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Los comprimidos deben reunir una serie de requisitos para poseer un Índice de calidad optimo, como son: precisión en la dosificación de principio activo máxima estabilidad, y que posibilite una adecuada biodisponibilidad del o delos principios activos dosificados en este. Por ello, es necesaria la realización de una serie de ensayos y controles de cada lote, antes de ser liberados al mercado, tanto a lo largo del proceso de fabricación como sobre lote terminado. (1)

Entendiendo en un principio que el control de calidad es de vital importancia para la comercialización de comprimidos, en el presente trabajo, nuestro enfoque es hacia los problemas que se presentan durante el proceso tecnológico y como resolver dichos problemas.

La caracterización de comprimidos se lleva a cabo mediante muestreo al azar después del proceso de fabricación, e incluye la determinación y comprobación de características físicas, químicas y biofarmacéuticas. Estos controles son fundamentales para garantizar la eficacia y seguridad del medicamento y que presente unas buenas propiedades de disgregación y disolución, entre otras. (2)
Idealmente, cualquier problema con la formulación, la moltura y el procesado antes de la fase de compresión de las tabletas, debe ser indentificado antes que la formulación pase a las tableteadoras. Si los problemas son solo visibles una vez que el producto esté en la prensa, también es importante que los técnicos puedan corregir estos problemas evitando largos tiempos de inactividad en la producción, evitando de esta manera que el diseño tenga que volver a la fase inicial.

Ref:
1.Marmol LGC. Manual de Tecnologia Farmaceutica Lozano. [cited 2021 Jul 26]; Available from: https://www.academia.edu/20230510/Manual_de_Tecnologia_Farmaceutica_Lozano
2. de Grado Experimental Julieta Villar Alvez T de F. FACTORES QUE AFECTAN A LA COMPRESIÓN DE COMPRIMIDOS [Internet]. Idus.us.es. [cited 2021 Jul 26]. Available from: https://idus.us.es/bitstream/handle/11441/66472/Villar%20Alvez%2C%20Julieta.pdf?sequence=1&isAllowed=y

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Contenido de fármaco fuera de especificaciones

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Contenido de fármaco fuera de especificaciones

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La prueba de uniformidad de contenido es “el examen para determinar la variabilidad de cantidad del principio activo presente en unidades que sirven de muestra de un determinado lote” (Durán 2011, p. 33).

La uniformidad de contenido se aplica principalmente a las formas farmacéuticas sólidas orales (tabletas y cápsulas), con el fin de medir el grado de variabilidad en el proceso de manufactura del medicamento y, aunque se puede aplicar en todos los casos, en términos generales se aplica a medicamentos en los que el contenido de principio activo es menor a 25 mg, o en aquellos casos en los que la cantidad de principio activo representa menos del 25% del tamaño total de la dosis en cuanto a su peso.

La prueba consiste en analizar diez dosis individuales del fármaco y determinar el contenido de principio activo presente en cada una de ellas. Cada dosis debe estar comprendida en el rango de 85-115% de lo etiquetado en el medicamento y con una desviación no mayor al 6%. Según la Farmacopea de Estados Unidos, si 1 unidad está fuera del intervalo de 85,0% a 115,0% de la cantidad declarada en la etiqueta y ninguna unidad está fuera del intervalo de 75,0% a 125,0% de la cantidad declarada, o si el RSD es más de 6,0%, o si ambas condiciones prevalecen, se analizan 20 unidades adicionales.

Los requisitos se cumplen si no más de 1 unidad de las 30 está fuera del intervalo de 85,0% a 115,0% de la cantidad declarada y ninguna unidad está fuera del intervalo de 75,0% a 125,0% de la cantidad declarada y el RSD de 30 unidades de dosificación no es más de 7,8%.

Las buenas prácticas de laboratorio han logrado fomentar y corroborar que un medicamento cumpla con las especificaciones del fabricante. Esto se hace por medio de métodos válidos de análisis para garantizar la eficacia, seguridad y homogeneidad de un medicamento, obteniéndose resultados fiables y documentados desde la práctica analítica (Lavaut, 2009).

Ref| Análisis comparativo de la uniformidad de contenido en tabletas de [Internet]. Studylib.es. 2016 [cited 2021 Jul 27]. Available from: https://studylib.es/doc/5798793/an%C3%A1lisis-comparativo-de-la-uniformidad-de-contenido-en-ta...

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Video descriptivo de control de calidad para comprimidos

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Friabilidad (tensión dinámica): Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir golpes y abrasión sin que se fragmenten durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del usuario. Estos defectos hacen perderle elegancia y aceptación por parte del consumidor ocasionando acumulación de polvo en las áreas de recubrimiento y empaque, además de ocasionar problemas de uniformidad de dosis.

Causas

• Es una medida de la capacidad de los comprimidos de resistir al shock y abrasión (valor de la determinación) durante la producción , empaque, transporte y consumo.

• La abrasión afecta la integridad de la forma de los comprimidos:

• Desportillado: comprimido "comido", pierde sustancia en los bordes.

• Partido: comprimido dividido en dos o más fragmentos.

• Laminado o decapado: comprimido seccionado en forma diametral.

• Todo ello arruinaría la forma posológica del comprimido (variación de peso y uniformidad de contenido)

• En el caso del desportillado, al no ser evidente la destrucción, el comprimido puede ser igualmente ingerido por el paciente.

Equipamiento

• Existen dos tipos:

• ERWEKA TAP (basado en trabajos de Weiss -Fogh)

• FRIABILADOR ROCHE (ideado por Shafer y col., utilizado universalmente).

• Los dos consisten de cilindros de un material transparente de alrededor de 30 cm de diámetro, los cuales rotan alrededor de un eje horizontal a 25 rpm mediante un motor eléctrico. El Roche tiene dentro un travesaño radial curvo y el TAP posee doce costillas tangenciales.

• En el TAP los comprimidos son sometidos a pequeños golpeteos continuos y caída libre; en el Roche son rodados y sometidos a una caída libre de 15cm.

• Existen equipos de doble y triple tambor.
La prueba se realiza con tabletas limpias con un peso conocido, estas se someten a abrasión y golpes utilizando un disco plástico de 6 pulgadas de radio que gira a 25 rpm por 4 a minutos (100 ciclos). Una alta friabilidad puede deberse también al desgaste de los punzones. Un bajo porcentaje de humedad sirve de aglutinante (2-4%), sin embargo, humedades muy bajas (<1%) pueden ocasionar una alta friabilidad

Ref:
1. Aprende en Línea [Internet]. Edu.co. [cited 2021 Jul 26]. Available from: https://aprendeenlinea.udea.edu.co/lms/moodle/mod/page/view.php?id=129984

2.[cited 2021 Jul 26]. Available from: http://file:///C:/Users/dskadmin/Downloads/comprimidos.pdf

Ejemplos del equipo:

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Aparatos de Laboratorio Descripción del producto Características generales Características técnicas Los comprimidos deben tener suficiente resistencia mecánica, para garantizar que llegan al usuario final en las mismas condiciones en que fueron fabricados. Las situaciones mas agresivas suelen ser el empaquetado y el transporte.

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PUNZONES Y EQUIPOS INDUSTRIA FARMACEUTICA

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Causas:
Ocurre cuando el granulado de una formulación se pega en la cara del punzón.

se traducen en tabletas defectuosas.

el granulado no está completamente seco

Esta húmedo o mojado en el interior
Solución:
revisar el proceso de secado del granulado.

Ajustar la fuerza de compresión.

Aumentar la presión.

Pre-compresión.

Mezclar correctamente el lubricante.
Prensas de Tabletas. Defectos comunes en tabletas que se pueden evitar fácilmente. [Internet];2019 [Consultado 25 julio 2021]. Disponible en: https://www.lfatabletpresses.com/es/articles/common-tablet-defects-that-can-be-avoided-easily

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Causas:
compresión excesiva de la tableta.

puede ocurrir cuando las partículas ligeras o finas no se combinan

partículas no se comprimen bien.
estancamiento de aire en el material
solución:
Para prevenir este problema, el grosor de la tableta debe ser reducido y/o aumentar el tiempo de exposición para permitir que las partículas finas se unan.

pre-compresión

reducir la velocidad de la tableteadora.

Prensas de Tabletas. Defectos comunes en tabletas que se pueden evitar fácilmente. [Internet];2019 [Consultado 25 julio 2021]. Disponible en: https://www.lfatabletpresses.com/es/articles/common-tablet-defects-that-can-be-avoided-easily

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Todos los procesos de fabricación de comprimidos buscan una producción con un peso constante. Sin embargo, como resultado de la variación en la densidad del material de alimentación y el llenado parcial o incompleto de las matrices, siempre hay variaciones del peso (la farmacopea especifica los niveles de variación aceptables). La amenaza de variación del peso se minimiza si el material de alimentación se produce por granulación o compactación; de manera ideal, la composición del material de alimentación debe determinarse según las características de las partículas. Si el material de alimentación tiene partículas anchas y/o una distribución de densidad ancha, el riesgo de segregación, de variación del peso — y del contenido del comprimido — es alto. Este peligro se puede minimizar al desacoplar mecánicamente la prensa y el material de alimentación para reducir el riesgo de segregación. Además, debe evitarse que caiga libremente el material de alimentación entre la operación de las unidades.

-De manera similar al capping, la variación del contenido es más pronunciado con una alta velocidad de la tableteadora: al aumentar la velocidad de rotación, también se incrementa la velocidad del eje, por lo que se acorta el periodo que la matriz permanece debajo de la unidad de llenado. Esto significa que con altas velocidades de la tableteadora, las exigencias en cuanto a fluidez del material de alimentación son superiores. Un método alternativo sería imponer una velocidad circunferencial máxima para cada tasa de fluidez de los polvos, a fin de garantizar un llenado uniforme de las matrices.

-Hay diferentes maneras de caracterizar la fluidez, como el factor de Hausner o por determinación del ángulo de reposo, y una de las tareas fundamentales a la hora de desarrollar procesos generales es mejorar significativamente la fluidez del material de alimentación, en general, deben hacerse todos los esfuerzos por granular el material con la máxima energía mecánica posible y minimizar la formación de grumos y endurecimientos. Este material tiene que ser triturado de nuevo durante el procesado posterior, lo que resulta en un incremento de la cantidad de finos y una mala fluidez.
Ref| Problemas de la Compresión: Causas y Soluciones [Internet]. Gea.com. [cited 2021 Jul 27]. Available from: https://www.gea.com/es/customer-cases/compression-issues.jsp

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Variación de peso:        Como resultado de la variación en la densidad del material de alimentación y el llenado parcial o incompleto de las matrices, siempre hay variaciones del peso (la farmacopea especifica los niveles de variación aceptables). La amenaza de variación del peso se minimiza si el material de alimentación se produce por granulación o compactación; de manera ideal, la composición del material de alimentación debe determinarse según las características de las partículas. Si el material de alimentación tiene partículas anchas y/o una distribución de densidad ancha, el riesgo de segregación, de variación del peso — y del contenido del comprimido — es alto. Este peligro se puede minimizar al desacoplar mecánicamente la prensa y el material de alimentación para reducir el riesgo de segregación.

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Variación de peso:        Como resultado de la variación en la densidad del material de alimentación y el llenado parcial o incompleto de las matrices, siempre hay variaciones del peso (la farmacopea especifica los niveles de variación aceptables). La amenaza de variación del peso se minimiza si el material de alimentación se produce por granulación o compactación; de manera ideal, la composición del material de alimentación debe determinarse según las características de las partículas. Si el material de alimentación tiene partículas anchas y/o una distribución de densidad ancha, el riesgo de segregación, de variación del peso — y del contenido del comprimido — es alto. Este peligro se puede minimizar al desacoplar mecánicamente la prensa y el material de alimentación para reducir el riesgo de segregación.

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Ref:
Daste C, Control de Calidad en la Industria Farmacéutica [internet]. Quito 2015. [citado el 23 de julio del 2021]. Disponible desde: http://repositorio.puce.edu.ec/bitstream/handle/22000/8731/Control%20de%20Calidad%20en%20la%20Industria%20Farmac%C3%A9utica.pdf?sequence=1

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Causas:
Es una imperfección que ocurre por culpa de diferentes factores, polvo en los gránulos o por el uso de un lubricante aceitoso.

Distribución poco homogénea del color

Solución:
Acondicionar de manera más eficaz todos los sistemas y los excipientes.

Prolongar el mezclado para una buena incorporación de color con el resto de excipientes y p.a

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Dureza fuera de especificaciones:       Dureza es la capacidad del comprimido para resistir la ruptura. Esta prueba es útil para determinar las propiedades de la capa. La dureza es la mínima carga radical ejercida sobre los comprimidos para provocar su ruptura, el valor se lo puede expresar: Kf (kilogramo/fuerza) o Kp (kilopondios) o USC (unidades Strong-Cobb) o Newton.Otros factores que afectan la resistencia a la ruptura son las alteraciones en la velocidad de compresión, suciedad en la tableteadora, uso de punzones desgastados y cambios en la distribución del tamaño de partícula del material, que conducen al mal llenado de las matrices.

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Dureza fuera de especificaciones:       Dureza es la capacidad del comprimido para resistir la ruptura. Esta prueba es útil para determinar las propiedades de la capa. La dureza es la mínima carga radical ejercida sobre los comprimidos para provocar su ruptura, el valor se lo puede expresar: Kf (kilogramo/fuerza) o Kp (kilopondios) o USC (unidades Strong-Cobb) o Newton.Otros factores que afectan la resistencia a la ruptura son las alteraciones en la velocidad de compresión, suciedad en la tableteadora, uso de punzones desgastados y cambios en la distribución del tamaño de partícula del material, que conducen al mal llenado de las matrices.

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Ref:
Daste C, Control de Calidad en la Industria Farmacéutica [internet]. Quito 2015. [citado el 23 de julio del 2021]. Disponible desde: http://repositorio.puce.edu.ec/bitstream/handle/22000/8731/Control%20de%20Calidad%20en%20la%20Industria%20Farmac%C3%A9utica.pdf?sequence=1

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Tiempo de desintegración: La prueba de desintegración determina si los comprimidos o cápsulas se desintegran dentro de un periodo de tiempo definido cuando se colocan en un medio líquido, en las condiciones especificadas. La causa de esta puede ser:                      •	de la cantidad de agentes de unión: comprimidos deben contener una cantidad de agentes que es necesario para lograr la resistencia requerida de unión.               •	en la presión de prensado: una presión excesiva empeora la desintegración del comprimido,                           •	sobre la calidad de desintegrar sustancias que promueven la desintegración del comprimido.

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Tiempo de desintegración: La prueba de desintegración determina si los comprimidos o cápsulas se desintegran dentro de un periodo de tiempo definido cuando se colocan en un medio líquido, en las condiciones especificadas. La causa de esta puede ser:                      •	de la cantidad de agentes de unión: comprimidos deben contener una cantidad de agentes que es necesario para lograr la resistencia requerida de unión.               •	en la presión de prensado: una presión excesiva empeora la desintegración del comprimido,                           •	sobre la calidad de desintegrar sustancias que promueven la desintegración del comprimido.

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Ref:
Control de calidad de los medicamentos [internet]. [Citado el 5 de julio del 2021.] Disponible desde: https://sites.google.com/site/farma1amayren/control-de-calidad-de-los-medicamentos

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Se deberá realizar las pruebas de disolución bajo condiciones de prueba suaves, método de cesta a 50/100 rpm o método de paleta a 50/75 rpm, en intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Para productos que se disuelven rápidamente, tal vez haga falta generar un muestreo de perfiles adecuados a intervalos de 5 ó 10 minutos. Para productos medicinales altamente solubles y de disolución rápida (clases 1 y 3 del BCS), basta una especificación de prueba de disolución de punto único de 85% de NLT (Q=80%) en 60 minutos o menos como prueba de control de calidad rutinaria de uniformidad de tanda en tanda. Para fármacos que se disuelven lentamente o que son poco solubles en agua (clase 2 del BCS), se recomienda una especificación de disolución de dos puntos, uno a los 15 minutos que debe incluir una gama de disolución (una ventana de disolución) y el otro en un punto posterior (30, 45 ó 60 minutos) para asegurar una disolución del 85% para caracterizar la calidad del producto. Se espera que el producto cumplirá las especificaciones de disolución a lo largo de su vida de estante. Si las características de disolución del producto medicinal cambian con el tiempo, la modificación de las especificaciones dependerá de la demostración de bioequivalencia del producto cambiado con la biotanda original o la tanda fundamental.
ref:
Center for Drug Evaluation, Research. Guía para la Industria: Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata [Internet]. Fda.gov. 2018 [citado el 26 de julio de 2021]. Disponible en: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/guia-para-la-industria-pruebas-de-disolucion-de-formas-de-dosificacion-oral-solidas-de-liberacion

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CAPPING (rotura en laminas o "descabezado")

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CAPPING (rotura en laminas o "descabezado")

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Esto se debe a una descompensación entre las fuerzas elásticas de recuperación del material comprimido tras la eyección y las fuerzas de deformación plástica que contribuyen a la cohesión del sistema. Los orígenes de esto pueden estar en una aglutinación inadecuada cuando hay procesos de granulación previa, lo que se soluciona modificando la técnica de incorporación del aglutinante, su proporción o incluso cambiando de compuesto, una falta de humedad del granulado, o una sobre lubrificación de la fórmula de partida. La utilización de fuerzas de compresión excesivas puede también dar lugar a las mencionadas descompensaciones. En ocasiones, el laminado o el descabezado se deben a un ajuste incorrecto de los PI, lo que hace que el comprimido no se expulse completamente de la cámara de compresión y sea literalmente «cortado» por la tolva. Además, punzones excesivamente cóncavos pueden dar lugar también a estos problemas de capping.

Ref:
[citado el 26 de julio de 2021]. Disponible en: http://file:///C:/Users/50494/Downloads/Manual_de_Tecnologia_Farmaceutica_Lozano.pdf