genoma cellulare. L'integrazione nel genoma cellulare può sortire diversi effetti indesiderati (anche gravi) dovuti al cosiddetta mutagenesi da inserzione: per saperne di più puoi leggere TERAPIA GENICA: INTRODUZIONE. In generale la trasfezione dei costrutti tramite retrovirus può essere fatta solo in cellule che si dividono, perché è solo al momento della divisione cellulare che la membrana nucleare si disfa consentendo al costrutto di raggiungere i cromosomi e di integrarsi in uno di essi. Gli unici retrovirus che consentono la trasfezione del costrutto anche in cellule che non si dividono sono i LENTIVIRUS. La maggior parte dei vettori a lentivirus sono basati sul virus dell'HIV umano opportunamente modificato per non essere patogeno e per non replicarsi una volta inserito nella cellula.

2) ADENOVIRUS: la trasfezione con adenovirus consente la permanenza del costrutto genico in forma episomale. Il gene non viene cioè integrato nel genoma cellulare, il che consente di evitare eventuali effetti nocivi dovuti alla mutagenesi inserzionale e allo stesso tempo di limitare eventuali effetti indesiderati della trasfezione grazie alla diluizione del costrutto genico che si verifica ad ogni divisione cellulare (il costrutto inserito in forma episomale non può infatti duplicarsi). L'unico svantaggio è che la terapia necessita di essere ripetuta proprio perché il costrutto tende a diluirsi. La trasfezione con adenovisrus può essere fatta anche nelle cellule che non si dividono.

3) VIRUS ADENO-ASSOCIATI: la trasfezione con gli AAV (Adeno-Associated Virus) consente l'integrazione nel genoma cellulare, ma solo in un punto preciso (19q13.3-qter), il che consente di evitare gli effetti di un eventuale mutagenesi da inserzione. Gli AAV vanno tuttavia somministrati insieme ad altri virus come gli adenovirus o il virus Herpes Simplex, poiché da soli possono non avere capacità di trasfezione sufficiente.

4) HERPSE SIMPLEX VIRUS: il virus dell'Herpes Simplex ha uno spiccato tropismo per il sistema nervoso, dove sopravvive latente per lunghissimo tempo. Per questo motivo gli Herpes Simplex sono stati a lungo considerati i candidati ideali nell'approccio di terapia genica delle malattie genetiche neurodegenerative.

Esistono diversi sistemi per introdurre un costrutto genico all'interno delle cellule senza fare uso di vettori virali, anche se di solito l'efficacia di questi metodi è inferiore. I costrutti trasferiti tramite i vettori non virali tendono infatti a non integrarsi nel genoma (il che consente di evitare la mutagenesi da inserzione, ma limita l'efficacia del costrutto che in questo modo non può replicarsi), ma soprattutto possono essere più facilmente degradati. Fra i metodi di trasferimento non virali si annoverano: 1) trasferimento tramite liposomi, 2) iniziezione tramite nanostrutture, 3) iniezione diretta e 4) trasferimento mediato da recettori.

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VETTORI E METODI DI TRASFERIMENTO IN USO PER LA TERAPIA GENICA

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genetica umana e genetica medica per il pubblico generale e per i professionisti

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Come funzionano i virus nella terapia genica? | Fondazione Umberto Veronesi

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In caso di malattie in cui sia essenziale sostituire un gene difettoso, i virus possono rappresentare dei vettori per introdurli all’interno delle cellule

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Terapia genica. La rivoluzione dei virus a Superquark

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Un servizio di Superquark, realizzato con il contributo di Osservatorio Terapie Avanzate e andato in onda l’1 settembre, ha parlato di virus e terapia genica