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Número total de mortes pela Covid-19 - mundo (29/09/2020).

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Considerações gerais:

1.703 pacientes foram randomizados (678 para corticosteroides e 1.025 para tratamento usual ou placebo).  1.007 (59,1%) pacientes randomizados faziam parte do estudo RECOVERY.

Houve 222 mortes entre 678 pacientes randomizados para corticosteroides e 425 mortes entre 1.025 pacientes randomizados para tratamento usual ou placebo.

A OR foi de 0,69 (95% CI, 0,55-0,86) entre os pacientes que estavam recebendo ventilação mecânica invasiva na randomização (um risco absoluto de 30% para corticosteroides vs 38% para tratamento usual ou placebo) e o OR foi de 0,41 (IC 95%, 0,19-0,88) entre os pacientes que não estavam recebendo ventilação mecânica invasiva na randomização (um risco absoluto de 23% para corticosteroides vs 42% para tratamento usual ou placebo).

A administração de corticosteroides foi associada a uma mortalidade mais baixa por todas as causas 28 dias após a randomização

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Resultados Dexametasona:

De 3 ensaios clínicos (1282 pacientes e 527 mortes): risco absoluto correspondente de 30% para dexametasona vs um risco assumido de 40% para tratamento usual ou placebo.

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Resultados Hidrocortisona:

De 3 ensaios com a hidrocortisona (374 pacientes, 94 mortes): risco absoluto de 32% para hidrocortisona vs 40% para tratamento usual ou placebo.

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Corticosteroides são uma classe de medicamentos de ação anti-inflamatória e imunossupressora. Na década de 1960, médicos começaram a usá-los no tratamento de pneumonias e outras doenças respiratórias graves, sem evidências conclusiva de eficácia. A pandemia de Covid-19 trouxe novo interesse por essas drogas, e uma série de testes clínicos vêm sendo lançados. Em junho de 2020, um esteroide chamado Dexametasona foi o primeiro a, comprovadamente, reduzir as mortes de pacientes graves da Covid-19.

A Dexametasona é um anti-inflamatório 9-flúor-glicocorticoide utilizado no tratamento de reumatismo, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, tuberculose, entre outras. Por sua propriedade lipofílica, assim como outros corticosteroides, a Dexametasona difunde-se através da membrana das células, formando complexos com receptores citoplasmáticos específicos. Estes complexos penetram no núcleo celular, unem-se ao DNA e estimulam a transcrição do mRNA, promovendo síntese de enzimas relacionadas aos efeitos dos corticosteroides sistêmicos ou suprimindo a transcrição do mRNA em células como os linfócitos. Também inibe a acumulação de células inflamatórias na zona de inflamação, a fagocitose, a liberação de enzimas lisossômicas e a síntese/liberação de mediadores químicos da inflamação.

A Covid-19 grave está associada a danos pulmonares difusos causados por uma reação exagerada do sistema imunológico ao vírus. Embora a maioria dos casos seja leve ou assintomático, uma porcentagem substancial de pacientes desenvolve doença respiratória que requer cuidados hospitalares ou insuficiência respiratória hipoxêmica. Os glicocorticoides podem modular a lesão pulmonar mediada por inflamação e, assim, reduzir ou barrar a  progressão para insuficiência respiratória e morte.

O estudo RECOVERY, com mais de 6.000 participantes, mostrou que a Dexametasona reduziu as mortes em um terço em pacientes em ventiladores e em um quinto em pacientes em oxigênio. Entretanto, em pacientes em estágios anteriores da infecção por Covid-19 o uso dessa droga se mostrou prejudicial. O National Institutes of Health recomenda o uso de Dexametasona apenas em pacientes com Covid-19 que estejam em um ventilador ou recebendo oxigênio suplementar.

Em setembro, pesquisadores revisaram os resultados dos testes com Dexametasona, junto com dois outros esteroides, hidrocortisona e metilprednisolona. Evidências iniciais de estudos com pacientes sugerem eficácia,  mas ainda são necessárias mais pesquisas. Os tratamentos mostraram melhorias na morbidade, mortalidade e recuperação em pelo menos um ensaio clínico randomizado, no qual algumas pessoas recebem o tratamento em estudo e outras um placebo.

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Tipo de estudo: O estudo é um ensaio clínico randomizado, que consiste em um processo aleatório de seleção de pacientes para serem alocados com a mesma probabilidade nos grupos em estudo. Isso garante homogeneidade entre os dados da amostra quanto ao sexo, idade, e outros fatores prognósticos, garantindo maior segurança para análise dos resultados da pesquisa.

Modo como a randomização foi feita: Coletaram-se os dados de base dos pacientes em estudo através de um formulário de relatório web, incluindo informações sobre demografia, nível de suporte respiratório, doenças coexistentes, disponibilidade de tratamento no local de estudo e adequabilidade entre tratamento e condições de saúde do paciente. Utilizou-se uma proporção de 2:1 para designar os pacientes elegíveis para receber, de forma aleatória e sob prescrição do médico assistente, o padrão usual de tratamento sozinho ou o padrão usual de tratamento mais dexametasona oral ou intravenosa (dose de 6 mg uma vez ao dia) por até 10 dias (ou até alta hospitalar se mais cedo) ou para receber um dos outros tratamentos adequados e disponíveis que estavam sendo avaliados no estudo.

Local do estudo: O estudo RECOVERY avalia efeitos de tratamentos potenciais em pacientes hospitalizados com Covid-19 em 176 hospitais do Serviço Nacional de Saúde no Reino Unido. Apoio: National Institute for Health Research Clinical Research Network. Coordenação: Departamento de Saúde da População de Nuffield (Universidade de Oxford).

Pacientes elegíveis e critérios de inclusão e exclusão: Pacientes elegíveis deveriam ter suspeita clínica ou confirmação laboratorial de infecção por SARS-COV-2 e não ter histórico médico que trouxesse riscos de saúde. Inicialmente só maiores de 18 anos poderiam participar, mas esse limite de idade foi removido em 9 de maio de 2020. Mulheres grávidas ou amamentando eram elegíveis. Foram excluídos da pesquisa os pacientes que não tomaram dexametasona por definitiva indicação ou contraindicação médica ou que estavam internados em hospitais que não disponibilizaram essa droga.

Tamanho amostral: 6425 pacientes estudados, dos quais 2104 receberam dexametasona e 4321 cuidados habituais.

Grupos estudados: Quanto à idade (menos de 70 anos, entre 70 e 79 anos e com 80 anos ou mais); sexo (masculino e feminino); tipo de suporte respiratório utilizado (nenhum, só oxigênio ou respiração mecânica invasiva); doenças coexistentes previamente (qualquer uma, diabetes, doenças cardíacas, doença pulmonar crônica, entre outras ); resultado para SARS-COV-2 (positivo, negativo ou sem resultado na época de publicação do estudo).

D esfechos avaliados: O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas dentro de 28 dias após a randomização; os secundários  foram tempo até a alta hospitalar e ventilação mecânica invasiva ou óbito entre pacientes que até a randomização não haviam recebido essa ventilação; outros desfechos foram a mortalidade por causa específica, recebimento de hemodiálise renal ou hemofiltração, arritmia cardíaca importante e recebimento e duração da ventilação.

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Resultados primários:

A mortalidade em 28 dias foi significativamente menor no grupo Dexametasona (22,9% - 482 mortes em 2.104) do que no grupo de tratamento usual (25,7% - 1.110 mortes em 4321).

No grupo Dexametasona, a incidência de morte foi menor do que no grupo de tratamento usual entre os pacientes que receberam ventilação mecânica invasiva (29,3% vs. 41,4%) e naqueles que receberam oxigênio sem ventilação mecânica invasiva (23,3% vs. 26,2%). Entretanto, não houve um efeito claro da Dexametasona entre os pacientes que não estavam recebendo suporte respiratório na randomização (17,8% vs. 14,0%).

Pacientes com sintomas de maior duração (que eram mais propensos a receber ventilação mecânica invasiva na randomização) tiveram maior benefício de mortalidade em resposta ao tratamento com Dexametasona. O recebimento de Dexametasona foi associado a uma redução na mortalidade em 28 dias entre aqueles com sintomas por mais de 7 dias, mas não entre aqueles com um início de sintomas mais recente.

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Resultados secundários:

Os pacientes no grupo de Dexametasona tiveram uma duração de hospitalização mais curta do que aqueles no grupo de cuidados usuais e uma maior probabilidade de alta com vida em 28 dias (especialmente entre aqueles que estavam recebendo ventilação mecânica).

Entre os pacientes que não estavam recebendo ventilação mecânica invasiva na randomização, o número de pacientes que progrediram para o resultado secundário composto pré-especificado de ventilação mecânica invasiva ou morte foi menor no grupo de dexametasona do que no grupo de tratamento usual (especialmente entre os pacientes que estavam recebendo oxigênio na randomização).

Outros resultados clínicos pré-especificados:

O risco de progressão para ventilação mecânica invasiva foi menor no grupo dexametasona do que no grupo de tratamento usual.

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O estudo tem por objetivo avaliar as possíveis respostas de pacientes com Covid-19 à administração do glicocorticoide Dexametasona, com potencial para modular a lesão pulmonar provocada pela inflamação em resposta à infecção pelo coronavírus e, desse modo, reduzir ou interromper a progressão para insuficiência respiratória e morte.

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O estudo RECOVERY mostrou evidências de que o tratamento com a Dexametasona na dose de 6 mg uma vez ao dia por até 10 dias é capaz de reduzir a mortalidade de 28 dias em pacientes com Covid-19 que estão recebendo suporte respiratório. Contudo, entre os pacientes que não precisaram de oxigênio, não houve prova conclusiva de benefícios, mas sim possibilidade de dano. Até a conclusão deste estudo, não havia recomendação de indicação de glicocorticoides para o tratamento da Covid-19. Todavia, diretrizes emitidas pelos diretores médicos do Reino Unido e pelo National Institutes of Health nos EUA já foram atualizadas para recomendar o uso dessas drogas em pacientes hospitalizados com Covid-19 que estejam em estado grave ou crítico.

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O objetivo desta meta-análise foi estimar a associação entre a administração de corticosteroides comparada ao uso de tratamento controle ou placebo e a relação entre esses tratamentos e a mortalidade de pacientes com Covid-19 em 28 dias.

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Achados do estudo RECOVERY (Dexametasona).

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Tipo de estudo: Através de uma meta-análise prospectiva, compilou-se 7 estudos clínicos randomizados independentes e que tinham em comum o fato de estudarem a relação entre o uso de corticoides e os desfechos dos casos de Covid-19 acompanhados. Uma meta-análise prospectiva consiste em uma técnica estatística que busca integrar duas ou mais pesquisas independentes, porém que abordam a mesma questão de pesquisa, resumindo os resultados desses estudos. Um ensaio clínico randomizado, por sua vez, consiste em um processo aleatório de seleção de pacientes para serem alocados com a mesma probabilidade nos grupos em estudo. Isso garante homogeneidade entre os dados da amostra quanto ao sexo, idade, e outros fatores prognósticos, garantindo maior segurança para análise dos resultados da pesquisa.

Como foi feita a meta-análise prospectiva dos ensaios clínicos randomizados para este estudo:  Os ensaios foram identificados por meio de uma pesquisa sistemática abrangente em ClinicalTrials.gov, no Chinese Clinical Trial Registry e no EU Clinical Trials Register, de 31 de dezembro de 2019 a 6 de abril de 2020. Todos os ensaios clínicos de recrutamento relacionados ao COVID-19 que examinaram a eficácia terapêutica dos corticosteroides foram identificados. No final, 7 desses ensaios foram selecionados para integrarem a meta-análise. Classificou-se os ensaios de acordo com o medicamento corticosteroide usado no grupo de intervenção e se o ensaio usou uma dose baixa ou uma alta dose de corticosteroides ( pontos de corte definidos: 15 mg / d de dexametasona, 400 mg / d de hidrocortisona e 1 mg / kg / d de metilprednisolona).

Local do estudo: Os ensaios foram conduzidos em 12 países, Austrália, Brasil, Canadá, China, Dinamarca, França, Irlanda, Holanda, Nova Zelândia, Espanha, Reino Unido e Estados Unidos.

Pacientes elegíveis e critérios de inclusão e exclusão: Foram selecionados pacientes com a faixa etária de 52 à 68 anos com quadro de COVID-19 agudo, de diversar etnias e de ambos os sexos. (Ver imagem ao final)

Tamanho amostral: Foram avaliados por esta meta-análise 1703 pacientes, dos quais 678 utilizaram corticoides (dexametasona, hidrocortisona ou metilprednisolona) e 1025 utilizaram placebo ou outro tratamento usual.

Grupos experimentais: Pacientes que estavam recebendo ventilação mecânica invasiva; pacientes que estavam recebendo medicação vasoativa; idade (pacientes que tinham 60 anos ou menos ou tinham mais de 60 anos- considerando a mediana entre os ensaios); sexo (masculino e feminino); pacientes que eram sintomáticos para 7 dias ou menos ou por mais de 7 dias (esse subgrupo foi especificado post-hoc com base nos resultados do ensaio RECOVERY).

Desfechos avaliados: O desfecho primário foi a mortalidade por todas as causas em até 30 dias após a randomização e foi determinada antes que quaisquer dados de resultados estivessem disponíveis em qualquer um dos estudos. A mortalidade a longo prazo (por exemplo, 21 dias) era aceitável se a mortalidade a longo prazo não estivesse disponível. Os desfechos secundários foram os eventos adversos graves. Detalhes das definições e mensuração de eventos adversos graves foram coletados antes dos ensaios, compartilhando os dados dos resultados.

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Nesta meta-análise prospectiva de ensaios clínicos de pacientes criticamente enfermos com COVID-19, a administração de corticosteroides sistêmicos, em comparação com o tratamento usual ou placebo, foi associada a menor mortalidade por todas as causas em 28 dias.
Os resultados fornecem evidências de que o tratamento com corticosteroides está associado à redução da mortalidade em pacientes gravemente enfermos com COVID-19. Os achados contrastam com os resultados relatados para a administração de corticosteroides entre pacientes com influenza, para os quais a mortalidade e as infecções hospitalares podem ser aumentadas pela administração de corticosteroides.
No estudo atual, complicações potenciais induzidas por corticosteroides não puderam ser analisadas de forma confiável devido às limitações dos dados disponíveis (eventos adversos graves foram relatados por apenas 6 dos 7 estudos, e suas definições e métodos de avaliação variaram entre os estudos). No entanto, eventos adversos graves foram geralmente menos prováveis em pacientes randomizados para corticosteroides do que para tratamento usual ou placebo.

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Em 24 de julho de 2020, 55 estudos de corticosteroides para o tratamento de COVID-19 foram registrados na ClinicalTrials.gov. Face à urgência em gerar dados confiáveis ​​sobre a eficácia dos corticosteroides no combate ao coronavírus, o Grupo de Trabalho de Caracterização e Manejo Clínico da Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu um protocolo para uma meta-análise prospectiva de ensaios clínicos aleatórios em andamento.

Enquanto esta iniciativa estava em desenvolvimento, o estudo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), relatou suas descobertas em 6425 pacientes randomizados para 6 mg / dia de Dexametasona ou tratamento usual. No geral, a Dexametasona resultou em uma redução absoluta na mortalidade  para o tratamento usuaL. O benefício foi maior para os pacientes que estavam recebendo ventilação mecânica invasiva no momento da randomização com mortalidade de 29,3% para dexametasona vs 41,4% para o tratamento usual. O sinal visto neste estudo levou a maioria dos estudos em andamento de corticosteroides a suspender o recrutamento.

Corticoides, são uma classe de medicamentos de ação anti-inflamatória e imunossupressora - ou seja, usada para suprimir os mecanismos de defesa do corpo, um procedimento necessário para a realização de transplantes e enxertos, por exemplo. Este medicamento é confeccionado a partir de um hormônio produzido pelo nosso corpo chamado de cortisol, que é produzido nas glândulas suprarrenais. O corticoide, portanto, é um derivado sintético deste hormônio, com o mesmo núcleo, mas a estrutura dele é modificada para potencializar a sua ação e função no organismo.

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A hidrocortisona (acetato de hidrocortisona), é um eficaz agente na ação anti-inflamatória, vasoconstritora e antipruriginosa. Sendo um corticosteroide bastante popular, a hidrocortisona  age inibindo a enzima fosfolipase A2 e impedindo a formação de ácido araquidônico. De forma mais simplificada, como anti-inflamatório a hidrocortisona inibe a síntese proteica de enzimas que causam os efeitos inflamatórios. Como  vasoconstritora, a hidrocortisona age contraindo os músculos lisos das paredes dos vasos sanguíneos. Neste processo se dá a queda de temperatura corporal, o que evita que o corpo perca calor. Agindo como antipruriginoso, os efeitos da hidrocortisona são de anticoceira, inibindo a comichão frequentemente presente em casos de reações alérgicas.

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A metilprednisolona (11,17,21-trihidroxi-6-metil-pregna-1,4-diene-3,20 -diona) é um glucocorticoide sintético utilizado na medicina por sua atividade imunossupressora, antialérgica e anti-inflamatória. É,em média, cinco vezes mais potente que a hidrocortisona, com metade do efeito mineralocorticoide, ou seja, retêm menos água e sódio, sendo uma melhor opção para pacientes hipertensos. Inibe também a formação de ácido araquidônico resultando em inibição da cicatrização, inflamação, resposta imune, vasodilatação, redução da formação de transudação de fluidos e edema, exsudação celular e deposição de fibrina.

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Resultados Metilprednisolona:

416 pacientes hospitalizados com suspeita de infecção por SARS-CoV-2 foram randomizados para receber metilprednisolona em altas doses ou placebo. O risco de viés no efeito da atribuição de intervenção na mortalidade de 28 dias foi avaliado como "baixo"

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Comparação geral entre os 7 estudos (dexametasona, hidrocortisona e metilprednisona):

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Diagrama de fluxo mostrando a identificação de testes elegíveis e testes participantes