# data[].attributes.body
Le couple II-1/II-2 attend un troisième enfant. Étant donné la lourdeur de la maladie qui atteint certains membres de leur famille, ils souhaitent connaître le risque de donner naissance à un nouvel enfant malade.

Il prend donc rendez-vous avec un médecin-conseil en génétique qui lui explique l'origine et la transmission de cette maladie, puis leur calcule le risque d'avoir un enfant malade.

En vous appuyant sur les ressources dont vous extrairez les données nécessaires, vous imaginerez les explications que le médecin-conseil a pu donner et le risque qu'il a pu calculer.

# data[].attributes.body
La prévalence de la mutation F508 dans la population française est de 1/20. Cela signifie qu'un individu, pris au hasard dans la population, a un risque sur 20 d'être hétérozygote c'est-à-dire de posséder un allèle pour le gène CFTR présentant cette mutation, son deuxième allèle étant « normal ».

# data[].attributes.body
(télécharger et dézipper puis ouvrir à partir de Rastop)
Le dossier « Protéines CFTR» contient les molécules suivantes :
- CFTR : protéine CFTR complète
- CFTR mutante : une partie de la protéine CFTR observée chez les malades (acides aminés 498 à 523)
- CFTR normale : une partie de la protéine CFTR des personnes saines (sauvage) (acides aminés 498 à 523)

# data[].attributes.body
(télécharger puis ouvrir à partir d'Anagène)
Le fichier CFTR+famille2012.edi contient :
- la séquence du gène codant pour la protéine CFTR sauvage* (CFTR-Codant)
- la séquence du gène codant pour la protéine CFTR retrouvée chez différents malades (CFTR-R553X et CFTR-DeltaF508)
- les allèles du gène CFTR portés par la mère II-6, le père II-7 et les 2 fils.

# data[].attributes.headline
La page de l'INSERM sur la mucoviscidose

# data[].attributes.subject
La page de l'INSERM sur la mucoviscidose

# data[].attributes.attachment_link.readable_text
Comprendre la mucoviscidose

En France, 200 enfants naissent chaque année avec la mucoviscidose, soit en moyenne 1 sur 4 500 nouveaux-nés, avec une forte disparité régionale due aux socles génétiques locaux : la maladie concerne ainsi 1 enfant sur 3 000 en Bretagne, contre 1 sur 7 à 8 000 en Languedoc-Roussillon. Par ailleurs, les populations européennes sont plus fréquemment concernées que celles d'origine africaine ou asiatique. La France compterait 6 000 patients.

Aujourd'hui, grâce aux progrès de la recherche et à l'amélioration de la prise en charge de cette maladie, l'espérance de vie moyenne d'un patient est approximativement de 40 ans, alors qu'elle n'était que de 5 ans dans les années 1960. Il est probable que les enfants malades nés ces dernières années voient leur espérance de vie encore améliorée, a fortiori si de nouveaux traitements font prochainement leur apparition.

Une maladie liée à l'extrême instabilité du gène CFTR

La mucoviscidose est une maladie génétique dite 'autosomique récessive', transmise par deux parents porteurs sains : chacun d'eux transmet un allèle muté du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), présent au niveau du chromosome 7. Avec l'amélioration de l'espérance de vie des patients, la mucoviscidose peut aussi être transmise par un couple au sein duquel figure un malade et un porteur sain ou même deux malades.

La protéine CFTR est une protéine présente dans la membrane des cellules de différents muqueuses : respiratoire, digestive... Elle fonctionne comme un canal qui permet l'échange d'ions chlorures entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule. Lorsque son gène est muté, le canal dysfonctionne. Par le biais de différentes cascades biologiques, il en résulte notamment une diminution de l'eau excrétée au niveau des muqueuses et, en conséquence, une inflammation et un épaississement du mucus qui le recouvre. Ce phénomène entraîne l'apparition des symptômes habituels de la mucoviscidose.

Des symptômes respiratoires et digestifs prédominants

La mucoviscidose est une maladie qui se manifeste le plus souvent dès la naissance ou les premiers mois de vie. Elle touche principalement la fonction respiratoire et gastro-intestinale.

L'épais mucus qui encombre les bronches entraîne en premier lieu l'installation d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) qui épuise progressivement les capacités respiratoires du patient, entraînant à terme une insuffisance respiratoire. D'autres complications peuvent se développer avec le temps, comme des atélectasies (affaissement des alvéoles pulmonaires sur elles-mêmes) ou un pneumothorax (affection de la plèvre).

Le mucus présent dans les bronches fait également le lit d' infections bactériennes fréquentes et spécifiques par Staphylococcus aureus (staphylocoque doré), Haemophilus influenzae ou encore Pseudomonas aeruginosa.

Au niveau gastro-intestinal, près de 85 % des patients touchés par la mucoviscidose ont une insuffisance pancréatique, responsable d'une malabsorption des graisses. Seules les porteurs d'une ou deux mutations peu sévères peuvent espérer conserver la fonctionnalité de l'organe jusqu'à l'âge adulte, voire indéfiniment. Le mucus présent au sein du tractus intestinal favorise par ailleurs les stases (arrêt du transit), les alternances diarrhées/constipation, la malabsorption des nutriments et des vitamines.

Les hommes atteints de la maladie sont généralement stériles : les canaux déférents qui permettent d'évacuer les spermatozoïdes des testicules sont en effet obstrués in utero par un bouchon muqueux, provoquant leur involution.

Enfin, d'autres symptômes peuvent apparaître, souvent secondairement, sans que leur étiologie ne soit bien comprise : cirrhose du foie, diabète, pathologies cardiaques ...

Un diagnostic systématisé

Dans l'immense majorité des cas, la maladie est diagnostiquée dès la naissance de l'enfant, grâce à la démarche de dépistage systématique implantée dans toutes les maternités de France depuis 2002. Seuls quelques rares cas de mucoviscidose modérée ne seront identifiés qu'à un âge plus avancé, voire adulte.

Le dépistage systématique se déroule en deux temps : le premier consiste à doser la trypsine immunoréactive dans le sang des nouveau-nés au troisième jour de vie, à partir de quelques gouttes de sang prélevées par une piqûre au talon. Cette molécule est une enzyme pancréatique dont le passage dans le sang est favorisé par l'obstruction in utero des canaux pancréatiques par du mucus. Un taux élevé est associé à un risque élevé de mucoviscidose. Pour les enfants concernés, la présence des mutations du gène codant pour la protéine CFTR est recherchée dans le second temps, à partir du même échantillon sanguin. Si le test génétique est positif, le diagnostic de mucoviscidose peut être posé.

Un test biologique complémentaire est systématiquement réalisé. Ce test dit 'de la sueur' permet de doser les ions chlorures après avoir favorisé la sudation du patient. Ce taux est anormalement élevé chez les malades atteints de mucoviscidose.

Les couples dans lesquels existe une personne malade et ceux ayant déjà un enfant atteint bénéficient d'un conseil génétique. Ces rendez-vous sont notamment l'occasion de proposer une enquête génétique familiale, étendue 'en cascade' aux frères et sœurs. Ce travail permet d'identifier les porteurs sains de la famille : si dans un couple, les deux futurs parents sont concernés, ils pourront bénéficier d'un diagnostic prénatal.

Une prise en charge très spécialisée

Dès l'établissement du diagnostic, les personnes atteintes de mucoviscidose sont suivies au sein de centres de soins spécialisés, les Centres de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM). Le traitement qui leur est proposé est symptomatique : il vise à réduire les manifestations de la maladie et leurs complications.

Il repose sur la prise de mucolytiques et de fluidifiants bronchiques, associée à des séances régulières de kinésithérapie améliorant l'expectoration bronchique. Tous les 3 à 4 mois, un traitement antibiotique préventif est prescrit pour limiter le risque d'infections respiratoires.

Lorsque l'insuffisance respiratoire est terminale, une oxygénothérapie devient nécessaire. Une greffe pulmonaire peut aussi être envisagée en dernier recours. Afin de traiter les manifestations extrapulmonaires, des traitements antiinflammatoires, des extraits pancréatiques, des vitamines et supplémentations caloriques sont également prescrits.

Les enjeux de la recherche

Depuis la découverte du gène CFTR défectueux en 1989, les efforts de recherche se sont accentués. Ils ont permis de réelles avancées dans la compréhension de la maladie et ouverts plusieurs pistes de développement thérapeutique.

La première idée qui a émergé a été de corriger les anomalies génétiques responsables de la maladie par thérapie génique. Cette approche utilise un vecteur viral modifié pour introduire puis remplacer au sein des cellules souches pulmonaires le gène muté par sa version normale. Les essais cliniques conduits jusqu'à présent ont été décevants car les vecteurs utilisés (adénovirus, lentivirus) sont apparus immunogènes et le succès du ciblage des cellules souches aléatoire. Pour pallier ces inconvénients, des vecteurs de synthèse sont aujourd'hui développés. L'un d'eux, le GL67A (développé par un consortium britannique) est aujourd'hui en cours d'évaluation clinique.

La seconde alternative consiste à corriger le fonctionnement de la protéine CFTR. Les efforts de recherche ayant permis de déterminer précisément la structure et la configuration du canal sous sa forme normale, l'incidence de chaque mutation sur la fonctionnalité de la protéine CFTR a en effet pu être identifiée. Il est ainsi apparu que certaines mutations engendrent un défaut de repliement de la protéine CFTR sur elle-même, l'empêchant de s'intégrer à la membrane cellulaire. Mais d'autres version de la protéine mutée dysfonctionnent tout en étant bel et bien présente dans la membrane. Aujourd'hui, beaucoup d'équipes internationales cherchent donc à développer des molécules qui interagiraient avec la protéine CFTR, pour lui permettre de s'intégrer dans la membrane (correcteurs), ou pour améliorer son fonctionnement lorsqu'elle est présente mais inactive (potentiateurs).

En 2012, le premier médicament potentiateur, Kalydeco® (Laboratoire Vertex Pharmaceuticals) a reçu une autorisation européenne de mise sur le marché. Alors uniquement destiné aux patients porteurs de la mutation G551D (soit environ 4 % des diagnostics), la commercialisation de ce médicament a été élargie à 7 autres mutations en juillet 2014.

D'autres candidats médicaments sont en phase de développement ou d'essais cliniques ou précliniques. Parmi ces projets, une équipe internationale conduite par des chercheurs de l'Institut fédératif de recherche Necker-Enfants malades (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes), étudie actuellement l'association de deux molécules - l'une correctrice et l'autre potentiatrice - qui permettrait de traiter les sujets porteurs de la mutation la plus fréquente Delta F508.

# data[].attributes.attachment_link.title
Mucoviscidose | Inserm - La science pour la santé

# data[].attributes.attachment_link.description
La mucoviscidose est une des maladies génétiques potentiellement graves les plus fréquentes en France et dans les pays occidentaux. Elle touche surtout les fonctions digestives et respiratoires. Ses symptômes invalidants et les complications infectieuses et fonctionnelles qui en découlent impactent l'espérance de vie des patients. Heureusement, les espoirs thérapeutiques se multiplient.

# data[].attributes.headline
Arbre généalogique d'une famille présentant des personnes atteintes

# data[].attributes.subject
Arbre généalogique d'une famille présentant des personnes atteintes