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Um dia, em 1955, Annie leu  um artigo de jornal sobre irmãs gêmeas que trabalhavam como computadores para o Comitê Consultivo Nacional para a Aeronáutica (NACA), antecessor da NASA no Centro de Pesquisa Lewis, em Cleveland. O trabalho parecia tão interessante que no dia seguinte Easley candidatou a um emprego lá.

Ela trabalhou na Divisão de Serviços de Informática, na realização de cálculos matemáticos complexos para a equipe de engenharia. Entre outros projetos, ela simulou condições para um reator nuclear a ser construído em Plum Creek, Ohio. Na época Annie foi uma dos, apenas, quatro negros entre os 2.500 funcionários da agência.  Quando uma foto de Annie e seus colegas de trabalho foi ampliada para exibição em uma casa laboratório aberta, seu rosto foi cortado da imagem.

Era o amanhecer da era espacial e os Estados Unidos estava competindo com a União Soviética. Em 1957, os soviéticos lançaram o Sputnik, o primeiro satélite a orbitar a Terra, e a corrida espacial aquecida. A NACA tornou-se NASA. Com a introdução dos computadores eletrônicos, os cargos dos computadores humanos foram alterados para o matemático ou técnico de contas. Dessa forma, Annie foi buscar mais qualificação e foi transferida.

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Durante o final dos anos 1960 e 1970 Easley trabalhou em sistemas de foguetes de propulsão nuclear. Ela também trabalhou no Centauro, um foguete de alta energia. Foi lançado primeiro e com sucesso em 1963, ao longo dos próximos 30 anos, passou por um maior desenvolvimento e foi considerado uma das maiores conquistas do Centro de Pesquisa do Lewis.

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Na década de 1960 Easley voltou a ensinar na escola, tendo uma classe de cada vez. Na década de 1970 ela começou a tomar dois, depois três classes, enquanto trabalhava em tempo integral. Perto do final, ela tirou uma licença de três meses sem remuneração para terminar, ganhando seu título de bacharel em Matemática pela Cleveland State University, em 1977. Durante parte desse período, ela trabalhou um horário flexível de seis dias. Embora a NASA pagasse aos empregados por educação relacionada ao trabalho, Annie sempre “correu atrás” e pagou por seus próprios cursos. Contudo, uma vez que ela tinha ganhado seu diploma, o Departamento de Pessoal decidiu que ela precisava de cursos mais especializados para ser considerada uma profissional. Assim ela teve uma formação adicional patrocinada pela NASA, incluindo um curso em Houston, Texas.

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Após a crise energética da década de 1970, Easley estudou as vantagens econômicas de usinas de co-geração que obtiveram subprodutos do carvão e do vapor. Ela também foi responsável por monitorar o uso de eletricidade em Lewis. Annie trabalhou em um projeto para examinar a camada de ozônio. Com cortes maciços no programa espacial da NASA, Easley começou a trabalhar em problemas de energia. Ela desenvolveu e implementou programas de computador para determinar o vento solar e para a resolução de problemas de monitoramento de energia e de conversão, incluindo tecnologias para a energia eólica e energia solar. Um de seus estudos envolveu a determinação da vida útil das baterias de armazenamento utilizados em veículos elétricos.

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Easley serviu como oficial de Igualdade de Oportunidades de Emprego de Lewis, investigando queixas de discriminação. Ela viajou para faculdades e universidades para recrutamento de engenheiros para o laboratório. Além disso, Annie muitas vezes representava a NASA nas escola e faculdades.

A vida social de Easley foi centrada em Lewis. Deste modo, ela fundou e atuou como a primeira presidente da NASA Lewis Ski Club. Ela também pertencia ao clube de corrida. Fora de Lewis, Annie J. Easley foi tutora de crianças em idade escolar que abandonaram a escola para que estas retornassem ao colégio.