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Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares. Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas. E ainda hoje, são tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a última hipótese diagnóstica. Em grande parte, são doenças que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etária, fazendo com que médicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metabólico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.

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Citado por SciELO

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Inborn errors of metabolism: literature review

Antonette Souto El HusnyI; Milena Coelho Fernandes-CaldatoII

IGraduanda do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Pará. Monitora da disciplina de Genética
II Médica endocrinologista. Doutora em Medicina. Professora de Genética da Universidade do Estado do Pará

Endereço para correspondência

OBJETIVO: estudo de revisão sobre Erros Inatos do Metabolismo (EIM).
MÉTODO: realizado por levantamento de dados nas bases MEDLINE e LILACS.
CONCLUSÕES: compreendem alterações enzimáticas de origem genética responsáveis por manifestações metabólicas em que há falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. Os Erros Inatos do Metabolismo são clássicos distúrbios genéticos, tornando-se importante conhecê-los para um bom aconselhamento familiar que inclua, principalmente, o prognóstico do paciente e o risco de recorrência da doença.

Descritores: erros inatos do metabolismo, doenças metabólicas hereditárias.

OBJECTIVE: review article about Inborn Errors of Metabolism (IEM).
METHOD: made by research from MEDLINE and LILACS data base.
CONCLUSION: they correspond to enzymatic alterations with genetic origin responsible for metabolic manifestations in which there is an error in the synthesis, degradation, storage or transportation of molecules in the organism. IEM are classic genetic disorders, therefore it is very important to know them for a good genetic counseling.

Keywords: inborn errors of metabolism, inherited metabolic disease.

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. 1,2,3,4 Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.

Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares. 1,3

Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas.E ainda hoje, são tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a última hipótese diagnóstica. 1,3 5,6,7

Em grande parte, são doenças que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etária, fazendo com que médicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metabólico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados. 1,5

A incidência isolada de cada uma das doenças metabólicas é pequena, até porque tratam-se de doenças que, em geral, têm herança autossômica recessiva. No entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de 500 distúrbios conhecidos, 1,3,8 a freqüência se torna mais expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos vivos. 3,5,6 Deve ser considerado que os números baixos podem representar, não só a raridade dos distúrbios, como, também, a subestimação de seu diagnóstico.

No Brasil, estima-se a prevalência isolada de algumas doenças, como da fenilcetonúria, variando entre 1:12000 e 1:15000, da Doença da Urina de Xarope de Bordo com prevalência de 1:43000 e da Deficiência de Biotinidase com 1:125000 recém nascidos vivos. 5,9,10

Os estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira década do século XX quando Archibald Garrod descreveu a alcaptonúria. Em seu clássico artigo eram destacados os aspectos genéticos da doença que foi uma das primeiras alterações para a qual a herança mendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar da "individualidade química, estava dando início à genética bioquímica. 3,11

A Garrod deve-se o termo consagrado "Erros Inatos do Metabolismo-, título de seu livro, publicado em 1909, no qual descrevia além da alcaptonúria, outras doenças metabólicas como o albinismo, porfiria e pentosúria. ³

É válido ressaltar que a relação entre os aspectos bioquímicos e genéticos puderam ser melhor esclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al. propuseram a hipótese "um gene - uma enzima", considerando que todos os processos bioquímicos do organismo ocorrem sob controle gênico e, portanto, mutações gênicas levariam a rotas bioquímicas deficientes. ³

Desde a segunda edição do livro Erros Inatos do Metabolismo, em 1923, quando se incluíam no grupo apenas seis doenças metabólicas hereditárias, até o ano de 1950, o avanço no conhecimento sobre estes distúrbios foi lento. A situação se transformou a partir dessa década com o desenvolvimento de novas técnicas laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese de proteínas. Além disso, a tecnologia do DNA possibilitou a detecção das causas moleculares dos erros inatos. ²

Nos dias atuais, admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicas hereditárias, às quais se juntam novas descobertas, progressivamente.

Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificações. No entanto, é conveniente descrever aquela estabelecida por Saudubray e Charpentier (1995) ¹ por se apresentar mais didática e de maior aplicação clínica.

De acordo com essa classificação, os EIM dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais e eritrócitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da uréia.

Dessa forma, as doenças da Categoria 2 apresentam enorme diversidade clínica e acarretam grande dificuldade diagnóstica, diferenciando-se, ainda, neste aspecto das doenças da Categoria 1 nas quais os sintomas são uniformes e, portanto, o diagnóstico é facilitado.

Respeitando a grande variabilidade de alterações da Categoria 2, as doenças metabólicas hereditárias que a compõem são divididas em três diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico: 3,5,6,12

Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas;

Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;

Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de energia.

Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as doenças peroxissomiais. 5,6

Os distúrbios do grupo I apresentam sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulo. 2,5,6

As doenças metabólicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relação evidente com o aporte alimentar. As manifestações levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva. 3,6,2

O grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos. Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas. Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos. 3,5,6

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As crianças portadoras de muitos EIM, como aqueles de manifestação aguda, parecem perfeitamente normais ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecem quando há alteração, por fatores exógenos, do equilíbrio bioquímico mantido até o momento pela criança. 7,13

O diagnóstico clínico correto das DMH é dificultado pelo enorme número de doenças de grande complexidade, pela variedade de sintomas clínicos, além de serem consideradas, extremamente, raras pela maioria dos profissionais. 3,5,6,7,3

Soma-se a tais dificuldades, uma apresentação clínica bastante inespecífica, incluindo letargia, recusa alimentar, icterícia, vômitos, diarréia, visceromegalia, retardo de crescimento, convulsões e coma. Sintomas que sugerem causas bem mais freqüentes, a exemplo das infecciosas, as quais dificultam ainda mais o diagnóstico quando associadas. 3,5,6,7

Entretanto, existem alguns critérios e sinais que sem outra causa definida levam a pensar em uma Doença Metabólica Hereditária, quais sejam: 7,8

* Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose, distúrbio hidroeletrolítico, entre outros já citados;

* Crianças que, em associação aos citados acima, apresentem odores peculiares ou dismorfias;

Perda de habilidades adquiridas anteriormente;

História de recorrência familiar ou consangüinidade entre os pais.

A clínica que alia a história da doença e um bom exame físico contribui, imensamente, para um diagnóstico preciso através da identificação de sinais característicos de cada grupo de erros inatos do metabolismo. É capaz de conduzir para a realização de exames laboratoriais confirmatórios mais adequados, para a terapêutica precoce, quando esta já se encontra desenvolvida, assim como para o importante aconselhamento genético. 2,3,5,8

Embora grande parte das DMH se apresentem logo nos primeiros dias de vida, não se pode desconsiderar as doenças do metabolismo que se manifestam na idade adulta, seja pelos sinais que passam despercebidos durante a infância ou mesmo pelo curso natural da doença. 3,5,6

A intolerância à frutose detectada no adulto representa um bom exemplo. Foi descrita em paciente que desenvolveu aversão a doces durante a infância e, sem diagnóstico, permaneceu sem sintomas por longo período, até a infusão de uma solução contendo frutose na ocasião de uma cirurgia, quando evoluiu com grave crise metabólica. ⁴

Entre as DMH de manifestação em adultos estão as doenças cujo diagnóstico é realizado na infância e, desde que acompanhado de tratamento adequado, os pacientes atingem a idade adulta apenas com algumas complicações. ³

A fenilcetonúria, por exemplo, tratada com dieta pobre em fenilalanina é importante mesmo na vida adulta no que se refere aos benefícios sobre as funções neuropsicológicas do paciente ³ e, também, à saúde fetal durante a gravidez de mulheres com hiperfenilalaninemia ⁵. A manutenção da dieta pela mãe diminui a incidência no feto de retardo mental, microcefalia, defeitos congênitos do coração e retardo de crescimento intra-uterino. ¹⁶

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Diagnosticar, rapidamente, é essencial para impedir o agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo representar a vida do paciente em alguns casos. 7,6

Nesse contexto, vale destacar o papel fundamental da triagem neonatal que possibilitou grande avanço no conhecimento e tratamento de DHM a partir de sua detecção em fase pré-clínica, prevenindo o dano neurológico ou mesmo a morte que essas patologias podem ocasionar. 9,7

A análise clínica abrangente encaminhará aos exames laboratoriais adequados que podem começar com simples testes de urina. Esses testes não são suficientes para o diagnóstico, porém, direcionam a suspeita para determinados tipos de EIM e devem ser acompanhados de análises sangüíneas que incluam hemograma, gasometria venosa, sódio, potássio, cloro, lactato, glicemia em jejum, amônia, transaminases hepáticas, colesterol, triglicerídeos, piruvato, cálcio, fósforo, uréia, creatinina e ácido úrico. 3,5,8

A cromatografia de açúcares e de aminoácidos na urina e no sangue faz parte dos testes iniciais. A simples observação da amostra e a percepção de odores peculiares podem auxiliar muito. 5,8

A partir dos testes já citados e da suspeita clínica, pode-se chegar bem próximo do diagnóstico correto. No entanto, só será definitivo após a determinação da atividade enzimática ou a identificação do defeito molecular que são exames bem mais especializados e nem sempre disponíveis. 3,5,8

Portanto, juntar dados clínicos com o resultado de testes indiretos, como a dosagem sangüínea de substância acumulada, identificação de metabólitos na urina e visualização de estruturas anormais em materiais de biópsia é uma saída para o início de um tratamento eficaz. ³

Ainda nos casos de evolução dramática, é importante coletar material de análise antes do óbito para fins diagnósticos e para o posterior aconselhamento genético da família. ⁸

A terapêutica adequada das DMH depende muito do erro inato do metabolismo responsável pela doença e da substância acumulada que está levando ao desequilíbrio bioquímico. 5,18

Os procedimentos de emergência incluem a coleta de material para análise laboratorial como já descrito; o tratamento do desequilíbrio metabólico a exemplo da desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico; a remoção de metabólitos tóxicos seja por transfusão sangüínea ou estimulando a excreção; a suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 24 horas, mantendo nutrição parenteral, e, quando possível, a suplementação com co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual. 5,7

Com a manifestação aguda controlada, segue-se para o controle permanente. Este pode relacionar-se diretamente com a dieta. O tratamento através da dieta, comumente, está direcionado para a redução de substrato acumulado, para a suplementação de um produto, para a estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores ou precursores enzimáticos, ou ainda para a desintoxicação por metabólitos. 5,18

Outros procedimentos são utilizados em doenças específicas com relativo sucesso, como o transplante de medula óssea para alguns tipos de mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma significativa. A terapia de reposição enzimática já vem se tornando realidade eficaz para algumas doenças de depósito lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada à terapia gênica, representa grande esperança para que se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos pacientes portadores de Doenças Metabólicas Hereditárias. 5,8

Considerando a complexidade e a enorme quantidade de informações acerca das DMH, este artigo de revisão apenas introduz o tema para que o olhar sobre este grupo de doenças, se torne mais amplo, o que é de fundamental importância para a suspeita clínica e o diagnóstico precoce.

Os Erros Inatos do Metabolismo são clássicos distúrbios genéticos, portanto, é necessário conhecê-los para o indispensável aconselhamento familiar que compreenda, principalmente, o prognóstico do paciente e o risco de recorrência da doença.

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Endereço para correspondência:
Antonette Souto El Husny
Trav. Castelo Branco, 1564
66063 000 São Braz Belém-PA
Telefone: 91 32494698/ 88012042
e-mail: sh_antonette@ibest.com.br

Recebido em 23/01/2006
Aprovado em 17/05/2006

Trabalho realizado pelo Departamento de Patologia da Universidade do Estado do Pará

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Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura

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Existem dois tipos de envelhecimento: o biológico normal e o usual. O envelhecimento normal envolve as mudanças biológicas inexoráveis e universais, características do processo, tais como cabelos brancos, rugas, menopausa, perda da função renal, etc. Entretanto, no envelhecimento usual, além destas alterações biológicas, observamos o aumento da prevalência de doenças crônicas. Essas doenças se originam do acúmulo de danos, ao longo da vida, oriundos sobretudo da interação entre fatores genéticos com hábitos não-saudáveis, como uma dieta desbalanceada, tabagismo, etilismo e sedentarismo. Um estilo de vida inapropriado acaba aumentando a ineficiência metabólica, que contribui substancialmente para a quebra da homeostasia corporal. Tal fato torna o indivíduo pouco a pouco mais suscetível a lesões orgânicas, culminando no desencadeamento de patologias associadas. Adicionalmente, a alteração da homeostase em indivíduos idosos é provavelmente o resultado de um programa genético que determina uma maior ou menor suscetibilidade e vulnerabilidade a doenças, e em última instância, a morte. O estudo da genética do envelhecimento surge como mais uma ferramenta imprescindível para ajudar a montar o quebra-cabeça complexo e intricado que é o processo de envelhecimento e morte de um organismo. O estudo abrange a análise de padrões de herança que determinam a variação na amplitude de tempo de vida e o desenvolvimento de doenças crônico-degenerativas associadas.

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O organismo humano, desde sua concepção até a morte, passa por diversas fases: desenvolvimento, puberdade, maturidade ou estabilização e envelhecimento. E de maneira semelhante às outras fases do desenvolvimento, o envelhecimento também é marcado fundamentalmente por uma série de mudanças que vão desde o nível molecular até o morfofisiológico. Essas mudanças têm início relativamente cedo, ao final da segunda década da vida, perdurando por longo tempo pouco perceptível, até que surjam, no final da terceira década, as primeiras alterações funcionais e/ou estruturais atribuídas ao envelhecimento.

Em animais complexos, incluindo os seres humanos, o processo de envelhecimento é inexorável. Tal processo condiciona a um progressivo decréscimo na capacidade fisiológica e na redução da habilidade de respostas ao estresse ambiental, levando a um aumento da suscetibilidade e vulnerabilidade a doenças.

A par dessas evidências, somente na segunda metade do século passado é que o estudo do envelhecimento e doenças associadas abandonou a província das especulações, e os estudos experimentais e clínicos multiplicaram-se. Em seguida, muitos aspectos do envelhecimento e do idoso passaram a ser discutidos e mais bem conhecidos, permitindo, então, que o estudo aprofundado do fenômeno envelhecimento passasse para ramo central do desenvolvimento científico. A fisiologia celular e a compreensão da imensa rede interconectada do genoma humano têm demonstrado que o fracasso em manter a eficácia de toda a maquinaria que constitui o organismo vivo é um fator inerente ao seu desenho evolutivo, mas não impossível de ser manejado.

Neste sentido, um questionamento feito freqüentemente é se existiria diferença entre desenvolvimento e envelhecimento? Considerando que no momento da fecundação o organismo passa a se autodeterminar, em termos de crescimento e morfo-diferenciação, e assim continua ao longo do seu amadurecimento e reprodução, o envelhecimento seria a última etapa do desenvolvimento.

Entretanto, muitas vezes o termo desenvolvimento é utilizado para identificar todas as mudanças que parecem conduzir a um aumento e eficácia do funcionamento de um organismo. O termo envelhecimento, embora seja difícil estabelecer uma definição conceitual, é freqüentemente empregado para descrever as mudanças morfofuncionais ao longo da vida, que ocorrem após o período reprodutivo sexual e que progressivamente comprometem a capacidade de resposta dos indivíduos ao estresse ambiental e à manutenção da homeostasia. Finch ressalta que o envelhecimento apresenta, como única característica universal, a observação dessas mudanças ao longo do tempo, independentemente de terem ou não efeito deletério sobre a vitalidade e longevidade. O termo envelhecimento também é usado para descrever virtualmente todas as mudanças dependentes do tempo às quais as entidades biológicas, das moléculas aos ecossistemas, são sujeitas, embora os mecanismos e conseqüências para a funçãopossam ser bastante diferentes.

Em revisão sobre a biologia do envelhecimento, Troen descreveu que existiriam dois tipos de envelhecimento: o biológico normal e o usual. O envelhecimento normal envolve as mudanças biológicas inexoráveis e universais, características do processo, tais como cabelos brancos, rugas, menopausa, perda da função renal, etc. Entretanto, no envelhecimento usual, além destas alterações biológicas, observamos o aumento da prevalência de doenças crônicas. Essas doenças se originam do acúmulo de danos, ao longo da vida, oriundos sobretudo da interação entre fatores genéticos com hábitos não-saudáveis, como uma dieta desbalanceada, tabagismo, etilismo e sedentarismo. Um estilo de vida inapropriado acaba aumentando a ineficiência metabólica, que contribui substancialmente para a quebra da homeostasia corporal. Tal fato torna o indivíduo pouco a pouco mais suscetível a lesões orgânicas, culminando no desencadeamento de patologias associadas. Adicionalmente, a alteração da homeostase em indivíduos idosos é provavelmente o resultado de um programa genético que determina uma maior ou menor suscetibilidade e vulnerabilidade a doenças, e em última instância, a morte. Dentre as patologias associadas à idade, a doença cardiovascular é uma das principais representantes do cenário usual de doenças associadas ao envelhecimento. Esta constatação pode ajudar na identificação de causas intrínsecas (genes) e extrínsecas (ambiental) que afetam de maneira singular e diferencial o processo de envelhecimento em cada indivíduo.

O estudo da genética do envelhecimento surge como mais uma ferramenta imprescindível para ajudar a montar o quebra-cabeça complexo e intricado que é o processo de envelhecimento e morte de um organismo. O estudo abrange a análise de padrões de herança que determinam a variação na amplitude de tempo de vida e o desenvolvimento de doenças crônico-degenerativas associadas.

Dentro da genética do envelhecimento existem três importantes focos de estudo com abordagens inter-relacionadas, as quais podemos citar:

estudo da herança genética familiar: os estudos em genética humana são mais difíceis de serem realizados do que em animais inferiores e em plantas, devido a uma série de questões éticas e metodológicas envolvidas, mas em estudos familiares, sobretudo com gêmeos, tanto monozigóticos quanto os dizigóticos, é possível verificar que os princípios da hereditariedade também têm validade com relação ao modo de transmissão de inúmeros caracteres humanos. A hereditariedade é uma força conservadora que confere estabilidade a sistemas biológicos. Contudo, nenhum mecanismo composto de moléculas e sujeito aos impactos e interferências do ambiente pode ser perfeito. Com isso é possível produzir seqüências alteradas de DNA-Mutações que são perpetuadas ⁵ 6. Finch CE, Ruvkun G. The genetics fo aging. Annu Rev Genomics Human Genet 2001 ; 2: 435-62.

Entre os princípios mais importantes da hereditariedade estão os de que o fluxo de informações do genótipo para o fenótipo é unidirecional e que as unidades hereditárias transmissíveis mantêm sua identidade de geração para geração. Contudo, o ambiente pode interferir na transmissão dos caracteres hereditários e induzir a variação. Assim, a não-linearidade da resposta de alguns genótipos à mudança de ambiente resulta na existência de fenótipos distintos como produtos dessa interação. Isso explica por que muitas doenças crônicas (Alzheimer, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2) têm herdabilidade relativamente baixa, menos de 40%.6,25 Os estudos com gêmeos e de história familial fornecem informações valiosas em relação ao padrão de herança de determinada característica (ligada ao sexo, autossômica dominante ou recessiva, etc.), a distribuição das freqüências alélicas e genotípicas dentro de uma população, mas, acima de tudo, contribui imensamente para o entendimento das doenças crônico-degenerativas que afetam o segmento idoso.

1. estudo das modificações epigenéticas do envelhecimento: refere-se ao estudo de mudanças na expressão gênica que ocorrem sem uma mudança na seqüência de DNA. Pesquisas têm mostrado que mecanismos epigenéticos proporcionam um controle transcricional extra, que regulam o modo como os genes são expressos. Esses mecanismos são componentes críticos no crescimento e desenvolvimento normal das células. O genoma humano contém 23.000 genes que devem ser expressos em células específicas em tempo precisos. Mudanças estruturais da cromatina influenciam a expressão gênica: genes são inativados quando a cromatina está condensada (silenciosa); genes são ativados quando a cromatina está aberta (ativa). Estes estados dinâmicos da cromatina são controlados por padrões epigenéticos reversíveis, como metilação do DNA e modificações em histonas. ²¹22. Schachter F , Faure-Delanef L , Guenot F , et al . Genetic association with human longevity at the APOE and ACE loci . Nature Genetics 1994 , 6 : 29 - 32 . , ⁴5. Finch CE , Tanzi RE . Genetics of aging . Science 1997 ; 278 : 407 - 11 . Diversos estudos têm mostrado que anormalidades epigenéticas estão envolvidas no câncer, desordens genéticas e síndromes pediátricas, bem como contribui para doenças auto-imunes e envelhecimento. ²⁰ 21. Rountree MR , Bachman KE , Herman JG , et al . DNA methylation, chromatin inheritance, and cancer . Oncogene 2001 ; 20 : 3156 - 65 .

2. estudo da expressão de genes associados ao envelhecimento: em humanos, o estudo da expressão de genes associados ao envelhecimento está amplamente direcionado para genes mutados, que são responsáveis pela aceleração do processo de envelhecimento, do que genes que podem retardar esse processo. A existência de doenças geneticamente herdáveis que manifestam vários fenótipos do envelhecimento são conhecidas há bastante tempo. Tais distúrbios genéticos são denominados de síndromes progeróides, porque elas aceleram alguns, mas não todos, os sinais do envelhecimento normal ( Tabela 1 ). As síndromes progeróides são causadas por mutações em um gene que está envolvido em um ou mais processos de manutenção e integridade do genoma (replicação, reparo, transcrição e recombinação) para a manutenção somática durante o envelhecimento. Alguns genes são importantes candidatos associados ao envelhecimento, como mostra a tabela 1 .

Tabela 1
Características gerais de síndromes progeróides e as patologias associadas ao envelhecimento precoce em humanos. 12,13,14,15

No ser humano é muito difícil separar a genética do envelhecimento, da genética da longevidade. Isto porque os diferentes genes envolvidos para uma maior ou menor longevidade podem responder a diversos estímulos ambientais, que quando somados podem afetar diretamente no fenótipo, podendo acelerar ou retardar o processo de envelhecimento. Deste modo, estudos que estabeleçam as relações e interações entre polimorfismos genéticos, ambiente, envelhecimento e resposta adaptativa são fundamentais para o entendimento da determinação dos diferentes fenótipos ligados ao envelhecimento.

A convicção de que genes, bem como o ambiente e fatores comportamentais podem influenciar a taxa de envelhecimento dentro de uma espécie, se consolidou a partir da demonstração de que é possível selecionar linhagens de Drosophila com longevidade aumentada ou curta. Com relação à mosca-das-frutas Drosophila, cientistas têm identificado uma variedade de mutações que aumentam a expectativa de vida ou modificam a extensão da expectativa de vida, através de outras mutações ou por interações genético-ambientais. Tais genes são denominados genes da longevidade. Entretanto, camundongos também são ótimos modelos experimentais muito utilizados em estudos sobre o desenvolvimento e envelhecimento, devido a sua anatomia mais complexa e ao conhecimento a respeito de seu metabolismo e fisiologia. Alguns genes já foram identificados, e mutações nos mesmos, afetando a sua função, influenciam no desenvolvimento e na longevidade. Os genes da longevidade podem influenciar na expectativa de vida de várias formas: ,

1. a total ou parcial ablação do gene pode aumentar ou diminuir a expectativa de vida;

2. a superexpressão do gene ou um alelo particular pode aumentar ou diminuir a expectativa de vida;

3. a interação com o ambiente pode interferir na extensão da expectativa de vida.

Mas afinal, que genes seriam estes e em que rotas metabólicas estariam atuando?

Evidências científicas mais recentes sugerem que não é só o estilo de vida do indivíduo adulto que interfere na evolução de doenças na velhice. As condições de vida pré-natal e pós-natal também são importantes e precisam ser controladas, a fim de diminuir a prevalência dessas doenças na população. Estudos mostraram que condições de desnutrição detectadas pelo baixo-peso ao nascer tornam esses indivíduos mais suscetíveis a doenças cardiovasculares na fase adulta, bem como a deficiência de alguns compostos nutricionais, como é o caso do folato.

Estudos recentes têm demonstrado que, ainda que a deficiência do folato na gestação não chegue a gerar fetos malformados, a mesma modifica padrões do desenvolvimento (principalmente do cérebro) que aumentam a suscetibilidade da criança para desenvolver, na fase da adolescência e do adulto jovem, distúrbios neuropsiquiátricos como a esquizofrenia, etc. A influência da nutrição materno-infantil nas doenças adultas é explicada através da hipótese de que a deficiência do folato faz com que as células que estão sendo formadas no embrião precisem se adaptar metabolicamente à falta do composto. Tal adaptação, que não é esperada no desenvolvimento normal, é transmitida a todas as células que se originarão e, assim, permanecem na fase adulta e idosa da pessoa.

As evidências de que as condições intra-uterinas podem afetar a suscetibilidade a doenças crônicas não-transmissíveis nos idosos impulsionaram a construção de um novo conceito da "epidemiologia do curso de vida".

Segundo a hipótese de Baker et al. , fatores ambientais, principalmente a nutrição, atuam em estágios iniciais do desenvolvimento, programando os riscos para o surgimento precoce de doenças cardiovasculares e distúrbios metabólicos, bem como morte prematura (adultos jovens). A hipótese gerada por Baker et al. propunha que alterações na nutrição e no estado endócrino do feto resultariam em adaptações de desenvolvimento que modificariam permanentemente sua estrutura, fisiologia e metabolismo.

Talvez este seja o mais dramático exemplo de que a interação gene-ambiente afete o envelhecimento e a longevidade. Isto porque o desenvolvimento, em todos os estágios, obedece a um programa genético bem estabelecido, ainda que tenha alguns períodos mais flexíveis a respostas ambientais. Sendo assim, a interferência na programação genética do desenvolvimento cria uma cascata de eventos metabólicos que atuam na vida tardia do indivíduo. Talvez esta seja uma das explicações da razão pela qual muitas vezes indivíduos sem risco genético ou ambiental aparente acabam desenvolvendo tais morbidades.

A idéia de que os estados nutricionais da fase intra-uterina e do início da infância podem afetar a prevalência de doenças crônico-degenerativas atinge o Brasil de modo dramático, já que a população mais pobre, além de ser mais suscetível às doenças transmissíveis, tende a concentrar grupos mais suscetíveis a doenças crônico-degenerativas como obesidade, hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares, entre outras.

Nestes termos, o lançamento de programas de prevenção baseados no repasse de informações a indivíduos adultos ou idosos também deve ser feito de modo paralelo à implementação de um programa de educação para a saúde, a partir da idéia de que os educadores de todos os níveis e especializações precisam ser capacitados com conhecimento que permita desenvolver metodologias educacionais voltadas à formação de uma nova consciência, tanto nas novas gerações quanto nas mais idosas, com vistas a uma vida saudável.

Os conhecimentos sobre genética, biologia molecular e evolutiva do envelhecimento, aliados aos fatores ambientais, tais como nutrição, estilo de vida e características biopsicossociais, são o caminho para se começar a desvendar a rede de complexidade biológica que envolve os processo de saúde, doença, envelhecimento e longevidade humana. A partir desses conhecimentos, será possível desenvolver drogas mais eficazes e com menos efeitos adversos, bem como construir estratégias que permitirão "a personalização da prevenção" de múltiplas doenças ligadas ao envelhecimento, desde as fases mais precoces da vida.

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Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente

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O organismo humano, desde sua concepção até a morte, passa por diversas fases: desenvolvimento, puberdade, maturidade ou estabilização e envelhecimento. E de maneira semelhante às outras fases do desenvolvimento, o envelhecimento também é marcado fundamentalmente por uma série de mudanças que vão desde o nível molecular até o morfofisiológico.

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Atualmente, casais que desejam ter filhos têm a possibilidade de (e são recomendados a) realizar uma bateria de testes para assegurar uma gestação saudável, com menos riscos para o bebê e a mãe. Com o avanço da ciência, os exames genéticos podem ser acrescentados aos exames tradicionais a fim de possibilitar ainda mais segurança. Entretanto, o tema acaba gerando um debate ético no campo da medicina e da sociedade por exigir a análise dos embriões.  Diferentes pontos de vista se colocam sobre a questão, sobretudo porque  os especialistas em Reprodução Humana Assistida indicam cada vez mais a realização de testes detalhados e modernos. Esses exames identificam, além de problemas relacionados à fertilidade do casal, doenças genéticas que podem ser transmitidas dos pais para os filhos.

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O termo nutrigenômica refere-se às influências de fatores dietéticos sobre o genoma humano. Foca em como os nutrientes modificam a expressão gênica, permitindo uma melhor compreensão de como os componentes alimentares afetam as rotas metabólicas e a homeostasia, “você é aquilo que você come!” Os nutrientes atuam, de forma direta ou indireta, no genoma humano, alterando sua expressão ou estrutura gênica. Sob certas circunstâncias e em alguns indivíduos, os hábitos alimentares são importantes fatores de risco para algumas doenças. Alguns genes regulados pela dieta influenciam no início e/ou no desenvolvimento de doenças crônicas. O grau de influência da dieta sob a saúde do indivíduo pode depender de fatores genéticos. Estratégias nutricionais baseadas nas necessidades nutricionais, no estado nutricional e no genótipo (dietas personalizadas), podem ser fatores de prevenção de doenças e atuar na promoção da saúde.

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Oncogenética é um campo de pesquisa e uma área da medicina que atua na intersecção entre a oncologia e a genética/genômica. Este ramo da medicina se vale do fato de que a variabilidade gênica oferece informações que podem ser utilizadas para aumentar a precisão do diagnóstico, do prognóstico e das estratégias terapêuticas a serem utilizadas. Investigar variantes genéticas patogênicas capazes de influenciar o desenvolvimento do câncer; entender as maneiras com que alterações no epigenoma e no transcriptoma influenciam no aparecimento do câncer. Ser portador de uma variante relacionada ao câncer não determina o desenvolvimento da doença e sim ter a predisposição de desenvolvimento dele.Na Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer (SPHC), por exemplo, um indivíduo herda determinadas características genéticas que elevam o risco de desenvolvimento do câncer. Pessoas com histórico familiar de câncer, portanto, são especialmente beneficiadas pelo aconselhamento genético realizado pelo oncogeneticista, uma vez que determinadas alterações identificadas pelo médico podem constituir uma SPHC. Adicionalmente, é importante ressaltar que alguns dos hábitos, bem como o ambiente em que estamos inseridos, podem gerar alterações danosas ao DNA. Consequentemente, todos os indivíduos têm um benefício potencial a ser obtido com o aconselhamento genético.

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Doença genética é toda e qualquer doença não infecciosa e não contagiosa que afeta o material genético humano. Elas podem ser hereditárias ou causadas pela interação de fatores genéticos e ambientais, envolvendo interações genéticas complexas. As doenças complexas ou doenças multifatoriais, estão, provavelmente, associados aos efeitos de múltiplos genes (poligênicos) em combinação com estilo de vida e fatores ambientais. Estas condições causadas por múltiplos fatores contribuintes são denominados doenças complexas ou doenças multifatoriais. Apesar das doenças complexas ou condições multifatoriais apresentam alguma relação com agrupamentos nas famílias, eles não possuem um padrão claro de herança, como na herança mendeliana. Dificultando, assim, a determinação do risco de uma pessoa herdar ou transmitir as doenças complexas ou multifatoriais.

A maioria das doenças complexas ou multifatoriais são difíceis de serem estudados, visto que a maioria desses distúrbios ainda não foi possível identificar uma base genética. Muitos médicos geneticistas e pesquisadores continuam com a realização de novas pesquisas a procurar os principais genes, e auxiliado com os conceitos da medicina de precisão, poder auxiliar nas melhores tomadas de decisões em saúde.

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Autores

Hátylas Azevedo Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Silvia Yumi Bando Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Fernanda Bernardi Bertonha Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Carlos Alberto Moreira-Filho Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

DOI:
https://doi.org/10.11606/issn.1679-9836.v94i4p223-229

Palavras-chave:
Redes reguladoras de genes, Repressão epigenética, Genômica, Biologia de sistemas.

Resumo

A utilização de técnicas de alto desempenho (high-throughput) - como microarranjos de DNA e sequenciamento de nova geração - para o estudo do genoma em doenças complexas (i.e. causadas pela interação de fatores ambientais e genéticos) tem levado à produção massiva de dados e exigido o desenvolvimento de abordagens sistemáticas para a investigação de fenômenos biológicos. Essas abordagens centram-se na integração de dados (expressão gênica global, sequenciamento de DNA, interações proteína-proteína), além da caracterização, modelagem e predição das propriedades emergentes dos sistemas biológicos, ou seja, dos processos que ocorrem em células e tecidos como resposta a mudanças ambientais e genéticas. Um exemplo dessa abordagem é o estudo de alterações transcricionais através da obtenção de redes de co-expressão gênica, ou GCNs (acrônimo para gene coexpression network) e a visualização gráfica dessas redes complexas. A análise das GCNs permite a determinação da topologia dessas redes e a avaliação de como as interações gene-gene são alteradas na transição saúde-doença. É também possível associar as propriedades topológicas dessas redes com a organização funcional do genoma. Mudanças em propriedades das GCNs, como entropia, modularidade, grau de conectividade dos nós e robustez, estão diretamente associadas à patofisiologia de determinadas doenças. As alterações em GCNs na transição saúde-doença e em resposta a fatores ambientais são mediadas por mecanismos epigenéticos - metilação do DNA, acetilação de histonas e RNAs não codificantes - que modulam a expressão dos genes. Assim, o estudo das GCNs e de seu controle por mecanismos epigenéticos têm permitido uma melhor compreensão das alterações dinâmicas envolvidas no estabelecimento e progressão das doenças complexas.

Biografia do Autor

Hátylas Azevedo, Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. E-mails: hatylas@usp.br

Silvia Yumi Bando, Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. E-mails: silvia.bando@hc.fm.usp.br

Fernanda Bernardi Bertonha, Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. E-mails: bertonhafb@gmail.com

Carlos Alberto Moreira-Filho, Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria

Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. E-mails: , carlos.moreira@hc.fm.usp.br

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Redes de interação gênica e controle epigenético na transição saúde-doença

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Hátylas Azevedo Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria Silvia Yumi Bando Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria Fernanda Bernardi Bertonha Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria Carlos Alberto Moreira-Filho Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria https://doi.org/10.11606/issn.1679-9836.v94i4p223-229 Redes reguladoras de genes, Repressão epigenética, Genômica, Biologia de sistemas.

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A vacina gênica que veio inovar a vacinologia com um novo caminho de administração de antígenos tem por princípio a tecnologia do DNA recombinante, também conhecida como engenharia genética.  O principal benefício da vacina de RNA mensageiro é a imunização da população, a fim de evitar principalmente doença grave, hospitalizações e morte pelo agente que se quer combater. As vacinas produzidas por esse método inovador possuem diversas vantagens, como a agilidade no desenvolvimento e produção, a flexibilidade alterada rapidamente para poder agir contra variantes do vírus que eventualmente não seriam atingidas pelas vacinas tradicionais, a produção, ja que os insumos para sua produção são acessíveis, e principalmente a sua eficácia e segurança. Todas essa vantagens das vacinas gênicas foram testadas durante a pandemia do Covid-19.

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Vaccines for COVID-19 - state of the art

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As vacinas candidatas contra COVID-19 têm diversas composições, desde vacinas de vírus inativados a várias de nova geração. Atualmente, cerca de 175 equipes de pesquisa em todo o mundo estão estudando diversas possibilidades, visto que a necessidade de vacinar toda a população contra o vírus SARS-Co…