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Entre 4500 et 1500 avant Jésus-Christ, dans la littérature ayurvédique de la Charaka Samhita (que l’on a fait remonter à 400 avant J.-C. et qui constitue la description la plus ancienne du système complet de médecine ayurvédique), l’épilepsie est qualifiée d’« apasmara », ce qui signifie « perte de connaissance ». La Charaka Samhita contient de nombreuses références à tous les aspects de l’épilepsie, notamment la symptomatologie, l’étiologie, le diagnostic et le traitement.

Un autre ancien document traitant de l’épilepsie de façon détaillée est une tablette babylonienne qui se trouve au British Museum. Il s’agit d’un chapitre d’un manuel de médecine babylonien comportant 40 tablettes qui date d’au moins 2000 ans avant J.-C. On y trouve une description précise de bon nombre des différents types de crises actuellement reconnus.

A la différence de la médecine ayurvédique de la Charaka Samhita, la tablette met en valeur le caractère surnaturel de l’épilepsie, chaque type de crise étant associé au nom d’un esprit ou d’un dieu, le plus souvent malfaisant. De ce fait, le traitement relevait principalement du domaine spirituel. La conception babylonienne de l’épilepsie préfigure celle des Grecs (au Ve siècle av. J.-C.) qui l’ont surnommée "La maladie sacrée", dont on trouve la description dans le célèbre traité d’Hippocrate portant ce titre. Le terme de « seleniazetai » a également été souvent utilisé pour décrire les épileptiques que l’on croyait être affectés par les phases de la lune ou par la déesse Selene ; c’est de la version latinisée que vient la notion de « lunatique ».

Cependant, Hippocrate voyait dans l’épilepsie non une maladie sacrée, mais un dérèglement cérébral. Il recommandait des traitements en affirmant que si le mal devenait chronique, il était incurable. Alors qu’Hippocrate et la Charaka Samhita offraient cette explication moins spiritualisée, l’idée de l’épilepsie comme dérèglement cérébral n’a commencé à prendre racine qu’aux XVIIIe et XIXe siècles de notre ère.

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Dans l’intervalle de 2000 ans, ce sont des conceptions surnaturelles qui ont prévalu. En Europe, par exemple, depuis le Moyen Age, Saint Valentin est le patron des épileptiques et les lieux où l’on pensait que St Valentin avait vécu ou dans lesquels il s’était rendu sont devenus des lieux de pèlerinage où l’on se rendait pour guérir du mal. Il existe plusieurs lieux de pèlerinage, notamment Rome et Terni (dont Saint Valentin a été évêque) en Italie, Ruffec en France (où on a construit un hôpital pour les épileptiques), Poppel en Belgique et Passau en Allemagne.

Quant à la médecine arabe : Avicenne (980 - 1037) s’est également intéressé à l’épilepsie :
« L’épilepsie est une maladie qui handicape les sens, le mouvement et la marche... Ceci est le resultant d’un blocage. Souvent il s’agit d’une crise qui résulte d’une anomalie située dans la partie avant du ventricule du cerveau ...Et il est dès lors donc impossible au malade de rester en position debout. » ref : Canon medicinae disponible en version électronique sur Gallica bnf.

Pendant toute cette période, les épileptiques ont suscité la crainte, la suspicion et l’incompréhension, et ont été rejetés par la société. Ils étaient traités comme des parias et punis. Pourtant, certains ont réussi et sont devenus célèbres dans le monde entier. Parmi eux, Jules César, le Tsar de Russie Pierre le Grand, le Pape Pie IX, l’écrivain Fedor Dostoïevski et le poète Byron.

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Au XIXe siècle, avec les débuts de la neurologie qui commençait à s’imposer en tant que nouvelle discipline distincte de la psychiatrie, l’idée que l’épilepsie était un dérèglement cérébral a commencé à se répandre, notamment en Europe et aux Etats-Unis d’Amérique. Elle a contribué à atténuer l’ostracisme à l’égard de l’épilepsie. Le premier médicament efficace contre l’épilepsie, le bromure, introduit en 1857, a commencé à se répandre en Europe et aux Etats-Unis d’Amérique au cours de la deuxième moitié du 19ème siècle.

Un hôpital pour "les paralysés et les épileptiques" a été créé à Londres en 1857. Dans le même temps, une approche plus humanitaire des problèmes sociaux de l’épilepsie a abouti à la création de "colonies" dans lesquelles les épileptiques sont soignés et exercent une activité professionnelle. On peut citer celles de Bielefeld-Bethel en Allemagne, Chalfont en Angleterre, Dianalund au Danemark, Heemstede en Hollande, Sandvikain en Norvège et Zurich en Suisse.

Les origines de notre conception moderne de la pathophysiologie de l’épilepsie remontent aussi au XIXe siècle, avec les travaux de Hughlings Jackson :
En 1873, ce neurologue londonien a émis l’hypothèse que les crises d’épilepsie étaient provoquées par des décharges électrochimiques brutales d’énergie dans le cerveau et que le caractère des crises était lié à l’emplacement et à la fonction du site des décharges. Peu après, l’excitabilité électrique du cortex chez les animaux et chez l’homme a été découverte par David Ferrier à Londres, et Gustav Theodor Fritsch et Eduard Hitzig en Allemagne. C’est en 1920, en Allemagne, que le psychiatre Hans Berger a découvert l’électroencéphalographe (EEG) qui est principalement utilisé depuis les années 30 pour l’étude de l’épilepsie. L’EEG a révélé la présence de décharges électriques dans le cerveau (des ondes ou des figures anormalement présentes sur un tracé). Il a aussi révélé l’existence de différents types d’ondes de l’activité électrique cérébrale correspondant à différents types de crises. L’EEG a permis de localiser les sites de décharges épileptiques qui provoquent les crises et de développer les possibilités de traitements neurochirurgicaux qui sont devenus beaucoup plus courants à partir des années 50, notamment à Londres, Montréal et Paris.

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Pendant la première moitié du XX ème siècle, les principaux médicaments utilisés pour le traitement de l’épilepsie étaient le phénobarbital (1912) et la phénytoïne (1938). Depuis les années 60, on découvre de plus en plus de médicaments, ce qui s’explique notamment par le fait que l’on connaît beaucoup mieux l’activité électrochimique du cerveau, et en particulier les neurotransmetteurs de l’excitation et de l’inhibition.

Depuis quelques années, la compréhension et le traitement de l’épilepsie ont aussi été améliorés grâce aux nouveaux médicaments disponibles sur le marché dans les pays dévelopés.

On peut désormais maîtriser les crises d’épilepsie chez les enfants ou les adultes dans 70 à 80 % des cas nouveaux diagnostiqués. La compréhension et le traitement de l’épilepsie ont aussi été améliorés au cours des dernières décennies par le développement du matériel de neuro-imagerie. Cette technologie a permis de découvrir un grand nombre de lésions cérébrales plus subtiles à l’origine de l’épilepsie.

Tout type de lésion cérébrale (d’origine traumatique, congénitale, infectieuse, vasculaire, tumorale, dégénérative) peut provoquer des crises d’épilepsie chez certains patients. Une attention accrue est portée depuis quelques décennies à la qualité de la vie, c’est-à-dire aux problèmes psychologiques et sociaux auxquels sont confrontées les personnes atteintes d’épilepsie, mais les progrès sont lents et les services insuffisants.