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PATOLGIA

Mastocitose e síndrome da ativação dos mastócitos

A mastocitose é a proliferação de mastócitos com infiltração na pele ou em outros tecidos e órgãos. A síndrome da ativação de mastócitos consiste em uma ativação aumentada e inapropriada de mastócitos sem proliferação clonal. Os sintomas resultam principalmente da liberação dos mediadores e incluem prurido, rubor e dispepsia decorrente de hipersecreção gástrica. O diagnóstico é feito por biópsia de pele, medula óssea ou ambas. O tratamento consiste na administração de anti-histamínicos e no controle de qualquer doença de base.

Classificação da mastocitose

A mastocitose pode ser cutânea ou sistêmica.

Diagnóstico da mastocitose

História e exame físico

Biópsia da medula óssea

Níveis séricos de triptase (se possível, basal e durante os sintomas)

Mastocitose sistêmica

O diagnóstico da mastocitose é sugerido pelo quadro clínico. Entretanto, sintomas semelhantes podem ser causados por muitas outras doenças como síndrome carcinoide, vipoma, gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison) e urticária crônica.

Na maioria dos pacientes, o diagnóstico exige biópsia da medula óssea e avaliação dos níveis de triptase (um marcador da desgranulação dos mastócitos). Pode-se fazer biópsia cutânea para verificar a presença de mastócitos, mas esse teste não substitui a necessidade de biópsia da medula óssea para classificar o diagnóstico e fazer o estadiamento.

Confirma-se o diagnóstico de mastocitose quando um critério principal e pelo menos um critério menor ou ≥ 3 (de 4) critérios menores são atendidos.

Tratamento da mastocitose

Para a mastocitose cutânea, bloqueadores H1 e possivelmente psorelênicos com luz ultravioleta ou corticoides tópicos

Para mastocitose sistêmica e transtornos da ativação de mastócitos, bloqueadores H1 e H2, cromolina, cetotifeno, montelucaste e ácido acetilsalicílico

Para formas agressivas, midostaurina, avapritinibe, interferon alfa-2b, corticoides

Mastocitose cutânea

Os bloqueadores H1 são eficazes na eliminação dos sintomas. Crianças com as formas cutâneas não precisam de tratamento adicional, porque há remissão espontânea na maioria dos casos.

Já os adultos com as formas cutâneas podem ser tratados com psoraleno mais luz ultravioleta, ou com corticoides tópicos, uma ou duas vezes ao dia.

O mastocitoma geralmente involui espontaneamente e não necessita de tratamento.

Mastocitose sistêmica

O tratamento das reações anafiláticas inclui adrenalina parenteral, beta-agonistas inalatórios para sibilos e reposição de líquidos IV para hipotensão.

Deve-se tratar todos os pacientes com mastocitose sistêmica com bloqueadores H1 e H2 e devem levar uma seringa pré-preenchida com adrenalina autoinjetável.

O ácido acetilsalicílico controla o rubor, mas pode aumentar a produção de leucotrienos, contribuindo assim para os sintomas relacionados aos mastócitos; não deve ser administrado a crianças em vista do risco da síndrome de Reye.

A cromolina pode ajudar prevenindo a desgranulação dos mastócitos. O cetotifeno também pode ser eficaz. Nenhum tratamento consegue reduzir a quantidade de mastócitos nos tecidos.

O omalizumabe é um anticorpo anti-IgE que às vezes é utilizado na asma moderada a grave e urticária crônica; algumas vezes, é utilizado em pacientes com mastocitose ou síndrome da ativação dos mastócitos para tentar prevenir a anafilaxia.

Em pacientes com uma forma agressiva de mastocitose, caracterizada por acúmulo aumentado de mastócitos em diferentes órgãos, levando à disfunção, pode-se utilizar os inibidores da multiquinase midostaurina ou avapritinibe (1), a fim de ajudar a controlar a lesão de órgãos-alvo, a citopenia e o acúmulo de mastócitos na medula óssea (2).

O avapritinibe também pode ser utilizado para tratamento sintomático na mastocitose indolente (3).

O interferon alfa-2b induz a regressão das lesões ósseas. Corticoides podem ser necessários como tratamento adjuvante para os casos graves.

Fármacos citotóxicos (p. ex., daunomicina, etoposida, 6-mercaptopurina) podem ser indicadas no tratamento de leucemia por mastócitos, mas sua eficácia não está comprovada. O uso de imatinibe (inibidor do receptor de tirosina quinase) pode ser útil em alguns pacientes, mas é ineficaz naqueles com mutação c-kit em D816V.

Síndrome de ativação de mastócitos

O tratamento visa prevenir a liberação do mediador (p. ex., com cromolina e/ou cetotifeno) e bloquear os efeitos do mediador com algum esquema de bloqueadores H1 e H2 para bloquear a histamina, ácido acetilsalicílico para bloquear prostaglandinas e montelucaste para bloquear os leucotrienos.

Deve-se evitar os gatilhos conhecidos.

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Sinais e sintomas da mastocitose

O envolvimento da pele costuma ser pruriginoso na mastocitose — quer haja um único mastocitoma ou uma doença mais difusa. Podem piorar o prurido:

Mudanças na temperatura

Contato com roupas ou outros materiais

Uso de alguns fármacos, incluindo anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)

Consumo de bebidas quentes, alimentos condimentados ou álcool

Exercícios

Lesões cutâneas por pancadas ou atrito causam urticária e eritema (sinal de Darier); essa reação difere do dermografismo, relacionado com a pele normal.

Sinal de Darier

Podem ocorrer sintomas sistêmicos de várias formas. A mais comum é o rubor; as piores são as reações anafilactoides e anafiláticas com síncope e choque.

Outros sintomas são dor epigástrica decorrente de úlcera péptica, náuseas (porque a histamina estimula a produção de ácido gástrico), vômitos, diarreia crônica, artralgias, dor nos ossos e alterações neuropsiquiátricas (p. ex., irritabilidade, depressão, alteração do humor). A infiltração hepática e esplênica pode causar hipertensão portal, com consequente ascite.

Diagnóstico da mastocitose

História e exame físico

Biópsia da medula óssea

Níveis séricos de triptase (se possível, basal e durante os sintomas)

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Síndrome de ativação de mastócitosSíndrome de ativação de mastócitos

A síndrome da ativação dos mastócitos são caracterizados por ativação aumentada e inapropriada dos mastócitos com liberação de mediadores, mas sem proliferação clonal ou infiltração de órgãos por mastócitos (1). Inicialmente, a síndrome só era diagnosticada quando a liberação do mediador era idiopática, mas a definição foi então ampliada de modo a incluir a liberação desencadeada por IgE específica ao alérgeno, certos medicamentos ou fatores físicos. Causas genéticas são suspeitas, mas não comprovadas. A maioria dos casos não envolve proliferação clonal dos mastócitos, mas decorre de um limiar mais baixo para desgranulação dos mastócitos. A síndrome da ativação dos mastócitos frequentemente tem sido associados à síndrome de taquicardia ortostática postural (STOP) e síndrome de Ehlers-Danlos, embora a natureza da conexão não seja clara.

As manifestações da síndrome da ativação dos mastócitos costuma ser semelhante à dos pacientes com mastocitose sistêmica; elas incluem taquicardia, síncope, urticária, rubor, náuseas, vômitos e confusão mental (brain fog).

Não está claro se os transtornos da ativação de mastócitos podem progredir para mastocitose sistêmica ou outra forma de mastocitose e, se progredirem, quantos pacientes são afetados.

Síndrome de ativação de mastócitos

Para diagnosticar a síndrome de ativação de mastócitos, é necessário atender a todos os 3 seguintes critérios (1):

Sintomas consistentes com desgranulação de mastócitos e liberação de mediadores de mastócitos

Evidência laboratorial de aumento dos mediadores mastocitários no soro ou na urina, como aumento da triptase sérica durante um evento de 20% + 2 ng/mL acima da linha de base ou aumento dos metabólitos urinários como N-metil-histamina, prostaglandina D2 ou leucotrieno E4 (2)

Resposta clínica positiva à terapia anti-mastócitos

Pacientes com ativação de mastócitos normalmente têm biópsia da medula óssea normal, se esta for realizada.

Se o diagnóstico é incerto, os níveis dos mediadores de mastócitos e seus metabólitos (p. ex., N-metil-histamina de 24 horas, prostaglandina D2, leucotrieno E4) podem ser medidos no plasma e na urina; níveis elevados corroboram o diagnóstico de mastocitose, mas não necessariamente a mastocitose sistêmica.

Cintilografia óssea e avaliação GI também podem ser úteis nos casos em que o diagnóstico exige confirmação.

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Mastocitose sistêmica

A mastocitose sistêmica é mais comum em adultos e se caracteriza por lesões multifocais na medula óssea; envolve com frequência outros órgãos, sendo os mais comuns a pele, linfonodos, fígado, baço, e/ou o trato gastrointestinal (GI).

A mastocitose sistêmica classifica-se como

Mastocitose indolente, sem disfunção de órgãos e com prognóstico favorável

Mastocitose associada a outras doenças hematológicas (p. ex., doenças mieloproliferativas, mielodisplasia, linfoma)

Mastocitose agressiva, caracterizada pelo comprometimento das funções orgânicas

Mastocitose leucêmica, com > 20% de mastócitos na medula óssea, sem lesões na pele, com falência de múltiplos órgãos e prognóstico desfavorável

O principal critério é

A presença de agregados densos multifocais de > 15 mastócitos na medula óssea (preferível) ou outros órgãos extracutâneos (exceto trato GI, linfonodos, fígado ou baço)

Os 4 critérios menores são

Morfologia atípica ou formas fusiformes em > 25% dos mastócitos nas seções de biópsia ou aspirado da medula óssea

Uma mutação do gene kit no códon 816 (comumente Asp816Val) na medula óssea, sangue periférico ou outro tecido

Medula óssea ou outros mastócitos extracutâneos que expressam os marcadores de superfície CD2, CD25 ou ambos

Os níveis séricos basais de triptase são > 20 ng/mL (> 20 mcg/L); valores > 11,4 ng/mL (11,4 mcg/L) são considerados elevados pela maioria dos laboratórios que fazem o diagnóstico

Os níveis séricos basais de triptase são elevados na mastocitose sistêmica, mas geralmente são normais na mastocitose cutânea e na síndrome de ativação de mastócitos.

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Imagens de urticária pigmentosa

Urticária pigmentosa

As lesões consistem em placas marrom-avermelhadas e irregulares que urticam quando friccionadas (sinal de Darier).

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Mastocitose cutânea

A mastocitose cutânea tipicamente ocorre em crianças. A maioria dos pacientes apresenta urticária pigmentosa, uma lesão maculopapular de cor salmão ou marrom provocada por múltiplos conjuntos de pequenas células mastocíticas. Podem ocorrer lesões nodulares e placas. Menos comuns é a mastocitose cutânea difusa, representada por infiltração cutânea sem lesões discretas, e o mastocitoma que é uma grande coleção (1 a 5 cm) solitária de mastócitos.

As formas cutâneas raramente progridem para doença sistêmica em crianças, mas isso pode ocorrer em adultos.

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Os mastócitos são células residentes em tecidos de longa duração, com um papel importante em muitos cenários inflamatórios, incluindo a defesa do hospedeiro contra  infecções parasitárias  e em  reações alérgicas.  Os mastócitos estão localizados nas fronteiras entre os tecidos e o ambiente externo, por exemplo, nas superfícies mucosas do intestino e dos pulmões, na pele e ao redor dos vasos sanguíneos. Os mastócitos desempenham um papel fundamental na resposta inflamatória, pois podem ser  ativados  para liberar uma ampla variedade de mediadores inflamatórios, por diversos  antígenos ,  incluindo  alérgenos ,  patógenos e  mediadores fisiológicos .

Mastócitos são derivados da  medula óssea  , mas, diferentemente de outros glóbulos brancos, são liberados no sangue como  progenitores de mastócitos  e não amadurecem completamente até serem recrutados para o tecido, onde passam por sua diferenciação terminal.   O fator de células-tronco  (SCF) é uma citocina essencial para o desenvolvimento, proliferação e sobrevivência dos mastócitos. Os mastócitos podem ser distinguidos de outros tipos celulares em cortes de tecido pela  coloração com azul de toludina,  que os colore de azul.

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Mastócitos caminham até a luz dos vasos sanguíneos, onde secretam seus grânulos diretamente na circulação para promover o recrutamento de neutrófilos em um processo inflamatório