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Ao perceberem que os sobreviventes de um ataque de varíola não voltavam a sofrer da doença, muitos povos tentaram provocar a doença de uma forma menos agressiva. Os primeiros registros desta prática remontam aos chineses no século X, que chamaram-na de variolização. Os cientistas da época transformavam cascas de feridas de varíola em um pó que continha o vírus já inativo e espalhavam nos ferimentos das pessoas já contaminadas.

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Neste ano, a variolização chegou às américas.

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Em maio de 1796, após observar que todas as ordenhadoras que tinham se contaminado com cowpox, uma doença do gado semelhante à varíola, mostravam-se imunes à varíola, o médico Edward Jenner inoculou James Phipps, um garoto de 8 anos, com pus retirado da pústula de uma ordenhadora que sofria de varíola bovina.  Meses depois, Jenner inoculava Phipps com pus varioloso. O menino não adoeceu. A vacina estava criada.

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O imunizante chegou a Portugal. Dom Pedro e seu irmão foram inoculados.

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A Marinha Britânica começou a adotar a vacinação. Napoleão Bonaparte introduziu-a em seus exércitos e fez imunizar seu filho.

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Nesta data, um menino de 9 anos chegava ao laboratório de Louis Pasteur. O garoto, Joseph Meister, havia sido mordido por um cão raivoso. Pasteur, que vinha desenvolvendo pesquisas na atenuação do vírus da raiva, injetou na criança material proveniente de medula de um coelho infectado. Ao todo, foram 13 inoculações, cada uma com material mais virulento. Meister não chegou a contrair a doença.

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Em 1888, Emile Roux e Alexander Yersin descobriram que o bacilo da difteria produzia uma toxina poderosa, responsável pelos sintomas da doença.

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Em 1891, Emil Behrng injetava doses subletais desta toxina, provocando o aparecimento de moléculas antitóxicas (anatoxinas), capazes de proteger contra a infecção e de ser transferidas para outros animais, imunizando-os. Ao aplicar este produto num caso agudo de difteria, deu-se início à soroterapia.

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Loewenstein e Alexander Glenny provaram, em 1904, que toxinas poderiam ser inativadas por substâncias químicas, no caso formol, mantendo seu potencial imunizante, mas sem causar infecção. Essa descoberta levou ao desenvolvimento dos primeiros toxóides: diftérico e tetânico.

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Em 1909, Albert Calmette e Camille Guerin comunicavam à Academia de Ciências Francesa o desenvolvimento de um bacilo de virulência atenuada, proveniente de sucessivas culturas em bile de boi, com capacidade imunizante contra a tuberculose. Era o BCG, que, após uma série de testes, passou a ser regularmente utilizado como vacina.

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Em 1936, Max Theiler e Henry Smith, da fundação Rockfeller, chegaram à cepa 17D da febre amarela, vírus atenuado por passagens em cérebro de ratos e em embrião de pinto. A vacina contra febre amarela é a primeira no mundo a usar o sistema de lotes-sementes, isto é, os lotes originais do vírus atenuado são submetidos a uma nova passagem em ovos embrionados, dando origem a lotes secundários que servirão de fonte para a produção do imunizante.

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Em 1942, Pearl Kendrick descobriu que sua vacina (contra coqueluche, ou pertussis) funcionava melhor na presença dos toxóides diftérico e tetânico, já que os três componentes agiam como adjuvantes entre si. Combinou-os então para formar a vacina DPT ou tríplice bacteriana- a primeira a imunizar contra mais de um microorganismo.

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Em 1949, Albert Sabin desenvolveu a vacina atenuada contra a poliomielite, a primeira a ser aplicada por via oral. Por mimetizar o mecanismo de infecção do microorganismo atenuado no ambiente, a vacina Sabin facilita a obtenção de altos níveis de imunidade coletiva.