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1-Estudos Pré-Clínicos

• In vivo (animais): Farmacocinética, toxicidade (NOAEL, LOAEL, DL50), hepatotoxicidade, genotoxicidade e eficácia em diabetes.

• Alternativos: Organoides hepáticos, microtecidos 3D e simulações computacionais.

Estudos Clínicos

• Fase 1: Segurança e dose inicial.

• Fase 2: Eficácia e efeitos adversos.

• Fase 3: Comparação com outros tratamentos.

• Fase 4: Monitoramento pós-aprovação.

Esses testes são essenciais para aprovação pela ANVISA e FDA.

2-Toxicidade subcrônica/crônica: Avalia NOAEL e LOAEL, função hepática e metabolismo.

Hepatotoxicidade: Testes específicos em modelos animais e exames de imagem.

Modelos Alternativos

• Órgãos artificiais e simulações computacionais para prever toxicidade.

Esses dados definem uma dose segura para testes clínicos.

3-Novas tecnologias, como organ-on-a-chip e toxicogenômica, podem substituir testes em animais no desenvolvimento de medicamentos.

• Organ-on-a-chip: Simula órgãos humanos, permitindo avaliar metabolismo hepático e hepatotoxicidade de forma mais realista.

• Toxicogenômica: Analisa alterações genéticas causadas pelo fármaco, prevendo reações adversas precocemente.

Vantagens

Reduz o uso de animais.

Maior precisão e rapidez na análise.

Simulação mais próxima da biologia humana.

Essas tecnologias ajudam a garantir segurança antes da aprovação pela ANVISA e FDA.

5-A recomendação de aprovação ou reprovação do medicamento depende dos dados de eficácia e segurança.

Critérios de Decisão

Eficácia: Controle da glicose comparado a tratamentos existentes.

Segurança: Testes in vivo e alternativos confirmam ou refutam hepatotoxicidade.

Margem de Segurança: Definição de dose segura (NOAEL/LOAEL).

Decisão Possível

Mais estudos necessários para esclarecer riscos hepáticos antes da aprovação pela ANVISA e FDA.

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Estudo de caso 7: Toxicidade de corantes alimentares 

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Estudo de caso 7: Toxicidade de corantes alimentares 

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1º -

toxicidade aguda e crônica

desenvolvimento e reprodução

Teste de genotoxicidade

Estudo de comportamento

Estudo clínicos e epidemiológico

2º -

União Europeia (UE): possui uma regulamentação mais rigorosa em relação aos corantes artificiais.

Estados Unidos: Alguns corantes, como o Red 40, são permitidos, enquanto outros são proibidos.

Brasil: A Anvisa regulamenta os corantes artificiais. Algumas restrições seguem padrões internacionais, mas podem variar em relação à UE e EUA.

Japão: O Japão tem uma abordagem cautelosa e restringe o uso de certos corantes que são permitidos em outros países.

3º -

NOAEL - Os pesquisadores testam várias doses em animais ou humanos e determinam o limite em que nenhum efeito negativo foi detectado.

LOAEL - Refere-se à menor dose na qual os efeitos adversos são observados. É definido a partir do mesmo tipo de estudo, quando surgem os primeiros sinais de toxicidade.

4º - • Beterraba: Usada como corante natural vermelho (betalaína).

• Urucum (annatto): Fonte de pigmentos amarelos e laranjas.

• Cúrcuma (açafrão-da-terra): Fornece um tom amarelo vibrante.

• Carvão vegetal: Pode ser usado para corante preto.

• Clorofila: Utilizada como corante verde natural.

• Páprica e pimentão: Oferecem tons vermelhos e laranjas.

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1. O paracetamol, em doses altas, sobrecarrega o fígado, produzindo uma substância tóxica chamada NAPQI. Quando essa substância se acumula, ela causa danos às células do fígado, podendo levar à insuficiência hepática.

2. Se houver suspeita de intoxicação, o tratamento com N-acetilcisteína deve ser iniciado rapidamente.

3. A estimativa certa é 338 mg/kg, mas esse valor pode variar de acordo com fatores individuais, como a saúde hepática, o consumo de álcool e o tempo para a intervenção médica. Além disso, doses significativamente menores, em torno de 150 mg/kg, já podem causar danos hepáticos graves.

4. No tratamento da intoxicação por paracetamol, a intervenção precoce com N-acetilcisteína (NAC) é essencial para neutralizar o metabólito tóxico e repor a glutationa. Além disso, é fundamental realizar o monitoramento clínico, utilizando o nomograma de Rumack-Matthew, e oferecer suporte intensivo quando necessário.

Para prevenir intoxicações, recomenda-se:

• Educação e conscientização sobre a dosagem correta.

• Rótulos claros nos medicamentos, indicando os limites de dose.

• Controle na comercialização para evitar automedicação.

• Campanhas de saúde pública para alertar sobre os riscos, especialmente em situações de consumo concomitante de álcool.

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CASO 3: Toxicidade de Nanopartículas em Cosméticos

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CASO 3: Toxicidade de Nanopartículas em Cosméticos

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1- Ela ocorre por contato de cosméticos, inalação e ingestão acidental. A pele intacta é uma barreira, mas há preocupações com peles lesionadas.

2 - Testes de Toxicidade:

- In vitro: Culturas celulares e modelos de pele artificial analisam citotoxicidade e penetração.

- In vivo: Estudos em animais avaliam biodistribuição e efeitos pulmonares.

3 . Os principais riscos Toxicológicos são: estresse oxidativo e dano celular; Inflamação pulmonar devido à inalação; Possível absorção sistêmica em peles danificadas.

Algumas das alternativas mais seguras às nanopartículas em cosméticos

Filtros físicos convencionais: TiO₂ e ZnO em tamanho não-nano, mas podem deixar resíduos brancos.

Filtros orgânicos (químicos): Absorvem raios UV sem risco de penetração, mas podem causar irritação.

Encapsulamento de nanopartículas: Revestimento com polímeros ou lipídios reduz toxicidade.

Óxidos minerais modificados: Misturas minerais oferecem proteção sem nanopartículas.

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Estudo de caso 2: Efeitos do Glifosato (pesticida)

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Estudo de caso 2: Efeitos do Glifosato (pesticida)

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1. Mecanismo de Toxicidade do Glifosato e seus Metabólitos

• O glifosato inibe a enzima EPSPS, essencial para a via shikimato, que é vital para as plantas.

• Em humanos e animais, o glifosato não afeta diretamente essa via, mas pode causar dano celular e stress oxidativo, afetando órgãos como fígado e rins.

• Também pode ser disruptor endócrino, alterando níveis hormonais e afetando o sistema reprodutor.

2. Testes de Toxicidade

• Toxicidade aguda: Avalia os efeitos imediatos após exposição única, como problemas respiratórios e comportamentais.

• Toxicidade crônica: Testes a longo prazo para avaliar câncer, doenças endócrinas e danos em órgãos.

• Genotoxicidade: Verifica se o glifosato causa danos no DNA, levando a mutações e câncer.

• Carcinogenicidade: Estudo da relação entre glifosato e câncer, principalmente em órgãos como fígado e rins.

• Toxicidade reprodutiva: Avalia os efeitos do glifosato sobre a fertilidade e o desenvolvimento fetal.

• Testes in vitro: Para entender os efeitos moleculares e celulares sem usar animais.

3. Controvérsias Científicas sobre a Toxicidade

• A IARC (OMS) classificou o glifosato como “provavelmente cancerígeno” com base em alguns estudos em animais e humanos.

• EFSA e FDA consideram o glifosato seguro em doses baixas, desde que siga regulamentações.

• A controvérsia é sobre o impacto a longo prazo e a falta de consenso sobre seus efeitos em doses baixas.

4. O que dizem as Agências Reguladoras?

• ANVISA (Brasil): Concluiu que o glifosato não oferece risco à saúde humana quando usado de forma regulamentada.

• FDA e EFSA: Concordam que, com limites de resíduos controlados, o glifosato não representa risco significativo.

• OMS: A IARC diz que o glifosato é “provavelmente cancerígeno”, mas ressalta que a exposição deve ser em níveis altos, como em trabalhadores rurais.

5. Alternativas ao Glifosato

• Herbicidas biológicos: Como a azadiractina (extrato de nim), que é mais segura para o meio ambiente e a saúde humana.

• Métodos de controle mecânico: Como rotação de culturas e capinas, que reduzem a dependência de herbicidas.

• Herbicidas de baixo impacto: Alternativas como o glufosinato de amônio, com menor toxicidade.

• Culturas transgênicas: Plantas geneticamente modificadas para resistir a herbicidas menos tóxicos, reduzindo o uso de glifosato.

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1- •Inibição dos canais de sódio dependentes de voltagem nas membranas celulares.

Mecanismos de ação:

•Bloqueios dos canais de sódio

•Parada respiratória

•Paralisia muscular

2- •Coleta de amostra

•Métodos analíticos

3- •ANVISA- Regula alimentos, cosméticos e qualidade do ar interno.

•OMS- Qualidade do ar, chumbo no sangue e radiação de celulares.

•EPA - Regula contaminantes ambientais, como arsênio na água.

4- •Controle na produção de uso

•Monitoramento ambiental

•Medidas de proteção ocupacional

•Educação e conscientização

•Atendimento e tratamento de exposição

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ESTUDO DE CASO 1: Toxicidade do Bisfenol A (BPA)

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ESTUDO DE CASO 1: Toxicidade do Bisfenol A (BPA)

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1- O mecanismo de ação está relacionado a sua capacidade de se ligar aos receptores hormonais, especialmente os de estrogênio. Ele pode imitar a ação do estrogênio no corpo, causando efeitos fisiológicos como o aumento da proliferação celular, alterações no desenvolvimento fetal e disfunções reprodutivas.

2- Foi avaliada por diversos métodos científicos, tanto um vitro e in vivo.

In vitro: testes de ligação ao receptor de estrogênio; cultura celulares; ensaios genotoxicidade.

In vivo: estudos com animais, ensaios de toxicidade sincrônico e crônica, testes de reprodução e desenvolvimento.

3- A dose segura pra humanos ainda é um tema controverso. O Noael foi sugerido em torno de 5micrograma/kg/dia. O LOAEL estabeleceu um limite tolerável com exposição diária de 4 micrograma por kg/dia.

4- No Brasil a Anvisa tem regulamentações que restringem o uso de BPA em produtos de contanto com alimentos, especialmente em embalagens plásticas e mamadeiras. Produtos com BPA devem ser rotulados corretamente.