# data[].attributes.headline
Insufficienza renale di tipo post-renale

# data[].attributes.subject
Insufficienza renale di tipo post-renale

# data[].attributes.body
Si intendono tutti i danni che possono interessare danni che si estendono dai tubuli collettori all'uretra --> questo creare un'ostruzione delle vie urinarie --> può creare insufficienza renale perchè i fluidi si accumulano dentro i tubuli e quando

# data[].attributes.body
Sono tutte quelle condizioni che portano a un ridotto flusso ematico al rene (FER) in assenza inizialmente di danno glomerulare --> motivi che portano ad una riduzione del flusso ematico al rene:
-Riduzione della volemia --> riduzione del sangue dentro i vasi --> dovuto a:
a) Perdita di liquidi per vomito o diarrea o per causa ormonale (es insufficienza surrenalica --> manca aldosterone e cortisolo --> viene meno l'azione di questi ormoni e quindi il rene elimina liquidi --> se non trattato --> shock --> insufficienza d'organo.
b) Emorragia
c) Sequestro di liquidi in un terzo spazio (ustioni --> essudazione di liquidi nel tessuto sottocutaneo --> edema)
-Insufficienza cardiaca -(aritmia, tachicardia ventricolare, malattie valvolari a insorgenza acuta come una rottura di una corda tendinea, embolia polmonare massiva)-> il cuore non riesce a garantire il giusto apporto ematico a tutti gli organi --> attivazione del SRAA -->per attenuare lo scompenso cardiaco -->  insufficenza renale cronica.
-Vasodilatazione sistemica: sepsi, anafilassi, farmaci vasodilatatori (NO)--> riduzione delle resistenze periferiche --> vasodilatazione generalizzata acuta data da (sepsi, anafilassi, farmaci vasodilatatori) --> riduzione del FER.
-Vasocostrizione selettiva: uso di alcuni farmaci o di sindrome epatorenale --> tossici per il rene con danno alle cellule --> riducono la FER.
Ridotto apporto ematico al rene --> danno ischemico quindi da insufficienza pre-renale a insufficienza intrinseca.

Insufficienza renale intrinseca
Si intendono tutte le manifestazioni date dal danno ischemico (quinda di tipo pre-renale --> crea danno al parenchima) e le condizioni primitive --> patologia parte direttamente dal rene (non dall'arteria renale).
In base al compartimento che può essere coinvolto:
-Danni alla vascolarizzazione interna del rene: vascoliti o processi trombo-embolici (danno meccanico)
-Danni al glomerulo: può essere soggetto a glomerulonefriti -->
a) Sindrome nefritica --> quando il danno renale è causato da diverse cause che convergono su infiammazione con ematuria e gonfiore.
b) Sindrome nefrotica --> a insorgenza acuta o cronica caratterizzata da danno glomerulare con proteinuria.
-Danno interstiziale: comprende la midollare che in condizioni normali è quasi virturale come spazio.

# data[].attributes.body
Sindrome eterogenea ed eziologia variabile spesso multifattoriale dovuta a uno o più insulti esogeni o endogeni --> valutato attraverso la creatinina sierica o il volume urinario facendo riferimento ad un intervallo temporale (questo lo distingue dall'insufficienza renale cronica in cui invece si valuta solo la VFG).
Si devono verificare almeno 3 di queste condizioni:
-Aumento di creatinina sierica di almeno 0,3 mg/dl in 48h
-Aumento della creatinina sierica del 50% rispetto al valore basale degli ultimi 7 giorni.
-Valore urinario minore a 0,5 ml/Kg/h --> se questa riduzione si protrae per almeno 6 ore parlo di danno renale acuto (il volume urinario si può misurare in un ambiente protetto oppure a domicilio se il paziente è cateterizzato, in ambiente extraospedaliero non conoscendo i valori di creatinemia del paziente 48h o 7 giorni prima e quindi spesso si prendono le ultime analisi e si danno per buone).
Per fare la diagnosi si cerca di basarsi su più di uno solo dei tre criteri.

Ci sono 3 stadi:
-Primo: creatinina sierica --> aumento maggiore del 50%
-Secondo: aumento maggiore del 100-200%
-Terzo: creatinina sierica triplica o abbonda di più
Invece le considerazioni sul volume urinario --> se il paziente non presenta aumenti della creatinina sierica ma è anurico --> terzo stadio.

La creatinina viene utilizzata perchè viene prodotta in maniera costante dalle cellule muscolari --> se paziente con ridotta creatinemia --> (es anziani sarcopenici) --> si può avere una sottostima del danno renale acuto  perchè magari ha insufficienza renale ma per via della bassa concentrazione ematica risulta una minore quota nelle urine.

Questo tipo di patologie stanno aumentando perchè i farmaci sono soprattutto nefrotossici (es ACE inibitori e sartani usati contro l'ipertensione intereferiscono con i meccanismi di autoregolazione renale mediati dall'ATII --> possono portare ad una riduzione della VFG potenzialmente fatale soprattutto in soggetti mono-rene o con stenosi all'arteria renale, Es FANS --> inibiscono talune prostaglandine che intervengono nell'autoregolazione del flusso plasmatico renale)

# data[].attributes.headline
Ruolo del laboratorio analisi nel determinare il rischio protrombotico in un individuo

# data[].attributes.subject
Ruolo del laboratorio analisi nel determinare il rischio protrombotico in un individuo

# data[].attributes.body
Cause dell'aumento del rischio:
1) Fattore V di Leiden --> fattore V con mutazione puntiforme che provoca una sostituzione AA che lo rende resistente alla proteina C reattiva.
Si cerca quando si sviluppa trombosi venosa profonda (a cui corrisponde il maggior fattore di rischio, è di 5 volte negli eterozigoti e 10 volte negli omozigoti) prima dei 50 anni e senza apparentemente nessun fattore di rischio.
2) Ridotta attività della proteina C - proteina S
3) Uso di contraccettivi orali nella donna di qualsiasi tipo (sia per normalizzare il ciclo che per emergenza) --> diminuisce la sintesi della proteina S e diminuisce l'attività del sistema TFPI, aumenta il livello di VIII, IX e X (se il paziente ha anche il V di Leiden --> balzo del rischio trombotico)
4) Tumori

Testi in laboratorio:
PT, aPTT in presenza o assenza di un eccesso esogeno di proteina C reattiva.
Di solito si riscontra aPTT più corto del normale per maggiore tendenza a coagulare (se si aggiunge proteina C dall'esterno e aPTT si normalizza vuol dire che c'era una resistenza intrinseca alla proteina C attivata).

# data[].attributes.body
Viene prodotta da cellule endoteliali e megacariociti --> viene immagazzinata nei granuli alfa --> secreto in forma multimerica ad elevato peso molecolare (formano una proteia enorme, tanto è più grande più riesce ad intrappolare le piastrine formando una rete ampia) --> per evitare che disturbi la funzione delle piastrine --> viene clivata da ADAMTS13 in frammenti più piccoli che hanno minor rischio di innescare l'adesione piastrinica.

Funzioni:
-Lega il collagene subendoteliale e le piastrine --> quindi fa da ponte alle piastrine per aderire all'endotelio che ha subito lesioni vascolari.
-Lega e stabilizza VIII

Test di laboratorio:
Elettroforesi (westernblot e successiva immunofissazione) --> si separa il FVW in base al suo peso molecolare.

Divisione delle patologie correlate:
1) Sintetizzato in normali dimensioni ma in minore o assente quantità --> tendenza maggiore a sanguinare.
2) Peso molecolare minore del normale e non viene clivato a sufficienza o viene clivato troppo --> non funziona molto perchè riesce meno ad intercettare le piastrine.
3) ADAMTS13 non funziona --> multimeri insolitamente grandi e iperfunzionanti --> porpora trombotica trombocitopenica  (perchè si forma un trombo e le piastrine si consumano perchè rimangono incastrate) --> è congenita se la metalloproteasi non c'è perchè ha una mutazione o acquisita se si formano degli anticorpi contro la metalloproteasi.
Quindi saranno presenti piastrinopenie ma anche formazione di trombi nel microcircolo.

# data[].attributes.body
Patologie che si associano a trombocitopenia
si suddividono in:
-Non immuno-mediate
Portano ad un consumo di piastrine non indotto da autoanticorpi: protesi valvolari meccaniche (distruggono le piastrine quando vi passano), infezioni, splenomegalia.
-Immuno-mediate
1) Indotta da farmaci --> eparina  --> formazione di autoanticorpi
2) Trombocitopenia immune secondaria: autoanticorpi secondari ad altri processi (neoplasie ematologiche) --> distruzione delle piastrine --> se non si fa diagnosi di esclusione di porpora trombocitopenica immune di tipo primario = PTI --> dovuta a distruzione per anticorpi di origine sconosciuta.
Quando c'è alterazione del numero di piastrine si verifica:
-Presenza di autoanticorpi
-Striscio --> si verifica se sono avvenuti danni meccanici
-Fattori esogeni come esclusione di infezioni sistemiche (HIV)
-Aspirato midollare per vedere se le piastrine mancano per aplasia midollare che coinvolge la linea piastrinica, sindrome mielodisplastica, tumore che infiltra il midollo osseo o se le piastrine sono distrutte da anticorpi o danno meccanico.
(Se ho deficit di GP1B --> compromessa l'adesione piastrinica, se ho deficit di GP2B3A --> mancato legame con il fibrinogeno da parte delle piastrine)

La mancanza di piastrine si manifesta con petecchie (sanguinamento muco-cutaneo).
Il risultato di laboratorio non sempre concorda con la vita reale --> ci sono casi di indidui con poche piastrine che non sanguinano e viceversa.

# data[].attributes.body
Produzione di inibitori dei fattori della coagulazione (autoanticorpi contro il fattore VIII di solito).
Dovute:
-Somministrazione esogena di fattore VIII ricombinante (emofilia A --> rendono vana la terapia)
-Neoplasie (mieloma multiplo, neoplasia plasma cellulare) --> produzione di autoanticorpi contro il fattore VIII
-Patologie autoimmuni.
NB: il fattore VIII --> viaggia in circolo legato al fattore di von Willebrand e si stacca da esso quando si srotola e si lega ai fosfolipidi per partecipare al complesso tenasico (cliva il fattore X come cofattore).
Alcuni anticorpi possono agire come serin-proteasi e andare a clivare il fattore VIII neutralizzandolo.

Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi:
Anticorpi che riconoscono beta2-glicoproteina1 --> proteina che si lega ai fosfolipidi che mediano l'attivazione della coagulazione sulle piastrine --> anticoagulazione in vitro mentre in vivo porta ad attivazione piastrinica di degranulazione e attivazione dell'emostasi primaria.
La presenza di questi anticorpi prende anche il nome di anticoagulante lupico (LAC= anticorpi circolanti di tipo lupico)
Diagnosi:
DRVVT:
Veleno di vipera di Russel che porta ad attivazione eccessiva del fattore X --> quindi nel campione del paziente si mette il veleno e si aggiungono fosfolipidi esogeni (essenziali per far avvenire la coagulazione) --> in vitro non coagula per la presenza di anticorpi lupici --> se si eccede con i fosfolipidi --> coagulazione --> innesco della coagulazione.
La sindrome si sospetta quando ci sono eventi trombotici senza un'apparente spiegazione.
Di solito si sospetta in seguito ad aborti spontanei in cui gli anticorpi-antifosfolipidi interagiscono con le componenti del trofoblasto e danneggiano la possibilità d'impianto e distruggendo la placenta causano eventi trombotici ripetuti a livello del microcircolo placentare.

Trattamento:
Si usa il Warfarin per evitare eventi trombotici.

Disordini dell'emostasi (disordini che coinvolgono l'aggregazione piastrinica)
-GP1P: glicoproteina che lega il fattore di von Willebrand --> serve alla piastrina per interagire con l'endotelio --> compromessa l'adesione delle piastrine all'endotelio tramite il fattore di von Willebrand.
-GP2B3A: lega fibrinogeno e in misura minore il fattore di von Willebrand --> se c'è deficit --> piastrine non legano più il fibrinogeno.
-Recettore per ADP: liberato dai granuli presenti nelle piastrine quando avviene il legame P2Y12-ADP (quindi propagazione dell'onda di attivazione piastrinica).

Indagini sulla funzione e quantità di piastrine:
-Conta piastrinica --> 150.000-400.000 piastrine per microlitro di sangue --> sotto --> piastrinopenia (severa se sulle 2000) .
-Parametri di volume piastrinico medio
-Ampiezza di distribuzione piastrinica
Corrispettivi del MCV e RDW degli eritrociti, entrambi danno solo una vaga idea del compenso midollare che si verifica in seguito a emorragia o rimozione di piastrine.
-Valutazione dello stato di maturità piastrinica --> tanto RNA --> piastrina giovane.
-PRP plasma ricco in piastrine --> plasma preso dal paziente e messo in continua agitazione impedendo cosi l'aggregazione e dunque aumenta la quantità di piastrine al suo interno --> poi viene aggiunto un agonista come ADP o adrenalina --> permette di aumentare l'aggregazione piastrinca e si valuta con il sistema ottico il livello di aggregazione piastrinica.
-Saggio della luciferasi: valuta quanta ATP c'è nei granuli densi --> si incubano le piastrine con questo enzima (che necessita di ATP per funzionare) --> si sviluppa maggiore luminosità in base al loro contenuto di ATP.
Quindi serve per vedere la funzione di aggregazione.
-Test di valutazione della capacità delle piastrine di interagire con il fibrinogeno: piastrine si legano tra loro con la presenza del fibrinogeno che si lega tramite GP2B3A --> se questa glicoproteina non funziona --> non avviene il legame.
Questi test in vitro discostano comunque dalla situazione reale in cui il flusso laminare impedisce l'aggregazione piastrinica.
-PFA-100(Platelet Function Analyzer=analizzatore del funzionamento delle piastrine): che è quanto di più simile a ciò che si verifica in vivo. Questo test valuta la capacità delle piastrine di interagire con il fattore di von Willebrand.
Il campione del paziente viene fatto passare attraverso un condotto che assomiglia ad un vaso --> a un certo punto di questo condotto c’è una fessura in cui è posizionato il fattore di von Willebrand --> questo tecnicamente dovrebbe srotolarsi essendo stata creata un'alterazione del flusso e intrappolare le piastrine --> ma se le piastrine non riescono a interagire non avverrà il tappamento del foro (tutto ciò avviene con attivatori delle piastrine come adrenalina o ADP)

# data[].attributes.headline
Azione della vitamina K e anticoagulanti

# data[].attributes.subject
Azione della vitamina K e anticoagulanti

# data[].attributes.body
-Osso --> cofattore della carbossilasi che permette la carbossilazione dell'osteocalcina --> migliora la sensibilità all'insulina.
-Cofattore per la produzione di alcuni fattori della coagulazione passando dalla forma ridotta (K1H2) alla forma ossidata (vit K epossido) e poi riconvertita per il riutilizzo dalla vitamina K epossido reduttasi --> ovviamente la funzione del ciclo necessita:
1) Introduzione adeguata della vitamina
2) Assenza di agenti esterni che inibiscono l'attività dell'enzima che la rigenera (malattie epatiche o Coumadin --> nome del farmaco "Warfarin" --> inibisce la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti da vit K --> nel caso in cui il paziente mangia molta verdura a foglia larga --> la vitamina K verrà soggetta all'enzima DT diaforasi --> porta alla produzione di vitamina K ridotta senza passare per la vitamina K epossido reduttasi --> bisogna avvertire il paziente altrimenti il funzionamento del farmaco viene aggirato.
Il coumadin ha un intervallo terapeutico (range di dosaggio all'interno del quale non si hanno effetti indesiderati) molto ristretto --> basta sbagliare il dosaggio un giorno per andare fuori dal range rapeutico.
Il farmaco richiederà l'aggiustamento del dosaggio circa ogni 15 giorni tramite il monitoraggio del PT --> se somministro troppo si allunga, se somministro poco si accorcia.
Il farmaco viene smaltito dal sistema dei citocromi)
NB: il PT viene standardizzato (INR International Normalized Ratio) con la media di una serie di valori di PT misurati in pazienti sani --> quindi si fa il rapporto tra il valore riscontrato e il valore media e corrisponde proprio al valore INR--> PT=1 in pazienti che stanno bene, questo risultato va elevato ad un esponente ISI indice della sensibilità della tromboplastina che sto utilizzando.
Es: pz con fibrillazione atriale --> sangue ristagna nell'atrio --> rischio di mandare trombi in circolo --> trattamento con Warfarin --> INR è normale a 2.5 --> sotto si ha formazione di trombi, se è sopra rischia il sanguinamento spontaneo.
Se INR è altissimo va somministrato vitamina K esogena.
Warfarin viene usato anche per:
-Valvolopatia meccanica --> coagulazione da contatto --> INR = 3.5 normale.
Il farmaco non può essere somministrato in gravidanza.

Ci sono nuovi anticoagulanti orali che bloccano solo il fattore X:
-Efficaci a basse dosi
-Cinetica prevedibile e non richiedono aggiutamenti continui
-Più sicuri
-Più costosi
-Non richiedono il PT
-Non possono essere usati se INR=3.5 --> valvole meccaniche
-Vengono usati dopo che è stato usato il Warfarin e INR è risultato fuori range.

Eparina:
Facilita l'antitrombina III prodotta dall'endotelio nell'inibizione della trombina e del fattore X attivato ( di solito usata per trombosi venosa profonda provocata di solito da stasi prolungata )
Esiste in varie forme:
-Non frazionata: inibisce sia trombina che X ma ha emivita breve
-Frazionata: inibisce fattore II e X --> azione più duratura
E' un pentasaccaride di cui gli ultimi 5 residui glucidici hanno azione inibitoria per X, viene prodotta in quantità infinitesimali dai mastociti (in condizioni fisiologiche ne viene prodotta poca).
Per agire su antitrombina III ha bisogno del FP4 fattore piastrinico 4 --> in modo che si possa legare sulle cellule endoteliali.
In seguito a continue somministrazioni di eparina il sistema immunitario si rende conto della presenza di eparina che non dovrebbe esserci e produce autoanticorpi contro FP4 (prima che si formino si può fare un trattamento di 3/4 settimane).

Coagulometro (si trova in sala operatoria):
Misura l'Activating Clotting Time (ACT) --> il macchinario misura in casi di circolazione extra-corporea lo stato di coagulazione del sangue essendo che questo tende a coagulare una volta che esce fuori --> quindi si usa eparina frazionata --> il macchinario ha delle cartucce con cariche negative che inducono la via da contatto in modo da misurare il tempo di coagulazione in modo da aumentare o diminuire la dose di eparina frazionata ed evitare la coagulazione nella macchina dell'extra circolazione.

# data[].attributes.headline
Alterazioni epatiche che portano al sanguinamento 

# data[].attributes.subject
Alterazioni epatiche che portano al sanguinamento 

# data[].attributes.body
-Smette di produrre i fattori di coagulazione di propria competenza: V, VII, IX, X, XI, trombina.
-La vitamina K ossidata non viene correttamente riattivata --> non vengono riattivati i fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina (II,VII,IX,X).
(Questo è sia prosanguinamento che protrombotica).
-Riduzione della produzione di fibrinogeno
-Danno epatico a causa di ipertensione portale --> ingrossamento della milza --> sequestro piastrinico --> queste saranno meno disponibili a partecipare all'emostasi primaria --> aumento rischio di sanguinamento.
-Produzione elevata dell'attivatore tissutale del plasminogeno.
-Riduzione della produzione di plasminogeno
-Cirrosi epatica --> maggiore permeabilità intestinale --> facilita l'intresso di patogeni --> possono innescare una risposta infiammatoria --> CID.
Si misura il fattore V --> si riscontra un abbassamento vuol dire dire che c'è un problema epatocitico (essendo non dipendente dalla vit K --> indica che non è un problema della vit K).
Se c'è un deficit di qualche altro fattore probabilmente ci sarà un deficit di vitamina K di tipo nutrizionale o associato ad epatopatia.
Si può studiare la capacità del fibrinogeno di essere clivato dalla trombina --> perchè l'epatocita malato può produrre un fibrinogeno non funzionale e quindi non coagulabile --> indice di disfibrogenemia fibrinogeno coagulabile/fibrinogeno totale.

# data[].attributes.body
E' una coagulopatia acquisita --> è una condizione che risulta fatale se non trattata ed è uno degli eventi che si succedono nella sepsi.
Microrganismo nei vasi --> innesca una risposta immunitaria dentro il letto vascolare -->
-massiva vasodilatazione
-calo della pressione arteriosa
-Calo della perfusione di tutti gli organi --> insufficienza di tipo pre-renale.
-In caso di sepsi --> aumento della permeabilità vascolare.
Se l'agente patogeno non viene rimosso e non si assumono liquidi in maniera appropriata --> condizioni di morte.

Coagulazione aberrante in corso di sepsi:
Sepsi da gram - --> possiedono sulle loro membrane endotossine (LPS) formta da una componente lipidica ancorata alla membrana  + una parte glucidica che fluttua nell'ambiente esterno che viene rilasciata in caso di distruzione del batterio --> LPS circolante --> attiva TLR4 --> attivazione dei monociti in circolo --> produce grandi quantità di FT (fattore tissutale o FIII che viene prodotto sia dalle cellule endoteliali che dai monociti attivati e viene inibito dal sistema TFPI anticoagulante presente sulle cellule endoteliali) in maniera tale da non riuscire ad essere neutralizzate da TFPI --> le cellule endoteliali rispondono attivamente a qualsiasi stimolo nel letto vascolare --> quindi cellule endoteliali infiammate o danneggiate producono meno inibitore del fattore tissutale --> CID --> attivazione incontrollata della cascata coagulativa seguendo la via estrinseca.

Altri fattori che possono portare il soggetto alla CID:
-Politraumi: risposte compensatorie che potenzialmente possono scatenare la coagulazione.
-Ustioni: portano ad un grado di disidratazione tale per cui le concentrazioni di tutti i fattori anticoagulanti prodotti possono essere alterate.
-Gravidanza e complicazioni associate
-Sostanze tossiche ingerite o somministrate che inibiscono i meccanismi endoteliali di anticoagulazione o che sono in grado di indurre una risposta infiammtoria che si esplicita tramite citochine (IL-6) che inducono i monociti a produrre il fattore tissutale.

Fattori che possono amplificare la CID:
-Trombina: cliva i recettori PAR (recettori attivati da proteasi) dei monociti--> i frammenti che ne derivano attivano gli stessi recettori PAR --> attivazione con risposta di tipo infiammatorio e pro-coagulante.
-Fibrinogeno: quando si attiva la cascata coagulativa aumenta anche la produzione di fibrinogeno che è un ligando del TRL4 --> attivazione --> amplificazione.

Lista di modelli che possono attivare la CID:
-Aterosclerosi particolarmente marcata --> il fattore tissutale viene prodotto dalle cellule schiumose della placca e dalle vescicole extracellulari di derivazione monocito-macrofagica (monocita attivato --> secerne vescicole extracellulari rivestite di un doppio strato fosfolipidico --> mantengono al loro interno proteine (tra cui fattore tissutale, acidi nucleici) ) --> coagulazione che si innesca sia nel sito della placca sia a distanza.
-Neoplasia: le cellule scarsamente differenziate producono vescicole extracellulari che contengono al loro interno fattore tissutale.
-Sindrome da anticorpi anti fosfolipidi: il rischio pro-trombotico è enormemente aumentato --> i monociti nei pazienti con questa sindrome producono fattore tissutale.
In tutte le condizione fin'ora menzionate il fattore tissutale viene prodotto anche dalle cellule endoteliali infiammate.
-Epatopatia --> in questi casi gli epatociti sono in grado di produrre questa proteina.

Cause fisiopatologiche della CID:
-Aumento espressione aberrante del fattore tissutale
-Compromissione dei sistemi anticoagulanti:
Alcuni bloccano anche l'infiammazione -->
1) la proteina C attivata blocca la via di NFKB nel nucleo dei monociti (ma se la cellula endoteliale è danneggiata questa non produce più proteina C--> monociti liberi di produrre IL-6 --> che amplificherà notevolmente lo stimolo alla produzione del fattore tissutale).
2) Sistema TFPI diminuisce la produzione di interleuchina e di TNF alfa nei monociti --> azione antinfiammatoria.
3) Anti-trombina come TFPI quindi tutti e 3 i sistemi anticoagulanti endoteliali sono anti-infiammatori.
-Non si può fare affidamento sulla fibrinolisi perchè i monociti attivati producono anche PAI-1 che inibisce l'attivatone del plasminogeno --> questo non viene più attivato a plasmina e non si verifica più la rottura del coagulo di fibrina --> aumentata coagulazione e ridotta fibrinolisi.
-Emorragia per alterazione della concentrazione dei fattori anticoagulanti e innescano una CID --> formazione di trombi sia ridotto apporto ematico in organi come il rene.
Quindi la CID compromette la perfusione di organi vitali (nella sepsi la perfusione è gia diminuita e questo va a diminuirla ancora di più)

La CID tende ad autolimitarsi per esaurimento dei fattori della coagulazione --> quindi se l'individuo è sopravvissuto all'ondata di coagulazione dopo ore si ritroverà a rischio di sanguinamento.

NB: in caso di shock settico molti dei sistemi che tengono a bada la coagulazione per via del fatto che aumenta la permeabilità --> possono stravasare e passare negli spazi extra-vasali dove però non possono svolgere la loro funzione.

Ricapitoliamo i punti fondamentali:
• Insulto di vario tipo
• Incontrollata formazione di trombina
• Deposizione di tappi di fibrina nel microcircolo e, quindi, danno ischemico ai tessuti che conduce poi ad insufficienza multiorgano
• Nel frattempo si ha il consumo di piastrine e fattori della coagulazione
• L’organismo tenta di sciogliere i tappi di fibrina facendo fibrinolisi, si accumulano prodotti di degradazione della fibrina e anche D-Dimero ( quando lo troviamo in circolo significa che sono avvenute la coagulazione e la fibrinolisi, come in questo caso).
Lo sforzo che il corpo fa per rimuovere la fibrina e il consumo delle piastrine porta ad un sanguinamento spontaneo.
In corso, per esempio, di trauma può verificarsi un’ ingente perdita di volume ematico.
L’individuo può morire sia per ischemia dovuta alla trombosi, sia per sanguinamento massivo

Diagnosi di CID:
-Trombocitopenia --> piastrine sono consumate.
-PT e aPTT aumentati --> per aumento indiscriminato di tutti i fattori della coagulazione (sia via intrinseca che estrinseca)
-Consumo di fibrinogeno (nei primi momenti il fegato ne produce di più)

-Misurazione dei FDP -(comprendono una grande classe di prodotti ma si misura solo il monomero D, che ha il cross-link, in quanto è l'unico che si forma alla fine del processo di formazione del coagulo di fibrina, il cross-link si forma solo dopo la lisi del coagulo)-> prodotti di degradazione della fibrina --> questi hanno una sensibilità del 99% ( in tutti i soggetti troverò elevati livelli di FDP)
Il D-dimero si trova anche in:
-Traumi
-Sforzo fisico eccessivo
-Gravidanza
-aumento delle citochine proinfiammatorie circolanti
-Embolia polmonare --> trombo che si forma da gli arti inferiori --> si incaglia nella biforcazione delle arterie polmonari --> messa in atto di sistemi pro-fibrinolitici per cercare di sciogliere il trombo --> produzione di D-dimero.
Essendo che si può trovare aumentato in tante condizioni non viene utilizzato spesso.

-Dosaggio dell'attività della proteina C reattiva
-Dosaggio immunoenzimatico
-Misurazione dei livelli di antitrombina III
-Dosaggio dei livelli di alfa2antiplasmina e PAI
Di solito si associano tra di loro queste misurazioni essendo che nessuna di queste è perfetta.
Si evidenzia uno score/punteggio da utilizzare solamente in soggetti che hanno in corso una condizione tipicamente associata a CID --> lo score tiene conto di:
• Conta piastrinica
• D-Dimero
• PT e PTT
• Livelli di fibrinogeno
Ognuno di questi ha un peso e la somma dei punteggi ci dà la probabilità che quel soggetto abbia in corso una CID.

# data[].attributes.body
Mutazioni del gene del fibrinogeno:
-A monte  --> compromettono la sintesi epatica
-Forme più o meno resistenti all'azione della trombina
Nei casi di deficit nella formazione della fibrina bisogna isolare a livello laboratoristico tutta la cascata della coagulazione per escludere che ci siano difetti a monte --> si misura il PT in modo che somministrando trombina esogena sono certo che i rallentamenti non sono dovuti ai fattori della coagulazione.

# data[].attributes.headline
Patologie legate ai fattori della coagulazione

# data[].attributes.subject
Patologie legate ai fattori della coagulazione

# data[].attributes.body
-Ereditari: mutazioni che portano a ridotta o cessata sintesi.
Emofilia A: mutazione X-linked recessiva --> carenza fattore VIII --> si manifesta solo negli uomini --> 1:5000 --> aPTT allungato (via intrinseca) solo se il fattore è minore del 30%  --> pazienti vengono trattati con concentrati di fattore VIII ricombinante.
1/3 dei casi non presenta mutazione genetica ma autoanticorpi contro il fattore --> attività border-line del fattore --> in alcuni casi coagula mentre in altri no.
Viene diagnosticata in età pediatrica quando si assiste a sanguinamento interrotto.
Sulla base dell'attività del fattore VIII possiamo avere diverse condizioni:
-1-5% si forma l'emartro.
>5% il paziente rischia un importante sanguinamento solo in seguito a grosse procedure chirurgiche.
-Nulla --> sanguinamenti spontanei senza alcun fattore scatenante.
La somministrazione del fattore VIII avviene solo nei casi severi perchè purtroppo la sua somministrazione aumenta il rischio di formazione di autoanticorpi.
Diagnosi:
-aPTT modificato ad uno step --> la diluizione avviene con un plasma carente di fattore VIII o mancante proprio.
-Test cromogenico: VIII non ha azione enzimatica ma si aggiunge fattore Xa in eccesso --> la formazione del prodotto colorato dipende dal clivaggio del fattore X dipendente dal fattore VIII via estrinseca--> se c'è carenza si ha compromessa l'abilità del X di attivarsi
Una volta fatta la diagnosi va sequenziato il gene per vedere la mutazione.
Terapia: somministrazione di fattore VIII esogeno in base al peso del paziente e di quanto vogliamo far aumentare l'attività del fattore  VIII --> di solito la quantità minima per far si che non si sanguini.
L'unità internazionale è la quantità di  VIII/IX  presente in 1mL di plasma.
Es: paziente con attività pari allo 0% --> per riportarlo al 30% bisogna somministrare 15 unità/mL --> (ad ogni unità internazionale aumentiamo l'attività del fattore VIII del 2% mentre per IX (emofilia B) aumenta dell'1%.
L'emivita fa capire quanto tempo deve intercorrere tra una somministrazione e l'altra e quando avviene la normalizzazione del quadro emolitico.

Emofilia B: mutazione X-linked --> provoca carenza di fattore IX--> prevale 1:30000 individui --> aPTT allungato e vengono trattati con fattore IX ricombinante.

Emofilia C: mutazione autosomica recessiva --> provoca carenza del fattore  XI -> 1:100.000 individui --> vengono trattati con fresh frozen plasma --> plasma prelevato da un donatore --> se somministriamo solo il fattore questo essendo altamente immunogeno --> conseguenze letali.

Mutazioni autosomiche recessive che portano a carenza di alcuni fattori della via da contatto: FXII, Precallicreina e fibrinogeno al alto peso molecolare.
-Acquisiti --> motivi rari.

# data[].attributes.headline
Problema dell'emostasi secondaria --> dunque dei fattori della coagulazione --> scrematura del colpevole

# data[].attributes.subject
Problema dell'emostasi secondaria --> dunque dei fattori della coagulazione --> scrematura del colpevole

# data[].attributes.body
-Aumento isolato del PT ma non dell'aPTT --> sospetta carenza del fattore VII (perchè è l'unico che partecipa in maniera esclusiva alla via estrinseca).

-Aumento dell'aPTT --> coinvolge la via intrinseca e da contatto:
Se è elevato: e il paziente non mostra segni clinici (sanguinamento) --> probabilmente coinvolge la via da contatto.
Se elevato e sintomatico:  coinvolta la via intrinseca --> deficit del fattore VIII, IX e XI o del braccio della coagulazione che aiuta la via estrinseca
Queste sono emofilie.

-Aumento di aPTT e PT: possono coinvolgere tutte e 3 le cascate --> i problemi possono essere dovuti a:
Carenza di vit K --> deficit di II,IX,I  --> le cause possono essere nutrizionali o legate a terapie con farmaci che inibiscono la sua azione.
Epatopatie --> il fegato non funziona bene e non produce i fattori della coagulazione
Coagulazione intravasale disseminata: si consumano tutti i fattori della coagulazione.
Trasfusioni massive
Utilizzo di anticoagulanti esogeni
Disfibrinogemia --> carenza di fibrinogeno
Carenza di fattore X, II, V.

-Difetti rari:
Carenza di fattore XIII (cross-link del fibrinogeno)
Deficit di alpha2-antiplasmina e PAI-1 inibitori della fibrinolisi.

Diagnosticare una carenza di fattori della coagulazione o un inibizione del processo:
-Considerando che aPTT si altera solo se un dato fattore si riduce estremamente (se è presente al 50% il valore non cambia) --> si misura il tempo di PT e aPTT  --> si aggiunge plasma normale in condizione 1:1 e il tempo dovrebbe presentarsi normale --> questi ci dive che c'è carenza di un dato fattore.
-Se nel plasma del paziente sono presenti anticorpi contro un fattore --> dopo l'aggiunta del plasma si assiste comunque ad alterazione del test perchè gli anticorpi aggrediscono i fattori del plasma normale quindi è presente un inibitore a livello plasmatico e se somministro fattori esogeni il danno aumenta per la reazione con gli anticorpi.

Test per capire quale fattore della coagulazione è coinvolto:
-Sequenziamento del genoma e dei loci dei fattori della coagulazione --> si vede quali sono mutati.
-Diluizione del plasma da analizzare con altri plasmi di riferimento --> ogni plasma con cui si va a diluire manca di un fattore della coagulazione quindi si vede ogni volta effettuando il test dell'aPTT in quale si altera ancora di più e non si normalizza.
-Saggio immunoenzimatico: ELISA effettuato per ogni fattore della coagulazione in un contesto immunoenzimatico finchè non si trova il fattore mancante --> questo permette di distinguere vari disturbi:
Quantitativi: concortanza tra PT e aPTT entrambi allungati --> il saggio immunologico rileva una bassa presenza di fattori della coagulazione.
Qualitativi: qualcosa interferisce con la funzione del fattore --> i due test sono discordanti --> il test evidenzia una quantità normale se non aumentata del fattore --> questo perchè l'organismo tenta un compenso.

-Saggio cromogenico: si effettua solo per i fattori con attività enzimatica.
Es fattore X --> attività serin-proteasi --> si incuba il plasma del paziente con un substrato che clivato dal fattore X --> converte in un prodotto che emana luce nello spettro visibile --> metodi spettrofotometrici misurano l'intensità della luce emanata -- più è colorata e più enzima è presente
NB: Se ho degli autoanticorpi che inibiscono il fattore ed è già legato, non posso riconoscerlo, in realtà si utilizzano degli anticorpi con epitopi diversi che riescono a riconoscere il complesso.

# data[].attributes.body
1) Tempo di protrombina PT --> indaga l'attività della via estrinseca e comune:
Si aggiunge tromboplastina e calcio --> si vede quanto tempo passa prima che si ricalcifica il campione dopo l'aggiunta di calcio.
Se aumenta solo il PT --> carenza del fattore VIII.

2) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) indaga la via intrinseca e comune:
Il plasma non coagulato viene incubato con fosfolipidi (per assemblare la via intrinseca) e superficie di cariche negative (simulare un contatto) --> si aspettano 5m --> si vede in quanto tempo si forma il coagulo (di solito 30-40s).
Se aumenta solo aPTT --> se sintomatico probabilmente ha emofilia, se asintomatico probabile che sia affetto da una serie di disturbi più rari che coinvolgono principalmente la via da contatto (via non indispensabile per l'emostasi).
Se aumenta sia il PT e aPTT --> probabilmente è coinvolta la via comune --> manca trombina o i fattori della coagulazione sono tutti quanti in egual misura consumati o si avranno altri rari deficit che non coinvolgono la cascata della coagulazione ma il fibrinogeno (questo sarà resistente all'azione della trombina o carente o si avrà una ridotta formazione di quei cross-link che completavano la struttura della fibrina la quale era mediata dal fattore XIII).

3) Tempo di trombina TCT --> misura l'attività della trombina nel convertire il fibrinogeno in fibrina:
Viene attivata trombina esogena già pre-attivata e in quantità eccessiva --> serve per annullare eventuali variazioni dovute a carenza di fattori della coagulazione
Il test serve solo per capire se il fibrinogeno è più o meno resistente alla trombina e se c'è n'è molto o poco (in caso di eccesso o poco la trombina impiegherebbe molto tempo a formare il coagulo).
Batroxobina: composto estratto dal veleno dei serpenti --> può essere sostituito alla trombina esogena perchè può clivare il fibrinogeno con elevata efficienza --> per cui elimina tutte quelle condizioni in cui il fibrinogeno è resistente all’azione della trombina, lasciando possibili solo le situazioni in cui c’è carenza di fibrinogeno.

4) Saggio di Bethesda: permette di identificare la presenza di autoanticorpi senza doverli ricercare con metodi immunologici molto costosi.
(Gli autoanticorpi si formano inseguito a somministrazione esogena di fattori della coagulazione nelle sindromi severe (25% emofilia A e 5% emofilia B) --> ovviamente questi autoanticorpi riducono l'efficacia del trattamento --> dopo un pò non si sa come proseguire.)
Svolgimento:
Si unisce il plasma del paziente con un plasma di riferimento in soluzione 1:1 --> dopo aver raggiunto la temperatura di 37° si misura l'attività del fattore VIII:
- <50% --> è presente 1 unità Bethesda di autoanticorpi.
- 25% --> 2 unità
- 75% --> 0,2-0,3 unità
- <25% --> si esce dal range di sensibilità del test e bisogna ripeterlo

Come esame di controllo si tende a prescrivere --> conta piastrinica, PT e aPTT --> (tramite prelievo di sangue con citrato di sodio) --> ci fa capire se il problema consta nelle piastrine, fattori della coagulazione e inseguito vedere effettivamente quale fattore è alla base del problema.

# data[].attributes.body
1) Patologie che riguardano le piastrine:
-Alterazione quantitativa: piastrinopenie
-Alterazione qualitativa: piastrinopatie

2) Patologie che riguardano un difetto di interazione tra piastrine e superficie endoteliale --> sono specifiche per il fattore VWF.

3) Patologie che riguardano i fattori della coagulazione:
-Alterazioni strutturali --> rendono impossibile o ridotta la loro funzione.
-Alterazioni quantitative --> dovute a carenze di:
o ridotta sintesi
o aumentata eliminazione, cioè clearance
o presenza di inibitori, che spesso sono autoanticorpi che rendono impossibile l’azione del fattore della coagulazione.

Manifestazioni cliniche sono:
-Petecchie: disordini dell'omeostasi primaria --> sono macchie rosse che non scompaiono alla digitopressione, sono stravasi ematici dovuti ad un'alterazione funzionale dell'aggregazione piastrinica o della funzione delle piastrine stesse.
-Emartro: versamento ematico che riguarda i disordini dell'emostasi secondaria (possono essere anche sanguinamenti gengivali).
Riguardano specialmente le articolazioni a ginglimo e sono in grado di innescare processi infiammatori a livello della membrana sinoviale --> esistando con fibrosi e formazione di tessuto circatriziale --> si accumula in eccesso --> crea limitazione funzionale dell'articolazione stessa --> infiammano la capsula che cicatrizza e ne bloccano il normale movimento.
Deficit di aggregazione piastrinica --> sanguinamento è immediato o spontaneo dopo un trauma.
Si manifestano soprattutto a livello cutaneo
Patologie legate a fottori della coagulazione --> il sanguinamento non è immediatamente successivo al trauma ma è solo ritardato rispetto al trauma precedente.
Possono riguardare gli organi interni e SNC.

# data[].attributes.body
Proteine integrali di membrana e eparansolfato mediano due dei tre sistemi anticoagulanti:
-Trombomodulina
-EPCR (recettore di membrana endoteliale per proteina C) --> si lega la proteina C --> viene attivata la trombina e svolge azione anticoagulante.
-TFPI (Tissue Factor Pathway Inibitor) --> controlla i livelli circolanti di TF (fattore tissutale) --> contiene l'attivazione della via estrinseca.

I sistemi anticoagulanti sono tutti di pertinenza endoteliale --> richiedono l'integrità anatomica e funzionale dell'endotelio:

-Sistema proteina C/S:
La proteina C è un fattore dotato di attività enzimatica e vitamina K-dipendente --> si attiva quando si lega alla trombomodulina presente sulle cellule endoteliali --> in presenza di Ca2+ e fosfolipidi si attiva --> proteina C reattiva --> lega la proteina S che è un cofattore --> complesso enzimatico che porta all'inattivazione dei fattori V e VIII (rispettivamente i cofattori di protrombinasi e della tenasi intrinseca) --> il sistema si ripercuote molto di più sulla via intrinseca che su quella estrinseca.
La proteinca C si può dosare mentre la S no perchè viaggia legata a C4B-BP che interferisce con la misurazione e fa si che venga rilasciata solo se reclutata dalla proteina C.

-Sistema degli inibitori delle serin-pro-teasi (trombina e Xa) (azione simile all'antitrombina III) --> inibisce trombina e Xa legandosi a loro.
Si usa questo meccanismo quando nei pazienti si somministra eparina --> azione anticoagulante --> forma un involucro e stabilizza il legame tra AT-III e i suoi target.
Ci sono 2 tipi:
-Non frazionata --> grande e potente e altamente immunogena (la somministrazione deve essere regolata)
-Frazionata --> si ottiene un pentasaccaride --> diminuisce molto la caratteristia immunogenica --> fa si che l'attività dell'AT-III si esplichi soltanto nei confronti del fattore Xa.
-TFPI: porta a inibizione sia del legame tra TF e VIIa sia in minima parte dell'azione di Xa --> è un sistema prettamente endoteliale.

# data[].attributes.headline
Emostasi terziaria --> attivazione del sistema fibrinolitico

# data[].attributes.subject
Emostasi terziaria --> attivazione del sistema fibrinolitico

# data[].attributes.headline
Emostasi secondaria --> coagulo di fibrina

# data[].attributes.subject
Emostasi secondaria --> coagulo di fibrina

# data[].attributes.body
Fattori della coagulazione:
Vengono prodotti dal fegato.
-II, VII, IX e X --> necessitano della vitamina K per la carbossilazione dei residui di glutammato.
-XII, XI e pre-callicreina --> sono molecole che si legano a superfici cariche negativamente --> sono zimogeni --> per l'attivazione serve un taglio proteolitico.
-V, VI e chininogeno agiscono come cofattori (aumentano la velocità di reazione permettendo che la reazione avvenga in vivo)
-Fibrinogeno: substrato che subisce la cascata coagulativa.
-Proteina C e proteina S: fanno parte del sistema anticoagulante.
-C: è un enzima vitamina K dipendente
-S è il suo cofattore
Il fatto che una molecola abbia o meno attività enzimatica permette di sfruttarla per effettuare dei saggi cromogenici o colorimetrici, in alternativa a di saggi immunoenzimatici, che risultano essere molto più costosi
Via estrinseca e via intrinseca
L'endotelio fisiologico produce proteine come il TF (normalmente prodotto dalle cellule endoteliali e segregato nel versante subluminale, prodotto anche dai monociti --> rilasciato in circolo)

Via estrinseca:
Lesione vascolare --> zona scoperta ed accessibile ai TF --> permette su una superficie di fosfolipi la formazione della tenasi estrinseca (VII + X)--> attivazione del fattore VII in VIIa  --> quest'ultimo rompe il fattore X --> Xa --> via comune.

Via intrinseca:
Tenasi intrinseca ( --> IX+VIII +X)-->Il fattore VIII convertito in VIII è un cofattore che permette a IXa di clivare il fattore X in circolo --> via comune.
Il fattore VIII si trova legato al VWF nella sua forma avvolta --> quando viene rilasciato e si trova libero forma la via intrinseca (ovvero quando il VWF si spiega e viene attivato in seguito a lesione vascolare).

Via comune:
Xa+Ca2+V --> scinde il fattore II (protrombina) in IIa (trombina) --> permette la formazione del coagulo di fibrina --> amplifica tutto il processo coagulativo permettendo la formazione del fattore Va e VIII (promuove il suo distacco da VWF) --> aumenta l'attività della via intrinseca.

Via da contatto:
Corpi estreanei nei vasi (cateteri, valvole cardiache ecc) --> hanno cariche negative --> attiva la coagulazione --> fattore XIIa converte sotto spinta del chininogeno ad alto peso molecolare --> la pre-callicreina in callicreina (tutte molecole che sono anche nei processi infiammatori)-->  callicreina attiva XII (si autosostiene) in XIIa --> cliva XI in XIa (attivato anche dalla trombina --> quindi dalla via estrinseca)--> cliva IX in IXa --> via intrinseca.

Conversione del fibrinogeno in fibrina:
Si presenta in una forma con:
-2 domini D uniti a ponte
-dominio E: questo ha 4 cappucci di natura peptidica che impedisce ai monomeri di fibrinogeno di legarsi tra loro in condizioni normali --> la trombina rimuove questi cappucci lisandoli (prendono il nome di fibropeptidi A e B una volta lisati) --> questi peptidi possono legare i domini D di un'altra molecola formando l'unione di 2 monomeri in maniera sfalsata --> questi polimeri se ne formano tanti che legandosi reciprocamente tra loro grazie al fattore XIIIa (di derivazione piastrinica, permetta la formazione tra domini D adiacenti tra loro e appartententi a molecole diverse di fibrinogeno, il fattore non è indispensabile, se manca il paziente comunque riesce a costruire qualcosa simile alla fibrina) --> quindi si ha una rete di monomeri di fibrinogeno che precipita sul sito della lesione --> il tappo di fibrinogeno altera il flusso ematico --> il plasminogeno viene attivato a plasmina da attivatori tissutali del plasminogeno (TPA) espressi dalle cellule endoteliali  -->formazione della plasmina che cliva la fibrina rompendo i legami tra dominio D e E --> liberazione di prodotti degradazione del fibrinogeno (FDP):
-Frammento X: formato da un dominio D, un dominio E e un altro dominio D.
-Frammento Y: formato da un dominio D e un dominio E che deriva dall'ulteriore azione della plasmina sul frammento X.
-Frammento D o E libero.
-D-dimero: formato da due domini D legati tra loro tramite cross-link.
Misuranto il D-dimero si ottiene l'efficacia del sistema fibrinolitico --> la sua presenza in circolo indica la formazione della trompina, coagulo di fibrina, la plasmina si è correttamente generata, la plasmina ha clovato la fibrina --> quindi che si è svolto un ciclo completo di cloagulazione e fibrinolici.
Se è presente in eccesso implica che c'è qualcosa che sta facendo coagulare il sangue e questi vengono lisati.
Il D-dimero è sempre presente a livello fisiologico perchè fenomeni di coagulazione e fibrinolisi si innescano sempre e continuamente.
Gli altri peptidi non vengono dosati perchè sono anche intermedi di produzione di fibrinogeno/fibrina (residui di emostasi secondaria)

Inibitori naturali del processo fibrinolitico:
-PAI-1 inibitore dell'attivatore del plasminogeno --> inibisce TPA, PAI-1 viene prodotto in grandi quantità dalle cellule endoteliali in situazioni pro-infiammatorie ma anche dal sistema monocito-macrofagico --> essendo che aumenta il rischio pro-trombotico (specialmente a livello coronarico dove una possibile placca aterosclerotica viene resa più stabile) --> viene considerato un fattore di rischio cardiovascolare.
-Alpha2-antiplasmina: inattiva la plasmina --> crea un guscio attorno alla plasmina impedendone l'interazione con la fibrina.

# data[].attributes.headline
Emostasi primaria (formazione del tappo piastrinico)

# data[].attributes.subject
Emostasi primaria (formazione del tappo piastrinico)

# data[].attributes.body
-NO: mantiene il tono vascolare (vasodilatatore) ed è antiaggregante nei confronti delle piastrine.
-CD39: ectoATPasi -->scinde l'ATP circolante --> è un attivatore piastrinico
-Prostaciclina PGI: prodotto dall'acido arachidonico --> azione vasodilatatrice e aggregante.

Disfunzione endoteliale (impossibilità di mantenere il tono vascolare in risposta al flusso laminare oppure incapacità di produrre tutti i sistemi antitrombotici) --> causate da dislipidemia, diabete (induce aterosclerosi), alcuni patogeni (sepsi), senescenza endoteliale (cellula meno efficiente e produce citochine pro-infiammatorie come TNF-alpha, IL-6, IL-1beta, IL-1/6) -->si producono citochine con effetto pro-trombotico

Breve recap delle piastrine:
Hanno 3 tipi di granuli:
-Alpha
-delta o densi: ADP, ATP (agisce come neurotrasmettitore legandosi a P2Y12 --> principale attivatore delle piastrine) e Ca2+.
-gamma --> lisosomi.
Le piastrine comunicano in modo bidirezionale con l'ambiente esterno:
-Legano componenti del vaso (collagene subendoteliale, piastrine, trombina e agonisti)
-Segnale dall'interno verso l'esterno --> la piastrina attivata secerne mediatori --> cambia il fenotipo di membrana e acquisisce capacità di attivare le piastrine.
Le piastrine esprimono i recettori alpha2 adrenergico --> può legare l'adrenalina --> attiva l'aggregazione piastrinica (alcune ferite possono essere curate somministrando adrenalina)
Esprimono il recettore del trombassano A2 --> attivazione piastrinica.
Legame tramite alpha2-beta1 con collagene (normalmente è subendoteliale ma a causa di ferite può essere esposto nel vaso) --> attivazione piastrinica.
Recettori che legano sia la trombina (tramite GP-1P/IX/V) che il fibrinogeno mediante il recettore alpha1-beta3 o GP-2P/IIIa (viene esposto sulla membrana quando la piastrina è attivata).

Segnale esterno --> piastrina --> degranulazione e rilascio di ATP --> amplifica l'attivazione reclutando ulteriori piastrine nel sito di lesione --> si espongono in membrana la proteina alpha1-beta3 --> permette il legame con il fibrinogeno --> unisce l'emostasi primaria con la secondaria.

Fattore di Von Willebrand (VWF)
E' una proteina prodotta sia dalle piastrine che dalle cellule endoteliale e normalmente presente in forma "coiled" quindi compatta come una bobina --> in condizioni fisiologiche si trova sempre nel sangue --> quando c'è una lesione --> aderisce con uno dei suoi domini al collagene subendoteliale -->sotto la spinta del flusso ematico si srotola fungendo da rete e legando le piastrine --> il legame avviene sia:
-Trombina tramite GP-1P
-Fibrinogeno mediante GP-2P/IIIa
Le piastrine essendo sensibili al flusso laminare --> quando questo non vi è più --> aumenta la probabilità che le piastrine si fermino nella lesione (unito all'azione del VWF) --> attivazione del processo di aggregazione.

# data[].attributes.body
Nanismo --> può essere proporzionale (tutti i segmenti sono in proporzione ed è l'unica che riguarda l'asse perchè il GH interviene sia sulla crescita radiale che longitudinale) o non proporzionale --> alcuni segmenti non sono in proporzione (es tronco più lungo ecc).
Se il nanismo è proporzionale e non coinvolge l'asse --> si cercano le displasie scheletriche --> difetti dell'apparato muscoloscheletrico (acondroplasia --> autosomica recessiva, mutazione gene FGFR3 --> recettore che inibisce la replicazione ossea ma in patologia è attivato --> la bassa statura è disarmonica con arti non proporzionali (corti) e tronco normale).

Deficit del GH:
-Congeniti (difetto sviluppo embrionale di ipotalamo o ipofisi)
-Acquisiti --> tumori del SNC infiltrato all'ipofisi
-Problemi con IGF1 --> congeniti o acquisiti --> ridotta produzione a livello epatico o fegato sordo.

Sindrome di Laron:
Dovuta a resistenza dell'osso e del fegato al GH --> nessuna produzione di IGF1.

Età pediatrica --> malformazioni dell'albero biliare --> Cirrosi epatica --> compromissione di IGF1 e della crescita

# data[].attributes.body
-Acromegalia: eccesso di GH in età adulta (si possono ingrandire solo i tessuti molli --> organi parenchimatosi --> ergo non si ha aumento della statura ma solo ingrandimento di alcuni organi), se si verifica in età pediatrica --> gigantismo.
Cause:
-adenoma ipofisario 98% dei casi.
-Rilascio di GH da neoplasie tipo tumori delle isole pancreatiche e linfomi, sommistrazione esogena, tumori del SNC che coinvolgono l'ipotalamo --> GHRH --> 2%
Adenoma ipofisario --> associato a MEN1 e sindrome di McCune-Albright --> attivazione costitutiva di Gs --> PKA --> stimolazione della proliferazione.

Vediamo alcuni effetti:
-Adenoma ipofisario --> comprime chiasma ottico --> difetti della vista, se comprime nervi cranici --> cefalea.
-Aumento dei tessuti molli di mani e piedi
-Prognatismo --> dislocazione anteriore della mandibola
-Tunnel carpale --> la proliferazione dei tessuti molli può comprimere il N mediano.
-Ispessimento della mucosa del colon --> colon più grosso e maggiore probabilità di sviluppare adenomi
-Visceromegalia -->
Lingua -> visceromegalia
fegato, ghiandole salivari, milza, rene e prostata.
Può indurre a scompenso cardiaco per ingrossamento delle arterie --> aumentano le resistenze periferiche e anche perchè vi è cardiomiopatia per l'ispessimento delle pareti.
Ovviamente il GH agisce sulle cellule che rimangono responsive.
Il GH prodotto a causa di neoplasie non viene bilanciato da IGF1 --> effetto diabetogeno di tipo 2 (insulino-resistenza).
Il GH attiva anche SRAA --> ipertensione.
Il GH a livello circolatorio ha la proliferazione della muscolatura liscia e scheletrica (indurimento delle arterie), disfunzione endoteliale, aumento dello spessore mediointimale e aumento della volemia.
Il GH a livello cardiaco --> ipertrofia concentrica del miocardio per replicazione dei miocardiociti --> aumento della gittata per soddisfare le richieste di perfusione degli organi.

# data[].attributes.body
Ipotalamo --> GHRH e somatostatina (SRIF che permette di stimolare in maniera pulsatile il rilascio di GH)--> adenoipofisi (cellule acidofile) --> GH (ormone della crescita) --> la secrezione avviene grazie all'alterananza bifasica tra il rilascio di GHRH e quello di somatostatina che vengono prodotti in manier pulsatile ma diametralmente opposta tra loro.

Ridotto apporto calorico --> cellule neuroendocrine dello stomaco --> grelina (peptide acilato --> ha legato acidi grassi presi dal lume dello stomaco quando digerisce gli alimenti quindi è prefabbricata) --> stimola l'ipotalamo e l'ipofisi a secernere GHRH e GH rispettivamente.
(La grelina agisce anche negli organi gluconeogenici --> riduce l'uptake di glucosio e stimola la gluconeogenesi, ha azione simile al GH --> entrambi sono iperglicemizzanti)

GH --> fegato --> IGF --> inibizione a livello ipofisario del rilascio di GH
(se non avessi IGF avrei diabete per l'azione iperglicemizzante e allo stesso tempo la riduzione dell'uptake di glucosio).

GH: --> GHr presente su quasi tutte le cellule--> a livello intracellulare attiva la via di JAK e STAT --> vengono attivate anche le classiche vie delle MAP kinasi --> proliferazione cellulare, fenomeno molto importante sempre a livello dell'interfaccia di accrescimento radiale e longitudinale osseo.
Adipociti --> induce lipolisi e mobilizzazione di nutrienti verso il circolo --> IGF1 ne induce l'indirizzamento verso i muscoli e i nuclei di accrescimento osseo (se non avessi IGF1 avrei accumulo di acidi grassi in circolo)
L'insulina agisce in sinergia con IGF1 per spostare i nutrienti.
Insulina stimola il rilascio di IGF e diminuisce la sintesi delle IGFBP --> quindi aumenta la quota di IGF libero che può agire più velocemente.
GH su adipociti --> lipolisi, riduce uptake di glucsio e riduce la lipogenesi.
GH su muscolo --> riduzione uptake di glucosio.
GH è l'ormone diabetogeno per eccellenza

IGF: agisce in maniera simile all'insulina --> si può legare ai recettori dell'insulina --> controbilancia l'azione iperglicemizzante.
L'IGF1 ha azione permissiva nei confronti del GH inibendo l'internalizzazione del GHr
Sul tessuto adiposo --> stimola l'espressione di PPAR-Gamma --> differenziamento in senso adipocitario.
Nel fegato stimola la sintesi di lipoproteine
(Quindi GH mobilizza i nutrienti da gli organi mentre IGF sposta i nutrienti negli organi)

Ruolo dell'asse nell'accrescimento:
-Accrescimento radiale: deposizione di matrice a livello periostale e riassorbimento endostale --> il GH ha azione diretta sulle cellule mesenchimali --> differenziamento in osteoblasto, inoltre, induce il rilascio di IGF1 a livello epatico.
(IGF può essere sia in forma libera che legata a IGF biding protein che sono di 6 tipi (quella di tipo 3 forma un complesso ternario con IGF1 e un'altra subunità di derivazione epatica --> per funzionare il complesso deve essere scisso da una proteasi presente a livello periferico ).
Su questo accrescimento agiscono anche gli ormoni sessuali --> questo spiega il motivo per cui tra maschio e femmina c'è una differenza crescita --> nella donna c'è minor riassorbimento endostale (più trabecole rispetto all'uomo)
Durante la crescita si ha che man mano il GH diventa meno responsivo per minore espressione dei GHr e le cellule mesenchiami diventano più responsive a IGF1 per l'espansione.

-Crescita longitudinale: si verfica a livello dei nuclei di accrescimento --> abbiamo integrazione di segnali endocrini (tipo quelli mediati dall'IGF1, di segnali pro o antinfiammatori --> produzione di citochine pro o antinfiammatorie e quindi comunicazione cellula-cellula --> la placca durante infiammazioni è inibita ( il bambino malato non cresce)

# data[].attributes.body
E' come un carcinoma follicolare ma i follicoli si organizzano in papille --> questo è un carcinoma dovuto all'esposizione a radiazioni ionizzanti --> riarrangiamenti di RET (in seguito ad inversione del cromosoma 10) o di altre tirosin-chinasi o RAF e RAS --> ma sono esclusive quindi o una o l'altra mai insieme.
Inseguito ad inversione --> il gene di RET si va ad associare ad un gene partner.
Il riarrangiamento comprende RET e una serie possibile di altri geni.
Attivazione costitutiva di RET --> proliferazione .

NB: mutazioni di RET le ritroviamo anche in  carcinoma midollare, neoplasie endocrine multiple (carcinoma midollare della tiroide isolato e familiare (FMTC) oppure carcinoma midollare della tiroide in associazione ad altre neoplasie come feocromocitomi, MEN2A (adenoma paratiroideo) o nella MEN2B )neuromi mucocutanei).
Nella MEN2 e FMTC ritroviamo mutazione germinale di RET.
A volte in casi sporadici di carcinomi midollari della tiroide ritroviamo mutazioni puntiformi di RET.

Diversi tipi di mutazioni possibili:
-Sostituzione di una cisteina nella porzione extracellulare (quando lega il ligando dimerizza formado ponti disolfuro tra le due coppie di cisteina) --> ora mi trovo solo con una cisteina --> permette di dimerizzare con altri recettori --> attivazione costitutiva.
-Mutazione intracellulare --> sostituzione di una singola base M918T --> sostituzione di una metionina con una treonina --> amplificazione della cascata trasduzionale del segnale --> questa è una mutazione solo di RET perchè gli altri hanno gia una treonina in quel punto --> non possono essere soggetti a questa mutazione --> possono avere o carcinoma midollare della tiroide o se RET viene riarrangiato --> carcinoma papillare.

Il problema del carcinoma papillare è l'infiltrazione --> a volte a livello delle giugulari fino ad ostruirle --> presentare edemi a livello di testa e collo.
Possono infiltrare anche nei nervi ricorrenti --> calo della voce --> questo è il tipico comportamento di un tumore anaplastico (raro).
Il papillare e il follicolare di solito si manifestano con noduli.

# data[].attributes.body
Diagnosi:
-Ecografia
-Biopsia tramite ago aspirato --> prelevo solo poche cellule.

Disastro di Chernobyl:
Nube radioattiva con iodio 131 radioattivo --> si somministrano pasticche di iodio usando l'effetto Wolff-Chaikoff --> somministrando iodio normale in maniera tale da spegnere la ghiandola ed evitare che questa assorba quello radioattivo.

Classificazione:
-Carcinoma midollare --> derivante dalle cellule C
-Carcinoma di tipo epiteliale:

Papillare

Follicolare

Questi due sono due varianti speculari perchè le cellule mantengono sempre la loro organizzazione a follicolo.

A cellule di Hurtle

Anaplastico --> tireocita perde la differenzazione --> non produce più ormoni ma gode di spiccata invasività sia come infiltrazione dei linfonodi del collo che come metastasi patogene.

I più comuni sono i benigni: adenomi --> adenoma multinodulare tossico, edenoma follicolare, capsulato (mantiene la struttura a follicoli).
Nascono dal nodolo solitario freddo --> quindi non producono ormoni tiroidei e come sintomatologia eventualmente danno compressione sia sulla ghiandola che sulle strutture nervose adiacenti.

# data[].attributes.body
Tiroiditi --> patologie su base infiammatoria.

-De Quervain --> tiroidite dolora che può essere innescata da infezioni virali delle vie aree superiori --> ci sono linfociti T che danneggiano in maniera pesante il tireocita ma il processo generalmente si autolimita quindi è solo dolorosa.

-Tiroidite linfocitaria: danno alla tiroide mediato da linfociti --> liberazione di ormoni tiroidei --> segue ipotiroidismo.

-Tiroidite di Riedel --> tiroide di consistenza duro-lignea (coinvolge anche tessuti molli circostanti come il mediastino, retroperitoneo e la regione orbitaria).

# data[].attributes.body
Autoimmune, ipotiroidismo più comune in paesi con adeguato introito di iodio --> in italia 350 donne su 100.000 --> insorge dai 40-60 anni.

La patologia è data da 3 diversi anticorpi che possono essere presenti sia singolarmente che in combinazione.
-Anticorpi anti-tireoglobulina
-Anticorpi anti-tireoperossidasi
-Anticorpi anti-TSHr
La differenza col Graves è che la presenza di questi anticorpi non è direttamente correlata con lo sviluppo della malattia --> (come la celiachia) --> l'ambiente contribuisce a tradurre questa disposizione genetica in un fenotipo di malattia.
Manifestazione: prima con anticorpi contro tireoperossidasi --> se progredisco sviluppo l'ipotiroidismo subclinico (tiroide funziona ma serve più TSH per funzionare) --> nei casi conclamati si ha basso livello di T3 e T4 circolanti ma si ha solo il 5% di probabilità annuo che questo avvenga --> quindi si può morire senza mai sviluppare la sindrome di Hashimoto pur presentando gli anticorpi.
Quindi finchè non si conoscono i valori del TSH la sola presenza di autoanticorpi contro tireoperossidasi e tireoglobulina non indica la patologia.

Meccanismi patogenici:
-Immunità cellulomediata --> linfociti T che attivano macrofagi e CD8+ che distruggono le cellule, autoanticorpi (ovviamente gli antigeni come la tireoperossidasi sono nascoste nella tiroide quindi ci deve essere un aumento della permeabilità della tiroide per scovarla) --> gli immunocomplessi attivano anche il complemento.
-Predisposizione genetica --> due aplotipi del sistema HLA --> DQ2 e DQ8 (li stessi che predispongono allo sviluppo della celiachia e del DM1, quindi se il soggetto ha una di queste tre patologie deve essere regolarmente sottoposto a screening per le altre due).
Se la patologia è particolarmente spinta si assiste ad una tumefazione della ghiandola, l'insorgenza è molto graduale al contrario del Graves.

Cura con Tiroxina --> ormoni esogeni --> si deve valutare bene il dosaggio altrimenti si rischia di andare incontro a atrofia irreversibile della ghiandola.

# data[].attributes.body
Deficit alimnetare di iodio degato alla malnutrizione o alla carenza di una determinata area geografica.
Tiroide --> ipertrofia --> gozzo.
Ci possono essere difetti congeniti del metabolismo tiroideo -->
-mutazione della pendrina (sindrome di Pend)
Oppure altri:
-Ablazione chirurgica o da radio terapia
-Trattamento con radioiodio --> viene intrappolato nella tiroide --> danno localizzato da radiazioni.
-Autoimmune --> Hashimoto
-Aumento della clearance degli ormoni circolanti
-Amiodarone (da farmaci) --> farmaco antiaritmico per la fibrillazione atriale per ripristinare il ritmo sinusale normale, ma contenendo iodio viene subito accumulato nella tiroide dai meccanismi efficienti di trasporto --> viene somministrato 5/7 giorni per evitare l'accumulo --> esiste una versione senza iodio meno efficace e più costosa --> dronedarone.
Effetto di WOlff-Chaikoff --> inseguito alla somministrazione di iodio dopo un pò la ghiandola si inibisca (lo iodio se presente ad alti contenuti inibisce la sintesi degli ormoni) --> questo effetto:
-Si usa per combattere la tempesta tiroidea tramite somministrazione di iodio esogeno.
-Spiega l'azione dell'amiodarone
-Spiega il trattamento con lo iodio esogeno
Se il problema è cronico non si può attuare perchè la ghiandola dopo giorni scappa dall'inibizione ritornando più forte di prima.
Quindi nella somministrazione di amiodarone si può avere --> ipertiroidismo iniziale seguito poi da ipotiroidismo e poi di nuovo ipertiroidismo per l'escape della ghiandola.

Quindi il gozzo serve a compensare --> se si ha mutazione dell'apparato di sintesi degli ormoni tiroidei --> ipotiroidismo --> il gozzo di sviluppa in multinodulare --> diventa tossico se quella porzione di parenchima diventa talmente efficiente che riesce ad usare quel poco iodio a disposizione --> non è una patologia neoplastica o infiammatoria infatti non ci sono linfociti.

L'ipertiroidismo serve per lo sviluppo (soprattutto del SNC) del feto --> deficiti --> ridardo dello sviluppo psicomotorio --> cretinismo (controllo sulle gravidanze con madri con ipotiroidismo).
-Se l'ipotiroidismo  è in tenera età --> ridarto costituzionale di crescita dovuto a carenza ormonale --> quindi inaguatezza della stimolazione degli ormoni secondari al processo di accrescimento --> ormoni sessuali o tiroidei in questo caso.

Nell'ipotiroidismo oltre quello elencato si ha:
-Ridotta attivazione del sistema simpatico
-Mixedema diffuso sul tronco (non localizzato come nel graves) --> dovuto a depositi di mucopolisaccaridi nel sottocute.
-Aumento ponderale (ingrassa) per mancanza degli ormoni tiroidei che inibiscono la acetilCoA carbossilasi che serve per la biogenesi degli acidi grassi e del colesterolo (inibizione)--> avviene quindi la sintesi di acidi grassi e colesterolo --> si accumulano negli adipociti --> fegato tende a captare meno le LDL circolanti --> maggiore produzione con minore clearance --> accumulo di lipoproteine --> rischio cardiovascolari.
Ipotiroidismo --> dislipidemia (ipercolesterolemia) --> associazione strettissima in tutti quei casi in cui non vi sono fattori per il rischio cardiovascolare (Ipercolesterolemia, fumo, alcol ecc).

# data[].attributes.body
LH, HCG-beta, FSH e TSH sono 4 ormoni identici tra loro --> tutti hanno una subunità alpha e una beta --> la alpha è uguale per tutte --> durante la gravidanza l'ipofisi sta ancora maturando quindi HCG-beta prodotta dal trofoblasto svolge la funzione del TSH --> si rega ai TSHr nella tiroide in via di sviluppo.
-Tumori del trofoblasto --> HCG espressa --> ipertiroidismo nella donna che ha questa neoplasia.
-Tumori al testicolo --> stessa cosa ma per l'uomo --> HCG è un marcatore circolante di tumore al testicolo.
HCG è marker circolante di tumore al testicolo.

# data[].attributes.body
Tumore benigno estremamente differenziato con un sngolo nodulo circondato dalla tiroide essenzialmente sana --> può essere talmente caldo na non riuscire a sopprimere il rilascio di TSH --> necrosi spontanea (caso fortunato) altrimenti si opera la rimozione.

NB:
-Noduli caldi: maggiore captazione di iodio
-Noduli freddi: minore captazione di iodio.

Patogenesi: mutazione del dominio transmembrana del TSHr --> attivazione costitutiva --> guadagno di funzione che riguarda solo le cellule clone --> ipertrofia.

# data[].attributes.body
Assunzione da parte di una porzione di ghiandola di autonomia nei confronti del TSH --> l'aggettivo tossico indica che a livello netto si ha un ipertiroidismo --> si ha maggiore produzione di ormoni tiroidei.
E' una patologia che si verifica nei posti in cui c'è carenza endemica di iodio.
Patogenesi --> mancanza di iodio --> ghiandola per compensare va incontro ad ipertrofia --> alcuni gruppi di cellule diminuiscono la densità del TSHr --> diventano autonome (come nelle paratiroidi) --> quindi avremo dei noduli iperfunzionanti -->
-Noduli caldi: producono una quantità di ormoni tiroidei sufficienti a sopprimere il TSH da parte dell'ipofisi (questo induce il resto della ghiandola che non ha subito modificazioni ad andare in atrofia).
-Noduli freddi.
-Noduli ipofunzionanti.
La diagnosi viene effettuata vedendo la grandezza della ghiandola --> gozzo per ingrossamento della tiroide.
Negli anziani le cellule possono stancarsi più facilmente e insorgere nella patologia quindi è più sviluppata tra gli anziani ma resta estremamente rara.

# data[].attributes.body
E' la forma più comune di ipertiroidismo --> è una forma autoimmune e si manifesta con una serie di segni e sintomi legati all'aumento della presenza di ormoni tiroidei in circolo.
Ci sono autoanticorpi che attivano TSHr --> determinando l'aumento degli ormoni tiroidei in circolo.
E' una immunoglobulina G stimolante il TSHr --> prodotta da plasmacellule che vengono stimolate da parte di un linfocita CD4+.
Ci possono essere anche autoanticorpi neutri o inattivanti il TSHr --> sono dosabili in circolo.
Se andassimo a sezionare la ghiandola si nota anche una infiltrazione tipica di altri linfociti --> infiltrato di tipo oligoclonale --> componente cellulemediata.
Ci sono due manifestazioni cliniche tipiche di questo morbo perchè appunto sono dovute all'attivazione del TSH --> oftalmopatia e dermopatia di Basedow.

Sviluppo dell'autoimmunità:
-C'è una certa predisposizione -->
1) Determinati aplotipi di HLA
2) Riduzione della funzione dei linfociti T reg --> compromessa risposta ad insulti di vario genere --> che possono essere patogeni, stress, immunodepressione sviluppo della malattia autoimmune conclamata.
-Epitopi criptici: la tiroide è abbastanza nascosta nei confronti del sistema immunitario --> alcuni antigeni come la perossidasi sboccano nel follicolo e quindi sono estremamente nascosti --> un aumento della permeabilità dell'epitelio follicolare potrebbe portare all'esposizione degli antigeni all'esterno --> risposta autoimmune.
-Mimetismo molecolare: alcuni antigeni tiroidei possono mimare alcuni antigeni per esempio di origine virale --> attivazione del sistema immunitario.
-Attivazione bystander: attivazione più o meno casuale di cellule del sistema immunitario che si trovano nel contesto della ghiandola per altri motivi --> questa è una patologia autoimmune organospecifica.
-Geni come il recettore alpha dell'IL-2, gene del TSHr e la tireoglobulina stessa, CD40 (coattivatore dei linfociti T).

Manifestazioni cliniche:
-Dovute ad ipertiroidismo --> calo ponderale molto evidente, ansia, insonnia, intolleranza al caldo, alterazioni dell'umore varie, sudorazione profusa, tachicardia --> fibrillazione atriale (una delle maggiori manifestazioni di ipertiroidismo)
-Dovute ad Oftalmopatia di Basedow: impossibilità della palpebra superiore di ricoprire l'occhio --> dovuto alla presenza di TSHr sulla superficie dei fibroblasti retrorbitari --> una volta stimolati dal recettore --> producono una matrice amorfa, accumulo degli adipociti che creano --> esoftalmo, disturbi nell'azione dei muscoli estrinseci dell'occhio (occhi in fuori e problematiche sull'uso del muscolo abducente --> il primo muscolo che viene implicato in questa problematica).
Qui non sono coinvolti gli ormoni tiroidei --> questo si sviluppa di pari passo col danno alla tiroide e si può sviluppare prima dell'ipertiroidismo.
-Dovute a dermopatia infiltrante: mixedema pretibiale per produzione di matrice amorfa per conto dei fibroblasti sottocutanei della regione pretibiale (sotto il ginocchio) -> edema che richiama acqua (è un edema di tipo non improntabile dovuto alla presenza di GAG quindi massa proteica amorfa).
-Dovute alla tempesta tiroidea: immissione ingente e immediata di ormoni tiroidei per accumulo di autoanticorpi--> attivazione del sistema simpatico --> catecolamine recettori alpha1 --> vasocostrizione delle arteriole periferiche --> ipertensione --> alterazioni di livello cardiaco che per via dell'immediatezza non vengono placati dal rimodellamento cardiaco --> cuore va incontro a scompenso perchè il cuore non riesce a star dietro all'ipertensione.
In fase cronica --> ipertrofia del ventricolo sinistro a scapito del volume della camera --> in diastole diminuisce il riempimento coronarico accompagnato per via degli ormoni tiroidei ad uso eccessivo di O2 da parte del miocardio (ma in generale da tutti i tessuti periferici) non accompagnato a compensazione --> il cuore non riesce a stare dietro al fabbisogno dei tessuti periferici ed ha anche minore irrorazione--> scompenso cardiaco --> non batte più.
-Fistola artereovenosa: si verificano in modo che non avviene la caduta pressoria del circolo periferico (praticamente non avviene il restringimento con la caduta di pressione ma si va direttamente da un'arteria ad una vena di più o meno lo stesso calibro con la vena sempre inferiore) --> diventa tutto un unico condotto e il sangue ovviamente segue la fistola perchè è il punto di minore resistenza --> si possono trovare soprattutto a livello intracranico.

Cure:
-Blocco di produzione degli ormoni tiroidei.

Essendo una patologia autoimmune sorge dai 30 a gli 80 anni perchè il sistema immunitario deve essere efficiente

Per la diagnosi si ricercano: autoanticorpi, ormoni tiroidei e livelli di TSH.

# data[].attributes.body
Ipertiroidismo secondario --> adenoma ipofisario --> aumento della produzione di TSH --> estremamente raro.
Ipertiroidismo primario -->eccesso di ormoni tiroidei (e dunque una riduzione di TSH in circolo) --> cause dell'eccesso di ormoni tiroidei in circolo:
-Danno meccanico o infettivo alla ghiandola --> rottura dei follicoli con liberazione di ormoni tiroidei (negli interventi di tiroidectomia si deve prima somministrare un inibitore degli ormoni tiroidei) --> tireotossicosi iatrogena
-Eccesso di somministrazione esogena (terapia sostitutiva)
-Aumentata conversione periferica --> dovuto ad aumento della funzionalità degli enzimi che operano la conversione di T3 e T4.
-Iperattività dei sistemi che convertono T4 in T3.
Per diagnosticare ipertiroidismo valutiamo la riduzione ematica dei livelli di TSH --> il dosaggio del TSH in laboratorio ha problematiche di sensibilità --> perchè il range di riferimento, nel suo valore inferiore è molto basso e i test erano poco sensibili per dosare l'ormone (non riuscivano a dosare tra 0 e un valore molto basso che comunque rientrava nel range di normalità) --> questo ci dice che i livelli di TSH specialmente nel Graves sono praticamente azzerati.

L'ipertiroidismo primario può essere a sua volta classificato in:
-Subclinico: calo dei livelli di TSH senza aumento degli ormoni tiroidei circolanti.
-Conclamato: calo dei valori di TSH con aumento degli ormoni tiroidei circolanti.

Sintomi:
Possono essere di due tipologie-->
-Dovuti a stato ipermetabolico --> termogenesi (UCP1), sudorazione (eliminazione calore prodotto), perdita di peso (grassi che bruciano in modo incontrollato --> se maggiore al 10% del peso in 6 mesi --> neoplasia o ipertiroidismo)

-Iperattività del sistema simpatico (amplificazione dell'azione delle catecolammine) -->

a)Aumentano l'espressione dei recettori alpha e beta adrenergici su tutte le cellule degli organi.
b)Riducono il fenomeno della desensitizzazione (fenomeno che si ha quando un recettore è stimolato per un tempo prolungato).
Quindi si manifesteranno tremori, iperattività, ansia, insonnia, instabilità emotiva, malassorbimento intestinale e anche diarrea, a livello cardiaco si presenta tachicardia e una condizione di simil-ischemia che non è dovuta a ridotta disponibilità di ossigeno ma ad una sua aumentata richiesta e poi consumo
Le catecolammine legandosi ai recettori alpha1 --> costrizione delle arteriole periferiche --> aumento di resistenza.
Catecolammine su recettori beta2 --> promuovono vasodilatazione splancnica.
L'ipertiroidismo può sfociare in uno scompenso cardiaco ad alta gittata (il cuore non riesce a pompare l'enorme quantità di sangue richiesta) per via della perfusione degli organi (dovuta alla maggiore richiesta di ossigeno) sia per effetti ionotropo che cronotropo positivi dovuti alle catecolammine --> inoltre diminuiscono le resistenze periferiche per aumento della circolazione splancnica.
Quindi possono simulare gli effetti di una crisi ipoglicemica (ma insieme vi saranno sempre iperirritabilità, ansia, instabilità emotiva nel tempo e la crisi è reversibile con la somministrazione di glucosio)

3 malattie più frequenti:
-Morbo di Graves (ipertiroidismo dovuto ad eccessiva stimolazione del recettore del TSH ed è su base autoimmune)
Le altre due portano a secrezione autonoma degli ormoni da parte della tiroide che si svincola dal controllo del TSH e li produce in modo incontrastato --> sono:
-Gozzo multinodulare tossico
-Adenoma tossico tiroideo / morbo di Plummer

# data[].attributes.body
Feedback negativo: adenoipofisi --> recettori per T3 --> inibizione della liberazione di TSH.

Recettore del TSH
La sequenza extracellulare ha una forte omologia con il recettore della gonadotropina corionica umana di tipo beta.

BetaHCG (quest'ultima si eleva in determinate situazioni tipo la gravidanza, ma anche alcuni casi patologici come i tumori del trofoblasto o malattie non neoplastiche del trofoblasto quali la Mola Vescicolare o Idatiforme che è una sorta di gravidanza non riuscita che si verifica quando un ovulo morto viene fecondato da uno spermatozoo e per caso si impianta nell'utero dando una gravidanza incompleta che però produce grossissime quantità di betaHCG).

L'azione intracellulare è sempre quella: il signalling del recettore del TSH ha un braccio associato a proteina Gs (Gs→ adenilato ciclasi→ cAMP→ PKA→fattore CREB→trascrizione di determinati geni, primo tra tutti la tireoperossidasi) e un braccio Gq (connesso con PI3K).

# data[].attributes.body
Durante lo sviluppo --> vita intrauterina --> l'embrione beneficia degli ormoni tiroidei della madre che passano la BEP barriera emato placentare --> fondamentali per la crescita durante la vita intrauterina e anche per i primi anni di vita (via piramidale si completa intorno ai 5 anni) --> se la madre ha ipotiroidismo il bambino nasce probabilmente con lo stesso problema invece se la madre ha ipertiroidismo --> il bambino alla nascita non potendo produrre ormoni in quantità come quelli della madre si trova in un ipotiroidismo relativo.
I neonati a cui sono mancati durante lo sviluppo intrauterino gli ormoni tiroidei vanno incontro a ritardo psico-motorio --> cretinismo.
Nell'adulto questi ormoni servono ad aumentare il consumo di O2.

Meccanismo d'azione di T3 in forma attiva:
-Stimola l'espressione genica --> T3 lega un recettore intracellulare della famiglia dei recettori per i retinoidi e vit D --> eterodimerizza con RXR --> lega i le TRE thyroid responsive element--> formazione della proteina PGC1alpha --> promuove la biogenesi di mitocondri --> quindi li fa replicare all'interno della cellula.
-Stimola l'azione di AMPK --> fosforila PGC1 alpha rendendolo ancora più attivo (simula quindi come una condizione di esercizio fisico) --> promuove la trascrizione dei geni che codificano a livello mitocondriale e nucleare per le subunità dei complessi della catena respiratoria --> maggiore è il numero di complessi e maggiore è il consumo di ossigeno.
AMPK simulando la carenza nutritiva inibisce la sintesi di acidi grassi exnovo.
-Aumenta la captazione intracellulare di acidi grassi --> upregolazione di CD36 (trasportatore che li fa entrare nella cellula) e Carnitina-palmitoil-transferasi 1 (per l'importazione nel mitocondrio).
-Sintesi di UCP per far consumare ancora più ossigeno alla catena respiratoria.
Un soggetto che ha un eccesso di ormoni tiroidei ha un metabolismo iperattivo e brucia una quantità enorme di ossigeno

# data[].attributes.body
Origina a partire dalla 12esima settimana per migrazione di precursori lungo il sistema degli archi branchiali e raggiunge la localizzazione definitiva solo in 12esima settimana --> potrebbero rimanere dei residui di tiroide.
E' formata da:
-Cellule C o parafollicolari: derivano dalla cresta neurale e producono calcitonina  --> nell'uomo non ricopre nessun ruolo importante se non come marker della proliferazione delle cellule C in certi tumori.
-Cellula follicolare o tireocita: è una cellula epiteliale fortemente polarizzata -->
Dominio basolaterale sul circolo ematico.
Dominio luminale guarda nel follicolo fatto da varie cellule follicolari vicine --> l'interno del follicolo è formato da colloide (proteina particolarmente ricca in tirosine --> tireoglobulina)

Formazione degli ormoni tiroidei
Dominio basolaterale --> recettore per TSH (fattore ipofisario, legato a proteina Gs-> cAMP e Gq ->DAG, IP3 e rilascio di Ca2+ dal REL) --> sintesi di NIS e della tireoperossidasi --> simporto attivo secondario NIS (Sodium Iodide Symporter) entra iodio e 2 sodio (è secondario perchè questo sodio viene ributtato fuori tramite la pompa sodio/potassio tramite uso di ATP) --> essendo che il gradiente di concentrazione per lo iodio è uguale tra fuori e dentro --> per incamerarlo per la sintesi derve un terzo distretto che corrisponde appunto al follicolo --> lo iodio viene immesso nel follicolo tramite la pendrina (PDS, mutata nella sindrome di Pendred --> ipotiroidismo e sordità essendo che si trova anche a livello dell'orecchio interno).
--> lo iodio entrato nel follicolo è sottoforma dello ione ioduro I- --> la tireoperossidasi (TPO, espressa sul dominio apicale, per funzionare necessita del calcio liberato dal REL e di acqua ossigenata --> prodotta da DUOX una ossidasi che consuma NADPH con la formazione di perossido di idrogeno) lo converte in monoiodio-tirosina MIT quindi lo rende una sostanza organica tramite la perossidazione delle tirosine --> o può formare anche DIT (diiodiotirosina) --> quindi viene aggiunto iodio ai residui di tirosina delle tireoglobuline (contiene tante tirosine che possono o meno legare lo iodio) --> questi atomi di iodio sono legati all'anello benzeico delle tirosine --> la tireoperossidasi poi prende una tirosina e la riattacca (non più allo scheletro dell'AA) ma alla catena laterale di un'altra tirosina --> Tiroxina T4 (se sono stati uniti due DIT tra loro, è una forma inattiva ed è presente in maggioranza dentro la tireoglobulina) o una triiodiotironina (T3 si trova in minima parte all'interno del follicolo ed è in forma attiva) se sono stati uniti una monoiodiotirosina (MIT) e una diiodiotirosina (DIT) -->  la colloide viene assorbita per pinocitosi --> vescicola si fonde con un lisosoma --> enzimi degradano l'interno e rimangono solo AA sfusi tra cui T3 e T4 --> sono gli unici che possono passare attraverso il versante basolaterale per via delle cariche (se nella vescicola ci sono DIT e MIT vengono riciclati e ributtate nel follicolo) --> T3 e T4 in circolo --> si legano a:
-TBG (glubulina legante ormoni tiroidei)
-Transretina TTR (proteina plasmatica molto importante perchè di solito tende a formare il picco della prealbumina nell'elettroforesi delle proteine plasmatiche)
-Albumina
La funzione delle proteine trasportatrici è quella di aumentare la loro emivita ed evitare che si leghino ai recettori del primo organo che incontrano (vene tiroidee --> vene giugulari --> vena cava sup --> atrio di destra --> cuore) quindi il cuore e ppermettono un rilascio graduale dell'ormone.
Sulle cellule c'è l'enzima deiodinasi --> ha varie isoforme --> D1 (di membrana), D2 (intracellulare, come la D1 stacca l'atomo di iodio più distale) e D3 (di membrana che toglie lo ione iodio più prossimale ottenendo di-iodiotironina che ha un atomo di iodio su una tirosina e l'altro su un'altra tirosina --> quindi non è un DIT perchè in quel caso erano sulla stessa tirosina --> quindi inattiva l'ormone) --> T3 si può trovare sia in versione attiva (manca lo iodio della tirosina distale) che in forma invertito (manca lo iodio nella tirosina prossimale --> biologicamente inattivo --> viene misurato per ricercare deficit della produzione)
(Es: astrocita capta T4 --> D2 (citoplasmatico) --> T3 --> lo passa al neurone che possiede D3 --> T3 diventa T2)
Gli ormoni tiroidei si possono misurare in circolo:
-Il T4 in circolo è tutto di origine tiroidea mentre solo il 20% di T3 è di origine tiroidea il resto deriva dalla conversione di T4 in T3.
-T3 è 50 volte meno concentrato
• la quota in forma libera: di 0.02% per T4 e 0.3% per T3
• l’emivita: T4 di giorni e T3 di qualche ora

# data[].attributes.body
3) Ipoglicemia
Per somministrazione errata di ingenti dosi di insulina --> morte nel giro di poche ore (glicemia otto i 55 compaiono i primi sintomi --> sotto i 50 perdita di coscienza).
Risposta fisiologica all'ipoglicemia --> sotto gli 80mg/dl:
1) calo della produzione di insulina
2) Il calo della produzione di insulina permette di disinibire le isole alpha --> rilascio di glucagone.
3) Contemporaneamente si ha rilascio di adrenalina e cortisolo dal surrene

Nel diabetico:
1) Insulina è gia a 0 nel DM1
2) Le cellule alpha sono inibite perchè manca il decremento dell'insulina
3) Le neuropatie diabetiche danneggiano le fibre colinergiche che innervano la midollare --> no rilascio di catecolammine
4) stimoli come quelli della fame sono compromessi (neuropatia)
L'individuo non sentendo l'iperglicemia puà morire senza accorgersene soprattutto se si aggiungono cali della glicemia come un esame stressante o esercizio fisico .
Durante la notte se c'è qualche problema l'arousal fa svegliare l'individuo se ci sono problemi --> nel diabetico questo non c'è --> morte.
Per il clinico quindi si palesa la problematica legata al dosaggio dell’insulina durante la notte che ad oggi è quella “a durata lenta”, ovvero che attenua i suoi effetti durante il periodo notturno.

Sintomi dell'ipoglicemia:
1) Neurologici: attivazione del simpatico --> sudorazione, fame, tremori, pesantezza cardiaca, ansia e nervosismo
2) Neuroglicopenici: dovuti a mancanza di glucosio nel SNC --> calore, debolezza, alterazione del pensiero, stanchezza, svenimento, difficoltà nell'eloquio e la visione appannata.
In altre condizioni non diabetiche:
-Abuso di alcol --> blocca la gluconeogenesi e calo della glicemia
-Malattie acute critiche come infezioni o sepsi
-Carenze ormonali --> mancanza di cortisolo.

Nell'individuo che sembra sano una crisi ipoglicemica si può verificare per:
-Assunzione voluttuaria di insulina
-Insulinoma --> tumore neuroendocrino benigno delle cellule beta del pancreas che producono insulina in modo indipendente e incontrollato.

Triade di Whirplle:
Condizione caratterizzata da -->
-Presenza di ipoglicemia sotto 55mg/dl.
-Sintomi da ipoglicemia, neuroglicopenici o neuromediati.
-Quando viene somministrato glucosio (via orale se cosciente o per infusione se incosciente) --> risoluzione immediata --> se non avviene non era ipoglicemia ma una condizione associata ad altro (scarica di catecolammine).

# data[].attributes.body
2) Coma iperosmolare (più tipica di MD2)
Glicemia sui 1000mg/dl.
La carenza di insulina in MD2 non è così accentuata come nel tipo MD1 ergo non si ha formazione dei corpi chetonici e gli acidi grassi possono essere completamente ossidati e manca tutta la parte inerente all'acidosi.
L'iperglicemia è enorme e porta sempre a diuresi osmotica, iponatriemia, disidratazione e coma.

Differenze tra acidosi metabolica e coma iperosmolare
-Insorgenza: spontanea nel primo caso e nel secondo è un processo graduale --> una settimana con prolungata disidratazione.
-Glicemie diverse.
-Nella seconda sono assenti corpi chetonici
-Nella prima i valori di pH sono bassi mentre nella seconda sono normali
-K+ --> aumenta nell'acidosi e diminuisce invece nel coma in quanto escreto per via renale
-Osmolarità: Schizza alle stelle nella seconda mentre nella prima il rene tendenzialmente è ancora funzionante.
-Chetoni nelle urine: solo nell'acidosi.

# data[].attributes.body
1) Chetoacidosi diabetica
E' la più tipica manifestazione del diabete di tipo I --> il fattore scatenante è l'assoluta mancanza di insulina --> va trattata entro nel giro di poche ore --> la carenza di insulina porta a 3 fenomeni:
-Iperglicemia
-Eccessiva lipolisi --> nell'adipocita viene stimolata la lipasi ormono-sensibile (HSL) --> non soggetta a controllo inibitorio da parte dell'insulina --> gli acidi grassi tentano di essere ossidate dalle cellule dell'organismo --> l'eccesso porta ad accumulo di acetil CoA --> (l'ossalacetato è impiegato nella gluconeogenesi quindi non disponibile --> no ciclo di krebs) --> viene condensato con altri acetil CoA --> formazione di corpi chetonici.
-Accumulo di corpi chetonici: amplificata da altri stimoli come traumi, infezioni o digiuno prolungato.

Per via della mancanza di insulina si ha la produzione di tutti gli ormoni antagonisti dell'insulina: cortisolo, catecolammine, glucagone e GH -->
-Diminuzione dell'utilizzo del glucosio --> si accumula in circolo
-Aumento della lipolisi --> si associa alla presenza di acidi grassi liberi che nel fegato vengono usati per produrre corpi chetonici e glucosio in minima parte.
Se con uno stick si rileva la presenza di corpi chetonici nelle urine --> il paziente va trattato con insulina esogena.
I corpi chetonici tendono ad abbasare il pH perchè tendono a stimolare la conversione del piruvato a lattato (essendo Krebs bloccato) --> il lattato è acido --> acidosi metabolica indipendente dal sistemza respiratorio --> il gap anionico aumentato perchè non è misurabile.

Squilibri elettrolitici:
Il glutocosio si accumula in circolo --> acqua fuoriesce dalle cellule e diluisce il Na+ presente in circolo --> iponatriemia --> inoltre è per l'accumulo di corpi chetonici --> questi vengono captati dalle cellule e scambiarli col potassio --> iperkalemia.

Disidratazione:
Diuresi osmotica: il glucosio supera la quota di clearance --> le cellule tubulari non riuscendo ad assorbirlo permettono il suo accumulo nei tubuli --> richiama acqua --> porta a disidratazione e ipovolemia --> la ridotta volemia riduce il flusso ematico al SNC --> altera lo stato mentale.

Quindi la chetoacidosi diabetica è causata:
-Non aderenza alla terapia (insulina)
-Infezioni --> aumentano i corpi chetonici che sono comunque degli acidi
-Nuova diagnosi --> esordio diabete di tipo I.

# data[].attributes.body
Aterosclerosi
Dovuto alla sindrome metabolica.
Il rischio di aterosclerosi solo con diabete è pari a 1 --> se si aggiungono condizioni come ipertensione, iperglicemia, alte LDL e basse HDL --> il rischio aumenta anche di 10 volte.
Il substrato comune è l'obesità viscerale --> uno dei predittori clinici di rischio cardiovascolare è l'indice vita-fianchi WHR (Waist to hip ratio) --> rapporto tra misura della vita (obesità viscerale) e misura dei fianchi (indice di obesità sottocutanea) --> se l'indice è = 1 --> rischio cardiovascolare.
Sono considerati come valori diagnostici di obesità viscerale una circonferenza di vita uguale o maggiore a 94 nell'uomo e a 80 nella donna.

Arterosclerosi subclinica
Esame della carotide --> avendo una biforcazione è possibile avere un flusso turbolento --> normalmente le cellule endoteliali in condizioni fisiologiche, nel giro di 24h tende ad allinearsi parallelamente al flusso che la bagna --> quando c'è flusso laminare --> la cellula produce eNOS --> forma NO --> diffonde alle cellule vicine inducendo rilassamento della muscolatura liscia --> tramite l'aumento di cGMP --> il calibro viene adeguato alle richieste di O2 di un determinato tessuto --> se il meccanismo è alterato il rischio di avere danni ischemici sarebbe più elevato.

Formazione della placca aterosclerotica:
LPL sono quelle che rimangono più tempo in circolo e possono andare incontro a ossidazione se il fegato non effettua il giusto turnover (ai fini della placca si devono reclutare monociti in una zona ricca di apoproteine della classe B --> chilomicroni B48 e LDL con B100) --> diventano neoantigeni --> attraenti per monociti che differenziano in macrofagi --> cellule schiumose --> induce proliferazione delle cellule muscolari lisce sottostanti che formano un cappello fibroso sulla placca in formazione.
E' possibile vedere le strie lipidiche (accumuli di grasso sotto le cellule endoteliali delle grosse arterie formati da macrofagi carichi di grasso ed infiltrati nel sottoendotelio) --> in questi accumuli di grasso ancora non si è innescata l'azione macrofagica --> esse sono già presenti nei soggetti di età giovane (per un fattore alimentare) --> l'aterosclerosi è un processo inevitabile che inizia dalla nascita.

Insulino-resistenza e aterosclerosi:
Fase precoce (nella prima dase dell'insulino resistenza):
L'aumento degli acidi grassi liberi porta a mancato rilasciamento del vaso che danneggia la funzione endoteliale --> inoltre l'insulino-resistenza porta alla mancata attivazione di akt e di eNOS --> disfunzione endoteliale.
La cellula muscolare non si danneggia con l'iperglicemia ma può essere insulino-resistente --> ma resistente solo all'azione metabolica (quindi attivazione di PI3/akt) e non dalla via della proteina chinasi attivata da mitogeni Ras/MAPK --> proliferazione cellulare --> accelera la formazione della placca.
Fase tardiva: Diabete conclamato e placca formata -->
C'è l'attivazione della risposta alle proteine mal ripiegate che danneggiano la loro capacità di clearance e impediscono processi di efferocitosi attraverso cui le altre cellule dell'immunità innata dovrebbero smaltire i macrofagi schiumosi.
I macrofagi M1 soprattutto rimanendo nella placca producono citochine tipiche e tendeono ad andare in apoptosi mediata dallo stress del reticolo.

Nel core necrotico è importante il ruolo della cellula muscolare liscia che mentre in fase iniziale è indotta a proliferare ora soccombe sia per stress ossidativo che per mancanza di insulina (la cellula beta perde la sua funzione nelle fasi avanzate del diabete II) --> quindi la cellula muscolare che forma il tetto della placca andando verso la morte predisponde il soggetto diabetico a ulcerazioni che innescano la coagulazione --> formazione di trombi che possono rimanere sia in loco che staccarsi e occludere i vasi (accelerando il quadro mediato da NFKB).
Il macrofago esprime TLR4 --> attivabile dai RAGE ma viene danneggiato anche dall'iperglicemia --> contribuisce all'infiammazione con produzione di ROS.

Il NADH viene consumato:
-Via dei polioli
-Aldoso reduttasi
-Attivazione di NOX (NADPH ossidasi) --> si prendono due elettroni da NADPH e si cedono all'ossigeno per la formazione di radicale superossido.
Questa via viene attivata anche nelle cellule endoteliali --> produzione di ROS e quindi aumento dei livelli di LDL ossidate --> maggiore rischio di arterosclerosi.
Nei diabetici si assiste ad una minore quota di colesterolo e LDL rispetto al normale (70mg/dl) --> in modo da ridurre il substrato della placca aterosclerotica (LDL).

Arterosclerosi e diabete --> la parete vascolare:
La parete endoteliale è formata da sistemi anticoagulanti --> nel diabete:
Le piastrine sono sotto attacco degli AGE e dall'iperglicemia  --> questi danneggiano le lipoproteine che permettono l'aggregazione --> la piastrina diabetica ha un alto contenuto di cAMP (che normalmente dovrebbe essere degradato), alta quantità di calcio e trombossani --> la piastrina può attivarsi da un momento all'altro --> la proteina C accoppiata alla S --> sono glicosilate --> questo influisce sull'azione anticoagulante --> contribuisce alla formazione delle placche.
Quindi cappello fibroso della placca a rischio ulcerazione + sistema coagulazione/anticoagulazione sviluppato a favore della coagulazione --> aumento del rischio cardiovascolare.

eNOS:
Funziona sotto forma di dimero consumando NADH e tetraidrobiopterina --> promuove la trasformazione di arginina in citrullina --> formazione e rilascio di NO -->nel diabete può mancare tetraidrobiopterina o la L-arginina --> eNOS non riesce a dimerizzare e si trasforma nella NADPH ossidasi --> utilizza NADPH e ossigeno --> per produrre radicale superossido --> il processo si chiama disaccoppiamento della eNOS --> in condizioni di iperglicemia c'è un iniziale aumento di eNOS.

Diabete e scompenso cardiaco
Patologie su base ischemica -->
-Occlusione delle coronarie
-Occlusione dei rami terminali della carotide --> ictus ischemico
-Occlusione dei circoli periferici degli arti inferiori --> arteropatia periferica o arteropatia obliterante degli arti inferiori.
Diabete --> attivazione del SRAA --> ipertensione --> cuore ha maggior postcarico --> parete del ventricolo va incontro a ipertrofia concentrica --> il volume della cavità si riduce --> scompenso diastolico per minor volume che può contenere --> lo scompenso può diventare sistolico quando incide sul riempiemento delle coronarie in diastole --> se l'apporto di O2 non è più sufficiente --> cuore non può contrarsi.
I cardiomiociti che subiscono insulino resistenza --> non esprimono GLUT4 --> non assorbe glucosio (inoltre per via dello stress ossidativo GAPDH gliceraldeide3P viene danneggiata)--> cuore diventa più avido di acidi grassi esprimendo maggiori quantità di CD36 --> trasportatore di acidi grassi (questi però la maggior parte sono quelli rilasciati dalla lipogenesi degli adipociti quindi saturi a catena lunga) --> questi vengono ossidati ( richiede più ossigeno rispetto alla fosforilazione ossidativa ed essendo le coronarie occluse  da aterosclerosi può dare conseguenze fatali ) e in parte convertiti nel citoplasma perchè sono troppi quelli che si accumulano --> formazione di Tg o Diacilgliceroli --> attivano la PKC --> istaura lipotossicità e apoptosi dei miocardiociti.
Quindi è un circolo che si autoalimenta --> sistema simpatico --> produzione di catecolammine --> recettori beta-adrenergici con azione cronotropa e inotropa positiva --> mediano la glicogenolisi e la gluconeogenesi a livello epatico e la lipolisi adipocitaria --> azione iperglicemizzante.
Sistema simpatico --> aumenta glicemia e insulino resistenza --> questi inducono:
• Ipertensione
• Disturbi metabolici
• Disturbi della funzione cellulare, in particolare mitocondriale
• Alterazioni strutturali date dalla deposizione dagli AGE a livello cardiaco
• Neuropatia autonomica a livello cardiaco che porta la mancanza del meccanismo nervoso di regolazione della frequenza cardiaca
• Sistena Renina-Angiotensina-Aldosterone
• Malattia cardiovascolare su base aterosclerotica

# data[].attributes.body
Insieme alla retinopatia costituisce uno dei fattori più invalidanti.
Esordisce con perdita di sensibilità, formicolii o dolore --> ci si accorge di neuropatia di solito alla condizione di piede diabetico --> perdita di sensibilità dlel'arto inferiore e deficit vascolari (ulcerazioni, infezioni per mancato ricircolo, deformazioni per mancanza di meccanismi propriocettivi che consentono la contrazione dei muscoli per il mantenimento della postura corretta, alterazione dei nervi delle dita che assumono morfologia ad artiglio).

Meccanismi patogenetici:
-Insulina --> neuroni --> sintesi di fattori neurotrofici --> se c'è insulino-resistenza --> neurone maggiormente soggetto a degenerazione.
-I neuroni per formare le guaine mieliniche lasciano libero accesso ai lipidi --> ma con diabete --> aumenta la lipolisi del tessuto adiposo --> eccesso di lipidi --> neuroni non riescono a smaltirli.
-Glicosilazione dei canali di membrana --> degenerazione della trasmissione del segnale --> i canali danneggiati sono:
TRPA1 --> media impulsi legati ad agenti irritanti
Nav1.8 --> nocicettori
Portano a guadagno di funzione --> dolore neuropatico.
-Danno iperglicemico alle cellule di Schwann --> perdita del supporto citoscheletrico, fattori neutrofici e di ribosomi agli assoni che permettono la sintesi proteica nelle estremità assonali.

Neuropatia autonomica è più insidiosa della sensoriale perchè richiede maggiore attenzione da parte del medico a riconoscere la sintomatologia --> porta a:
-Non percepire il dolore toracico --> infarto silente (appunto perchè non ce ne accorgiamo)
-Diarrea
-Disfunzione erettile
-Sudorazione gustativa o lacrime di coccodrilo (mancato controllo nervoso a carico della funzione lacrimale e salivare).

La neuropatia si ritiene all'interno delle complicanze microvascolari del diabete --> poichè molte alterazioni a carico dei neuroni sono veicolate da problematiche dei vasa nervorum.
Le cellule che soffrono per iperglicemia sono: Schwann, astrociti del ganglio della redice dorsale al confine tra SNC e periferico.

Problematiche correlate alla neuropatia:
-Impossibilità di riconoscere dolore, termo, tatto e vibrazione (ritiro patente).

# data[].attributes.body
Si sviluppa nel 40% dei pazienti diabetici I e II --> si può definire anche come una glomerulonefrite secondaria al diabete --> si caratterizza per 3 manifestazioni:
1) Ipertensione --> dovuta a protratta attivazione del SRAA
2) proteinuria
3) Insufficienza renale

Meccanismi patogenetici --> sono quelli associati a iperglicemia:
• fattori emodinamici: attivazione dei SRAA;
• fattori intracellulari: produzione di TGFβ che promuove la deposizione di matrice all’interno del glomerulo, produzione di endoteline che agiscono come vasocostrittrici dei capillari glomerulari;
• fattori metabolici: produzione di ROS, AGE che portano a glicosilazione le proteine che formano la membrana basale glomerulare;
• fattori pro-infiammatori;
• fattori pro-fibrotici.

Alterazioni visibili a livello macroscopico:
- ipertrofia del glomerulo (ispessimento della membrana basale), in fase iniziale è di fatto un meccanismo di compenso che porta però poi a ridotta filtrazione;
- perdita dei pedicelli podocitari e del diaframma di filtrazione;
- espansione del mesangio;
- neovascolarizzazione inefficace;
- fibrosi e infiammazione dei tubuli e dell’interstizio (la nefropatia coinvolge infatti sia i glomeruli che i tubuli);
- glomerulosclerosi nodulare diffusa (in fase tardiva, rappresenta la condizione in cui si riversano gli altri elementi);
- fibrosi renale (in fase tardiva).

Lo studio di correlazione tra diabete e nefropatia si è fatta sui diabetici di tipo I perchè i tipo II presentano altre complicanze che ne mascherano il nesso.
Si possono osservare 5 fasi progressive:
1) Iperfiltrazione: il TGFbeta e l'asse GH-IGF1 --> particolarmente attivi nel diabete portano ad un certo grado di iperotrofia renale a livello di tutte le componenti --> all'inizio però non c'è aumento della perfusione questo induce --> aumento della perfusione dovuto all'attivazione del SRAA che promuove iperfiltrazione (questo è dovuto al fatto che tra il glomerulo e la macula densa ci sia tessuto fibrotico che rende sordo il glomerulo rispesso alla camula densa e comincia a comportarsi come se fosse sempre rilevata una bassa quantità di sodio dal NKCC --> produce ingenti quantità di renina) --> aumento della VFG e la pressione arterioa non ha ancora significative modificazioni.

2) silente: la VFG è normale (90-125ml/min) e non c'è albuminuria --> in questa fase non essendoci evidenze cliniche si cerca di individuare la presenza di eventuali fattori in circolo per cominciare un monitoraggio della funzione renale.

3) Nefropatia incipiente: membrana glomerulare (filtrazione) inizia ad essere danneggiata perchè le cellule cme i podociti sono sensibili all'iperglicemia--> passaggio di albumina (30-300mg/urina24h) perchè viene meno il filtro elettrico che impediva il passaggio di albumina (carica negativamente come i residui sulla membrana di filtrazione --> repulsione) --> inizialmente viene riassorbita dalle cellule del tubulo contorto prossimale --> anche queste verranno danneggiate --> si limita il riassorbimento e l'albumina va a comporre le urine.

4) Nefropatia conclamata: macroalbuminuria (300mg/urine24h) --> i glomeruli danneggiati cominciano ad indurirsi --> glomerulosclerosi --> passa meno acqua --> il filtrato glomerulare inizia a scendere (per glomerulosclerosi).

5) Terminale (ESRD, End Stage Renal Disease):  insufficienza renale cronicizzata --> paziente candidato al trapianto di rene.

NB: nelle fasi iniziali le cellule tubulari sono ben disposte a riassorbire albumina e sodio --> solo che man mano cala il gradiente del sodio che si viene a trovare in grandi quantità nella macula densa --> attivazione di SRAA.
Inoltre i problemi di vascolarizzazione a livello tubulare portano ad ipossia --> deficit funzionale --> diminuisce il riassorbimento.
Gli AGE --> reclutamento di molecole infiammatorie mediato da CCL2 --> aggravano il quadro generico.
A livello delle cellule endoteliali, in condizioni di iperglicemia, sono promosse modificazioni epigenetiche che conservano il ricordo dell’insulto glicemico.

# data[].attributes.body
Cecità acquisita in età adulta: retinopatia diabetica e maculopatia acquisita legata all'età e all'esposizione ai raggi solari --> queste condividono alcuni elementi patogenetici ma nella seconda non vi è l'iperglicemia.

E' una serie di alterazioni progressive e ingravescenti del microcircolo della retina (vascolarizzazione aberrante) --> macula (dentro è presente la fovea e dentro la fovea la foveola che è un punto centrale avascolare) --> zona povera di vasi in condizioni fisiologiche --> nel caso di retinopatia viene invasa da neovasi e da spot bianchi e rossi  che corrispondono a essudati proteici e microemorragie (stravaso di componenti da questi neovasi --> componenti che si accumulano sotto la retina).
La cecità essendo progressiva (dai campi laterali man mano si arriva alla foveola) si avverte solo quando arriva a livello della foveola.
Anche la cornea e il nervo ottico possono danneggiarsi e queste sono strutture che hanno deficit di riparazione del danno.
Il diabete accentua anche la cataratta --> aumento del tasso di opacizzazione del cristallino.
L'ipertensione e la dislipidemia contribuiscono a cronicizzare e far precipitare la retinopatia.

Fisiopatologia della retinopatia:
Iperglicemia --> danneggia i vasi (sia cellule endoteliali che periciti) --> degenerazione del capillare --> richiamo di leucociti che in presenza di infiammazione accelerano il danno:
-Microaneurismi
-Stravasi di emazie
-Edema maculare --> fuoriuscite di proteine nell'ambiente esterno porta alla formazione di un essudato proteico per richiamo d'acqua.
Iperlicemia --> stimola la sintesi di membrana basale mediante l'azione del TGFbeta --> ispessimento della membrana basale con conseguente alterazione del flusso ematico per occlusione del vaso.

A livello clinico:
-Retinopatia non proliferante (maculopatia diabetica) --> capillari non hanno apporto di O2 --> VEGF --> formazione di neovasi che intaccano fovea e foveola --> insorge nella retinopatia proliferante.
-Retinopatia proliferante.

Perdita irreversibile della vista:
-Distruzione dei vasi --> formazione di circuito cicatriziale che si attacca da un lato alla retina e dall'altro all'umor vitreo, essendo retrattile tende a staccare la retina dalla membrana basale.
-Accumulo di emorragie
-Neovascolarizzazione --> può raggiungere iride e camera anteriore --> può occludere i canali che drenano umor acqueo portando al glaucoma.

Terapia:
-Controllo glicemico
-Anticorpi anti-VEGF direttamente nell'occhio
(Hb-glicata tra 6 e 12% tende a sviluppare retinopatia 20 volte superiore rispetto a chi ha valori inferiori)

# data[].attributes.body
Iperafflusso di substrati (derivanti dal glucosio) --> sbilanciamento verso il complesso I --> alla catena respiratoria arriva una grande quantità di equivalenti riducenti che stimolano fortemente il complesso I a pompare protoni sminuendo il gradiente per i complessi III e IV che non riescono a pompare protoni --> se il flusso di elettroni si blocca --> coenzima Q10 ridotto si accumula --> non riesce ad essere riossidato --> il Q10 parzialmente ridotto determina la formazione di radicale superossido --> questo danneggia il DNA sia mitocondriale che nucleare --> attivazione di meccanismi del riparo del DNA --> PARP (enzima che ripara il DNA) --> la sua azione consuma NADPH che serve per difendersi allo stress ossidativo (la glutatione reduttasi riduce il NADP --> NADPH) --> quindi si ha:
-Minor difese contro lo stress ossidativo
-PARP inibisce anche GAPTH --> inibisce il flusso di substrati attraverso la glicolisi --> i substrati vengono inidirizzati nelle vie alternative prima menzionate --> formazione di AGE, N-acetilglucosammina.
-Il blocco della glicolisi --> attiva DAG --> attivazione della PKC.

# data[].attributes.body
Via del complemento --> via lecitinica --> alcune proteine del diabete vengono glicosilate in maniera aberrante e riconosciute da MBL (lectina legante il mannosio) --> attivazione della via --> formazione della C3 convertasi --> innesco della via comune e formazione del complesso di attacco alla membrana --> le cellule esposte ad iperglicemia diventano più riconoscibili dal complemento --> formazione del complesso di attacco --> attivazione di NFKB (attivato anche dalle vie coinvolgono PKC).

# data[].attributes.body
Prime fasi del diabete di tipo II --> iperinsulinemia --> overstimolazione dell'asse GH-IGF1 --> insieme a TGFbeta --> stimolano la produzione di ECM attorno ai vasi e a livello renale --> stimolazione delle cellule mesangiali a produrre collagene e fibronectina.

altri fattori:
-Osteoprotegerina (famiglia TNF)--> media deposizione di matrice (tessuto cicatriziale) --> ridotta comunicazione fra le cellule e ad un ridotto apporto di nutrienti.

L'attivazione della PKC porta ad azioni deleterie:
- aumento della sintesi di TGFβ;
- aumento della sintesi di VEFG; la cellula endoteliale può essere stimolata a proliferare in maniera patologica (è quello che accade a livello retinico);
- ridotta attività dell’ossido-nitrico-sintasi-endoteliale (eNOS) ed aumento dell’endotelina 1: essendo NO un vasodilatatore ed endotelina 1 un vasocostrittore, a seguito di queste disregolazioni il vaso tende a collassare, vasocostringersi;
- aumento della sintesi del PAI1 (inibitore degli attivatori del plasminogeno), questo è il principale inibitore della fibrinolisi; i suoi elevati livelli sono associati ad aumentato rischio cardiovascolare; infatti, in assenza di fibrinolisi adeguata il trombo rimane in sede;
- stimolazione NFKB;
- aumento dell’attività NADPH ossidasi, enzimi che consumano NADPH per produrre radicale superossido.

# data[].attributes.body
Iperglicemia --> attivazione sostenuta del sistema RAA --> inattivazione di p53 (viene attivata per fosforilazione e inattivata patologicamente per glicosilazione) --> aumentata sintesi dell'angiotensinogeno --> angiotensina II --> tutte le cellule presentano AT1 e AT2 (solo AT1 ha effetti patologici nel diabete quindi viene riportata l'azione di AT1)
-Vasocostrizione
-Effetti pro-infiammatori
-Effetti pro-fibrotici
-Stimolazione della proliferazione --> fondamentale nella progressione della retinopatia diabetica.
Quindi i diabetici --> sono quasi sempre ipertesi.

# data[].attributes.headline
Complicanze acute e croniche del diabete

# data[].attributes.subject
Complicanze acute e croniche del diabete

# data[].attributes.body
Complicanze di tipo microvascolare --> nascono principalmente dall'endotelio capillare:
-Retinopatia
-Nefropatia
-Neuropatia periferica

Complicanze di tipo macrovascolare --> coincidono con l'aterosclerosi:
-Cardiomiopatia ischemica
-Scompenso cardiaco cronico
-Malattie cerebro-vascolari (ictus)
-Arteriopatia periferica (arteriopatia obliterante del circolo degli arti inferiori)

Patogenesi delle complicanze:
Iperglicemia --> Hb-glicata --> maggiore rischio di retinopatia ma in generale di complicanze man mano che l'iperglicemia segue un andamento esponenziale rispetto ai livelli di Hb glicata (glicemia).

Il danno è causato prevalentemente da iperglicemia intracellulare:
-Cellula muscolare liscia --> dopo 5,5mM di glucosio impedisce l'ingresso di altro glucosio --> difensiva.

-Cellula endoteliale --> non riesce ad impedire l'ingresso di glucosio --> si rigonfia --> perde l'organizzazione spaziale delle cellule nei capillari --> stravaso del contenuto tra cui le proteine --> la cellula può andare:
a) Necrosi: le cellule endoteliali di un vaso quindi collassano --> il capillare si riempie di detriti --> occlusione --> risposta all'ipossia --> proliferazione di nuove cellule endoteliali.
b) Proliferazione: l'ipossia fa proliferare le cellule danneggiate --> la proliferazione fa occludere il vaso --> alimentando nuovamente l'ipossia.

-Cellula mesangiale: se esposta ad iperglicemia --> produce proteine tipiche della matrice extracellulare --> collagene tipo I, IV, fibronectina --> fenomeno che innesca la retinopatia diabetica.

Memoria dell'insulto iperglicemico:
Se la glicemia in un periodo di tempo rimane più elevata rispetto al normale (terapia meno aggressiva)  --> hanno maggiore probabilità di avere complicanze --> l'organismo ha memoria ha memoria dell'insulto glicemico del passato --> le cellule endoteliali sono tra quelle che si "ricordano dell'insulto" --> il ricordo viene innestato:
-Epigenetico --> metilazione/de
-Promozione di modificazioni non enzimatiche delle proteine --> proteine che stabilizzano la cromatina che venendo glicosilate perdono di funzione  e così avviene in modo più grave anche sul DNA.
-Cellula sovraccaricata da nutrienti --> produzione di ROS --> danno ai mitocondri e al suo DNA --> innesca meccanismi a cascata di disfunzione endoteliale.
Le cellule prive di mitocondri non davano "memoria" e queste cellule danneggiate possono andare incontro a senescenza che diventa irreversibile se entra in gioco p53.

Fattori metabolici che portano a complicanze microvascolari:
In condizioni fisiologiche --> Hb-glicata = 5,5% del totale.
Glucosio entra nella cellula --> glicolisi --> accumulo di piruvato --> vie collaterali:
1) Lattico deidrogenasi (non è più sufficiente a proseguire la glicolisi essendo che converte il lattato in piruvato --> indirizzano all'esterno il lattato in modo che l'enzima possa continuare ad agire)
2) Gliceraldeide3P deidrogenasi --> suscettibile alla senescenza --> le cellule senescenti hanno una down-regolation di questo enzima (viene anche inibito in presenza di danno al DNA).
Quindi se presente danno al DNA --> glusso di glucosio attraverso la glicolisi viene parzialmente inibito --> viene indirizzato in una delle vie patologiche:
-Via dei polioli --> conversione da glucosio a fruttosio.
-Via delle esosamine --> conversione del fruttosio6P in N-acetil-glucosammina --> aderisce alle proteine --> modificazioni post-traduzionali.
-Via del diacil-glicerolo --> dal glucosio porta alla sintesi di diacilglicerolo --> PKC --> deleteria nel diabete.
-Via degli AGE --> formazione di metil-gliossale --> aldeide altamente reattivo che tende ad interagire con tutti i target che incontra (proteine, acidi nucleici e lipidi) --> producendo AGE --> si legano a recettori dell'immunità innata (TLR4) ma anche  recettore specifico RAGE della famiglia delle immunoglobulina (come struttura è una catena pesante dell'Ig) espresso in tutte le cellule e che lega però preferenzialmente HMGB1 (proteina che stabilizza la cromatina) --> questa proteina nel diabete si trova nel citoplasma e poi rilasciata all'esterono per:
a) Danno alla cromatina --> rilascio delle proteine.
b) Il diabete induce una sua up-regolation
Il legame TLR4-HMGB1 --> NFKB (tramite inibizione di IKB)--> trascrizione di citochine pro-infiammatorie.

# data[].attributes.body
1) Sistema adiposo -> Aumentata lipolisi;
2) Fegato -> Aumentata lipogenesi;
3) Pancreas -> Disfunzione β-cellulare;
4) Rene -> Aumentato riassorbimento di glucosio (fino a che non si satura la capacità del trasportatore);
5) Muscolo -> Mancata captazione di glucosio (nel muscolo di conseguenza si concentrano i lipidi);
6) Cervello -> Presenza di una resistenza, nel SNC, verso quegli ormoni anoressizzanti, come la leptina e le incretine (ormoni prodotti a livello gastrointestinale --> GLP-1 prodotto dalle cellule L dell'ileo e GIP prodotto dalle cellule K del duodeno) , che oltre a stimolare la produzione pancreatica di insulina mediano la risposta di sazietà;
7) Infiammazione -> non solo nei singoli organi, ma anche a livello del circolo, dove si manifesta come pacchetti di molecole pro-infiammatorie che mettono in comunicazione gli organi;
8) Vasi -> resistenza vascolare all’insulina: l’iperglicemia media la disfunzione endoteliale.

# data[].attributes.body
Nasce nell'adipocita -->
-Fisiologico -> accumula grasso e lo rilascia in circolo tramite lipolisi (fa tanta lipogenesi quanta fa lipolisi) insieme ad adiponectina e minime quantità di citochine pro-infiammatorie.
-Obesità --> accumulo di grasso (per ingestione di nutrimenti non accompagnato da smaltimento con esercizio fisico) --> questo permette a gli adipociti di effettuare uno switch fenotipico e produrre fattori che prima non produceva:
-Diminuiscono i livelli di adiponectina (ha effetti benefici in circolo)
-Aumenta i livelli di TNF alpha, IL-6 e PAI1
-Aumenta il rilascio da parte dell'adipocita di acidi grassi.
Questo è un fenotipo tipico degli omenti.
Questo fenotipo fa molta lipolisi --> acidi grassi in circolo --> componenti simili a LPS (attivazione dell'immunità innata)--> l'acido grasso lega:
-Lega TLR4 --> attiva una risposta immune nella cellula (TLR4 è ubiquitiario)
-entra nella cellula tramite FATP1, FATP3 --> al suo interno vengono metabolizzati (nel mitocondrio il trasporto non è agevole per via del sistema della carnitina-palmitoil-transferasi e molte volte questo meccanismo può essere bloccato) e permette anche l'attivazione della PKC --> fosforila il recettore dell'insulina sui residui di serina rendendolo più sordo all'insulina.
Nella cellula il glucosio viene convertito a glucosio6P --> quindi non può uscire --> questo richiama acqua e la cellula per non scoppiare --> o smaltisce il glucosio o forma il glicogeno con la glicogenosintesi --> questa però è inibita dalla mancanza di insulina --> quindi il glucosio per smaltirlo viene ossidato --> la catena respiratoria dopo un pò produce ROS --> attivano la PKC --> insulino-resistenza --> attivazione della risposta da proteine mal ripiegate --> stress del reticolo endoplasmatico --> senescenza, blocco differenziativo, blocco dei segnali dell'insulina.
I macrofagi infiltrati nel tessuto adiposo in presenza di adipociti di grandi dimensioni e che producono citochine infiammatorie --> si differenziano in senso M1 --> producono citochine pro-infiammatorie.
Quindi eccesso di nutrienti --> insulino resistenza --> dislipidemia.

Acidi grassi in circolo --> fegato --> accumula come Tg (fegato diventa steatosico) oppure li manda tramite VLDL --> VLDL tramite CEPP (enzima che trasferisce colesterolo esterificato, indotto specialmente nelle condizioni di insulino-resistenza) --> aumenta la tendenza a cedere sia alle LDL che alle HDL tg in cambio di colesterolo esterificato -->
-Le HDL con tg vengono indirizzate verso la degradazione
-Le LDL con tg --> diventano target definiti per le cellule (tra cui le cellule endoteliali che esprimono la LPL) --> formazione di small dense LDL con esclusivamente colesterolo (hanno densità simile alle HDL ma hanno recettori ApoB100 come le LDL) --> sono ad alto potenziale aterogeno --> i macrofagi li bersagliano per la formazione della placca aterosclerotica --> quindi un diabeta ha bassi livelli di HDL e alti livelli di LDL con elevata trigliceridemia (il fegato rilascia acidi grassi in eccesso).

AMPK --> sensore intracellulare dello stato energetico --> in una cellula iperglicemica che non ha carenze la sua produzione è scarsa --> la stimolazione in un soggetto diabetico induce:
-Inibizione di mTOR
-Ossidazione dei lipidi con minor rilascio di questi in circolo.
-Attiva PGC1alpha fattore che porta alla biogenesi mitocondriale --> più mitocondri nella cellula e più funzionale l'ossidazione del glucosio.
-Esercizio mimetico --> stimola la condizione che si ha nell'esercizio fisico in cui i nutrienti vengono utilizzati per produrre energia e non per costruire riserve
-Inibisce FOXO1 e stimola GSK3beta --> questo conduce ad un aumento dell' l'uptake di glucosio, ad una ridotta glicogenolisi e ridotta gluconeogenesi --> quindi aumento della sensibilità all'insulina.
-Allevia l'inibizione di Cpd1(A) (sistema che porta gli acidi grassi nel mitocondrio) e di malonil-CoA --> questi due permettono una migliore betaossidazione degli acidi grassi impedendo che vadano in circolo.
(nelle cellule iperglicemiche --> producono tanto citrato --> citosol --> impiegato per fare acidi grassi --> inibisce l'entrata di acidi grassi nel mitocondrio per fare beta-ossidazione --> AMPK contrasta questo meccanismo)
I farmaci per il diabete stimolano AMPK

# data[].attributes.body
Tumore delle cellule cromoaffini della midollare dle surrene --> 8:1 mln --> possono essere benigni o maligni  --> il problema non stà nell'invasività ma nel rilascio massivo di catecolamine --> fibrillazione ventricolare --> morte.
Sono facilmente asportabili e quindi rimovibili.
Il 50% è familiare.

Manifestazioni cliniche:
-Ipertensione
-Parossismi
-episodi sintomatici limitati nel tempo associati ad una crisi adrenergica per attivazione dell'ortosimpatico:
- sensazione di morte imminente e ansia
- dolore toracico e palpitazioni
- dispnea
- cefalea e pallore
- ipertensione
- nausea e vomito
- tremore e sensazione di freddo alle estremità
- iperglicemia

2 cluster che spiegano l'insorgenza del feocromocitoma:
-Cluster 1: geni che codificano per proteine coinvolte nella risposta all'ipossia:
Sindrome di Von Hipper Lindau: manca VHL per mutazione con perdita di funzione --> HIF1alpha non viene più degradato --> trasformazione neoplastica perchè viene tradotto VEGF a manetta e aumenta la vascolarizzazione della midollare con conseguente rilascio di catecolamine.

Mutazioni ad enzimi del ciclo di Krebs: succinato deidrogenasi e fumarato idratasi --> fanno credere alla cellula di essere in ipossia per via del blocco del ciclo --> l'accumulo di alphachetoglutarato porta ad inattivazione di idrossiprolina che non idrossila più HIF1alpha e questo migra nel nucleo e trascrive geni che favoriscono anche la metilazione a livello del DNA --> espressione di geni target (VERGF)

-Cluster 2: geni che attivano il signalling delle chinasi:
MEN2: mutazione di Ret --> disappaiamento delle cisteine --> saranno dispari  e questo favorisce la dimerizzazione costitutiva --> attivazione costitutiva di RAS e PI3K/akt.

Neurofibromatosi di tipo 1: autosomica dominante --> mutazione di NF1 --> regolatore negativo di RAS --> sarcomi, neurofibromi cutanei, feocromocitomi e a strocitomi insieme a tumori delle guaine mieliniche --> il feocromocitoma dovuto a questa mutazione è benigno, monolaterale e secernente adrenalina.

NB: Ricordiamo qualcosa sulla MEN2A: tutte le MEN di tipo 2 presentano il carcinoma midollare della tiroide, ma solo MEN 2A e 2B presentano il feocromocitoma. In aggiunta, la MEN 2A presenta anche iperparatiroidismo, mentre la 2B presenta manifestazioni cutanee (neuromi della mucosa).

Essendo un tumore raro --> diagnosi differenziale --> cosa può simulare una crisi adrenergica:
-Ipoglicemia
-Scompenso cardiaco
-Aritmie
-Cardiopatia ischemica
-Epilessia
-Disturbi psicologici (ansia generalizzata)
-sindrome da carcinoide (tumori che secernono serotonina e danno manifestazioni cliniche che mimano la scarica adrenergica)
-Ipertiroidismo
-Sindrome menopausale

Cosa ci fa sospettare di un feocromocitoma:
-Ipertensione arteriosa resistente ai normali trattamenti in un soggetto giovane
-Ventenne iperteso (se era vecchio sicuro non penso a feocromocitoma)
-Storia familiare con diagnosi di MEN o NF
-Incidentaloma (masse scoperte ancora da accertare) surrenalici
Scarica di catecolamine --> aumento del consumo da parte del miocardio di ossigeno --> insorgenza dello scompenso cardiaco --> a volte può essere la prima manifestazione di un feocromocitoma (se l'ipertensione rimane asintomatica) --> cardiopatia dilatativa idiopatica fa indurre anche a feocromocitoma.

La diagnosi si basa sulla misurazione di catecolamine plasmatiche e urinarie (meglio urinarie), metanefrine urinarie (quindi i prodotti di degradazione) e acido vanilmandelico, che è il prodotto di degradazione della dopamina.

# data[].attributes.body
La midollare è un ganglio specializzato con cellule cromoaffini (presenti anche nell'aorta addominale) --> innervazione simpatica da fibre colinergiche pregangliari --> rilasciano catecolammine.
Formazione delle catecolammine: tirosina --> si aggiunge una prima idrossilazione sull'anello aromatico --> DOPA --> segue decarbossilazione di DOPA --> dopamina --> idrossilazione --> noradrenalina --> viene metilata sull'atomo di N da una metiltransferasi (sarà questo enzima a fare la differenza tra feocromocitomi che secernono adrenalina e quelli che secernono noradrenalina)--> adrenalina.
Si legano ai recettori adrenergici:
-Alfa 1: proteina Gq --> liberazione di calcio, legano preferenzialmente adrenalina --> media la contrazione della muscolatura liscia a livello delle arteriole.
-Alfa 2: Gi --> inibitoria, si trova nei terminali presinaptici, legano preferenzialmente noradrenalina.
-Recettori beta: sono tre famiglia (beta1,2,3) sono accoppiati a proteine Gs --> produzione di cAMP.
Beta 2 e 3--> sono accoppiati anche con proteine Gi --> mediano vasodilatazione che si verifica a livello splancnico e muscolare.
B1 --> ha effetto cronotropo positivo, legano in modo indifferente adrenalina e noradrenalina.
B2 --> preferiscono l'adrenalina.
B3 --> media la termogenesi del tessuto adiposo bruno.
(per quanto riguarda l’ipertensione, i recettori mediano azioni opposte a seconda del distretto in cui agiscono)
Le catecolammine sono immagazzinate in vescicole secretorie ad opera di una pompa (trasporto attivo) impedendo che vengano degradate --> rilascio avviene in seguito a stimolazione da parte di fibre pregangliari --> rilascio di acetilcolina --> attivazione dei recettori colinergici --> ingrasso di calcio nelle cellule cromoaffini --> esocitosi delle vescicole --> gli ormoni hanno bassa emivita (10-100sec) e possono legarsi depolmente all'albumina, alcuni si legano a recettori alfa2 presinaptici delle cellule cromoaffine --> inibizione -->feedback negativo.
Quindi per dosarle si valuta la concentrazione dei loro metaboliti nelle urine.
Le catecolammine sono metabolizzate da 2 enzimi --> MAO e COMT --> che agiscono in sinergia tra loro e in ordine intercambiabile --> degradano le catecolammine in metanefrina e normetanefrine e la dopamina in --> HVA acido omovanillico --> sono prodotti che ricerchiamo nelle urine delle 24h.
Gli ormoni una volta liberati -->
-Uptake di tipo 1 --> entrano nella cellula che le ha prodotte --> mediato dal trasportatore NET
-Uptake di tipo 2 --> entrano nelle cellule o organi bersaglio con il trasportatore della famiglia SRC.

Ipertensione arteriosa primaria/essenziale: non se ne conosce la causa -->95% dei casi.
Seconardia --> 5% dei casi --> all'interno di questo frangente rientrano le ipertensioni endocrine --> 4:

-Sindrome di Cushing (aumento del cortisolo)
-Iperaldosteronismo (incremento dei livelli di aldosterone)
-Feocromocitoma (tumore della midollare del surrene --> porta ad un'aumentata produzione di catecolamine --> effetto ipertensivo)
-Tireotossicicosi (aumento di ormoni tiroidei che provoca ipertensione)

# data[].attributes.body
-Iperaldosteronismo:
Primario: surrene che produce più aldosterone --> inibizione rilascio di renina.
Secondario: è aumentata la renina --> l'attivazione del SRAA per eziologia renale o extrarenale.
Sindrome da iperproduzione di DOC e corticosterone: renina e aldosterone basso, ma per problemi enzimatici (deficit di 11betaidrossilasi e 17alphaidrossilasi) --> si accumulano intermedi che mimano l'aldosterone.

Sono causati da:
-Adenoma di Conn (adenoma monolaterale che produce aldosterone) --> si cura con la rimozione chirurgica
-Iperplasia surrenalica bilaterale (come il precedente ma si è impossibilitati a rimuovere entrambi i reni)
-Sindromi di iperaldosteronismo familiare: mutazione per cui l'aldosterone da essere sotto il controllo della sequenza dell'angiotensina II finche sotto il controllo dell'ACTH --> vengono definiti “glucocorticoid remediable”, perché basta somministrare cortisone per sopprimere ACTH e la sintesi di aldosterone.

Manifestazioni cliniche:
Di solito si riscontrano in soggetti giovani --> 20-50 anni con:
-Ipokalemia --> aldosterone fa entrare sodio con ENAC e potassio tramite l'esocitosi di oppurtuni canali sul lato apicale
-Ipersodiemia (per ENAC --> polidpsia (sensazione di sete)
-Poliuria: perchè aumenta il filtrato aumentando la volemia e di conseguenza la pressione sanguigno e i canali riassorbono tanto sodio ma perdono comunque acqua libera.
-Nicturia
-Alcalosi metabolica --> perchè l'accumulo di sodio fa espellere potassio che dopo un pò si trova in una situazione per cui la pompa sodio/potassio non funziona più per mancanza di sodio e quindi il potassio non può essere di nuovo rimmesso nel liquido extracellulare tramite l'antiporto H+/K+ che quindi prenderà solo idrogenioni dall'esterno --> alcalinizzazione --> se siamo in ipercalemia avviene acidificazione per entrata di potassio e fuoriuscita di idrogeno.
L'insulina promuove la rimozione del potaggio dal circolo --> riduce la kalemia (usato anche farmacologicamente) e nei pazienti con diabete di tipo II questo tipo di internalizzazione del potassio viene meno --> iperkalemia.

# data[].attributes.body
-Deficit enzimatici: 21idrossilasi e 3betaidrossisteroido-deidrogenasi.
-Deficit acquisiti: verificata nel contesto del morbo di Addison.
-Ipoaldosteroinismo iporeninemico: manca la renina --> compromissione del sistema iuxtraglomerulare --> non sente il carico dei fluidi dei tubuli --> manca produzione di renina --> manca produzione di aldosterone.
-Pseudoipoaldosteronismi --> l'aldosterone è presente ma non riesce a svolgere la sua azione a valle --> mancanza di ENAC, mancanza del recettore dell'aldosterone o iperespressione NKCC

# data[].attributes.headline
3) Iperplasia surrenalica congenita (problemi enzimatici nella biosintesi degli steroidi --> autosomica recessiva)

# data[].attributes.subject
3) Iperplasia surrenalica congenita (problemi enzimatici nella biosintesi degli steroidi --> autosomica recessiva)

# data[].attributes.body
-95% dei casi --> carenza dell'enzima 21-idrossilasi sul braccio corto del cromosoma 6 (qui è presente anche HLA quindi è una zona che va incontro a continui riarrangiamenti --> danno al gene con alta probabilità).
1:10000 nati --> ipotensione, ipoglicemia (questi due possono essere da soli o associati) e ambiguità dei genitali.
La 21-idrossilasi permette la maturazione da progesterone e prognenolone in aldosterone e cortisolo --> con la mutazione --> non si ha ne cortisolo ne aldosterone e gli ormoni che si accumulano (progesterone e prognenolone) --> vengono usati per la sintesi di ormoni sessuali maschili--> ambiguità dei genitali , crescita ossea accelerata e amenorrea (negli individui XX sottoposto all'azione di ormoni invece machili che non riescono ad essere riconvertiti in estrogeni), gli uomini invece hanno fenotipo normale ma con un quantitativo maggiore di ormoni ma comunque avere ipotensione e ipoglicemia.

-Deficit di 11-beta-idrossilasi --> un pò più a valle della 21 idrossilasi --> accumulo di deossicorticosterone nella glomerulare --> attiva i recettori mineralcorticoidi --> azione sodio-ritentiva --> aumento volemia con fortissima ipertensione insieme a ipoglicemia.

-Deficit di 17alpha idrossilasi: converte progesterone e pregnenolone rispettivamente in 17-idrossi-progesterone e 17- idrossi-pregnenolone --> se inibita non si formano ne cortisolo ne ormoni sessuali --> amenorrea primaria (femmina), ipogonadismo ipergonadotropo e mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari (le gonadi non producono ormoni quindi l’ipofisi tenta di stimolarli con le gonadotropine LH e FSH).
Quindi si avrà ipoglicemia per mancanza di cortisolo --> ACTH continua ad essere immesso nella circolazione ma per mancanza dell'enzima si avrà solo produzione di aldosterone dagli intermedi in cui si blocca la via --> aldosterone e intermedi (DOC e corticosterone) --> azione ipertensiva.

# data[].attributes.body
Asportati entrambi i surreni (errore chirurgico o danno da sepsi meningococcica) --> crisi surrenalica --> mancanza di cortisolo e aldosterone (gia senza un solo rene va somministrato subito cortisolo).

-Mancanza di cortisolo:
Ipoglicemia --> non avviene più gluconeogenesi
Alterazioni di digestione e assorbimento --> deplezione di liquidi attraverso vomito e diarrea.

-Mancanza di aldosterone:
Porta a perdita di sodio e iperkalemia (ENAC non viene esposto) --> aritmie cardiache potenzialmente fatali per la deplezione di liquidi (non avviene riassorbimento di acqua isomolare) --> shock da ipoglicemia e perdita di liquidi --> coma --> soggetto muore in pochissimo tempo.

# data[].attributes.body
-Primari:

La causa agisce direttamente sul surrene --> deficit di tutti gli ormoni steroidei per lesione del parenchima surrenzale --> non lavora.

Iposurrenalismi primari

Morbo di Addison --> si sviluppa per:

Natura autoimmune: stress ambientale o infettivo o di altra natura --> parziale lisi delle cellule del parenchima del surrene --> DAMPs --> presenza all'esterno di enzimi come la 21-idrossilasi o di suoi frammenti --> attivazione del sistema immunitario poichè viene presentata dalle APC che richiamano gli altri componenti dell'immunità --> CD4, CD8 e autoanticorpi liberati dalle plasmacellule e citochine pro-infiammatorie liberate dai macrofagi --> aggressione delle cellule surrenali.
In uno stesso soggetto: tiroidite di Hashimoto, diabete mellito di tipo 1, ipoparatiroidismo, ipogonadismo e enteropatia fino a sviluppo di celiachia.

Invasione metastatica (neoplasia renale sottostante)
Infiltrazione di amiloide o depositi di ferro (emocromatosi)
Setticemia da meningococco --> emorragia intraparenchimale (sepsi da meningococco --> distruzione del parenchima del surrene --> sindrome di Waterhouse-Friderichsen)
Cause congenite --> recettore per l'ACTH (MC2R) mutato con perdita di funzione e il surrene diventa non responsivo all'ACTH (deficienza familiare di glucocorticoidi) e va incontro ad atrofia.

Altre forme congenite:
Le mutazioni possono coinvolgere i geni SF1 e DAX1 --> sono importanti nella determinazione del sesso e nello sviluppo delle gonadi e corticale del surrene --> ghiandola non si sviluppa bene --> ipoplasia surrenalica congenita.

Adrenoleucodistrofia (forma legata alla X) --> manca il trasportatore degli acidi grassi a catena lunga nei perossisomi --> accumulo di acidi grassi --> infiammazione e tossicità alle guaine mieliniche (malattia demielinizzante)
L’interessamento sincrono di cellule del surrene e della glia è l’utilizzo di grandi quantità di acidi grassi per la loro funzione.

Secondari:

il surrene non ha ACTH --> viene meno la secrezione di glucocorticoidi.
Cause:
-Terapia prolungata di corticosteroidi --> inibisce il feedback ipotalamo-ipofisi --> sopprime il rilascio di ACTH --> per mancanza troppo tempo di ACTH il surrene va in atrofia che se spinta per troppo tempo diventa irreversibile anche se si interrompe.
-Ipopituitarismi: difetto embrionale dell'ipofisi o trauma cranico.
-Necrosi ipofisaria: spesso condizione riportata nel post-parto.
-Tumori benigni --> lesioni che occupano spazio nella scatola cranica (es craniofaringiomi che comprimono l'ipofisi o il peduncolo ipofisario).
-Mutazione del gene POMC o nella sua maturazione (mancanza degli enzimi che lo convertono --> convertasi 1 o 2 da pro-ormone ad ormone) --> produzione difettiva di ACTH e di oppioidi endogeni tra cui l'alpha-MSH (colore rosso dei capelli).
-Forme transitorie (reversibili) e funzionali che si verificano nello stress prolungato e nella sepsi :
Paziente in terapia intensiva ha subito un politrauma --> risposta allo stress mediata da cortisolo importante per la sopravvivenza perchè permette l'apporto di fluidi e di glucosio e inattiva l'attivazione incontrollata del sistema immunitario --> se però ci si rimane 1/2 settimane --> la scarica di cortisolo finisce e nel frattempo andra ad inibire l'ipofisi per feedback negativo parallelamente ai farmaci --> ipofisi non funzionante --> situazione non si stabilizza --> paziente ha poche possibilità di ripresa.

Manifestazioni cliniche dell'iposurrenalismo (insufficienza surrenalica):
-Dimagrimento, anoressia (cortisolo stimola la differenzazione degli adipociti), debolezza, perdita di sali (iponatriemia, soprattutto nelle primarie), salt wasting --> deplezione di liquidi --> ipotensione (avviene per perdita di aldosterone nelle forme primarie o comunque dell'effetto sodio-ritentivo dei glucocorticoidi), iponatremia e iperkalemia, iperpigmentazione per accumulo di prodotti anomali per il clivaggio di POMC, dolori addominali --> l'iperkalemia oltre a danneggiare i muscoli scheletrici danneggia la muscolatura intestinale --> costipazione.

Differenza tra Cushing e Allison:
Nella prima vi è ritenzione di liquidi --> aumento del postcarico --> scompenso cardiaco.
Nella seconda vi è invece carenza di fluidi perchè manca la perfusione degli organi periferici.
Entrambe se trattate presto rispondono bene alla terapia.

# data[].attributes.headline
Cosa succede al feedbacl quando si somministra cortisolo esogeno (desametasone)

# data[].attributes.subject
Cosa succede al feedbacl quando si somministra cortisolo esogeno (desametasone)

# data[].attributes.body
a) In condizione fisiologica --> l'asse viene soppresso per feedback negativo (quindi come se si iniettasse cortisolo).
b) In caso della malattia di Cushing: sopprimo il CRH e sopprimo parzialmente il rilascio di ACTH --> il soggetto viene riportato in condizione di relativa normalità (l'adenoma risponde alla somministrazione esogena).
c) Tumore come il microcitoma polmonare che produce ACTH (in questo caso sia l'ipotalamo che l'ipofisi sono inibiti) --> il tumore non lo considera e continua a produrre ACTH come se non fosse successo niente.
d) Tumore benigno che produce ACTH: c'è una parziale responsività al feedback negativo e quindi al rilascio ectopico di ACTH (viene soppresso).
e) Tumore surrenalico unilaterale (adenoma o carcinoma): non è influenzato dalla somministrazione esterna. per via dell'imponente produzione di cortisolo viene attuato un feedback negativo.
f) Iperplasia macronodulare bilaterale: il rilascio di cortisolo avviene perchè queste autoproducono ACTH e non sono sensibili alla somministrazione esogena --> non è sensibile alla somministrazione esogenza di desametasone.
Quindi la somministrazione esogena funziona solo nella Cushing e nei carcinoidi polmonari con secrezione ectopia di ACTH.

# data[].attributes.body
1) Ipercortisolismi

-Sindrome di Cushing:
Paziente con obesità, irsutismo (presenza anomala nella donna di peli) e amenorrea (mancanza di mestruazioni) --> eccesso di ACTH (causato da un adenoma ipofisario secernente ACTH)--> iperplasia dei surreni.
Elenco di tutte le possibili manifestazioni cliniche:
-Ritardo della crescita --> 85% dei bambini
-Sindrome da eccesso di androgeni (si manifesta delle donne con virilizzazione, irregolarità del ciclo mestruale e infertilità)
-Osteoporosi --> per il riassorbimento osseo indotto dai glucocorticoidi
-Atrofia della pelle --> strie rubre particolarmente evidenti a livello dell'addome
-Difetti della coagulazione --> inibizione di PLA2 --> inibizione dei trombassani che sono mediatori dell'aggregazione piastrinica.
-Ipertensione  (i glucocorticoidi sovrastano l'azione dell'enzima 11beta-idrossi-steroide-deidrogenasi di tipo II)
-Faces lunaris: per alterazioni del connettivo sottocutaneo (faccia estremamente rotonda)
-Disturbi dell'umore
-Diabete di tipo II associato all'antagonismo tra glucocorticoidi e insulina.

Diagnosi di Cushing:
-Comparsa di strie addominali
-Bruising --> coparsa di porpora, petecchie ed ecchimosi associate a difetti della coagulazione che aumentano il rischio di emorragia.
-Astenia --> legata a deficit di potassio poichè il cortisolo in eccesso --> lega i recettori dei mineralcorticoidi --> ritenzione di sodio ed escrezione di potassio.

Cause della sindrome --> 2 tipologie:
-Dipendenti da ACTH (80%): adenomi all'ipofisi o carcinomi ( a piccole cellule polmonari o carcinoidi bronchiali) --> iperproduzione di ACTH.

Nel caso di adenoma all'ipofisi parliamo di morbo di Cushing --> dovuta a microadenoma (dimensioni inferiori a 1cm 80% dei casi) o macroadenoma (dimensioni >1cm 10%), nel resto del 10% --> iperplasia non neoplastica delle cellule basofile dell'ipofisi.  Nell'ipofisi --> gene USP8 --> degradazione del EGFR (stimola la crescita dell'adenoipofisi e la trascrizione di POMC con la successiva sintesi di ACTH tramite la via delle MAPK)  tramite il complesso ubiquitina-proteasoma --> se mutato con guadagno di funzione (35-62%) --> adenomi corticotropi ( di solito hanno cellule molto differenziate come le basofile e sono asportabili e rispondono a gli stimoli esterni).

Sindrome di ACTH ectopico: il gene di POMC è espresso in molti tipi cellulari ed è sottoposto ad una pesante regolazione che determina lo spegnimento dei tipi cellulari non interessati --> in cellule neoplastiche si riattiva il gene di POMC --> produzione di ACTH --> iperplasia del surrene. Questo tipo è pericoloso perchè spesso sfugge alla diagnosi e il paziente muore della neoplasia prima di sviluppare il quadro della Cushing.

-Carcinoma a piccole cellule del polmone: maligno, secerne sia ACTH che ADH a volte contemporaneamente.
-Tumori APUDomi neuroendocrini
-Carcinomi bronchiali benigni a spiccata propensione endocrina (questi sono leggermente responsivi al feedback negativo)

Forme ACTH indipendenti (20%):

Adenomi benigni del surrene unilaterali --> 10% dei casi della sindrome --> come sintomatologia si aggiunge ingombro addominale --> mutazione della subunità catalitica della PKA (due catalitiche e due regolatorie che legano cAMP e permettono l'attivazione delle catalitiche) -->essendo mutata è sempre attiva --> migra nel nucleo e promuove la trascrizione tramite CREB (che fosforila) di geni target --> come enzimi deputati alla biosintesi di steroidi.

Sindrome di McCune Albright --> mutazione della proteina GS (proteina che trasduce il MRC2 recettore associato a proteina G che attiva PKA) --> porta ad attivazione costitutiva di ACTH a livello surrenalico.

Iperplasia macronodulare bilaterale: essendo bilaterale si suppone che la mutazione interessi la linea germinale.
Il gene responsabile è ARMC5 --> per sviluppare la neoplasia sarà necessaria una seconda mutazione inattivante che si sviluppa nella linea somatica (secondo colpo) --> il gene stimola l'apoptosi --> se mutato --> iperplasia surrenale ma diminuisce la quota di steroidi secreti dalle cellule --> però essendo di più le cellule la quota di corticosteroidi prodotti rimane globalmente maggiore.
Dentro le cellule cominciano ad esprimere recettori a proteina GS che hanno numerosi ligandi ( ACTH, Angiotensina I) --> tendono ad auto attivarsi --> secrezione incontrollata di cortisolo (le cellule stesse producono ACTH e sono indifferenti al controllo di CRH).

Iperplasia micronodulare bilaterale:
Si sviluppa sempre con il doppio colpo --> è interessata la subunità regolatoria della PKA --> questa manca e l'attività della subunità catalitica della PKA aumenta --> essendo coinvolta in tanti processi --> si ottengono una serie di patologie chiamate nel complesso --> complesso di Carney

NB: la differenza tra adenoma e carcinoma è che le prime hanno cellule differenziate come quelle di partenza mentre le seconde sono dedifferenziate.

# data[].attributes.body
Recettore (NR3C2, lega con la stessa affinità aldosterone, cortisolo e corticosterone, la concentrazione di cortisolo è superiore rispetto a quella di aldosterone --> quindi le cellule che devono rispondere prevalentemente all'aldosterone presentano sulla membrana l'enzima 11beta-idrossi-steroide deidrogenasi II che inattiva il cortisolo) intracitoplasmatico simile a quello dei glucocorticoidi --> lega l'aldosterone e migra nel nucleo --> si lega a gli elementi responsivi -->
-Trascrizione delle subunità del canale ENAC che operano il riassorbimento di sodio.
-Subunità della Na/K ATPasi sul versante basolaterale --> in modo che ENAK possa far entrare sodio per gradiente di concentrazione e la pompa immetterlo nel sangue con conseguente riassorbimento di acqua e quindi aumento della volemia --> aumento della pressione arteriosa.

# data[].attributes.body
11betaidrossisteroido deidrogenasi di tipo II --> converte il cortisolo in cortisone Questo enzima viene inibito da: liquirizia (infatti la sua assunzione determina l'aumento di pressione --> poichè il cortisolo che rimane in circolo può legarsi ai recettori dell'aldosterone --> aumento volemia e quindi pressione arteriosa).

Altra azione antinfiammatoria:
Somministrazione di idrocortisone in eccesso --> viene attivato a cortisolo dall'enzima di tipo 1.