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Este estudo anexado sobre doenças genéticas associadas à osteoporose feito por Shishu Huang, Gordon Cheung-Toa Ng e Song You Qiang, financiado pela Academia de Ciências de Shandong na China mostra que a osteoporose é uma das doenças mais comuns e está se tornando mais prevalente com o envelhecimento da população mundial. Logo, os esforços para entender os determinantes genéticos da osteoporose foram aumentados, como fenotipagem cuidadosa, design de estudo sofisticado, cortes com potência adequada e multi-colaboração em pesquisas futuras. Além disso, o estudo mostra que a descoberta de novos fatores genéticos, por meio do uso do sequenciamento do genoma, contribuirá para a compreensão da fragilidade óssea com potenciais alvos terapêuticos. Assim, demonstrando que não há dúvida de que os testes genéticos alcançaram um progresso significativo na biologia óssea e provavelmente se tornarão ainda mais importantes na próxima década. A imagem anexada e retirada desse estudo mostra um esquema da massa óssea que pode ser afetada por fatores genéticos (60% ~ 80% de contribuição) e por outros fatores (20% ~ 40% de contribuição), incluindo exercícios, luz solar, nutrição, fumo, álcool, medicamentos e envelhecimento. Os fatores ao longo da linha ascendente contribuem potencialmente para maior massa óssea e, ao longo da linha descendente, causam menor massa óssea.
https://www.intechopen.com/books/advances-in-osteoporosis/genetic-disorders-associated-with-osteoporosis

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Fatores de Risco da osteoporose: prevenção e detecção através do monitoramento clínico e genético

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Fatores de Risco da osteoporose: prevenção e detecção através do monitoramento clínico e genético

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O artigo posto tem como objetivo relacionar os possíveis genes envolvidos na osteoporose, evidenciando a participação genética na densidade, na forma, no tamanho e na modificação óssea. Além disso, demonstra que a interação do genótipo com fatores do ambiente, por exemplo o estilo de vida, contribui de modo significativo nesses processos. Ademais, o artigo também apresenta porque certos grupos de indivíduos têm maior incidência de osteoporose, como pode-se observar no artigo de que 85% da variação de massa óssea está sob controle genético, desencadeando altos custos para as autoridades de saúde. Vale ressaltar também que através das informações apresentadas, conhecer a fisiologia molecular dos genes e suas interações no processo da osteoporose traz como consequência o melhor entendimento dessa patologia, facilitando no diagnóstico e no tratamento.

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Nívea Dulce Tedeschi Conforti FroesI; Edgard dos Santos PereiraII; Wilson Fábio NegrelliIII

IMestre e Doutora em Genética pela Universidade Estadual Paulista, UNESP; Pós-Doutorado pela Universidade do Texas, Departamento de Medicina Preventiva, Galveston, EUA
IIProfessor de Ortopedia, Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro - UNISA. Coordenador de Residência Médica do Hospital Geral da Vila Penteado - São Paulo
III Ortopedista e Traumatologista. Coordenador do Grupo de Cirurgia da Coluna do Hospital Geral da Vila Penteado - São Paulo

Endereço para correspondência

A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela baixa massa óssea e deterioração da micro arquitetura do tecido ósseo. Consequentemente existe um aumento na fragilidade do osso e suscetibilidade à fratura, que é considerada o efeito clínico mais importante deste processo. Muitos estudos que se utilizam de modelos em gêmeos ou pais e seus descendentes têm confirmado o papel da herança genética no pico de massa óssea, na verdade o maior fator de risco da fratura. Neste artigo de revisão, são enfocados os prováveis genes envolvidos no processo de osteoporose, ressaltando a importância das interações entre gene- gene e gene-ambiente. Concernente à influência isolada do ambiente, são abordados os hábitos relacionados ao estilo de vida, à nutrição e ao tabagismo envolvidos no aparecimento dessa doença. Durante os próximos anos, o conhecimento baseado na genética molecular elucidará o processo osteoporótico. Do mesmo modo, os estudos clínicos se expandirão, visando contribuir para a detecção precoce da doença, permitindo assim a aplicação de medidas preventivas e terapêuticas adequadas.

Descritores: Osteoporose. Aspectos genéticos. Prevenção. Detecção.

A osteoporose é uma doença metabólica do osso, que se caracteriza por baixa massa e deterioração do tecido ósseo, conduzindo à fragilidade do osso com conseqüente aumento do risco de fraturas. Estudos familiais sugerem a osteoporose como uma doença genética, de caráter poligênico, sendo que mais de 85% da variação de massa óssea está sob controle genético⁽⁶²⁾.

A massa óssea resulta tanto da quantidade de osso adquirida durante o crescimento, ou seja, o pico de massa óssea, e a razão de perda óssea relacionada com a idade. Essas mudanças ocorrem durante o processo de remodelação no osso, como resultado do desequilíbrio entre as células de reabsorção (osteoclastos) e as células formadoras (osteoblastos) que removem e recolocam pequenos pacotes de osso em certos pontos do esqueleto. Desse modo, percebe-se que o osso nunca está metabolicamente inativo, sua matriz e suplementos minerais estão sendo remodelados constantemente, ao longo das linhas de estresse mecânico⁽⁴⁰⁾.

Em conseqüência de ser uma patologia silenciosa, que pode progredir sem detecção por décadas, a osteoporose afeta milhões de pessoas e está se tornando um dos maiores problemas de saúde. Assim, a osteoporose atinge tanto homens como mulheres e tem um impacto comparável, se não maior, aos mais importantes problemas de saúde, como as doenças cardiovasculares e o câncer.

Atualmente, os custos relacionados à osteoporose estão sendo considerados como o maior encargo para as autoridades de saúde dos países desenvolvidos. Somente nos Estados Unidos, o dispêndio do tratamento supera a cifra de 10 bilhões de dólares anuais, havendo mais de vinte e cinco milhões de indivíduos afetados, sendo 12% de homens e 40% de mulheres⁽¹³⁾. Estima-se que a ocorrência de perda óssea atinja cerca de um quarto da população em todo o mundo, o que pode ser estimado em até 220 milhões de pessoas⁽⁴⁹⁾.

A fratura é o efeito clínico mais importante da osteoporose. Dada à mortalidade associada com fraturas osteoporóticas, a significância dessa doença não pode ser ignorada. O reparo de fraturas envolve passos fisiológicos complexos, com a participação coordenada de muitos tipos celulares⁽¹⁸⁾. Durante os últimos anos, a genética molecular tem se tornado de extrema significância para a pesquisa médica⁽⁴⁴⁾, fornecendo metodologias capazes de identificar mecanismos importantes nos processos fisiológicos e patofisiológicos, incluindo aqueles envolvidos na consolidação de fraturas, que ocorre ao nível molecular⁽²⁶⁾.

A partir do conhecimento acerca dos fatores genéticos envolvidos e sua potencial interação com o ambiente será possível à escolha do melhor caminho para a prevenção, detecção e tratamento da osteoporose e as conseqüências dela advindas. Considera-se a interferência genética na osteoporose como um processo claro, envolvendo parâmetros como modulação da densidade, tamanho e forma do osso⁽¹⁵⁾.

A fragilidade esquelética é amplamente determinada pela massa e a micro- estrutura do osso. O pico de massa óssea é o maior fator na quantificação de risco à fratura⁽⁵¹⁾ e variações alélicas no gene receptor da vitamina D (VDR) têm sido relatadas como responsáveis pela alteração da homeostase de cálcio, com efeitos subsequentes sobre o tamanho e a densidade óssea(12,20,48,55,62). Indivíduos portadores de genótipos desfavoráveis, ou seja, com a presença de mutações em sítios específicos para o gene VDR, apresentam maior prevalência e incidência de fraturas e perda de massa óssea(5,23,24). No entanto, não há concordância completa entre os dados de literatura⁽⁶³⁾. Uma explicação plausível para isso seja a necessidade de se considerar as interações entre gene e idade⁽²¹⁾, gene e ambiente⁽²⁰⁾ e principalmente, a interação entre diferentes genes na densidade mineral óssea⁽¹⁹⁾.

Concernente a esse último aspecto, a existência de uma possível interação entre os genes VDR e o receptor de estrógeno (ER) associado diretamente com a densidade óssea foi relatada recentemente⁽¹²⁾, corroborando, portanto, com a hipótese de que o melhor esclarecimento dessa interação pode auxiliar no tratamento de preservação da massa óssea. O estrógeno influencia o metabolismo e crescimento ósseo e esse efeito é dependente de receptores nucleares⁽⁴⁷⁾. Mulheres caucasianas americanas, mutantes recessivas para o gene, apresentam densidade óssea significativamente mais baixa, em comparação às mulheres portadoras de genótipos normais⁽⁶³⁾. Além disso, a variação genética no loco ER, como evento único ou combinado com o gene VDR influencia a obtenção e manutenção do pico de massa óssea em mulheres jovens, o que pode em troca, conferir indivíduos mais suscetíveis à osteoporose, em comparação a outros⁽⁴⁾. É importante salientar que existe uma potencial ligação fisiológica entre o gene ER e a vitamina D, pois essa regula a P450 aromatase, enzima que modula, por sua vez, a disponibilidade do estrógeno ao seu receptor, expresso nos osteoblastos.

A calcitonina é um hormônio polipeptídico secretado pelas células parafoliculares da glândula tiróide, capaz de inibir a reabsorção osteoclástica do osso e estimular a excreção urinária do cálcio. Em um estudo visando determinar o papel do gene que codifica para o receptor da calcitonina (CTR) na densidade mineral óssea⁽⁴¹⁾, o genótipo heterozigoto (Tt) foi o mais representado nas mulheres normais, como as portadoras de osteoporose. Entretanto, as mulheres com genótipo recessivo (tt) mostraram menor densidade mineral óssea na região lombar, em comparação ao genótipo heterozigoto.

Em contraposição, não foram observadas variações significativas na densidade mineral óssea do colo do fêmur. Essas observações estão de acordo com a teoria de que há forte influência genética na constituição da massa óssea em sítios com maior proporção de osso trabecular e igualmente com a especificidade genética para sítios anatômicos. As formas polimórficas para CTR podem realçar diferenças genéticas na suscetibilidade à perda de massa óssea, bem como na resposta aos tratamentos.

De acordo com esses resultados, o gene CTR se torna um novo candidato no cenário de genes que influenciam a determinação da densidade mineral óssea.

O colágeno tipo I é a proteína extracelular mais abundante da matriz óssea e é essencial para a força esquelética. Cada molécula de colágeno tipo I é composta de duas cadeias alfa 1 e uma cadeia alfa 2 entrelaçadas entre si, formando uma hélice tríplice. O gene do colágeno tipo I alfa 1 (COLIA1) está associado com a massa óssea e propensão à fraturas e se caracteriza por conter um sítio polimórfico, conhecido como Sp1. Resultados publicados⁽³⁷⁾ demonstraram que tanto homens como mulheres, portadores do genótipo recessivo são propensos à fratura. Isso sugere que o loco polimórfico Sp1 do COLIA1 pode estar relacionado com a qualidade do colágeno no esqueleto. Do mesmo modo, o gene COLIA1 pode estar implicado na determinação da força e massa óssea.

Similarmente, diferenças significativas na distribuição genotípica foram encontradas nos pacientes com osteoporose, quando comparados aos controles saudáveis. Tais achados reforçam que o estudo desse polimorfismo pode ser de extremo valor clínico na identificação de indivíduos, tanto do sexo masculino como feminino, que apresentam risco para fraturas.

Um outro gene que figura como candidato no processo da osteoporose é o do apolipoproteína E (APOE), que atua como ligante para os receptores de lipoproteínas de baixa densidade e facilita o transporte intravascular de lipídeos e vitamina K, um cofator para a formação de resíduos de g-carboxiglutamato de muitas proteínas da matriz óssea⁽⁷⁾. Uma possível explicação para a participação do gene APOE no aparecimento de fraturas parece residir no fato de que ele pode alterar a absorção de vitamina K(30,31). A vitamina K, como se sabe, media a gama carboxilação dos resíduos de glutamil em muitas proteínas ósseas, principalmente a osteocalcina. Assim sendo, altas concentrações de osteocalcina descarboxilada e baixas concentrações de vitamina K estão associadas à menor densidade mineral óssea e conseqüente aumento do risco de fraturas. Relatos recentes⁽⁷⁾ indicam que mulheres portadoras de, pelo menos, um alelo mutado do gene possuem risco aumentado de fraturas nos quadris e pulso, resultados esses confirmados por outros autores.

Pelo exposto, não há dúvida sobre a evidente participação genética na densidade, forma, tamanho e modificação óssea. Em qualquer idade ou fase da vida, a herança genética contribui de modo significativo nesses processos, embora haja a interação do genótipo com fatores do ambiente, tais como a dieta e o estilo de vida durante o tempo todo⁽¹⁵⁾, podendo essa interação interferir na penetrância do gene⁽⁵⁴⁾. Em conseqüência disso, tem sido crescente o interesse, além dos estudos descritivos populacionais na espécie humana, de estudos que decifrem a variabilidade individual ou populacional na suscetibilidade às doenças⁽¹⁾. Portanto, decifrar a base genética da variação na resposta a agentes ambientais pode responder questões sobre porquê certos grupos de indivíduos apresentam maior incidência de uma doença específica, da mesma forma que se constituiria em um forte instrumento de prevenção à essas doenças.

Dentre os marcadores disponíveis para os estudos em sistemas biológicos, os marcadores de efeito indicam a presença de doenças ou precursores de doenças e os marcadores de suscetibilidade indicam indivíduos ou populações com diferenças biológicas capazes de afetar a resposta do organismo à agentes ambientais⁽⁹⁾. Esses marcadores constituem, portanto, ferramentas indispensáveis que podem ser adotadas como estratégias de prevenção(35,60). Além disso, os marcadores genéticos poderão em futuro próximo, ser utilizados não apenas em estudos epidemiológicos, como também na prática clínica.

Dentre os fatores ambientais envolvidos no processo osteoporótico, a nutrição, particularmente com relação ao consumo de proteínas, produtos lácteos e verduras, tem sido referida como contribuidora da formação da massa óssea(3,50,52). A suplementação de cálcio e vitamina D na infância parece também desempenhar papel importante na saúde dos ossos⁽⁶¹⁾. Estudos retrospectivos em adultos sugerem que o consumo de cálcio na primeira fase do desenvolvimento está associado com o risco de ocorrência de fraturas e o desenvolvimento de osteoporose na fase adulta(56,59). Entretanto, há que se considerar que a sensibilidade de absorção desse nutriente varia dependendo da constituição genética do indivíduo⁽⁴²⁾.

O uso de cafeína, o consumo de álcool e o hábito tabagista parecem influir na diminuição da densidade óssea(33,58). Com relação à cafeína, seu efeito provavelmente está associado com o aumento na excreção de cálcio.De um modo geral, o consumo diário de mais de duas xícaras está moderadamente associado com o aumento de fraturas⁽³⁴⁾. Contudo, outros autores discordam desses resultados, afirmando ser inconsistente a associação da cafeína com o aumento do risco de fratura e o desenvolvimento da osteoporose(10,39).

Uma menor inconsistência de resultados ocorre, todavia concernente à relação entre o hábito tabagista e o consumo de álcool com o risco de fraturas⁽⁵⁷⁾. O cigarro é considerado fator de risco moderado para a osteoporose(29,36), uma vez que os componentes químicos do cigarro, entre eles a nicotina, atuam deprimindo a atividade do osteoblasto, tanto diretamente como por via hormonal⁽³⁸⁾. Déficit médio de 5 a 10% na densidade óssea de indivíduos fumantes também são relatados⁽²⁸⁾. Por seu efeito prejudicial na densidade mineral óssea, o cigarro tem sido também apontado como capaz de aumentar o risco à fraturas⁽⁴²⁾, bem como induzir a perda de massa óssea em homens e mulheres, provavelmente pelo seu efeito anti-estrogênico, que reduz o nível de estradiol e o aumento de globulinas ligantes de hormônios sexuais(11,14,27). É pertinente ressaltar que os efeitos deletérios do cigarro não ficam restritos apenas a indivíduos idosos. Há relatos⁽⁴⁶⁾ de perda de massa óssea em homens jovens e saudáveis, considerados fumantes pesados (mais de 21 cigarros/dia).

Relativo ao consumo de álcool, parece haver um efeito direto sobre os osteoblastos, determinando diminuição nos níveis de osteocalcina nos estágios iniciais, além de mudanças histomorfométricas em etapas posteriores. Há também relatos não somente da diminuição da formação óssea, bem como aumento de reabsorção(17,32). Em alcoólatras crônicos, os níveis séricos de vitamina D e seus metabólitos diminuem, independentemente da presença de qualquer hepatopatia. O consumo de bebidas alcoólicas que excede a 200 ml por semana pode interferir nos níveis estrogênicos e isso estaria associado com o aparecimento da osteoporose⁽²²⁾.

A atividade física tem sido apontada como fator que contribui para o aumento da massa óssea, reduzindo consequentemente o risco de fraturas⁽²⁵⁾. Os benefícios específicos de um programa regular de exercícios incluem o controle da obesidade, o aumento do perfil lipídico no sangue e a otimização da ingestão de micronutrientes(45,53). Aconselha-se o exercício físico desde a infância, por ser esse o período de formação da massa óssea⁽⁶⁾. Ao mesmo tempo, a atividade física exagerada durante a puberdade deve ser evitada, uma vez que numerosos estudos demonstram distúrbios hormonais ao nível do eixo pituitário do hipotálamo em atletas jovens⁽²⁾.

Diante das informações apresentadas parece evidente que conhecer a fisiologia molecular dos genes e a interação entre eles no processo da osteoporose conduzirá certamente ao melhor entendimento dessa patologia, facilitando o diagnóstico e tratamento. Ao mesmo tempo, esse conhecimento auxiliará sobremaneira na identificação e detecção de grupos de risco, bem como propiciará a condução de tratamentos individualizados específicos, por permitir a seleção de opções terapêuticas mais apropriadas⁽¹⁶⁾.

O uso de marcadores moleculares aliado ao acompanhamento clínico especializado é a ferramenta precisa no entendimento da etiologia da doença, bem como na detecção dos fatores de risco. Esse tipo de monitoramento abrange o valor preventivo, que em futuro breve será requerido em larga escala, proporcionando a melhora na qualidade de vida de um modo geral.

Seu emprego, contribuirá de forma singular para diminuir a incidência dessa patologia, considerada problema de saúde mundial.

7. Beavan, S R, Prentice, A, Stirling, D M. Apolipoprotein E (APOE) genotype and osteocalcin carboxylation postmenopause. J. Bone Miner Res, v.13, p.523, 1998. [ Links ]

21.Feskanich, D, Hunter, D J, Willett, W C, Hankinson, S E. Hollis, B W, Hough, H L, Kelsey, K T & Colditz, G A. Vitamin D receptor genotype and the risk of bone fractures in women. Epidemiology 9 535-539, 1998. [ Links ]

35.Kulak, C A, Bilezikian, J P. Osteoporosis: preventive strategies. Int J Fertl Women Med, v. 43, p. 56-64, 1998. [ Links ]

37.Langdahl, B L, Ralston, S H, Grant, S F, Eriksen, E F. Na Sp1 binding site polymorphism in the COLIA1 gene predicts osteoporotic fractures in both men and women. J Bone Miner res, v. 13, p. 1384-1389, 1998. [ Links ]

Endereço para correspondência
Laboratório de Epidemiologia Molecular
Universidade Estadual Paulista - UNESP
Campus de São José do Rio Preto
Rua Cristóvão Colombo, 2265
CEP 15054-000 São José do Rio Preto, SP
E-mail: nfroes@bot.ibilce.unesp.br

Trabalho recebido em 25/07/2001. Aprovado em 27/11/2001

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Osteoporosis risk factors: prevention and detection through clinical and genetic monitoring

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Nívea Dulce Tedeschi Conforti FroesI; Edgard dos Santos PereiraII; Wilson Fábio NegrelliIII IMestre e Doutora em Genética pela Universidade Estadual Paulista, UNESP; Pós-Doutorado pela Universidade do Texas, Departamento de Medicina Preventiva, Galveston, EUA IIProfessor de Ortopedia, Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro - UNISA.

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A imagem anexada abaixo, evidência as marcas deixadas no tecido ósseo devido à ação dos osteoblastos (mineralização da matriz óssea) e dos osteoclastos (reabsorção do tecido ósseo). Resultando na diminuição da espessura das trabéculas ósseas.

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O podcast em anexo é disponibilizado pela Liga Acadêmica de Histologia e Biologia Celular da Universidade Federal de Goiás. Na qual, aborda a função das duas principais células (osteoblasto e osteoclasto) responsáveis por deixar o tecido ósseo com uma baixa densidade óssea e um aumenta na fragilidade do osso, que acaba sendo resultado da Osteoporose.

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Liga Acadêmica de Histologia e Biologia Celular

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Osteoporose é uma condição metabólica que se caracteriza pela diminuição progressiva da densidade óssea e aumento do risco de fraturas. Para entender o que acontece, é preciso lembrar que os ossos são compostos de uma matriz na qual se depositam complexos minerais com cálcio.Outra característica importante é que eles estão em constante processo de renovação, já que são formados por células chamadas osteoclastos encarregadas de reabsorver as áreas envelhecidas e por outras, os osteoblastos, cuja função de produzir ossos novos. Esse processo permanente e constante possibilita a reconstituição do osso quando ocorrem fraturas e explica por que a mais ou menos a cada dez anos o esqueleto humano se renova por inteiro.
Com o tempo, porém, a absorção das células velhas aumenta e a de formação de novas células ósseas diminui. O resultado é que os ossos se tornam mais porosos, perdem resistência.

O vídeo em anexo a seguir retrata de forma ampla a fisiopatológia ligada a osteoporose,na qual o Rogério Gozzi descreve em detalhes de forma clara  o que é, como ocorre, porque acontece e como é tratada.Essa doença acomete todos os gêneros e idades mas pode ser mais observadas em mulheres.

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Vídeo Aula 126 - Osteoporose e Osteopenia: Doenças Ósteo Metabólicas - Osteologia - Anatomia Humana

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Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo e sua utilidade prática. 

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Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo e sua utilidade prática. 

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O artigo disponível no Scielo trata principalmente dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, definidos como “substâncias que retratam a formação ou a reabsorção óssea”. Dessa maneira, marcadores de reabsorção são os marcadores que medem a ação dos osteoclastos, enquanto marcadores de formação medem produtos decorrentes da ação dos osteoblastos. Doenças ósseas, como a osteoporose, alteram o padrão de produção desses marcadores e, portanto, podem ser diagnosticadas por essas substâncias, portanto, daí se dá sua importância. O artigo disserta, ainda, sobre os principais marcadores de formação e de reabsorção, e fecha o raciocínio com as perspectivas futuras de evolução nesse campo de estudo.

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Considerações Sobre os Marcadores Bioquímicos do Metabolismo Ósseo e sua Utilidade Prática

José Gilberto H. Vieira

RESUMO

O uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo na prática clínica tem se expandido de maneira considerável. Isto se deve ao surgimento de novos métodos e de um melhor conhecimento sobre a fisiopatologia das doenças ósteo-metabólicas, em especial a osteoporose. Os marcadores podem ser divididos em marcadores de formação, que refletem a atividade dos osteoblastos, e os de reabsorção, que refletem a atividade dos osteoclastos. Dentre os primeiros destacam-se a fosfatase alcalina óssea e a osteocalcina, e dentre os últimos os fragmentos derivados da reabsorção do colágeno, como as piridino-linas e os telopeptídeos carboxi e amino terminais. Além das aplicações já consagradas, como o diagnóstico e acompanhamento de patologias com importantes repercussões ósseas como a doença de Paget, o hiperparatiroidismo primário e outras, novas aplicações têm sido estudadas. Dentre estas, a que mais parece fundamentada é o acompanhamento do efeito de terapêutica específica no tratamento da osteoporose; a curto prazo, 1 a 3 meses, é possível a verificação da eficácia terapêutica, fato só possível com densitometria óssea após 1 a 2 anos. Novos métodos, em especial para a medida de marcadores de reabsorção no soro, devem tornar ainda mais abrangente a aplicação destes ensaios. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999; 43/6: 415-422)

Unitermos: Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, marcadores de formação óssea e reabsorção óssea

ABSTRACT

The use of biochemical markers of bone turnover in clinical practice is an ever increasing field. The development of new methods and a better knowledge of the physiopathology of the bone diseases, mainly osteoporosis, are the main reason for that. The markers can be divided in formation markers, that reflect osteoblastic activity, and resorption markers that reflect osteoclastic activity. Among the first ones the most important are bone specific alkaline phosphatase and osteocalcin, and among the last ones the fragments derived from the metabolism of collagen, like pyridolines and the amino and carboxyl terminal telopeptides. Besides the well proved applications, like the diagnosis and follow-up of diseases with important bone effects, like Paget's disease, primary hyperparathyroidism and others, new applications have recently been studied. Among these the one that seems to be more consistent is the follow-up of patients submitted to treatment for osteoporosis; in a short time curse, 1 to 3 months, is possible to verify the efficacy of a given medical treatment, something you can only verify using bone densitometry after one or two years. New methods, in special for the measurement of resorption markers in serum, may turn the application of these assays even more disseminated. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999; 43/6: 415-422)

Keywords: Biochemical markers of bone metabolism, markers of bone formation, markers of bone resorption

O USO DE MÉTODOS LABORATORIAIS QUE PERMITAM a avaliação do metabolismo ósseo de uma maneira confiável, rápida e prática tem sido um objetivo de há muito almejado pelos pesquisadores que atuam nessa área. O tecido ósseo apresenta uma série de características muito peculiares, dentre elas a grande extensão e distribuição, e a presença de cristais radiopacos. Estes últimos propiciam o exame do esqueleto de uma maneira muito simples, através do emprego de técnicas de absorção de raio-X, quer qualitativas (raio-X simples), quer quantitativas (densitometria óssea ou tomografia quantitativa). No entanto, os fenômenos metabólicos, fisiológicos ou patológicos, que podem atingir o tecido ósseo só afetam significativamente sua estrutura radiopaca após um lapso de tempo considerável. Isto torna o emprego destas técnicas limitado para o estudo mais dinâmico, e a curto prazo, do metabolismo ósseo. Daí o interesse sobre metodologias que possam quantificar substâncias que poderiam representar os processos metabólicos em curso no tecido.

O TECIDO ÓSSEO

Os ossos são um tecido metabolicamente ativo que sofre um processo contínuo de renovação e remodelação. Esta atividade é conseqüência, em sua maior parte, da atividade de dois tipos celulares principais, característicos do tecido ósseo: os osteoblastos e os osteoclastos. Um terceiro tipo celular, os osteócitos, derivados dos osteoblastos, são metabolicamente menos ativos, e sua função menos conhecida. O processo de remodelação óssea se desenvolve com base em dois processos antagônicos mas acoplados: a formação e a reabsorção ósseas. O acoplamento dos dois processos permite a renovação e remodelação ósseas e é mantido a longo prazo por um complexo sistema de controle que inclui hormônios, fatores físicos e fatores humorais locais. Uma série de condições como idade, doenças ósteo-metabólicas, mobilidade diminuída, ação de algumas drogas, etc., podem alterar este equilíbrio entre formação e reabsorção, levando ao predomínio de um sobre o outro.

Os dois principais tipos de tecido ósseo são o trabecular, uma estrutura de aspecto esponjoso; e o cortical, mais sólido e formado por lamelas ósseas. Além das diferenças estruturais, os dois tipos diferem também quanto a outros aspectos como a distribuição espacial das células, densidade da matriz mineralizada, distribuição dos vasos sangüíneos e área ocupada pela medula óssea. Em ambos, os osteoblastos e osteoclastos movem-se sobre a superfície, sendo que os osteoblastos podem tornar-se embebidos na matriz, dando origem aos osteócitos. Em função de sua maior superfície em relação ao volume, o osso trabecular é metabolicamente mais ativo que o cortical.

OS MARCADORES BIOQUÍMICOS DO METABOLISMO ÓSSEO

Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo são empregados na prática clínica há muitas décadas, em especial o estudo da fosfatase alcalina total sérica, a calciúria e a hidroxiprolinúria. A falta de especificidade destes marcadores tradicionais levou seu uso a ser restrito ao estudo de patologias ósseas onde as alterações são muito marcadas, como, por exemplo, a doença de Paget. Avanços recentes no isolamento e caracterização das células e dos componentes extracelulares da matriz óssea, resultaram no desenvolvimento de métodos para a medida sérica ou urinária de novos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo. Podemos definir marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo como substâncias que retratam a formação ou a reabsorção ósseas. Como a formação é dependente da ação dos osteoblastos, os marcadores de formação, na realidade, medem produtos decorrentes da ação destas células; da mesma maneira, os marcadores de reabsorção medem a ação dos osteoclastos, o principal tipo celular envolvido na reabsorção da matriz óssea. Consequentemente, no caso dos marcadores de formação, são todos eles fruto de síntese osteoblástica, enquanto os de reabsorção são produto da atuação do osteoclasto sobre a matriz óssea.

Normalmente, como o processo de formação é estreitamente ligado ao de reabsorção, um marcador que reflete reabsorção também reflete formação; isto quando o tecido ósseo está em equilíbrio, como durante o intervalo entre a terceira e quinta décadas de vida. Durante o período de vida adulta, a atividade metabólica óssea, e consequentemente os níveis dos marcadores, tendem a ser mais baixos que os observados na infância e adolescência (1). Se bem que não plenamente documentado, poderíamos esperar que os marcadores de formação óssea fossem proporcionalmente mais elevados durante a infância e adolescência do que os de reabsorção. Durante a gravidez e lactação, o metabolismo ósseo também é mais acelerado, resultando em aumento dos níveis dos marcadores de formação e reabsorção (2). Após a menopausa, os marcadores também tendem a se elevar, com os marcadores de reabsorção apresentando um incremento maior que os de formação (3). Diferentemente, os níveis de marcadores permanecem estáveis no sexo masculino até a oitava década de vida (4).

Doenças ósseas alteram o padrão de produção dos marcadores bioquímicos. Doenças que levam a osteopenia tendem a aumentar a relação entre os marcadores de reabsorção e os de formação, como parece ser o caso na osteoporose (3). Por outro lado, em condições patológicas como a osteopetrose, espera-se um incremento maior dos marcadores de formação. Além disto, os marcadores de formação óssea atualmente em uso refletem a atividade osteoblástica em diferentes estágios de diferenciação deste tipo celular. Durante a formação do osso, a produção da matriz colágena precede a mineralização. A fase de produção de matriz colágena coincide com uma maior produção de fosfatase alcalina, enquanto a mineralização coincide com uma maior produção de osteocalcina (5). Em função disto, doenças que alteram a diferenciação osteoblástica tendem a alterar a relação entre os marcadores de formação. Tal fenômeno pode ser observado na doença de Paget, onde o aumento dos níveis de fosfatase alcalina óssea é proporcionalmente bem maior que os de osteocalcina, sugerindo uma alteração na diferenciação dos osteoblastos (6). Os estados de deficiência de vitamina D também são caracterizados por uma alteração na diferenciação dos osteoblastos, daí o desproporcional aumento dos níveis de fosfatase alcalina encontrados na osteomalácia (7).

COMENTÁRIOS GERAIS SOBRE OS MARCADORES BIOQUÍMICOS DE METABOLISMO ÓSSEO ATUALMENTE EM USO

Os principais marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo atualmente em uso estão listados na tabela 1, divididos entre os que refletem formação e os que refletem reabsorção. O número de marcadores já descritos é evidentemente maior; no entanto, nos preocupamos em listar apenas aqueles que apresentam um real interesse prático, com comprovação recente de aplicação clínica. É interessante notar que com as metodologias atualmente disponíveis, os marcadores de formação são todos medidos no soro, enquanto que os de reabsorção em amostras de urina (com exceção dos pouco empregados telopeptídeo carboxiterminal do procolágeno tipo 1, e da fosfatase ácida tartrato resistente). Isto faz com que os marcadores de formação apresentem coleta mais conveniente, além de não necessitarem de medidas adicionais de creatinina para correção. Estas características também têm influência na reprodutibilidade dos métodos, desde que quando medimos a creatinina estamos acrescentando o erro intrínseco de mais uma determinação bioquímica. Em conseqüência, os marcadores de reabsorção apresentam uma maior variabilidade de dia para dia, podendo variar em até 30% num mesmo indivíduo em condições basais (8). Logo, para que variações induzidas pela introdução de terapêutica específica tenham significado, são necessárias variações acima desses limites.

Outros fatores podem também interferir nos níveis dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, independentemente de alterações na remodelação de longa duração. Assim, a remodelação óssea apresenta um ritmo circadiano, com maiores níveis durante a noite (9). Em função disto, a primeira urina da manhã reflete o pico de reabsorção óssea, e apresentará valores seguramente mais altos que uma amostra colhida em outra horário. Quanto aos marcadores séricos de formação, um aspecto importante a considerar na indicação e interpretação dos valores é a significativa diferença de meia-vida biológica entre fosfatase alcalina óssea (em torno de 1,6 dias) e osteocalcina (menos de l hora). Logo, fenômenos agudos são melhor representados pelos níveis de osteocalcina, enquanto os níveis de fosfatase alcalina óssea são mais estáveis e reprodutíveis. Adicionalmente, os níveis de marcadores bioquímicos, principalmente os de formação, variam ao longo do ciclo menstrual, sendo mais elevados durante a fase lútea, comparativamente à fase folicular (10). Alterações importantes de função renal também podem interferir significativamente no metabolismo e excreção dos marcadores bioquímicos, principalmente da osteocalcina. Em função de todos os aspectos discutidos, a interpretação correta de valores de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo requer conhecimento das condições de coleta da amostra, bem como da condição geral do paciente.

MARCADORES DE FORMAÇÃO ÓSSEA

Fosfatase Alcalina Óssea

Esta enzima é codificada pelo gene, tecido não-específico, A1P, localizado no cromossoma 1. A isoenzima óssea é um peptídeo de 507 amino ácidos, cuja seqüência é exatamente igual à da isoenzima hepática; a diferença entre elas se dá na glicosilação, um fenômeno pós-tradução. Em condições normais, as duas formas predominantes em circulação (>90% do total) de fosfatase alcalina, são a óssea e a hepática, em quantidades equivalentes. A outra forma circulante, em concentrações significativas, é a forma intestinal, que representa menos de 5% do total. A fosfatase alcalina é uma ectoenzima, ou seja, está localizada na superfície externa da célula onde exerce sua atividade. Quando ancorada na superfície celular, a enzima está na forma de um tetrâmero, sendo que quando liberada para a circulação, por ação das fosfolipases C e D, o é na forma dimérica. No caso da isoenzima óssea, a atividade e a importância da enzima na formação e mineralização da matriz óssea ainda é mal definida. As alterações encontradas na hipofosfatasia, doença devida a uma mutação no gene codificador da enzima, predominantemente osteomalácia, sugerem fortemente que a enzima tenha papel fundamental na mineralização.

Durante muitas décadas, a medida da atividade total de fosfatase alcalina foi a base do estudo de patologias tanto ósseas como hepáticas, partindo-se do pressuposto de que o aumento da atividade total seria devida à isoenzima específica da patologia. Em linhas gerais, este raciocínio é válido principalmente naquelas patologias onde existe um incremento significativo, como a doença de Paget ou doenças obstrutivas hepáticas. No entanto, nas condições em que se espera uma alteração muitas vezes sutil dos níveis séricos, torna-se óbvia a perda de sensibilidade e especificidade da dosagem da atividade total da fosfatase alcalina. Inúmeros métodos foram descritos com o intuito de separar a atividade das duas isoenzimas, sendo os mais empregados a inativação térmica e a precipitação específica com lectinas (11). Com a descrição recente de anticorpos monoclonais específicos para a enzima óssea (12), alguns métodos específicos foram descritos, dos quais dois merecem maior atenção, um baseado na captura específica da enzima e posterior revelação por sua atividade enzimática intrínseca (13), e outro um ensaio imunométrico de dupla identificação (14). A reatividade cruzada com fosfatase alcalina hepática é, nos dois métodos, em torno de 15% e não existem estudos que mostrem superioridade de um método sobre outro. Um aspecto relativo ao uso e interpretação dos valores de fosfatase alcalina óssea é o fato de que eles não aumentam exclusivamente com o aumento da formação óssea, mas também na osteomalácia. Esta observação torna a enzima um ótimo marcador para o acompanhamento do tratamento da osteomalácia com vitamina D.

Osteocalcina

A osteocalcina é um peptídeo secretado pelos osteoblastos maduros, condrócitos hipertrofiados e odontoblastos. Apesar de ser primariamente depositada na matriz óssea recém formada, uma pequena fração entra em circulação, caracterizando esta proteína como marcador da atividade osteoblástica. Apesar de ser depositada em quantidades significativas na matriz óssea, sendo uma das proteínas não-colágenas mais abundantes, não é um marcador de reabsorção óssea pois é totalmente destruída quando da reabsorção promovida pelos osteoclastos. A osteocalcina é constituída por 49 amino ácidos, sendo três (posições 17, 21 e 24) constituídos por ácido gama-carboxiglutâmico (Gla), o que lhe dá a peculiaridade de ligar cálcio. A função ou funções da osteocalcina são ainda mal definidas, apesar de sua estrutura indicar interação com cálcio e com cristais de hidroxiapatita. Adicionalmente, estudos indicam que o aparecimento e aumento de produção da proteína são coincidentes com o início do processo de mineralização (15). A produção de osteocalcina é um marcador do osteoblasto maduro (15). Outros estudos, in vitro e in vivo, sugerem que a osteocalcina tenha importante papel no recrutamento e diferenciação dos osteoclastos (16).

A osteocalcina circula em diferentes formas moleculares, que incluem a forma intacta 1-49 (36%), um fragmento amino-terminal grande 1-43 (40%) e fragmentos menores (aa 1-19, 20-43, 29-49, 34%) (17). A excreção destes diferentes peptídeos depende da integridade da função renal, de maneira que mesmo pequenas disfunções renais podem levar a aumentos diferenciados das diferentes formas circulantes. O fato de várias formas de osteocalcina serem encontradas normalmente no soro e da metabolização de algumas ser dependente da integridade da função renal, torna mais complexa a interpretação dos resultados obtidos pelos diferentes métodos de medida de osteocalcina sérica. Esta é uma razão pela qual os estudos comparativos entre métodos radioimunológicos mostraram diferenças significativas entre eles, diferenças estas independentes do padrão de referência empregado (18). O desenvolvimento de ensaios imunométricos baseados em anticorpos monoclonais tornou os resultados das dosagens com diferentes métodos mais comparáveis (19,20). No entanto, a interpretação dos níveis de osteocalcina deve levar em consideração uma série de fatores: desde a metodologia empregada até as condições de coleta, pois o peptídeo é susceptível a proteólise e deve ser coletado e manipulado com cuidados especiais para evitar a degradação. Adicionalmente, os níveis de osteocalcina também observam ritmo circadiano, com valores decrescentes durante a manhã, elevando-se lentamente à tarde e atingindo o pico em torno de meia noite (21). Uma observação adicional, e que comprova o fato de que a osteocalcina mede atividade osteoblástica em estágio diferente da medida pela fosfatase alcalina óssea, é o fato da correlação entre as duas medidas ser bastante baixa (22).

MARCADORES DE REABSORCÃO ÓSSEA

Hidroxiprolina

A excreção urinária de hidroxiprolina é um marcador clássico da reabsorção óssea, tendo sido usado durante décadas em pesquisa e diagnóstico. No entanto, o fato da hidroxiprolina não ser limitada ao osso, nem mesmo ao colágeno, contribuiu muito para o seu gradual abandono como exame de referência. De fato, o componente Clq do complemento é rico em hidroxiprolina e pode contribuir com até 40% do total excretado; além disto, a excreção é dependente da dieta, desde que alguns alimentos comuns (que contenham gelatina) podem contribuir significativamente para o pool de amino ácido excretado (17). Desta maneira, com o desenvolvimento dos métodos mais específicos para avaliação da reabsorção óssea, a medida de hidroxiprolina tem sido abandonada.

Interligadores do Colágeno

Durante a maturação do colágeno, as fibrilas colágenas recém depositadas na matriz extracelular são estabilizadas pela interligação entre radicais lisina e hidroxilisina de diferentes cadeias. Assim, por ação da enzima lisil oxidase, moléculas de lisina e hidroxilisina da porção terminal (telopeptídeos) das moléculas de colágeno formam aldeídos e se condensam com o resíduo de molécula adjacente formando uma estrutura interligadora composta de três radicais hidroxilisina (piridinolina) ou uma lisina e duas hidroxilisinas (deoxipiridinolina). As piridinolinas atuam como interligadores (cross-links) nos colágenos tipo I, II e III, os principais de todos os tecidos com exceção da pele (23). As proporções piridinolina:deoxipiridinolina variam de acordo com o tipo de colágeno, sendo menores no colágeno tipo I. Estas interligações ocorrem essencialmente em duas regiões da fibrila colágena: na região amino-terminal, onde dois amino-telopeptídeos se ligam na altura do resíduo 930 e na região carboxi-terminal, onde dois carboxi-telopeptídeos se ligam na altura do resíduo 87. O arranjo espacial desta estrutura pode ser visualizado na figura 1.

Quando os osteoclastos reabsorvem o tecido ósseo, eles o fazem através da secreção de uma mistura de proteases ácidas e neutras, que agindo seqüencialmente degradam as fibrilas colágenas em fragmentos de diferentes tamanhos. Os produtos e degradação que são jogados em circulação variam desde amino ácidos livres até fragmentos carboxi e amino-terminais contendo interligadores (C e N-telopeptídeos). Os fragmentos liberados pelos osteoclastos são adicionalmente metabolizados pelo fígado e rins, de maneira a resultar em fragmentos suficientemente pequenos para serem excretados pelos rins por simples filtração glomerular. As piridinolinas, livres ou ligadas a fragmentos amino ou carboxi-terminais, têm uma série de vantagens sobre a hidroxiprolina como marcadores de reabsorção óssea. Eles só se originam de fibrilas colágenas extracelulares e maduras, os peptídeos amino ou carboxi-terminais têm seqüências características do colágeno de onde se originaram (ex.: colágeno tipo I), e apesar de estarem presentes na dieta, aparentemente não são absorvidos. As metodologias existentes para a medida dos interligadores do colágeno evoluíram bastante nos últimos anos. Os primeiros métodos descritos que tiveram aplicação prática foram os baseados em técnicas de Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) e medem simultaneamente a piridinolina e a deoxipiridinolina totais (24,25). Estes métodos implicam em hidrólise prévia das amostras e se baseiam na detecção das piridinolinas com base em sua fluorescência natural. Foram aplicados extensivamente, inclusive em nosso meio (26), e apresentam boa reprodutibilidade. No entanto, são métodos muito laboriosos, demorados e bastante dispendiosos, daí a procura por metodologias alternativas, mais rápidas, práticas e baratas. Dentre as alternativas disponíveis destacaram-se os métodos imunológicos baseados em anticorpos específicos contra as estruturas dos interligadores. Podemos classificá-los em três tipos:

a.os baseados em anticorpos contra as piridinolinas livres (piridinolina e/ou deoxipiridinolina), comercializados por Metra Biosystems, Palo Alto, CA - USA;

b.os baseados em anticorpo que reconhece a seqüência que inclui os interligadores N-terminais (N-telopeptídeo), comercializado como NTx por Ostex International Inc., Seattle, WA - USA e J&J Diagnósticos;

c.os baseados em anticorpos dirigidos contra a seqüência que inclui os interligadores C-terminais (C-telopeptídeo), comercializado como Crosslaps por Osteometer, Rodrove, Dinamarca.

Uma série de trabalhos têm sido publicados na literatura recente procurando demonstrar algum tipo de vantagem de uma metodologia em relação a outra. A análise conjunta dos trabalhos mostra que, se existe superioridade de algum dos três ensaios em relação aos outros, esta é bastante marginal. Poderíamos considerar que qualquer um dos três é um bom método para estudar a reabsorção óssea, sendo os métodos de escolha no momento.

UTILIDADE DOS MARCADORES BIOQUÍMICOS DO METABOLISMO ÓSSEO NO DIAGNÓSTICO E SEGUIMENTO DE PATOLOGIAS ÓSTEO-METABÓLICAS

O uso dos marcadores bioquímicos se estende, teoricamente, a qualquer condição que leve a uma alteração do metabolismo do tecido ósseo, com incremento ou diminuição da remodelação óssea. Condições de aplicação óbvia dos marcadores são no diagnóstico e seguimento de patologias ósseas onde são encontradas importantes alterações do metabolismo ósseo, como na doença de Paget, no raquitismo, no hiperparatiroidismo primário e outras mais raras. No caso de pacientes com alterações ósseas induzidas pelo uso de corticosteróides, o emprego da dosagem de osteocalcina tem indicação precisa desde que é o marcador mais precocemente alterado. No entanto, começa a se abrir, com os novos métodos mais específicos, a possibilidade do uso dos novos marcadores em situações clínicas de muito maior abrangência, como por exemplo, na osteoporose.

Utopicamente, o marcador bioquímico ideal seria aquele que nos permitiria discriminar qual o paciente que se beneficiaria de tratamento preventivo contra a osteoporose, e permitiria avaliar precocemente o grau de resposta à terapêutica introduzida. Quanto ao primeiro item, trabalhos recentes correlacionam o início da menopausa com aumento significativo dos marcadores bioquímicos, e que este aumento estaria relacionado com a posterior perda de massa óssea (27,28). Seria, pois, possível discriminar as pacientes que evoluiriam com perda óssea aumentada daquelas que apresentariam perda óssea dentro dos limites normais para a idade e condição hormonal. Neste sentido, todos os marcadores bioquímicos mostraram-se úteis, com possível vantagem para os interligadores de colágeno. Vale salientar que os resultados destes estudos, e de muitos outros (29,30) mostram resultados válidos quando analisados em conjunto, ou seja, população com perda óssea contra população sem perda óssea. A transferência dessas informações para o caso individual é muitas vezes difícil, se não impossível; em outras palavras, o uso dos marcadores bioquímicos no diagnóstico de osteoporose é, atualmente, injustificado.

Quanto ao segundo item, ou seja, se os marcadores bioquímicos poderiam servir como sinalizadores precoces do sucesso ou insucesso de uma determinada terapia, muitas evidências indicam que sim. A necessidade, neste caso, seria de um marcador mais precoce de ação terapêutica, desde que os efeitos retratados por mudanças na densitometria óssea são discerníveis apenas a longo prazo (mais de um ano). É atualmente consenso que os marcadores bioquímicos preenchem tal necessidade, independentemente do tipo de terapêutica empregada (8,31,32). Os marcadores de reabsorção aparentemente respondem mais rapidamente (1 mês) do que os de formação (3 meses) ao tratamento com alendronato, mas a informação final é equivalente (8). Tal resposta permite ao médico assistente uma intervenção precoce na conduta terapêutica, de maneira a otimizar os resultados sem necessidade de esperar pelas alterações densitométricas que ocorrerem a longo prazo. Importante salientar que a variação nos níveis do marcador bioquímico aceitos como significativos dependem das variações intra-individuais intrínsecas de cada um. Assim, os marcadores urinados de reabsorção óssea do tipo NTx necessitam de variações acima de 30% para serem consideradas significantes, enquanto que as variações dos marcadores séricos de formação podem ser menores, na faixa de 15 a 20%.

PERSPECTIVAS FUTURAS

A evolução no campo de estudo dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo deverá se acelerar nos próximos anos por uma série de razões. A primeira delas tem a ver com o acúmulo de experiência com o emprego dos marcadores que vem ocorrendo nos últimos anos, além da queda do preço dos testes e sua maior disponibilidade. Uma série de trabalhos estão sendo desenvolvidos, especialmente em caracter prospective, o que deverá dar maior credibilidade e aceitação em relação aos resultados obtidos. Outro aspecto é o desenvolvimento recente de metodologias para a dosagem de marcadores de reabsorção em soro e não na urina; como exposto acima, o uso de dosagens urinadas traz consigo um erro inerente à excreção e à correção com relação à excreção de creatinina. Finalmente, como tem ocorrido em áreas de intensa pesquisa, devemos esperar o surgimento de novos e melhores marcadores do metabolismo ósseo, que mais se aproximem do teste ideal. Isto aceitando que dispomos atualmente de marcadores que muito se aproximam deste ideal, em especial os telopeptídeos, apenas que por ignorar princípios básicos do metabolismo ósseo, muitas vezes queremos obter deles informações que eles nunca poderão nos dar.

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Endereço para correspondência:

José Gilberto H. Vieira
Laboratório Fleury
Rua Cincinato Braga 282
01333-910 São Paulo, SP
e-mail: jose.vieira@fleury.com.br

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Considerações sobre os marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo e sua utilidade prática

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Considerações Sobre os Marcadores Bioquímicos do Metabolismo Ósseo e sua Utilidade Prática José Gilberto H. Vieira RESUMO O uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo na prática clínica tem se expandido de maneira considerável. Isto se deve ao surgimento de novos métodos e de um melhor conhecimento sobre a fisiopatologia das doenças ósteo-metabólicas, em especial a osteoporose.

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Osteoporose de desuso: aspectos anátomo-radiológicos comparativos da doença. 

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Osteoporose de desuso: aspectos anátomo-radiológicos comparativos da doença. 

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O vídeo indexado abaixo pelo médico radiologista Dr. Jezreel, mostra as características radiológicas principais de acometimento da osteoporose de desuso, uma doença que acomete pincipalmente pacientes portadores de lesão  medular ou provocadas por imobilidade, como por exemplo, em paciente amputados, como no caso demonstrado no vídeo, a qual provoca diminuição da tensão mecânica sobre os ossos, e consequentemente, diminuição do estímulo à formação de osso com aumento desproporcional da reabsorção óssea, tornando-os mais frágeis. É possível observar no vídeo a seguir, sinais de padrão pseudo-permeativo, originando tecido lítico provocados pelo "desuso".

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Osteoporose: aspectos anatômicos e estruturais na doença óssea. 

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Osteoporose: aspectos anatômicos e estruturais na doença óssea. 

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O vídeo intitulado "Osteoporosis in postmenopausal women" demonstra de forma clara as características estruturais do tecido ósseo doente decorrentes do processo de desmineralização ocasionado principalmente por alterações hormonais em mulheres na menopausa e climatério. Ocorre perda significativa da densidade óssea compacta, originando ossos com característica esponjosa ou trabecular predominantemente, favorecendo a ocorrência de fraturas, impactando a saúde e qualidade de vida das pessoas acometidas pela doença, principalmente a população feminina.

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Osteoporosis in Postmenopausal Women Mode of Action Animation

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O artigo em anexo tem como finalidade descrever a patologia em si, além de explicar os principais fatores ligados a osteoporose.Segundo o artigo em 1941, Albright chamou atenção para a deficiência de estrógeno como causa da osteoporose pós-menopausa.Está hipótese foi reforçada pela observação de que a reposição hormonal com E2 prevenia a perda óssea em mulheres ooferoctomizadas na perimenopausa. Posteriormente, outros fatores etiológicos foram adicionados às causas da OP involutiva tais como a deficiência de vitamina D, o hiperparatireoidismo secundário e a redução da função osteoblástica.
Em 1983, Puggs e Melton propuseram um refinamento deste conceito, sugerindo a classificação de OP involucional em pós-menopáusica ou tipo I e senil ou tipo II .
A OP tipo I ocorre nos primeiros 10 anos após a menopausa e é conseqüente à deficiência de E2. A perda óssea e mais acelerada e predomina sobre o osso trabecular. As fraturas mais comuns nesta fase são de rádio distal (Cooles) e vertebrais, sendo que estas últimas ocorrem em 5-10% em mulheres na pós-menopausa .
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27301999000600004

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No vídeo em anexo produzido e disponibilizado na plataforma de vídeos YouTube. A professora, mestre e doutora Ivana Beatrice Mânica Da Cruz graduada em Ciências Biológicas pela Universidade Federal De Santa Maria, aborda o desenvolvimento embrionário do sistema ósseo, que se origina a partir de diferenciações tecidual em torno da terceira semana de gestação, onde origina-se a notocorda que induzirá a formação do tubo neural, após o fechamento completo do tubo neural, o mesoderma paraxial se diferencia em estruturas maciças de tecido mesodermico que são conhecidos como somitos e a partir de então terá a formação do esqueleto axial. Já a formação do esqueleto apendicular se inicia a partir dos brotos por volta do final da quarta e início da quinta semana de gestação, os membros superiores começarão a se desenvolver pois possuem uma região central de origem mesodermica que vai derivar do mesoderma lateral que será responsável pela formação dos ossos e do tecido conjuntivo dos membros superiores e inferiores.

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Profa Ivana Desenvolvimento Sistema Esqueletico Axial Parte 1

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O artigo e vídeo em anexo têm como objetivo comprovar e explicar as ações das BMP`s (Bone Morphogenetic Proteins) na reparação do tecido ósseo, junto aos osteoblastos e mostrar algumas de suas aplicações no combate à osteoporose. As BMP´s, que são mais conhecidas como proteínas ósseas, são 7 importantes proteínas integrantes da família do fator de crescimento transformador beta (TGF-β). Quando "liberados" pelos osteoblastos, captam do sangue os compostos essenciais para a formação do novo tecido ósseo, por conseguinte tendo uma ação positiva no combate à osteoporose. O vídeo em anexo foi publicado pela https://www.youtube.com/user/XDEducation e o artigo publicado por Antônio Aparecido dos Santos, César Dário Oliveira Miranda, Maria Teresa de Seixas Alves e Flavio Faloppa, todos da área da saúde. Link do artigo:
https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1413-78522005000400009

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Osteoclasto - vista celular e relação osteoporótica.

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Osteoclasto - vista celular e relação osteoporótica.

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A imagem disponibilizada tem por objetivo destacar algumas organelas e diferenciações-chave para a reabsorção óssea dos osteoclastos. Nota-se uma maior quantidade de organelas como lisossomos, mitocôndrias e o complexo de Golgi. Esses, somados à borda estriada do osteoclasto, comprovam a intensa atividade metabólica por conta da digestão da matriz óssea. Fatores como o desbalanço da fosfatase alcalina desequilibram a relação osteoblasto x osteoclasto, resultando num maior protagonismo do último e ,por fim, provocando casos como o de osteoporose. Fonte: Alberts - Biologia Molecular.pdf e Introdução à Biologia Celular .pdf

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O vídeo em anexo foi produzido e disponibilizado no YouTube pelo Dr. Claudio Mancini, especialista em Ortopedia, Traumatologia, Densitometria óssea, Osteoporose e Doenças Osteometabólicas. Retrata bem como a bioquímica da doença acontece, fazendo um comparativo entre adultos saudáveis e mulheres que, na menopausa, por ser um período da vida mais propício, desenvolvem a Osteoporose. Vale lembrar que a condição acomete tanto homens quanto mulheres em diferentes idades. Em adultos saudáveis a remodelação (reabsorção do tecido pelos osteoclastos e formação da matriz óssea pelos osteoblastos) acontece de forma harmônica, e, desse modo, a composição da matriz mineral óssea se mantém constante.  Basicamente, a bioquímica da osteoporose constitui-se de um balanço desfavorável dessa remodelação óssea, no qual a atividade dos osteoclastos sobrepõe a atividade dos osteoblastos e, por conseguinte, há uma perda de tecido ósseo, que fragiliza o osso e aumenta o risco de fraturas.

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Canal da Osteoporose Dr. Claudio Mancini