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Um homem de 32 anos, de estatura baixa, apresenta malformação nos braços (ausência do rádio e do polegar nos dois braços).
No hemograma mostrou:
- Plaquetas em 100.000/µL
- Hemoglobina em 10 g/dl
- Neutrófilos em 900/µL

E os testes de quebras cromossômicas mostrou quebras induzidas e espontâneas.

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1) Discorra sobre como é feito o diagnóstico da Anemia de Fanconi.
O diagnóstico da  Anemia de Fanconi é feito através de uma análise dos sinais e sintomas do paciente que podem estar relacionados com a doença e exames como hemograma, testes de quebras cromossômicas, Western Blot para FANCD2, ensaios de complementação/subtipificação, citometria de fluxo e pesquisa de mutações.

2) Sabendo que a Anemia de Fanconi é uma desordem genética, fale sobre essa herança genética e o gene envolvido.
Essa anemia é uma doença autossômica recessiva, ligada ao X, que causa mutações que ocorrem em genes que são envolvidos na reparação do DNA e na estabilidade genômica,  estando ligada ao gene FANCB que está no cromossomo X.

3) Como é possível identificar se há falha medular em um paciente com Anemia de Fanconi?
Se identifica a falha medular através de exames hematológicos, onde os critérios analisados são plaquetas acima de 100.000/µL, neutrófilos acima de 100/µL e  hemoglobina acima de 10 g/dL. Se os valores encontrados forem menor do que esses parâmetros significa que há falha medular inicial (grau II:  plaquetas entre 100.000/µL e 20.000/µL; neutrófilos entre 1.000/µL e 500/µL; hemoglobina menor que 10g/dl;) ou avançada (plaquetas abaixo de 20.000/µL; neutrófilos abaixo de 500/µL).

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— Diagnóstico hematológico:
Prevê a realização de um hemograma e aspirado da medula óssea. O hemograma dos pacientes com Anemia de Fanconi demonstra trombocitopenia ou leucopenia antes do desenvolvimento da pancitopenia, que é mais grave. O esfregaço do sangue periférico mostra uma redução do número de plaquetas e leucócitos

Tese sugestiva para leitura complementar:
http://repositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/308602/1/Goncalves_ClaudiaEstela_D.pdf

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Deve incluir a associação VATER/VACTERL, além da síndrome de Holt-Oram e a síndrome de trombocitopenia e agenesia radial (TAR) devido, principalmente,  às anormalidades radiais. Outras condições a serem consideradas incluem a anemia de Diamond-Blackfan (especialmente pelo quadro hematológico), a neurofibromatose tipo 1  (pelas manchas café com leite) e outras síndromes de instabilidade cromossômica, como a síndrome de Bloom e a síndrome de ataxia-telangiectasia. Entretanto, nenhuma dessas síndromes de instabilidade apresenta alteração no cariótipo, quando este é processado em presença de Diepoxibutano (DEB)/Mitomicina C (MMC).

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É causada por mutações em genes envolvidos na reparação do DNA e na estabilidade genômica. Foram identificados 15 genes que representam 15 grupos de complementação.
Admitiu-se existir um padrão de herança autossômica recessiva. Somente com a elucidação da heterogeneidade genotípica e a suscetibilidade aos agentes clastogênicos que introduzem ligações cruzadas (cross-linking) na molécula de DNA, pôde-se entender o caráter autossômico recessivo da AF.
Foi identificado que o gene FANCB que está localizado no cromossomo X, caracterizando também herança ligada ao X na AF. Além de apresentarem alta frequência de quebras cromossômicas espontâneas e suscetibilidade aos agentes clastogênicos, o envolvimento de muitos processos celulares têm sido sugeridos na patofisiologia, são eles: reparo do DNA (reparo de ligações cruzadas), regulação do ciclo celular (anormalidades manifestadas pela prolongação da fase G2) e aumento da apoptose (morte celular programada).

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- Manchas na pele caracterizadas por hiperpigmentações, tipo "café com leite", que se devem à deposição de melanina em determinados locais da pele.
- Malformações cardíacas e renais;
- Defeitos esqueléticos como: ausência do rádio e do polegar, polegar hipoplásico ou extranumerário ou de topografia anômala, sindactilia, dedos e falanges extranumerárias, microcefalia, nanismo, ausência ou hipoplasia do primeiro metacarpiano, hipoplasia tenar, luxação congênita do quadril e espinha bífida;
- Anormalidades da face ou mandibular, microdontia, microftalmia, microstomia, estrabismo, retardo mental, surdez ou malformações das orelhas e pregas epicânticas;
- Alterações endócrinas como hipodesenvolvimento gonadal e espermatogênese diminuída.

25 a 40% dos pacientes são fisicamente normais !

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- Testes de Quebras Cromossômicas:  Mitomicina C (MMC) e Diepoxibutano (DEB).
- Western Blot para FANCD2
-  Ensaios de Complementação/Subtipificação
-  Citometria de Fluxo
- Pesquisa de Mutações

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Resultados esperados para os exames laboratoriais recomendados nesta desordem hematológica 

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Resultados esperados para os exames laboratoriais recomendados nesta desordem hematológica 

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-  Testes de Quebras Cromossômicas:  Mitomicina C (MMC) e Diepoxibutano (DEB) -->  Os resultados são apresentados em número de aberrações por células assim como em porcentagem de células com aberrações.
-  Western Blot para FANCD2 -->  Detecção da forma monoubiquitinada da proteína FANCD2 com linfócitos do sangue periférico estimulados com fitohemaglutinina em cultura primária. A ausência da isoforma monoubiquitinada da proteína FANCD2 (FANCD2-L) em decorrência de alterações nas proteínas formadoras do complexo principal da AF (FANCA, B, C, E, F, G, L e M) ou na própria proteína FANCD2, leva a uma falha no mecanismo de reparo do DNA e conseqüentemente à expressão fenotípica de muitas das características observadas na AF.
-  Ensaios de Complementação/Subtipificação -->  A determinação dos grupos de complementação ou subtipos genéticos utilizam linfócitos do sangue periférico, linhagens EBV ou fibroblastos da pele. As células são transduzidas com vetores retrovirais que expressam diferentes seqüências de DNAc normais, uma para cada grupo de complementação conhecido, as quais complementam a deficiência genética apresentada pela célula em estudo.
-  Citometria de Fluxo -->  Grande número de células na fase G2 do ciclo celular, leva à suspeita de diagnóstico de AF, entretanto a presença de leucemias pode interferir no resultado.
-  Pesquisa de Mutações -->  65 a 70% dos casos de AF são em decorrência de mutações no gene FANCA e que em torno de 40 % das mutações deste gene são grandes deleções.

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Comprometimento medular:
- Grau I → Sem falha medular. Critérios: plaquetas acima de 100.000/µL; neutrófilos acima de 100/µL; hemoglobina acima de 10 g/dL.
- Grau II → Falha medular inicial. Pelo menos um dos critérios: plaquetas entre 100.000/µL e 20.000/µL; neutrófilos entre 1.000/µL e 500/µL; hemoglobina menor que 10g/dl; sem necessidade de transfusões ou até 20 transfusões.
- Grau III → Falha medular avançada. Pelo menos um dos critérios: plaquetas abaixo de 20.000/µL; neutrófilos abaixo de 500/µL ou necessidade de mais de 20 transfusões de hemácias e/ou plaquetas.

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A anemia de Fanconi pode ocorrer sem defeitos congênitos e até mesmo manifestar-se somente na idade adulta.
- Níveis aumentados de hemoglobina fetal e macrocitose são comumente observados, a ausência destes não exclui o diagnóstico.
A melhor alternativa para estes casos seria considerar a hipótese do diagnóstico em todas as crianças e adultos jovens com hipoplasia ou anemia aplástica ou citopenia, macrocitose sem causa conhecida, síndrome mielodisplásica (MDS), leucemia mielóide aguda (LMA) e anormalidades físicas características.
Estes devem submeter-se aos testes de diagnóstico laboratorial, para confirmar ou descartar o diagnóstico.

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https://core.ac.uk/download/pdf/143390956.pdf

https://www.ciencianews.com.br/arquivos/ACET/IMAGENS/biblioteca-digital/hematologia/serie_vermelha/anemia_aplastica/8.pdf

https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/handle/1884/13841/Disserta?sequence=1

https://www.scielo.br/pdf/rpp/v29n3/a14v29n3.pdf

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=PT&Expert=84#:~:text=A%20anemia%20de%20Fanconi%20(FA,para%20tumores%20hematol%C3%B3gicos%20ou%20s%C3%B3lidos.

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0186-48662018000500009&lang=pt

https://www.scielo.br/pdf/anp/v41n3/10.pdf

http://repositorio.unicamp.br/bitstream/REPOSIP/308602/1/Goncalves_ClaudiaEstela_D.pdf

https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/25/25132/tde-02032009-202210/publico/MelissaRodriguesdeAraujo.pdf

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A Anemia de Fanconi (FA) é uma doença hereditária da reparação do DNA caracterizada por pancitopenia progressiva com falência da medula óssea, malformações congénitas variáveis e predisposição para tumores hematológicos ou sólidos, uma doença rara com padrão de transmissão autossômico recessivo.