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As vacinas gênicas, ou vacinas de nova geração, representam uma inovação no campo da imunização. Elas utilizam material genético, como DNA ou RNA, para induzir uma resposta imune no organismo. Em vez de conter o patógeno completo, como em vacinas tradicionais, as vacinas gênicas carregam informações genéticas que instruem as células do hospedeiro a produzir proteínas antigênicas específicas. Há três gerações de vacinas gênicas:

1ª Geração: são feitas de subunidades dos patógenos, geralmente proteínas ou fragmentos de proteínas, e não contêm o patógeno completo. Exemplos: vacinas contra a gripe, HPV e algumas vacinas contra pneumonias e meningites.

2ª Geração: produzidas a partir de fragmentos do material genético (DNA ou RNA) do patógeno. Esses fragmentos servem como "modelos" para a produção de proteínas antigênicas, desencadeando uma resposta imune direcionada. Um exemplo notável é a vacina contra a COVID-19, como as vacinas Pfizer-BioNTech e Moderna, que utilizam RNA mensageiro (mRNA).

3ª Geração: exploram ainda mais a tecnologia de DNA e RNA para induzir respostas imunes específicas. Um exemplo é a vacina ZyCoV-D da Zydus Cadila, que utiliza moléculas circulares de DNA para estimular a resposta imune contra o vírus SARS-CoV-2. Ela é administrada intradermicamente em três doses.

Além disso, as vacinas gênicas também estão sendo exploradas no contexto do tratamento do câncer. Elas podem codificar antígenos associados a tumores e ser usadas em terapias celulares para transfectar células do paciente em vitro e, em seguida, infundi-las de volta no paciente. Desse modo, elas têm mostrado grande potencial devido à sua flexibilidade na produção e à capacidade de direcionar respostas imunes altamente específicas, além de representarem um avanço promissor na luta contra doenças infecciosas e no desenvolvimento de terapias personalizadas contra o câncer.

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Se tudo correr como os pesquisadores da empresa paulista Nanocore Biotecnologia esperam, a companhia deverá colocar no mercado, no prazo de três anos, o primeiro medicamento imunoterápico feito de DNA recombinante inteiramente desenvolvido no Brasil. Para que esse objetivo se concretize, a empresa, com sede em Campinas, precisa construir uma área certificada ultralimpa para a fabricação do produto e torcer para que os testes clínicos com a droga, já em andamento, atinjam os resultados almejados. "Estamos bastante otimistas," diz o farmacêutico mineiro José Maciel Rodrigues Júnior, diretor-executivo da Nanocore. "Já fomos bem sucedidos tecnologicamente nas etapas de produção, purificação e controle de qualidade. O imunoterápico de DNA está sendo usado em um estudo clínico com pacientes acometidos de câncer de cabeça e de pescoço e já conseguimos uma formulação em dose única."

Medicamentos de DNA recombinante, também conhecidos como vacinas gênicas ou de DNA plasmidial, são uma nova esperança para várias doenças que não apresentam tratamento ou métodos profiláticos mais eficazes. Ao contrário da maioria das vacinas tradicionais, que são desenvolvidas a partir de microorganismos - vírus ou bactérias - causadores da doença em sua forma atenuada ou inativa, portanto sem atividade patogênica, os imunoterápicos de DNA baseiam-se apenas no fragmento - normalmente uma proteína - do microorganismo que desencadeia no organismo humano a resposta imunológica protetora contra a tal enfermidade. Outra diferença é que, no caso das vacinas gênicas, o indivíduo não recebe a vacina pronta mas apenas a mensagem de produção. Assim o próprio DNA passa a produzir a vacina no organismo. Esses medicamentos apresentam potencial para melhorar a resposta do organismo contra determinadas infecções e alguns tipos de tumores.

Para o sucesso dessa terapia, é essencial a produção de material gênico e proteína recombinante com grau de pureza que atenda às exigências dos órgãos reguladores, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil e o Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Unidos, responsável pela análise e liberação de medicamentos naquele país. No mundo todo, vários grupos de pesquisa se esforçam para viabilizar esses tratamentos. "Existem, pelo menos, 300 estudos clínicos em andamento," informa Maciel. Mas, segundo o pesquisador, exceto uma vacina de DNA de uso animal para proteger eqüinos do vírus da febre do Oeste do Nilo, nenhuma outra vacina foi lançada comercialmente.

Além dos riscos que envolvem os tratamentos que utilizam drogas formuladas a partir da manipulação genética - no passado, alguns pacientes submetidos a tratamentos experimentais com diferentes modalidades de terapia gênica morreram ou desenvolveram câncer - , a dificuldade em tornar realidade esse tratamento reside na complexidade de seu desenvolvimento. O primeiro passo consiste na identificação de uma proteína do microorganismo causador da doença ou de um tumor, que possa servir como alvo contra o qual a vacinação induzirá proteção imunológica. Essa proteína é conhecida como antígeno, uma molécula que aciona as respostas do sistema imunológico. Em seguida, os pesquisadores precisam encontrar, por meio de um processo de seqüenciamento genético, o gene que codifica essa proteína.

"Uma vez identificado o gene, precisamos cloná-lo para multiplicar o número de suas cópias. Para isso, inserimos o gene num plasmídeo, um fragmento de DNA em forma de anel. Esse plasmídeo é colocado numa bactéria não patogênica que, por sua vez, é inserida num meio de cultura. Por um processo de fermentação, essas bactérias se multiplicam e o mesmo ocorre com os plasmídeos, gerando, assim, uma grande quantidade de cópias do gene que será usado na vacina," explica a biomédica Sandra Aparecida dos Santos, responsável pela Divisão de Biotecnologia da Nanocore. A última etapa do processo é a purificação, que se dá com o rompimento das bactérias e o isolamento do plasmídeo. Ele, então, é colocado em microesferas, com diâmetro superior a 1 micrômetro (1 milímetro dividido por mil vezes), formadas por um biopolímero que se degrada lentamente no organismo humano. Essas microesferas, também fabricadas pela Nanocore, são constituídas de um sistema matricial, no qual o DNA se encontra disperso internamente, e apresentam grande aplicação no campo da imunização e da liberação controlada de fármacos no organismo.

Negócios clínicos
Localizada no Techno Park Campinas, um condomínio empresarial às margens da rodovia Anhangüera, a cem quilômetros da capital paulista, a Nanocore, criada há três anos, recebe financiamento do Programa Inovação Tecnológica em Pequenas Empresas (Pipe) e já fez depósito de patente da formulação do medicamento. A empresa espera agora fechar negócios com investidores para dar seqüência aos estudos clínicos em humanos e iniciar a produção da vacina em larga escala. Ela precisa ampliar suas instalações e construir uma área certificada com as chamadas condições GMP, good manufacturing practices ou boas práticas de fabricação. O local precisa ser um ambiente extremamente asséptico, com menos partículas no ar do que uma sala de cirurgia, possuir rígido controle de fluxo de produção e ser dotado de um sistema de destinação adequada de efluentes. Segundo Maciel, já existe uma negociação avançada com o Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social (BNDES) para obtenção de financiamento para o projeto, orçado em alguns milhões de reais.

Outro desafio para a concretização da primeira vacina de DNA recombinante nacional é exatamente o sucesso dos testes clínicos. A vacina foi usada em um estudo clínico para avaliação de segurança em 22 pacientes terminais acometidos de câncer de cabeça e pescoço. O teste, concluído em outubro do ano passado, foi conduzido por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP). "Por causa de um acordo de confidencialidade, os resultados não podem, por enquanto, ser divulgados, mas posso adiantar que foram promissores," diz Maciel, ex-professor da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e coordenador da Coordenadoria de Transferência e Inovação Tecnológica daquela universidade, entre 1998 e 2001.

Contra carrapato
Além da vacina gênica para tratamento imunoterápico, a Nanocore trabalha em outras linhas de pesquisa biotecnológica. "Já que dominamos a tecnologia de engenharia de proteína recombinante, decidimos nos dedicar ao desenvolvimento de outros bioprodutos, como o hormônio folículo estimulante (FSH) para uso humano e animal, um kit de diagnóstico para hantavírus, a produção de análogos de amilina - substância secretada pelas mesmas glândulas que produzem a insulina no pâncreas -, usados no tratamento de diabetes, e uma vacina para controlar carrapatos. Essa última está em estágio mais avançado e, se tudo der certo, deve estar no mercado no próximo ano," diz Maciel. Esses projetos são desenvolvidos em colaboração com os professores Mari Sogayar e Luiz Tadeu Figueiredo, ambos da USP.

Já existem no mercado vacinas similares para controle do carrapato Boophilus microplus, mas, segundo Maciel, elas são problemáticas porque precisam ser administradas em três a cinco doses no primeiro ano da vacinação com reforço a cada seis meses, acarretando um sério problema de manejo. A vacina da Nanocore será aplicada em dose única. "Outro problema é que as vacinas existentes não conferem proteção efetiva ao rebanho nacional, uma vez que existem diferentes cepas de carrapato no mundo e as vacinas comerciais são produzidas a partir de cepas de carrapatos não predominantes no Brasil," ressalta a farmacêutica Karla de Melo Lima, responsável pela Divisão de Desenvolvimento Analítico da Nanocore. "Trabalhamos na produção da mesma proteína usada nas vacinas de DNA estrangeiras, mas clonada a partir de cepas brasileiras," diz ela.

As vacinas comercialmente disponíveis contra o carrapato são baseadas numa proteína recombinante, a Bm86 - um antígeno encontrado na membrana intestinal do carrapato -, que permanece inacessível ao sistema imune do bovino, não permitindo, de maneira natural, o desenvolvimento da imunidade. Os anticorpos contra esse antígeno nos animais vacinados, junto com outros componentes do plasma, são ingeridos pelo carrapato com o sangue, possibilitando que os anticorpos específicos formados se unam à proteína intestinal, provocando dano no intestino do carrapato. O objetivo final da vacinação não é a morte direta desse aracnídeo, mas o controle progressivo do número desses pequenos animais em gerações sucessivas, por meio da redução de sua capacidade reprodutiva. "Não queremos exterminar o carrapato porque, indiretamente, ele é responsável por conferir ao gado imunidade a outras doenças. O ideal é manter um nível mínimo de infestação que não cause perdas econômicas," afirma Karla.

A conclusão do estudo de eficácia da vacina, que está sendo desenvolvida em parceria com a Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (Embrapa) unidade Gado de Corte e com a UFMG, deve acontecer até o final deste ano. Os testes no campo são realizados com cerca de cem animais de diferentes fazendas. "Essa é a última etapa para fins de registro da vacina no Ministério da Agricultura. Nossa idéia é começar a produzi-la no próximo ano," diz Maciel. O desenvolvimento do produto vai obedecer a três fases. Num primeiro momento, a vacina de dose única será formulada com as cepas estrangeiras. A partir do próximo ano, a intenção da Nanocore é passar a usar as cepas brasileiras. "Em um terceiro momento, queremos associar um segundo antígeno à vacina, que seja eficaz também na fase larval do carrapato. O antígeno atual só atua na fase adulta," esclarece Karla. "Queremos que a vacina impeça a fixação da larva, não permitindo que o carrapato complete seu ciclo de vida e se reproduza, gerando outros descendentes." Caso as pesquisas da Nanocore sejam bem-sucedidas, os pecuaristas brasileiros ganharão um forte aliado no combate a uma infestação que, estima-se, causa perdas econômicas de US$ 1 bilhão ao país.

Os Projetos
1. Produção de DNA plasmidial purificado e proteínas recombinantes, em grande escala, para uso em vacinas e diagnósticos ( nº 01/08334-8); Modalidade Programa Inovação Tecnológica em Pequenas Empresas (Pipe); Coordenador José Maciel Rodrigues Júnior - Nanocore; Investimento R$ 363.454,41 e US$ 21.000,00 (FAPESP)
2. Vacina de dose única contra carrapato bovino ( nº 03/13390-0); Modalidade Programa Inovação Tecnológica em Pequenas Empresas (Pipe); Coordenador José Maciel Rodrigues Júnior - Nanocore; Investimento R$ 469.080,00 e US$ 12.000,00 (FAPESP)

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Se tudo correr como os pesquisadores da empresa paulista Nanocore Biotecnologia esperam, a companhia deverá colocar no mercado, no prazo de três anos, o primeiro medicamento imunoterápico feito de DNA recombinante inteiramente desenvolvido no Brasil.

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A Atividade Genômica e Oncológica aborda a interseção entre a genômica, ciência que estuda o genoma de organismos, e a oncologia, o campo que se dedica ao estudo e tratamento do câncer. Nesse contexto, a genômica busca compreender a estrutura, organização e função do genoma de um indivíduo, o que pode ser crucial na identificação de mutações genéticas associadas ao câncer. Mutações genéticas podem ser classificadas em duas categorias: germinativas, herdadas de gerações anteriores, e somáticas, ocorrendo especificamente no tecido tumoral.

As mutações relacionadas ao câncer frequentemente afetam genes que controlam o ciclo celular, a apoptose (morte celular programada) e o reparo de lesões do DNA. Isso pode levar ao crescimento descontrolado de células cancerosas.

A medicina de precisão e a abordagem baseada na genômica desempenham um papel significativo no diagnóstico, tratamento e prevenção do câncer. Essa abordagem considera as características genéticas individuais, o ambiente e o estilo de vida de cada paciente para oferecer tratamentos personalizados e previsões mais precisas sobre a eficácia das estratégias terapêuticas.

Testes genômicos podem ser usados para identificar mutações específicas em genes relacionados ao câncer, auxiliando no diagnóstico, prognóstico e definição do tratamento. Além disso, a pesquisa genômica em tumores fornece informações essenciais para o desenvolvimento de terapias direcionadas.

A integração contínua da genômica e da oncologia oferece muitas perspectivas, incluindo diagnósticos mais precisos, terapias personalizadas, monitoramento em tempo real, detecção precoce, avanços na imunoterapia e a busca por novos alvos terapêuticos.

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Em mais uma edição do 'Drops de Genômica', o oncologista André Murad explica as tecnologias para análise do perfil molecular tumoral de célula única.

Por André Marcio Murad*

Avanços recentes nas tecnologias de célula única permitiram uma avaliação mais precisa do perfil molecular de alto rendimento de células de variadas modalidades e origens. Os dados transcriptômicos de célula única agora podem ser complementados pela acessibilidade da cromatina, expressão de proteínas de superfície, perfis de repertório de receptores imunes adaptativos e informações espaciais.

A crescente disponibilidade de dados de célula única em todas as modalidades motivou o desenvolvimento de novos métodos computacionais para ajudar os analistas a obter análises biológicas mais complexas. À medida que o campo cresce, torna-se cada vez mais difícil navegar no vasto cenário de ferramentas e etapas de análise.

Transcriptoma

As tecnologias de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) revolucionaram a biologia molecular, permitindo a medição de perfis de transcriptoma em escala e resolução sem precedentes. Avanços na tecnologia experimental motivaram inovações em larga escala em métodos computacionais, levando a mais de 1.400 ferramentas atualmente disponíveis para analisar dados scRNA-seq. Estruturas computacionais e repositórios de software, como Bioconductor, Seurat e Scanpy, complementados por benchmarks de métodos e fluxos de trabalho de melhores práticas, permitiram que analistas de dados navegassem nesse espaço e construíssem canais de análise. Essa interação de inovação experimental e computacional tem permitido muitas descobertas de marcos biológicos que revelam a heterogeneidade celular do tecido.

No entanto, o scRNA-seq captura apenas uma camada da complexa maquinaria regulatória que governa a função celular e a sinalização. Para complementar isso, esforços consideráveis ​​foram feitos para medir outras modalidades na resolução de uma única célula, incluindo acessibilidade da cromatina, proteínas de superfície, repertórios de receptores de células T (TCR)/receptores de células B (BCR) e localização espacial, permitindo a descoberta de inúmeras assinaturas reguladoras de vários tipos de câncer, além do diabetes mellitus, resposta desregulada do sistema imunológico inato e adaptativo contra o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) e melhor compreensão dos efeitos imunossupressores do microambiente tumoral na resolução espacial. A inovação experimental levou ao desenvolvimento de várias inovadoras ferramentas computacionais para inúmeras modalidades de célula única.

Entretanto, deve-se ressaltar que a falta de fluxos de trabalho de melhores práticas torna desafiadora a navegação no vasto cenário de novas ferramentas. Além disso, embora as melhores práticas computacionais e recomendações de ferramentas tenham sido descritas anteriormente para scRNA-seq, elas podem estar desatualizadas ou incompletas.

Acessibilidade da cromatina

A análise de elementos regulatórios é essencial para decifrar a diversidade celular e entender a tomada de decisão celular. A expressão gênica é controlada por uma complexa interação de mecanismos regulatórios, incluindo epigenética e acessibilidade da cromatina. Para obter informações sobre a dinâmica do estado da cromatina no nível de célula única, o ensaio de célula única para sequenciamento de cromatina acessível por transposase (scATAC-seq) mede a acessibilidade da cromatina em todo o genoma em células individuais.

Expressão de proteína de superfície

A transcrição e a acessibilidade da cromatina são proxies para o estado celular, atividade e regulação. Os produtos reais gerados, as proteínas, assumem tarefas intracelulares ou extracelulares, e um subconjunto de proteínas é apresentado na superfície celular. A expressão de proteínas de superfície auxilia na identificação de tipos de células, como as células hematopoiéticas do sistema imunológico, cuja anotação é baseada em marcadores que geralmente são usados ​​em experimentos de citometria de fluxo ou citometria de massa. Eles podem ser usados ​​posteriormente para validar genes geneticamente eliminados específicos usando, por exemplo, o pipeline Mixscape.

Os protocolos mais amplamente utilizados para scRNA-seq combinado e perfis de proteínas de superfície são o CITE-seq e o REAP-seq, com a principal diferença sendo as etiquetas derivadas de anticorpos (ADTs) que são usadas para quantificar os níveis de expressão de proteínas de superfície.

*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)

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Tecnologias para análise do perfil molecular tumoral de célula única

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Em mais uma edição do 'Drops de Genômica', o oncologista André Murad explica as tecnologias para análise do perfil molecular tumoral de célula única. ...

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A genômica nutricional é um campo de estudo que se concentra na relação entre o genoma humano, a nutrição e a saúde. Engloba a nutrigenômica, a nutrigenética e a epigenômica nutricional. O objetivo principal da genômica nutricional é compreender como os componentes da dieta afetam a expressão dos genes e, assim, contribuem para a prevenção e o tratamento de doenças. Isso permite a abordagem individualizada dos pacientes com base em seus perfis genéticos.

Nutrigenética: explora as variações genéticas individuais e como elas podem influenciar a resposta do corpo à dieta. Por exemplo, indivíduos com uma mutação genética que afeta o metabolismo de fenilalanina precisam de dietas especializadas.

Nutrigenômica: concentra-se em como os nutrientes podem modificar a expressão gênica. Isso inclui a pesquisa sobre como dietas específicas podem afetar a atividade dos genes.

Epigenômica Nutricional: investiga como a dieta e os nutrientes podem influenciar as modificações epigenéticas que afetam a expressão gênica. Isso é crucial para entender como a dieta pode impactar a saúde com base nas características genéticas e epigenéticas de cada indivíduo.

Essa abordagem permite a criação de dietas personalizadas com base no genoma de cada pessoa, levando em consideração suas variações genéticas individuais e necessidades nutricionais. Além disso, o estudo da genômica nutricional também está relacionado a exames de genotipagem, que sequenciam o genoma de um indivíduo e podem ser usados para criar dietas especializadas.

Uma curiosidade notável é que a alimentação da mãe durante a gravidez desempenha um papel fundamental no desenvolvimento genético do feto, pois certos nutrientes na dieta materna podem influenciar a metilação do DNA, uma modificação epigenética que regula a expressão gênica no feto.

A Genômica Nutricional é uma área promissora que visa melhorar a saúde e o tratamento de doenças por meio da compreensão das relações entre genética, dieta e saúde, permitindo abordagens mais personalizadas e eficazes no cuidado dos pacientes.

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Genômica Nutricional - Você Bonita (22/07/16)

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A genômica e a reprodução assistida estão relacionadas à manipulação do material genético em procedimentos de fertilização in vitro (FIV) e reprodução assistida. Embora existam avanços tecnológicos que permitam a análise genética de embriões, há regulamentações éticas estritas que restringem a escolha do sexo ou características do bebê durante a FIV. A genômica é a análise do genoma completo do indivíduo, enquanto a reprodução assistida envolve a manipulação de gametas ou embriões para estabelecer uma gravidez.

É importante destacar que, segundo o Conselho Federal de Medicina (CFM), a escolha do sexo do embrião ou características do bebê é proibida, exceto em casos de doenças genéticas específicas, como hemofilia, síndrome do X frágil, entre outras. A análise genética do embrião é uma técnica que permite identificar o sexo e possíveis doenças genéticas. No entanto, sua aplicação é restrita a situações médicas específicas.

Além disso, a análise genética do embrião pode ser indicada em casos de casais que não tiveram sucesso em ciclos anteriores de FIV, mulheres com abortos recorrentes ou para gerar embriões doadores compatíveis em situações de doenças genéticas em membros da família.

As normas éticas relacionadas à reprodução assistida são rigorosas e visam garantir a ética e a bioética nesses procedimentos. A escolha de características específicas do bebê é proibida, e a seleção do sexo do embrião é restrita a casos médicos justificados. A gestação compartilhada é permitida em uniões homoafetivas femininas quando não há infertilidade.

Portanto, a genômica e a reprodução assistida estão interligadas por meio da análise genética de embriões, mas o CFM estabelece regras rígidas para garantir a ética e a não discriminação de características do bebê durante os procedimentos de FIV e reprodução assistida.

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A geriatria genômica é uma área da medicina que se dedica ao estudo da contribuição genética para o processo de envelhecimento e sua interação com fatores ambientais que afetam as mudanças biológicas ao longo do tempo. Existem várias teorias que buscam explicar o envelhecimento, incluindo:

1. Teoria Genética: sugere que as alterações bioquímicas associadas ao envelhecimento são programadas pelo próprio genoma, com a duração da vida determinada pelo padrão genético. Isso pode incluir a observação do encurtamento dos telômeros, as extremidades dos cromossomos.

2. Teoria do Acúmulo de Danos: propõe que erros em sínteses enzimáticas, acúmulo de moléculas defeituosas e síntese de proteínas não funcionais levam ao envelhecimento. Essa teoria considera o acúmulo de danos como um processo cumulativo e transmissível.

3. Teoria do Uso e Desgaste: afirma que o envelhecimento é resultado do acúmulo de agressões ambientais do dia a dia, que diminuem a capacidade de recuperação do organismo e causam alterações nas células.

4. Teoria dos Radicais Livres: sugere que os danos intracelulares aleatórios causados por radicais livres contribuem para o envelhecimento. O estresse oxidativo, causado pela alta produção de radicais livres, pode levar a modificações orgânicas.

A interação entre os genes e o ambiente desempenha um papel crucial no envelhecimento e na longevidade. A programação genética do desenvolvimento e a influência do ambiente criam uma cascata de eventos metabólicos que afetam a vida tardia do indivíduo.

A epidemiologia do curso de vida demonstra a importância das condições pré-natais e pós-natais na determinação do desenvolvimento de doenças na velhice. Modificações na nutrição e no estado endócrino do feto podem ter um impacto permanente na estrutura, fisiologia e metabolismo do indivíduo na vida adulta.

No contexto brasileiro, o envelhecimento é um processo dinâmico que envolve mudanças desde o nível molecular até o morfofisiológico. O processo genético do envelhecimento não é determinístico, e o fenótipo do envelhecimento varia de acordo com fatores genético-ambientais, como estilo de vida e dieta.

A genética do envelhecimento busca entender como os genes e as variações genéticas podem afetar a longevidade, a saúde na velhice e a predisposição a doenças relacionadas à idade. Ela ajuda a identificar padrões de hereditariedade e a compreender como os fatores ambientais e o estilo de vida podem influenciar a expressão dos genes ao longo do tempo, incluindo o papel da epigenética.

Além disso, são abordadas patologias associadas ao envelhecimento, como a Síndrome de Werner, que é uma condição genética autossômica recessiva caracterizada por um defeito no gene WRN, causando uma expectativa de vida mais curta e diversas patologias relacionadas ao envelhecimento, como atrofia da pele, osteoporose, diabetes e câncer.

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A genética das doenças complexas refere-se ao estudo das doenças que não seguem um padrão de herança genética definido, nem possuem um erro metabólico específico identificado como sua causa. Essas doenças são influenciadas por múltiplos fatores genéticos e ambientais, e seus mecanismos muitas vezes envolvem a interação entre polimorfismos genéticos e influências externas.

Para entender e identificar os genes envolvidos nas doenças complexas, um projeto internacional chamado "Projeto HapMap" foi estabelecido. Seu objetivo é descobrir os genes associados aos polimorfismos genéticos mais comuns, por meio da descrição dos padrões de variação genética em diferentes populações étnicas.

Dois exemplos de doenças complexas discutidas são:

1. Artrite Reumatoide: é uma condição inflamatória crônica e autoimune que afeta as articulações. Não há um único gene responsável, mas vários genes e polimorfismos genéticos estão associados a um maior risco de desenvolvimento da doença. O diagnóstico é frequentemente baseado em avaliação clínica e testes específicos. O tratamento envolve medicamentos como corticosteroides e DMARDs (Drogas Antirreumáticas Modificadoras da Doença).

2. Esquizofrenia: é uma doença mental caracterizada por sintomas psicóticos. Altamente complexa e envolve múltiplos fatores genéticos, bem como influências ambientais. Estudos genéticos identificaram mais de 120 genes que podem contribuir para a doença. No entanto, a herança genética não é o único fator envolvido, pois os sintomas são influenciados por disfunções neuroquímicas e estruturais no cérebro.

Além disso, doenças cardiovasculares são mencionadas como um exemplo de doença complexa, com interações entre fatores genéticos e ambientais que contribuem para o desenvolvimento de condições como a aterosclerose e a doença arterial coronariana. Fatores de risco como histórico familiar, estilo de vida e genética influenciam a suscetibilidade a essas doenças.

As doenças complexas resultam da combinação de fatores genéticos e ambientais, e seu estudo envolve a identificação de genes e polimorfismos associados ao risco de desenvolvimento dessas condições, bem como a compreensão de como esses fatores interagem para causar as manifestações clínicas das doenças.

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Erros Inatos do Metabolismo (EIM) são um grupo de doenças genéticas que resultam de defeitos hereditários, geralmente enzimáticos, que levam ao bloqueio ou à ausência total de uma determinada via metabólica. Essas doenças afetam todo o organismo e podem manifestar-se em qualquer faixa etária, sendo responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas. Eles geralmente apresentam características clínicas inespecíficas, o que torna o diagnóstico desafiador.

Os EIM são classificados em duas categorias principais:

1. Categoria 1: alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão.

2. Categoria 2: alterações que comprometem uma via metabólica comum a diversos órgãos ou são restritas a um órgão, mas com manifestações humorais e sistêmicas.

Os EIM podem ser divididos em três grupos de acordo com suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico:

Grupo I: distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas.

Grupo II: erros inatos do metabolismo intermediário que resultam em intoxicação aguda ou crônica.

Grupo III: deficiência na produção ou utilização de energia.

O diagnóstico dos EIM envolve testes bioquímicos e genéticos, como triagem no sangue e na urina, dosagem de ácidos orgânicos, lactato, piruvato, amônia, entre outros. Além disso, a triagem neonatal, como o teste do pezinho, é fundamental para a detecção precoce dessas doenças. O diagnóstico precoce é crucial para o tratamento adequado, que geralmente envolve terapias específicas e dietas restritivas.

Os Erros Inatos do Metabolismo são doenças genéticas resultantes de defeitos enzimáticos que afetam vias metabólicas específicas, levando a uma série de sintomas e complicações. A detecção precoce e o tratamento adequado são essenciais para melhorar a qualidade de vida e evitar complicações graves em pacientes afetados por essas condições.

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Objetivos: Os erros inatos do metabolismo (EIM) relacionam-se com a falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas que resultam em manifestações nos órgãos atingidos. A doença de Gaucher se caracteriza como um EIM, sendo uma doença hereditária, autossômica e recessiva, descrita na literatura como a lipidose mais frequente. Essa doença é caracterizada pela deficiência na atividade da enzima lisossomal beta-glicosidase, que quando inativa causa acúmulo de glicolipídio nos macrófagos. Essa deficiência induz a alterações histológicas nos órgãos do sistema imunológico, como fígado, baço, linfonodos e medula óssea. Os sinais mais característicos da doença são a esplenomegalia, a hepatomegalia e o enfraquecimento dos ossos. Existem três tipos dessa doença, mas apenas o I e o III podem ser tratados com a terapia de reposição enzimática. Tendo em vista a unanimidade da comunidade científica em relação aos benefícios na qualidade de vida dos pacientes que fazem o tratamento de reposição enzimática, bem como reconhecendo que a doença de Gaucher ainda é pouco presente na produção científica brasileira, esse presente estudo tem por objetivo avaliar o conhecimento referente ao tratamento dessa doença, bem como evidenciar a importância da produção de conteúdo científico a respeito dos EIM, que ainda que raros, podem ser altamente incapacitantes. Materiais e métodos: Trata-se de um estudo de revisão de literatura de artigos brasileiros publicados na base de dados Scielo. O termo Doença de Gaucher foi colocado e 24 artigos foram encontrados, mas apenas 3 possuíam um enfoque mais específico sobre o tratamento com reposição enzimática na doença de Gaucher. Resultados: No que se refere aos aspectos genéticos da doença, os três artigos citaram seu caráter recessivo e autossômico, e dois artigos mencionaram a maior prevalência da doença entre os judeus Ashkenazi. Os três artigos dissertaram sobre os três fenótipos da doença, bem como apontaram que o tipo I é o mais comum. A hepatomegalia foi unanimemente elencada como o sintoma mais comum da doença. A terapia de reposição enzimática foi recomendada pelos três artigos, para os tipos I e III da doença, após a confirmação do diagnóstico por dosagem da atividade enzimática da beta-glicosidadese. A média de idade dos pacientes estudados em dois artigos diferiu um pouco, sendo 16,9 anos em um artigo e 19,6 no outro. Em ambos os artigos com análise de pacientes foi observada uma melhora de todos os parâmetros ao longo do tratamento, como anemia, trombocitopenia, hepatomegalia, esplenomegalia e dor óssea. Dois artigos sugerem o uso da mesma dose, 35 U/Kg a cada duas semanas e um artigo sugere entre 30 e 120 U/Kg, a depender do estágio de risco do paciente. Discussão: Identificou-se que existe um pequeno número de artigos em português relacionados a essa doença. Nota-se que há muita concordância entre os trabalhos e unanimidade no que se refere a melhora na qualidade de vida dos pacientes que se utilizam da reposição enzimática. Entretanto, a quantidade limitada de artigos influencia negativamente na tentativa de estabelecer padrões nacionais. Conclusão: Conclui-se que ainda que exista consenso no que tange aos principais pontos da doença, ainda existem poucos estudos publicados no Brasil e isso prejudica o estabelecimento de padrões no tratamento da doença, o que evidencia a necessidade de mais estudo sobre o tema.

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DOENÇA DE GAUCHER E A TERAPIA DE REPOSIÇÃO ENZIMÁTICA | Hematology, Transfusion and Cell Therapy

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Objetivos: Os erros inatos do metabolismo (EIM) relacionam-se com a falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas que