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Al tomar el poder en 1821, entró en negociaciones con Don José de San Martín, pero no logró que su retirada. Cuando las fuerzas patriotas ya estaban muy cerca de Lima, La Serna y sus tropas huyeron rumbo al Cusco. Desde esta ciudad controló gran parte del país, y tuvo importantes victorias militares. Fue derrotado y capturado en la batalla de Ayacucho (9-12-1824).

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Continuó la reconstrucción de Lima y la embelleció con grandes obras arquitectónicas, como la Iglesia de las Nazarenas, la torre de la Iglesia Santo Domingo y la Plaza de Acho.
Terminó la construcción de la fortaleza del Real Felipe (Callao).
Creó la Compañía de Dragones y organizó un ejército profesional que sustituyó a las milicias.

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Eliminó la mita minera.
Derrotó la rebelión de José Salcedo de Laicacota en 1668.
Beatifica y canoniza a Isabel Flores de Oliva.

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Instauró intituciones incaicas como el trabajo mitayo, con lo cual logró un eficaz sistema financiero.

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Aplicó las nuevas leyes de 1542, con el fin de controlar el poder de los ecomenderos y proteger a los indígenas. Debido a esto los conquistadores se levantaron. Fallece en la batalla de Añaquito, frente a Pizarro.