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(2) geração de mediadores com efeito anti-inflamatório: nas fases iniciais da inflamação são produzidos prostaglandinas e leucotrienos. PGE2 - ativa mediadores pró-inflamatórios em macrófagos e neutrófilos; síntese de COX-2 que aumenta a síntese de PGE2; aumenta a expressão das lipo-oxigenases 12 e 15 (LOX-12 e 15), importantes na síntese de lipoxinas e resolvinas. COX-2 - Ao promover a síntese de PGE2 e PGD2, a COX-2 tem efeitos pró-inflamatórios, mas também aumenta a síntese de mediadores anti-inflamatórios. Inibição de COX-2 nas fases iniciais da inflamação retarda sua cura.

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Várias são as formas de cura espontânea de inflamações. Essas formas podem favorecer, estimular, auxiliar, provocar ou corrigir esses processos naturais e espontâneos para apressar ou tornar mais eficiente a cura.

▶ Cura com restituição da integridade anatômica e funcional: forma mais favorável de cura, destruição é discreta, a absorção do exsudato e do tecido necrosado é completa.

▶ Cura por cicatrização: é uma forma comum de cura de mu uma cicatriz pode provocar alterações secundárias e causar, por sua vez, uma outra doença.

▶ Cura por encistamento: a eliminação do exsudato e do material necrótico não ocorre por vias naturais, e o processo inflamatório se cura com cicatrização periférica, originando uma cápsula fibrosa formando um cisto, abcessos.

▶ Cura por calcificação: inicia na região periférica e progride para o centro, podendo ser parcial ou total. No primeiro caso, podem persistir microrganismos vivos no foco inflamatório, capazes de readquirir virulência e de reativar a inflamação, um nodo calcificado pode ossificar-se total ou parcialmente.

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Mecanismos sistêmicos de resolução de inflamações 

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Mecanismos sistêmicos de resolução de inflamações 

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Estímulos de terminações nervosas aferentes por certos mediadores, com bradicinina, PGE2 e substância P, originam estímulos aferentes para o sistema nervoso central, no qual provocam sensação de dor e geram estímulos eferentes antiálgicos, representados especialmente por endorfinas, que também têm efeito anti-inflamatório, pois inibem a atividade de linfócitos e de fagócitos.

As citocinas IL-1, TNF-α, IL-6, IFN-γ, embora com ação pró-inflamatória por seus efeitos locais, são as substâncias que induzem as principais respostas sistêmicas com ação anti-inflamatória.

No fígado, induzem a síntese de proteínas de fase aguda, as antiproteases reduzem a coagulação, inibem os sistemas proteolíticos e diminui a geração e a liberação de mediadores inflamatórios; a ceruloplasmina atua como antioxidante, reduzindo o efeito lesivo de radicais livres produzidos por células do exsudato e a proteína C reativa inibe a ativação de linfócitos.

No sistema nervoso central induzem febre, perda de apetite e mudanças no humor. Citocinas ativam núcleos hipotalâmicos que estimulam centros autonômicos simpáticos e parassimpáticos e núcleos que controlam a hipófise.

Disso resultam duas respostas eferentes, uma nervosa, via nervos simpáticos e parassimpáticos, e outra humoral, via ACTH, que estimulam a cortical da suprarrenal a produzir glicocorticoides. Glicocorticoides endógenos têm importante papel na resolução de inflamações: diminuem a permeabilidade vascular, a quimiotaxia e a ativação de fagócitos e de linfócitos; reduzem a ativação de fibroblastos e a síntese de matriz extracelular, modulando a capacidade de reparação da inflamação.

No sistema nervoso autônomo a noradrenalina, em receptores beta, tem efeitos anti-inflamatórios por reduzir a síntese de citocinas pró-inflamatórias e a atividade fagocitária.

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(4) exsudação de células com função reguladora: ocorre por redução de estímulos de sobrevivência e por aumento de estímulos pró-apoptóticos. Leucócitos passam a expressar receptores pró-apoptóticos, levando a sua morte. Os neutrófilos induzidos a sofrer apoptose expressam receptores incompletos, que capturam as quimiocinas, liberam outras moléculas como a lisofosfatidilcolina que atraem monócitos circulantes e, juntamente com lipoxinas e resolvinas, induzem neles o fenótipo de macrófagos M2, sendo removidos por macrófagos M2.

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(3) mudança no comportamento das células do exsudato, que tendem a apoptose ou, quando sobrevivem, passam a exercer função anti-inflamatória: Macrófagos exsudados nas fases iniciais do processo, estimulados por IL-1, TNF-α e por receptores TLR, originam os macrófagos M1. Outros macrófagos exsudados sofrem ação de PGE2, lipoxinas e resolvinas se diferenciam em macrófagos que mantêm a capacidade de fagocitar, produzem TGF-β e IL-10, que inibem a atividade pró-inflamatória de linfócitos T e de macrófagos M1, reduzindo a síntese de mediadores pró-inflamatórios. Macrófagos M2 produzem fatores de crescimento, como VEGF e FGF, que atuam nos processos de reparo. Linfócitos T diferenciam-se em linfócitos supressores ou reguladores, os quais produzem TGF-β e IL-10 (citocinas anti-inflamatórias), são especializados em regular a resposta imunitária adaptativa, também migram para a área inflamada e são importantes na resolução de inflamações agudas mais duradouras ou inflamações crônicas.

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Mecanismos locais de resolução de inflamações. 

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Mecanismos locais de resolução de inflamações. 

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(1) modificações em receptores nas células do exsudato e dos tecidos: no início da inflamação ocorre o aumento de mediadores pró-inflamatórios e seus receptores, no entanto, alguns mediadores estimulam o aumento de receptores anti-inflamatórios. Com isso, os neutrófilos e os monócitos expressam um maior número de receptores adrenérgicos e colinérgicos, receptores P2 para adenosina e receptores H2 para histamina. Indutores de resposta anti-inflamatória e ocorre aumento na expressão de receptores anti-inflamatórios acompanha-se da redução na expressão de receptores para moléculas pró-inflamatórias.

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Fenômenos resolutivos | Mecanismos anti-inflamatórios naturais

Durante a resposta inflamatória, entram em ação mecanismos anti-inflamatórios locais que neutralizam o efeito dos fatores pró-inflamatórios. Os fenômenos de resolução começam nas fases iniciais da inflamação e deles depende sua progressão, com cura ou cronificação. O tempo de cura de inflamações agudas, que se instalam e terminam em até 12 semanas, relaciona-se com a eficácia dos processos de eliminação da causa e dos mecanismos de resolução. Inflamações crônicas, caracterizadas por duração acima de 24 semanas, cronificam-se porque os mecanismos de eliminação da causa fracassaram ou porque surgem fenômenos de autoagressão imunitária; nesse tipo de inflamação, os mecanismos de resolução são ineficientes. Desequilíbrio entre mecanismos pró- e anti-inflamatórios permite a cronificação de uma inflamação tanto quando se exacerbam os primeiros como quando fracassam os segundos.

Os mecanismos de resolução de inflamações podem ser locais ou sistêmicos.

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Componentes do sistema de coagulação e fibrinólise

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Componentes do sistema de coagulação e fibrinólise

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O fator XII a causa um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos e migração dos leucócitos, ao mesmo tempo que promove a formação de trombina a partir de protrombina.

Trombina: Possui propriedades inflamatórias; por meio da ação das enzimas cicloxigenases e lipoxigenases, onde gera prostaglandinas que são geradas por meio dessa enzima.

Degradação da Fibrina; aumenta a permeabilidade vascular.

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Iniciam a resposta inflamatória

São substâncias P e CGRP.

A substância P tem ação vasodilatadora; aumenta a permeabilidade vascular.

O CGRP tem papel anti-inflamatório e inibi os efeitos da substância P.

Induz mastócitos a produzir IL-10

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É o principal mediador humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos.

É um conjunto de proteínas;

As deficiências de C3 ou de proteínas reguladoras de C3 frequentemente levam a infecções severas.

As proteínas do SC são sintetizadas principalmente nos hepatócitos e macrófagos/monócitos.

C3a e C5a são anafilatoxinas que estimulam a liberação de histamina por mastócitos.

A clivagem de C5 pela C5-convertase, tanto da via clássica como alternativa, forma C5a e C5b. C5a é uma potente anafilatoxinas, além de ser o mais importante fator quimiotático derivado do SC28.

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É um substrato plasmático, através da metabolização do cininogênio pela calicreína.

Vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular; promoção da

síntese de IL-1 e TNF e ativação de fosfolipases A2 e C.

São mediadores de dor.

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Prostaglandinas e leucotrienos são produzidos e liberados na fase inicial da inflamação, atuando como fenômenos vasculares e exsudação plasmática e celular.

PGE2 em neutrófilos e macrófagos, ativa rotas para eventos pró-inflamatórios incluindo a síntese de COX-2; com o aumento da expressão aumenta a síntese de: PGE2 E PGD2 = ativa fatores de transcrição que induzem a expressão das lipoxigenases (LOX – 12 e 15).

Os leucócitos ativados na fase inicial da inflamação dão origem a: COX-1, COX-2 e LOX-5 para síntese de leucotrienos e prostaglandinas.

Efeito anti-inflamatório inibem a síntese de leucotrienos e PAF em fagócitos, inibindo a aderência de  e migração de leucócitos.

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Fazem parte desta classe a histamina (mastócitos, plaquetas e basófilos) e a serotonina (plaquetas, células neuroendócrinas do TGI).

Histamina: Vasodilatação. É liberada pelos mastócitos, basófilos e plaquetas em resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos, pela ligação antígeno-Ac IgE na superfície celular. Causa dilatação arterial e aumenta a permeabilidade vascular.

Serotonina: Efeitos de vasodilatação similares aos da Histamina. É encontrado nos grânulos densos das plaquetas; liberado no momento da agregação das plaquetas sendo um importante regulador da função plaquetária; aumenta a permeabilidade vascular.

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As quimiocinas são peptídeos de baixo peso molecular. E seus receptores controlam a migração (movimento) de todas as células imune.

São divididas em alguns grupos: os receptores de quimiocina acoplados à proteína G, que são ativados pela proteína G; e os receptores atípicos de quimiocina, que formam gradientes de quimiocina e reduz a inflamação.

São induzíveis ou inflamatória: são consideradas pró-inflamatórias e sua liberação pode ser induzida durante uma resposta imune em um sítio de infecção.
Homeostática: estão envolvidas no controle da migração celular
durante o desenvolvimento ou a manutenção dos tecidos.

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As citocinas são mediadores produzido por Linfócitos, macrófago e endotélio. Com frequência, são formadas em cascata, ou seja, uma citocina estimula suas células-alvo a produzir mais citocinas.

Elas influenciam na atividade e a sobrevida da célula imunológica, como regulam a produção e a atividade de outras citocinas, que podem aumentar (pró-inflamatórias) ou não (anti-inflamatórias).

Entre elas estão a anti (Th2) e a pró-inflamatória (Th1).

São mediadores necessários para conduzir a resposta inflamatória aos locais de infecção e lesão, favorecendo a cicatrização apropriada da ferida.

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São substâncias liberadas em uma área tecidual lesada ou por células adequadamente ativadas que coordenam o processo da resposta inflamatória. Os mecanismos de reconhecimento permitem que as células envolvidas na lesão produzam mediadores inflamatórios (pró e anti-inflamatório).

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Inflamação ou flogose (do latim inflamare e do grego phlogos, que significa pegar fogo) é uma reação dos tecidos a um agente agressor caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. A reação inflamatória representa um dos componentes mais importantes da execução das respostas imunitárias inata e adaptativa e, embora faça parte dos mecanismos defensivos contra inúmeras agressões, em muitos casos pode também causar danos ao organismo.

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Manifestações sistemicas e regionais das inflamações.PRFA = Proteínas reacionais da fase aguda; PMN = polimorfonucleares.

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Manifestações Sistêmicas e regionais de inflamações

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Manifestações Sistêmicas e regionais de inflamações

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Inflamações localizadas podem acompanhar-se de manifestações sistêmicas, as quais tem as mesmas características daquelas observadas diante de outros tipos de agressão. Células do exsudato em grande quantidade podem exacerbar alguns dos componentes da reação da fase aguda, resultando em manifestações sistêmicas variadas.

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Inflamações crônicas: Aquela na qual, devido a persistência do agente inflamatório, exposição prolongada a agentes tóxicos ou aparecimento de fenômenos auto imunitários, o processo de mantem por tempo maior, considera-se crônica a inflamação que dura mais de 6 meses. Em inflamações crônicas, modificações das células do exsudato são frequentes. Dependendo da etiologia, linfócitos T ativados adquirem aspecto de linfoblastos, com citoplasma abundante, enquanto linfócitos B diferenciam-se em plasmócitos.

Existe as inflamações granulomatose que caracterizam por modificações nas células do exsudato, que se organizam e forma agregados circunscritos denominados granulomas. Os granulomas podem ser divididos em dois tipos: Granuloma epitelioide, agrupam-se e formam pregas interdigitantes entre si e Granuloma do tipo corpo estranho provocado por agentes inertes, não imunogênico, são muito comuns ao redor de fios de sutura e de partículas de talco em estruturas submetidas a intervenção cirúrgica.

Existe também as inflamações hipertrofiantes ou hiperplásicas, são inflamações crônicas que se acompanham de acentuada neoformação conjuntivovascular ou de hiperplasia de componentes de parênquima do órgão.

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Inflamações agudas: Estão comumente presentes: eritema, edema e dor. Especialmente naquelas de curta duração, em geral predominam neutrófilos e macrófagos no exsudato; modificações em leucócitos exsudados são mais discretas.
Dentre as inflamações estão: inflamações exsudativas, inflamação fibrinosa, inflamação serofi-brinosa, inflamações catarrais, pseudomembranosa (origem bacteriana), inflamações necrosantes, inflamações purulentas (supurativas); pústula, abscesso, abscesso frio, furúnculo e fleimão.

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Nomenclatura | Classificação | Formas e tipos de inflamações

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Nomenclatura | Classificação | Formas e tipos de inflamações

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As inflamações recebem o nome do tecido ou do órgão acometido acrescido do sufixo ite: apendicite, gastrite; muitas vezes são adjetivas de acordo com alguma particularidade morfológica: apendicite purulenta (formação de pus). Uma maneira de classificar as inflamações de forma eclética e aplicável na prática leva em consideração particularidades morfológicas e a predominância dos fenômenos inflamatórios.

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PRRs (pattern recognition receptors): são moléculas presentes na superfície de fagócitos, solúveis no sangue e fluídos extracelulares, capazes de reconhecer os PAMPs e DAMPs. Podem ser células inatas do sistema imune, como: ILC’s (innate lymphoid cells), neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monócitos e linfócitos; ou células residentes, como os macrófagos e mastócitos. Outros mecanismos são: colectinas (proteínas), C1q (complemento), anticorpos naturais IgM (produzidos no baço e serosas).

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ATP (adenosina trifosfato):

Receptores - receptor purinérgico Y.

Ação - ativação de genes pró-inflamatórios.

Produtos de quebra de componentes da MEC:

Receptores - TLR 4.

Ação - ação pró-inflamatória, geralmente são  fragmentos de ácido hialurônico e sulfato de heparano.

Derivados lipídicos a partir de ácidos graxos insaturados:

Ação - resposta imediata de ação pró-inflamatória, sendo os mais importantes: fator ativador de plaquetas (ativação de leucócitos e quimiotaxia), prostaglandinas e leucotrienos (vasodilatação e permeabilidade vascular), lipoxinas e resolvinas (anti-inflamatórias).

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Proteínas do choque térmico (HSP):

Receptores - RAGE ou TLR.

Ação - Efeito anti-apoptótico, estabilizando o citoesqueleto e favorecendo a ativação de NFkB (por induzirem a degradação do IkB, inibidor de NFkB). Também podem atuar na superfície de membranas, induzindo a  ativação de rotas de sobrevivência e pró-inflamatórias.

Anexina A1 (lipocortina A1):

Receptores - FPRL (formil peptide receptor).

Ação - é expressa em macrófagos e na micróglia. Ação inibidora de glicocorticoides sobre a fosfolipase A2 e, consequentemente, sobre a síntese de prostaglandinas e de leucotrienos. Pode possuir efeito antiproliferativo e indução à apoptose em outras células.

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Proteases (trombina, plasmina e triptase):

Receptores - receptores de sete voltas na membrana acoplados a proteínas G (PAR).

Ação - Com a ativação de PAR, ocorre a indução de vias que favorecem a sobrevivência de células e a liberação de mediadores pró-inflamatórios. Também são importantes na indução de dor em tecidos agredidos em terminações nervosas aferentes.

Calgranulinas (proteínas S100):

Receptores - RAGE e outras TLRs.

Ação - Expressas em macrófagos e secretadas em sítios de inflamação. Aumento da permeabilidade vascular e ativação da coagulação sanguínea em células endoteliais.

HDGF (hepatoma derived growth factor):

Ação - Expressa em neurônios e liberada após morte celular por necrose. Efeito neurotrófico, ativando a regeneração de prolongamentos neuronais.

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HMBG 1 (high mobility group box 1):

Receptores - RAGE (receptor for advanced
glication end products), TLR (toll-like receptors) 2 e 4 e, possivelmente, ao IL-1.

Ação - Liberada no interstício após morte celular por necrose. Ativa fatores de  transcrição de ativação de genes pró-inflamatórios, além de ter efeito quimiotático sobre monócitos, células dendríticas e células musculares lisas.

Defensinas e catelicidinas:

Receptores - receptores de sete voltas na membrana acoplados a proteínas G (defensinas) e FPRL (catelicidinas).

Ação - microbicida contra bactérias, fungos, alguns vírus e parasitos. Defensinas têm efeito quimiotático sobre neutrófilos, monócitos, células dendríticas e linfócitos T virgens. As duas atuam também em mastócitos, estimulando a liberação de histamina e a síntese de prostaglandinas e de algumas quimiocinas e inibem a produção de IL-10.

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Os DAMPs (damage associated molecular pattern) são moléculas do próprio organismo que, quando alteradas, são induzidas pelo tecido agredido a sofrer estresse metabólico - subprodutos da necrose celular, as alarminas deste grupo podem ser: ATP, ADP e adenosina, uratos e fosfatos, HMGB1, defensinas e catelicidinas, proteases, calgranulinas (proteínas S100, proteínas de choque térmico, lipocortina A1 e produtos de quebra de componentes da matriz extracelular.

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Os PAMPs (pathogen associated molecular pattern) são moléculas existentes em patógenos que são reconhecidas pelo organismo, as alarminas deste grupo podem ser: vírus (RNA ou DNA), bactérias, fungos, protozoários, larvas de helmintos, ácaros.

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As agressões são reconhecidas por moléculas que podem ser trazidas pelos agentes agressores ou que são geradas por conta da ação que estes provocam no organismo, denominadas PAMPs e DAMPs - o conjunto destes elementos foram as alarminas ou moléculas de alarme/sinalizadoras de agressão.

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DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA DA FACULDADE DE MEDICINA. Inflamação e Reparo. In: UFRJ (Brasil) (org.). Histopatologia Geral. [S. l.], 2020. Disponível em: http://patologia.medicina.ufrj.br/index.php/histopatologia-geral/396-anotacoes-teoricas/anotacoes-sobre-inflamacao. Acesso em: 15 out. 2022.

FILHO, G. B. Bogliolo Patologia. 9. ed. Brasil: Guanabara Koogan, 2016. ISBN 978-85-277-2983-3.

TIRA O JALECO (ed.). Imunologia. In: PRR (Imunidade Inata). [S. l.], 2016. Disponível em: https://www.tiraojaleco.com.br/2016/12/imunologia-prr-imunidade-inata.html. Acesso em: 15 out. 2022.