# data[].attributes.body
Este modelo matemático foi desenvolvido para capturar a evolução conjunta de quatro entidades críticas no microambiente tumoral: células gliais (G), células tumorais (glioma, C), neurónios (N) e o agente quimioterapêutico (Q). Todas residem no compartimento único denominado tme, cujo volume Vtme normaliza as concentrações em quantidades absolutas e garante coerência dimensional nas equações. Biologicamente, as células gliais oferecem suporte estrutural e metabólico aos neurónios, enquanto o glioma invade e destrói progressivamente o tecido saudável. O agente quimioterapêutico, uma vez introduzido no compartimento, atua como modificador catalítico das reações de morte celular, sem ser consumido no processo, distinguindo-se por uma cinética própria de infusão e degradação.

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Apesar de considerarmos que os resultados principais do artigo se encontram nas Figuras 2 e 3, decidimos também replicar o gráfico da Figura 4, pois a reprodução deste resultado é essencial para validar a implementação correta do modelo e garantir a fidelidade da nossa simulação em relação ao trabalho original.

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A dinâmica temporal de cada espécie é descrita pelas equações diferenciais na imagem

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Para iniciar a simulação do modelo, foi acedido o separador Time Course no painel lateral esquerdo do COPASI. Esta secção permite configurar e executar simulações temporais do sistema de equações diferenciais, com controlo sobre o tempo total de simulação, o número de intervalos e o método numérico utilizado.

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No separador Time Course, definiram-se os parâmetros da simulação de acordo com os valores utilizados pelos autores do artigo. A duração da simulação foi definida como 500 dias, com 100 intervalos uniformemente distribuídos, o que corresponde a um ponto de simulação a cada 5 dias. O método numérico selecionado foi LSODA, que permite lidar com sistemas de equações rígidas e não rígidas de forma adaptativa.

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Para a simulação com quimioterapia foram seguidos exatamente os mesmos procedimentos realizados na simulação sem quimioterapia, incluindo a configuração do tempo de simulação, o número de intervalos e o método numérico utilizado. A única diferença introduzida foi a alteração do valor do parâmetro Φ, que representa a taxa de infusão do agente quimioterapêutico, sendo neste caso definido como 100. Esta modificação permitiu simular o efeito da administração contínua de quimioterapia sobre as populações celulares do modelo.

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O modelo proposto é formulado em termos de variáveis adimensionais, que representam populações celulares normalizadas relativamente às suas capacidades máximas. Essa abordagem facilita a análise comparativa entre populações com escalas distintas e simplifica a forma das equações diferenciais.

Variáveis normalizadas

As populações celulares e a concentração do agente quimioterapêutico são dadas por:

G(t) – gliócitos

C(t) – células tumorais (glioma)

N(t) – neurónios

Q(t) – concentração do quimioterápico

Para reduzir a dimensionalidade do modelo, as variáveis celulares são normalizadas pelas suas capacidades de carga (valores máximos teóricos) K₁, K₂ e K₃, definindo-se as seguintes variáveis adimensionais:

g = \frac{G}{K_1}, \quad c = \frac{C}{K_2}, \quad n = \frac{N}{K_3}

Cada uma dessas variáveis assume valores no intervalo [0, 1] , representando a fração ocupada da respetiva capacidade máxima. Esta normalização preserva o significado biológico das variáveis originais.

Parâmetros do modelo

Os principais parâmetros regulam taxas de crescimento, competição, efeitos terapêuticos e suporte neuronal. Todos os parâmetros foram convertidos para unidades consistentes com o tempo em dias (d⁻¹) e são compatíveis com a normalização adotada.

1. Crescimento logístico

As taxas de crescimento de gliócitos e tumor são dadas por:

o1 = 0,0068 d⁻¹ – taxa de proliferação de gliócitos

o2 = 0,012 d⁻¹ – taxa de proliferação de células tumorais

Estas taxas aparecem nos termos logísticos oi * x * (1-x), onde x = g ou c, garantindo crescimento limitado à capacidade de carga (normalizada).

2. Competição cruzada

As interações entre gliócitos e células tumorais são modeladas por dois coeficientes:

b1 = 0,018 d⁻¹ – morte de gliócitos induzida por tumor

b₂ = 0,0018 d⁻¹ – morte do tumor induzida por gliócitos

3. Interações citotóxicas (quimioterapia)

As ações citotóxicas do fármaco sobre cada população são descritas por leis de Michaelis-Menten (ou Holling tipo II), com os seguintes parâmetros:

Meias-saturações (constantes de afinidade):
a_1 = a_2 = a_3 = 1

A escolha de ai = 1 reflete o facto de as variáveis serem normalizadas.

Coeficientes de toxicidade:

p₁ = 4,7 * 10⁻⁸ d-1 – contra gliócitos

p₂ = 4,7 * 10⁻⁶ d⁻¹ – contra células tumorais

p₃ = 4,7 * 10⁻⁸ d⁻¹ – contra neurónios

4. Suporte neuronal induzido por gliócitos

O modelo incorpora um termo que traduz o suporte trófico proporcionado pelos gliócitos aos neurónios. Este termo depende da derivada temporal de g — a fração normalizada de gliócitos — denotada por gg = dg/dy, sendo ativado apenas quando esta é não negativa, através da função de Heaviside H(gg), que assume os valores:

H(gg) = \begin{cases} 0, & gg < 0 \\ 0{,}5, & gg = 0 \\ 1, & gg > 0 \end{cases}

Este termo está presente na equação N(t) e é regulado pelo coeficiente da intensidade do suporte neuronal (a = 2)

5. Administração e depuração do fármaco

A dinâmica do agente quimioterapêutico é governada por dois parâmetros: a taxa de administração - fi (Φ) e a taxa de eliminação - zeta (ζ):

\Phi = 100 \space d^{-1} \space (com \space tratamento)\Phi = 0 \space d^{-1} \space (sem \space tratamento) \zeta = 0,2 \space d^{-1}

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À esquerda são apresentados os gráficos gerados a partir das nossas simulações computacionais, com dados exportados do COPASI e processados em Python utilizando a biblioteca pandas, em contraste com os resultados originais dos autores, mostrados à direita.

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À esquerda são apresentados os gráficos gerados a partir das nossas simulações computacionais, com dados exportados do COPASI e processados em Python utilizando a biblioteca pandas, em contraste com os resultados originais dos autores, mostrados à direita.

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Importa salientar que, tanto nas simulações realizadas quanto nos gráficos apresentados no artigo original, os eixos verticais associados às variáveis g(t), c(t) e n(t) não apresentam unidades físicas explícitas. Isso decorre do facto de que essas variáveis foram previamente normalizadas pelas respetivas capacidades de suporte das populações gliais, glioma e neuronais - K1, K2 e K3. Como consequência, os gráficos que descrevem a evolução temporal destas variáveis não exibem unidades no eixo y, uma vez que se referem a frações relativas do total populacional máximo admissível e não a concentrações em termos absolutos.

A comparação entre os resultados obtidos nas simulações realizadas e os dados apresentados no artigo original de Iarosz et al. (2015) revela uma concordância significativa tanto em termos qualitativos quanto quantitativos. No cenário sem quimioterapia, observa-se o comportamento clássico de proliferação do glioma, que compromete progressivamente as populações de células gliais e neuronais. A simulação reproduz adequadamente essa dinâmica, culminando em valores reduzidos de concentração de gliócitos e neurônios ao final do intervalo de tempo considerado (t = 500). Tal padrão é consistente com a hipótese de competição por recursos e destruição direta mediada pelo glioma, sendo modulada pela resistência logística dos gliócitos, que impõem uma limitação ao crescimento descontrolado do tumor. Esses resultados são compatíveis com as Figuras 2a–c do artigo, onde também se observa uma redução substancial das populações celulares saudáveis na ausência de tratamento.

A introdução da quimioterapia no modelo promove uma alteração drástica no regime dinâmico do sistema. Conforme destacado na Figura 3 do artigo, a aplicação do agente quimioterapêutico leva à supressão efetiva do crescimento do glioma, evidenciada pela rápida redução da variável c(t) até valores inferiores a 0.005 após t = 50. Esta característica foi igualmente observada na nossa simulação, validando o parâmetro de infusão utilizado e corroborando a eficácia teórica do tratamento modelado. Do ponto de vista terapêutico, tal resultado é promissor, pois sugere que, sob determinadas condições paramétricas, a erradicação do tumor pode ser alcançada de forma não oscilatória e sustentável.

Contudo, os efeitos colaterais da quimioterapia sobre os neurônios não são negligenciáveis. A variável n(t), que representa a densidade normalizada de neurónios, apresenta um decaimento abrupto nos primeiros instantes da intervenção terapêutica, efeito este atribuído à toxicidade do agente quimioterapêutico e à redução paralela da população de gliócitos — sendo estes responsáveis pela proteção e suporte neuronal. Esta dinâmica é coerente com a descrição dada pelos autores: “Fig. 3c exhibits a fast decay of the neurons due to the effect of the chemotherapeutic agent on the neuron population and the decay of glial cells.” No entanto, as simulações também mostram que, uma vez controlada a carga tumoral, há uma recuperação tardia dos gliócitos. Esse retorno progressivo da variável g(t) a níveis próximos de 1 indica a reconstituição parcial da homeostase celular, o que, por sua vez, desacelera o ritmo de perda neuronal — um mecanismo de compensação que também é sugerido no artigo como forma de proteção residual promovida pelos gliócitos em estágio avançado da simulação.

As diferenças nos padrões dinâmicos entre os dois cenários têm implicações terapêuticas relevantes. O cenário sem quimioterapia, embora livre de efeitos tóxicos, resulta na perda sustentada de tecido saudável em decorrência da progressão tumoral. Já o tratamento quimioterapêutico, embora eficaz na erradicação do glioma, induz danos significativos colaterais, sobretudo aos neurónios, sugerindo que a estratégia de tratamento deve ser balanceada entre eficácia e toxicidade. A análise do modelo matemático sugere que intervenções adaptativas, possivelmente em regime pulsado ou com menor dosagem inicial de Φ , poderiam preservar melhor as populações neuronais sem comprometer o sucesso na supressão tumoral.

Resumidamente, a simulação realizada reproduz com fidelidade os principais resultados do artigo original e reforça a utilidade do modelo para explorar estratégias terapêuticas baseadas na modulação de parâmetros farmacológicos e biológicos.

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As interações dinâmicas que regem o comportamento celular e terapêutico no microambiente tumoral são representadas por dez reações elementares, implementadas no COPASI segundo a sintaxe padrão “substrates → products ; modifiers”. Cada reação traduz um processo biológico ou farmacológico distinto, desde o crescimento limitado à capacidade até à morte induzida pela quimioterapia, passando pela competição cruzada e pelo suporte neuronal mediado por gliócitos. A seguir, apresentamos cada reação na notação COPASI, acompanhada da sua lei de taxa e de uma breve explicação de seu papel:

1. Crescimento logístico de gliócitos (gc growth)

→ G
Rate law: o1 * G * (1 - G)

Este termo modela a expansão inicial exponencial dos gliócitos, que se desacelera à medida que a densidade normalizada G aproxima-se de 1, refletindo o efeito de saturação da capacidade de suporte.

2. Crescimento logístico de glioma (cc growth)

→ C
Rate law: o2 * C * (1 - C)

De forma análoga, este mecanismo regula a proliferação tumoral, limitando o crescimento das células cancerígenas ao valor normalizado de 1.

3. Competição cruzada — morte de gliócitos (gc death)

G →
Rate law: b1 * G * C

Representa a invasão tumoral, em que a presença de glioma (C) compromete a sobrevivência das células gliais (G) por um processo de competição por recursos.

4. Competição cruzada — morte de glioma (cc death)

C →
Rate law: b2 * C * G

Reflete a ação protetora dos gliócitos, que exercem pressão inibitória sobre o crescimento tumoral.

5. Citotoxicidade de gliócitos induzida por quimioterapia (gc killing)

G → ; Q
Rate law: p2 * G * Q / (a1 + G)

Neste processo, o agente quimioterapêutico Q atua como modificador, sem ser consumido, promovendo uma resposta do tipo Holling II que leva à morte das células gliais.

6. Citotoxicidade de glioma induzida por quimioterapia (cc killing)

C → ; Q
Rate law: p1 * C * Q / (a2 + C)

Pelo mesmo princípio descrito anteriormente, esta reação descreve a eficácia do fármaco na eliminação de células tumorais, com cinética saturável.

7. Citotoxicidade neuronal induzida por quimioterapia (n killing)

N → ; Q
Rate law: p3 * N * Q / (a3 + N)

Captura o efeito adverso da quimioterapia sobre os neurónios, também regido por resposta tipo Holling II.

8. Suporte neuronal dependente do crescimento glial (n increase)

→ N ; G
Rate law: a * gg * H(gg) * N

Esta reação expressa a influência positiva dos gliócitos (representada pela taxa instantânea de variação gg=dG/dt) no crescimento neuronal, regulada pela função de Heaviside H(gg). Quando gg>0, o suporte é ativo; quando gg<0, ele cessa.

9. Administração contínua do agente quimioterapêutico (chemotherapy)

→ Q
Rate law: Φ

Implementa a infusão constante de quimioterapia no compartimento tme, controlada pela taxa Φ.

10. Decaimento do agente quimioterapêutico (drug decay)

Q →
Rate law: ζ * Q

Modela a depuração do fármaco por mecanismo de primeira ordem, resultando no equilíbrio Q∗=Φ/ζ.

Com estas reações elementares, o modelo traduz fielmente os processos biológicos de proliferação, competição, terapia e suporte, servindo de base à construção das equações diferenciais que regem o sistema.

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A configuração do Time-Course no COPASI foi mantida consistente com as simulações anteriores. Ou seja, os valores de "Duration", "intervals" e "Interval Size" assim como o método de cálculo são idênticos aos das simulações anteriores.

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A tarefa "Parameter Scan" no COPASI é utilizada para explorar o comportamento do modelo em resposta a variações nos parâmetros do sistema, neste caso, a taxa de quimioterapia (Φ) e a taxa de depuração do fármaco (ζ). O "Type" é definido como "Scan" para realizar uma varredura sistemática dos valores dos parâmetros.

Para o parâmetro Φ, o "Object" é definido como a "Global Quantity > Initial Value, e os valores para os campos "Intervals", "min" e "max" foram 50, 10, 100000 respetivamente. "Scale" foi definida como "Logarithmic".

Um "Nested Scan" é adicionado para o parâmetro ζ, com "Object" definido como a "Global Quantity" de ζ, e o "Range" com "min" em 0.0, "max" em 0.4, "Intervals" em 50 e "Scale" como "Linear".

Esta configuração permite explorar o espaço de parâmetros bidimensional (ζ vs Φ) e observar como a dinâmica do sistema, especificamente a concentração final de neurónios, varia em função destes dois parâmetros.

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A configuração de "Output" no COPASI define quais dados serão registrados e como serão apresentados após a execução da simulação. Na aba "Output Assistant" > "Report Templates", um novo relatório é criado para especificar as variáveis de interesse. Este relatório inclui o valor final de "n" (neurónios), o valor inicial de "fi" (Φ) e o valor inicial de "zeta" (ζ).

Finalmente, a simulação é iniciada ao clicar em “Run” na tarefa “Parameter Scan”. O COPASI então executa as simulações para todas as combinações de valores de Φ e ζ definidas no "Parameter Scan", registrando os valores finais das variáveis de interesse no relatório especificado.

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Os autores identificam três regiões principais no espaço de parâmetros definido pela taxa de quimioterapia (Φ) e a taxa de decaimento do fármaco (ζ). A Região I caracteriza-se por um cenário onde as células de glioma proliferam agressivamente, resultando na destruição das células gliais e, consequentemente, dos neurónios. Este cenário representa o pior resultado possível em termos de preservação do tecido neuronal. Em contrapartida, a Região II descreve condições sob as quais a quimioterapia demonstra eficácia na eliminação das células de glioma, embora possa ocorrer alguma perda neuronal como efeito colateral. Este equilíbrio delicado entre o tratamento do tumor e a minimização dos danos colaterais ressalta a importância da precisão na administração da terapia. Por fim, a Região III ilustra uma situação extrema onde a intensidade da quimioterapia é tão elevada que leva à erradicação de todas as células, tanto as cancerígenas quanto as saudáveis, evidenciando os riscos de uma dosagem excessiva.

Os estados estacionários, ou pontos de equilíbrio, desempenham um papel fundamental na compreensão da estabilidade do sistema dinâmico modelado. O equilíbrio E0 (0, 0, 0, Φ/ζ) representa um estado onde todas as populações de células são eliminadas, uma situação que só se mantém estável sob níveis de quimioterapia atipicamente altos. Este cenário indesejável destaca a importância de evitar doses excessivas do agente terapêutico. Em contraste, o equilíbrio E1 (ḡ, 0, 0, Φ/ζ) descreve um estado onde as células de glioma são completamente eliminadas, preservando as células gliais, mas resultando na perda de neurônios. A estabilidade deste equilíbrio é crucial para identificar regimes de tratamento eficazes que minimizem os danos neuronais.

Ao comparar o gráfico dos autores com o gráfico gerado pela nossa simulação, observamos semelhanças e diferenças notáveis. Ambos os gráficos mapeiam o espaço de parâmetros definido pelas taxas de quimioterapia e decaimento do fármaco, fornecendo uma representação visual das condições que influenciam a dinâmica do sistema. No entanto, o gráfico dos autores utiliza limites de linha distintos para delinear as regiões de estabilidade, oferecendo uma distinção clara entre os diferentes comportamentos do sistema. Em contraste, o nosso gráfico emprega um gradiente de cores contínuo para representar as concentrações de neurónios, proporcionando uma visualização mais suave das transições entre os estados e uma apreciação mais detalhada do impacto quantitativo do tratamento nos resultados neuronais. Apesar do nosso gráfico não apresentar limites de linha distintos para delimitar as regiões de estabilidade, essas regiões são ainda identificáveis através das variações graduais de cor, permitindo a análise dos diferentes regimes de comportamento do sistema.

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Uma das melhorias que foi sugerida por nós na sessão 2 foi a de considerar a neurogénese. Como tal, decidimos acrescentar ao modelo já desenvolvido um termo que representa a neurogénese, que foi implementado no software COPASI. A inclusão deste termo logístico de crescimento neuronal visa complementar a limitação central do modelo original — a ausência de regeneração neuronal — e oferece novas possibilidades para simular o impacto de tratamentos com menos neurotoxicidade.

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A implementação da neurogénese no modelo COPASI visou a adição de um novo termo cinético que representa a formação de novos neurónios.

É crucial relembrar que a variável n está normalizada (como N/K3​ com K3​=510,kg/m3), o que é fundamental para a correta definição dos parâmetros no termo de neurogénese.

A adição do termo de neurogénese foi realizada através da criação de uma nova reação no COPASI, o processo envolveu os seguintes passos:

1. Para iniciar a criação da nova reação, navegou-se na interface do COPASI até à opção Reactions > Create new reaction.

2. A nova reação foi nomeada como neurogenesis.

3. A equação (Lei de Taxa) para a cinética personalizada foi inserida como: gamma * N * (1 - N/Nmax). Esta equação representa um crescimento logístico para a população de neurónios.

4. Foram definidos os parâmetros da reação:

gamma: Definido como um parâmetro local (-local-) com um valor inicial de 0.00175* e unidade 1/d (ou day⁻¹), representando a taxa de neurogénese.

N: Definido como um modificador (-local- N), mapeando para a espécie N já existente no modelo. Este é um modificador porque a sua concentração influencia a taxa da reação, mas não é consumido nem produzido diretamente por esta lei de taxa neste ponto.

Nmax: Definido como um parâmetro local (-local-) com o valor 1 (adimensional), visto que a variável N está normalizada.

5. A espécie afetada pela reação foi definida como N, com o papel de produção. Isto significa que a reação neurogenesis contribui para o aumento da quantidade de neurónios no modelo. Esta definição foi feita no campo "Reaction" da janela da reação, onde se especificou que a reação resulta em -> N.

Por fim foi garantido que a unidade do novo termo de neurogénese (concentration/time) era consistente com as unidades das restantes equações do modelo, fundamental para a coerência matemática do sistema.

*Determinação do Intervalo da Taxa de Neurogénese (γ):

Após uma revisão da literatura científica, chegámos a um intervalo plausível de γ ∈ [0.0005, 0.003] day⁻¹ para a taxa de neurogénese no hipocampo adulto.

Esta faixa de valores baseia-se em evidências empíricas provenientes de estudos em roedores adultos. O limite inferior (γ = 0.0005 day⁻¹) representa condições de neurogénese extremamente lenta, com tempo de duplicação celular de aproximadamente 1.5 anos, consistente com os dados de Smith e Semenov (2018), que reportaram uma redução de 64 vezes na produção de precursores entre os 30 dias e 2.5 anos de idade. O limite superior (γ = 0.003 day⁻¹) corresponde a cenários de estimulação forte, como exercício físico ou ambientes enriquecidos, permanecendo conservador ao representar metade da taxa típica de proliferação glial (Ω ≈ 1 day⁻¹).

Os dados experimentais de Cameron e McKay (2001), que documentaram 9.000 novas células granulares por dia em ratos jovens adultos com ciclo celular de ~25 horas, suportam o limite superior do intervalo quando considerado o conjunto total de células-tronco neurais. Adicionalmente, estudos demonstraram que intervenções ambientais podem aumentar a neurogénese até cinco vezes (Kempermann et al., 2002), validando a plausibilidade do limite superior sob condições estimulantes.

Este intervalo reflete adequadamente a variabilidade biológica observada, desde a neurogénese basal em animais idosos até os picos de proliferação em condições ótimas de estimulação, mantendo-se consistente com o facto de a neurogénese adulta ocorrer várias ordens de grandeza mais lentamente que a proliferação glial.

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Para analisar o impacto deste novo termo, foram simulados cenários com e sem a presença de quimioterapia. Os valores de γ (taxa de neurogénese) selecionados para experimentação incluíram os extremos da gama biológica sugerida no plano de implementação (0.0005 e 0.003), um valor que se aproximava do ponto médio da gama (0.00175), e valores intermédios (0.0015, 0.0010 e 0.0025) para uma análise de sensibilidade mais granular. Adicionalmente, o modelo original "Sem neurogénese" (γ=0) serviu como grupo de controlo para comparação direta.

Os restantes parâmetros e varíaveis mantiveram-se inalterados (tal como foram descritos anteriormente)

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Figura 2: Dinâmica da População Neuronal (n) Com Quimioterapia, para Diferentes Taxas de Neurogénese (γ). Este gráfico apresenta a evolução da população normalizada de neurónios ao longo do tempo sob tratamento quimioterápico. As distintas curvas demonstram como diferentes taxas de neurogénese (variando o parâmetro γ) influenciam a recuperação e preservação neuronal face à neurotoxicidade da quimioterapia, comparado ao modelo original sem neurogénese (γ = 0).

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Figura 1: Dinâmica da População Neuronal (n) Sem Quimioterapia, para Diferentes Taxas de Neurogénese (γ). Este gráfico ilustra a evolução da população normalizada de neurónios ao longo do tempo na ausência de tratamento quimioterápico. As diferentes curvas representam cenários com distintas taxas de neurogénese (variando o parâmetro γ), comparados ao modelo original sem neurogénese (γ = 0).

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Tabela 1: Métricas de Desempenho da População Neuronal (n) para Diferentes Taxas de Neurogénese (γ) em Cenários com e Sem Quimioterapia. Esta tabela apresenta os valores de n final, n mínimo, AUC(n) e % perda máxima para a população neuronal normalizada. Os resultados estão divididos por cenário: Φ=100 (com quimioterapia) e Φ=0 (sem quimioterapia). Para cada cenário, são mostrados os resultados de diferentes taxas de neurogénese (variando γ) e a média dos resultados para os modelos com neurogénese, comparados com o modelo "Sem neurogénese".

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Os gráficos de simulação (Figura 1 para o cenário sem quimioterapia e Figura 2 para o cenário com quimioterapia) visualmente confirmam as tendências dos valores apresentados nas tabelas. Torna-se evidente que a introdução da neurogénese modifica a dinâmica da população neuronal n em ambos os cenários, mas com efeitos mais pronunciados e benéficos em determinadas condições.

Cenário 1: Com Quimioterapia

Neste cenário (Figura 1), a quimioterapia induz uma perda neuronal. No entanto, a neurogénese atenua significativamente essa perda. A população final de n (n final) é consistentemente mais elevada em todos os modelos com neurogénese (média de 0.9877) do que no modelo "Sem neurogénese" (0.9767). Isso demonstra a capacidade da neurogénese em compensar a neurotoxicidade induzida pela quimioterapia, conforme esperado. Da mesma forma, o n mínimo alcançado durante a simulação é sempre maior nos modelos com neurogénese (média de 0.9831), indicando uma menor depressão da população neuronal, em contraste com 0.9767 do modelo sem neurogénese. A AUC(n) (Área sob a Curva), que representa a área sob a curva da população neuronal normalizada ao longo do tempo e reflete a exposição total e a manutenção dos neurónios, através da tabela comparativa podemos constatar que a AUC também é superior em todos os modelos com neurogénese (média de 492.89 vs 489.96 sem neurogénese), reforçando o efeito protetor. Por fim, a métrica da % perda máx. é particularmente reveladora: no modelo sem neurogénese, a perda máxima de n é de 1.34%, mas com a neurogénese, esta percentagem diminui drasticamente para uma média de 0.70%. Isso sugere que, sob quimioterapia, a neurogénese não só preserva a população neuronal, como também reduz a extensão do dano máximo sofrido, alinhando-se com a expectativa de preservação ou recuperação parcial de neurónios.

Cenário 2: Sem Quimioterapia

Neste cenário (Figura 2) como seria de esperar a população dos neurónios sofre grandes perdas devido à ação indireta do glioma, contudo, a introdução da neurogénese demonstra um impacto positivo: a população final de n (n final) e o n mínimo (que se equivalem neste cenário) são consistentemente superiores em todos os modelos com neurogénese (média de 0.3409), comparativamente ao modelo sem neurogénese (0.2760), representando um aumento substancial. A AUC(n) também apresenta um aumento consistente com o incremento de γ, refletindo uma maior população neuronal mantida ao longo do tempo (média de 375.76 vs 361.91 sem neurogénese). Adicionalmente, a percentagem de perda máxima de neurónios diminui à medida que γ aumenta; enquanto o modelo sem neurogénese exibe uma perda de 72.12%, o modelo com neurogénese consegue reduzir essa perda para uma média de 65.57%. Embora a perda total ainda seja considerável, a neurogénese claramente atenua a magnitude dessa perda, contribuindo para o retardamento do colapso neuronal.

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Cameron, H., & McKay, R. (2001). Adult neurogenesis produces a large pool of new granule cells in the dentate gyrus. The Journal of Comparative Neurology, 435(4), 406-417.

Kempermann, G., Gast, D., & Gage, F. H. (2002). Neuroplasticity in old age: Sustained fivefold induction of hippocampal neurogenesis by long‐term environmental enrichment. Annals of Neurology, 52(2), 135-143.

Pinho, S. T. R., Bacelar, F. S., Andrade, R. F. S., & Freedman, H. I. (2013). A mathematical model for the effect of anti-angiogenic therapy in the treatment of cancer tumours by chemotherapy. Nonlinear Analysis: Real World Applications, 14(1), 815-828. https://doi.org/10.1016/j.nonrwa.2012.07.034

Smith, K., & Semenov, M. V. (2018). The impact of age on cell proliferation in hippocampal subgranular zone in adult mouse brain. Alzheimer's & Dementia, 14(7), S1534-S1535.

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O objetivo desta secção foi replicar as simulações principais do artigo "Mathematical model of brain tumour with glia–neuron interactions and chemotherapy treatment", de Iarosz et al. (2015), utilizando o modelo disponibilizado na base de dados BioModels. O modelo foi implementado no software COPASI (versão 4.25) através do ficheiro original em formato .cps. Este ficheiro contém o sistema de equações diferenciais normalizado apresentado no artigo (Equação 7), incluindo os parâmetros e condições iniciais indicados pelos autores.

O nosso objetivo específico foi reproduzir os resultados apresentados nas Figuras 2 e 3 do artigo, que descrevem a evolução temporal das populações de células gliais, células tumorais (glioma), neurónios e da concentração do agente quimioterapêutico, em dois cenários distintos: com e sem quimioterapia.

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No primeiro cenário, pretendia-se simular a progressão do glioma sem qualquer intervenção terapêutica. Para isso, o valor do parâmetro de infusão de quimioterapia (Φ) foi definido como zero no separador Global Quantities. Com os restantes parâmetros mantidos conforme o artigo (g(0) = 0.99 , c(0) = 0.01 , n(0) = 0.99), a simulação foi executada através do botão Run. O resultado esperado era a observação de um crescimento contínuo do tumor, acompanhado da degradação progressiva das populações de gliócitos e neurónios.

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Iarosz2015 - brain tumor

http://dx.doi.org/10.1016/j.jtbi.2015.01.006