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Uso de medicamentos de origen natural y su efecto hepatotóxico (Luis Palomo)

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Uso de medicamentos de origen natural y su efecto hepatotóxico (Luis Palomo)

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Existe un interés creciente en prevenir la enfermedad y mejorar la salud, por lo que se han desarrollado suplementos nutricionales percibidos por la población como inofensivos, sin embargo, las plantas son productoras de sustancias químicas que pueden inducir a daño hepático. Los suplementos usados para fisicoculturismo y reducción de peso son los productos naturales que más han reportado hepatotoxicidad en los últimos tiempos.
Se han descrito interacciones entre medicamentos convencionales y los productos herbales, por lo que el médico tratante debe indagar sobre el uso de estos productos. No existe antídoto para el tratamiento de la hepatotoxicidad por hierbas o productos nutricionales de origen botánico, por lo que la suspención de la noxa es el único factor terapéutico para el manejo de estos pacientes.

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agentes naturales causantes de hepatotoxicdad

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El Hígado elimina o depura los medicamentos, las hormonas y otras sustancias     

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El Hígado elimina o depura los medicamentos, las hormonas y otras sustancias     

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Según Arthur Guyton, el medio químico activo del hígado tiene fama por su capacidad para destoxificar o eliminar muchos medicamentos hacia la bilis, como sulfamidas, penicilina, ampicilina o eritromicina.

De manera análoga, algunas hormonas secretadas por las glándulas endocrinas se modifican químicamente o se eliminan por el hígado, entre otras la tiroxina, y casi todas las hormonas esteroideas como los estrógenos, el cortisol y la aldosterona.

En general, las lesiones hepáticas determinan un acúmulo excesivo de una o más de estas hormonas en los líquidos corporales y, por tanto, una posible hiperactividad de los sistemas hormonales.

Una de las vías principales para la eliminación del calcio del organismo consiste en su secreción por el hígado hacia la bilis, con lo que termina en el intestino y se elimina con las heces.

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Se sabe que tras una lesión del hígado, los hepatocitos se adaptan de forma rápida para garantizar el buen funcionamiento y una correcta replicación celular, y de tal forma, reconstruir gradualmente la arquitectura original del órgano.

Todo este proceso depende de dos sistemas celulares compuestos por hepatocitos y células madre (células ovales precursoras): los hepatocitos como primera línea de respuesta ante el daño y las células madre como un compartimiento de reserva.

Estas células se encuentran normalmente en un estado quiescente y con gran capacidad de proliferación, alcanzando a realizar más de 70 series de replicación (8) y con 1000 células en mitosis en un momento dado en un adulto normal (9). Sin embargo, aunque la mayoría de los hepatocitos se encuentran involucrados en este proceso de replicación, con la edad su número disminuye, lo cual hace la regeneración más lenta y menos completa que en edades tempranas.

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Además de agentes ambientales, medicamentos múltiples medicamentos han mostrado un alto potencial para causar daño hepático. En el siguiente enlace puede acceder una revisión bibliográfica que muestra los principales grupos de estos medicamentos:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4783956/

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Múltiples agentes ambientales tienen el potencial de provocar daño hepático. En el siguiente cuadro se muestran algunos agentes:

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1. Posible lesión hepática crónica inducida por gasolina debido a negligencia ocupacional en un mecánico de motores:

Un hombre de Sri Lanka de 23 años, mecánico, previamente sano, acudió al hospital con cirrosis descompensada. Su historia reveló exposición ocupacional crónica a gasolina, por vía oral debido a una mala práctica en la limpieza de carburadores de vehículos. Un estudio exhaustivo descartó otras etiologías de cirrosis. Su biopsia de hígado confirmó una cirrosis establecida. Su exposición ocupacional a la gasolina a largo plazo y su curso clínico llevaron a un diagnóstico de posible HC-LI que conduce a una cirrosis descompensada. Aunque no se ha demostrado de manera concluyente en este caso, en ausencia de otra etiología y debido a la exposición crónica del paciente a un conocido agente hepatotóxico con una evolución temporal compatible, se condujo a la posibilidad de un diagnóstico clínico de hígado crónico inducido por exposición a gasolina. https://doi.org/10.1186/s13256-017-1352-x
En la imagen adjunta se detalla la Biopsia de hígado realizada al paciente ,que muestra características de cirrosis (tinción de hematoxilina y eosina, aumento original × 40)

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La información disponible acerca de los efectos y agentes que pueden provocar daño hepático son múltiples y se encuentran en constante renovación. Por ello, la NCBI ha creo una enciclopedia web llamada LiverTox, donde es posible encontrar información disponible, imparcial y de fácil acceso sobre diagnósticos, causas, frecuencia, patrones clínicos y manejo de lesiones hepáticas atribuibles a los medicamentos recetados y de venta libre y los suplementos dietéticos y herbales seleccionados. Así como de tóxicos ambientales y sus mecanismos fisiológicos. Seguidamente se puede encontrar el enlace:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/

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Son hepatitis crónicas cuando la inflamación y la necrosis hepática persisten durante más de seis meses.
Actualmente se clasifican las hepatitis crónicas en función de su grado de actividad y de la presencia o no de fibrosis.

Hepatitis crónica persistente:  sería una hepatitis crónica con un grado de actividad mínimo o leve y sin ninguna o escasa fibrosis; lo que se conoce como “hepatitis crónica lobulillar”, sería una hepatitis crónica con un grado de actividad leve o moderada y con fibrosis leve; y lo que se conoce como “hepatitis crónica activa” podría presentar cualquier característica de actividad, desde leve a grave y presentarse con cualquier estadio de fibrosis, desde leve a grave, pero presentaría un curso irremisiblemente progresivo hasta desembocar en una cirrosis.

La evolución a cirrosis, con hipertensión portal y varices esofágicas, no es inhabitual.

Diagnóstico diferencial:
- Hepatitis crónica de origen vírico.
- Hepatitis autoinmunes

Laboratorio:
- niveles altos de anticuerpos antinucleares y anti músculo liso.

Algunos químicos relacionados son:
Arsénico y al Cloruro de vinilo monómero.

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Además de las características descritas en el apartado anterior, encontraremos también la presencia de signos y síntomas compatibles con obstrucción de la vía biliar intrahepática:

Laboratorio y gabinete:
- Hiperbilirrubinemia conjugada (lo que provoca prurito)
- Incremento de las fosfatasas alcalinas.
- Se encuentra una relación ALT/FAL inferior a 2.
- Se describe un mayor aumento de las fosfatasas alcalinas en estos casos, en relación con aquellos en los que existe colestasis extrahepática, pero no se puede hacer distinción entre ambos fenómenos únicamente mediante esta enzima.

Diagnóstico diferencial:   tumor hepático.

Fisiopatológicamente, además del daño propio al hepatocito, existe un daño a nivel de los conductos biliares interlobulillares, en el espacio porta.
Generalmente, este daño se debe al desarrollo de trastornos inflamatorios y tiene su origen en fenómenos inmunológicos.

Algunas sustancias capaces de inducir está patología son

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Fisiopatología: La hepatitis aguda es el trastorno hepático donde el fenómeno histopatológico fundamental es la necrosis del hepatocito.

Manifestaciones clínicas: astenia, dolor abdominal, ictericia, prurito, heces decoloradas y orinas oscuras.  No puede distinguirse de las hepatitis agudas de origen vírico.

Laboratorio y gabinete:
- Elevación de las transaminasas hasta 100 veces por encima de lo normal
- Elevación de la bilirrubina directa hasta 10 veces por encima de los valores normales.
- Menos relevantes, elevación de la Fostasa Alcalina y la Gamma glutamil - transferasa.

El desarrollo suele depender de la dosis total.
Los cuadros con hepatitis fulminante y riesgo de muerte, dentro de un cuadro de insuficiencia hepatocelular en el que se asocien encefalopatía y trastornos de la coagulación, son raros y generalmente se deben a ingestiones masivas.

Algunos tóxicos los encontramos en la imagen siguiente:

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Por alteración citotóxica, metabólica o genotóxica del tóxico al  hepatocito y células de Kupffer:

a) Rotura de la membrana celular: alteración de la homeostasis intracelular de calcio que conduce a desensamblar de fibrillas de actina en la superficie del hepatocito, dando origen a la formación de ampollas en la membrana celular, rotura y lisis celular.
b) Lesión de canalículos biliares (alteración de las bombas de transporte): alteración de los filamentos de actina cerca de los canalículos (porción especializada de la célula que causa la excreción biliar), lo que conduce a pérdida de los procesos vellosos e interrupción de las bombas transportadoras, como la proteína 3 relacionada con resistencia a múltiples fármacos (MRP3), que a su vez evita la expresión de bilirrubinas y otros compuestos orgánicos.
c) Unión covalente entre P450 y el tóxico: unión covalente de las enzimas del citocromo P450 que contienen moléculas hemo para el tóxico, con lo que se crean aductos no funcionales.
d) Aductos tóxicos dirigidos a los linfocitos T / citoquinas:  migración de estos aductos de enzima-tóxico a la superficie celular en las vesículas, para actuar como inmunógenos para el ataque citolítico por los linfocitos T, estimulando una respuesta inmunitaria que involucra a los linfocitos T citolíticos y citocinas.
e) Activación de las vías apoptóticas por el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) o Fas (DD indica dominio de muerte): desencadenando una cascada de caspasas intercelulares, dando origen a la muerte celular programada.
f) Inhibición de la función mitocondrial: por un efecto dual en la β-oxidación de las enzimas de la cadena respiratoria, ocasionando falla en el metabolismo de ácidos grasos libres, falta de respiración aerobia y acumulación de lactato y moléculas reactivas de oxígeno (que pueden alterar el DNA mitocondrial).
Los metabolitos tóxicos excretados en la bilis pueden dañar el epitelio de los conductos biliares.

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Clínicamente puede simular cualquier otra enfermedad hepática y continúa siendo un desafío, ya que no existen hallazgos patognomónicos características clínicas propia de la enfermedad). Síndromes clínico patológicos:

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Lobulillo hepático
Unidad anatómica con forma hexagonal limitada por los espacios porta, donde se halla el tejido conectivo, las fibras nerviosas y la tríada portal de Glisson (rama de la arteria hepática, rama de la vena porta y capilar biliar).
En el centro existe una vena centrolobulillar y los sinusoides hepáticos con hepatocitos, células Kupffer (macrófagos), células endoteliales (pared del sinusoide), y células estrelladas o de Ito (acumulan vitamina A, con capacidad fibrogénica)

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El hígado se sitúa en el hipocondrio derecho, donde queda protegido por las últimas dos costillas.
Está recubierto por la cápsula de Glisson (que posee nociceptores, siendo el interior del parénquima insensible al dolor).
Consta de lóbulo hepático derecho e izquierdo, separados por el ligamento falciforme.
En la cara inferior del lóbulo derecho, separados por el hilio hepático, se hallan el lóbulo caudado (dorsal) y el cuadrado (ventral adyacente a la vesícula).

Su unidad funcional es el lobulillo hepático

Las vías biliares
Se forman con la unión del conducto hepático derecho e izquierdo, confluyendo en el conducto hepático común, el hepático común se une al conducto cístico proveniente de la vesícula biliar, formando el conducto colédoco.
Las vías biliares son muy sensibles a la isquemia y reciben únicamente vascularización arterial.

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Posibles alteraciones de la función hepática que podemos encontrar frente a una lesión hepática por tóxicos

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Es el desarrollo de una alteración en la función o estructura de cualquier componente anatómico del hígado y vías biliares inducida como consecuencia de la ingestión de toxinas industriales, fármacos y cualquier medicamento complementario y alternativo, independiente del tiempo de dicha exposición.

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“Todo paciente con alteración en las pruebas hepáticas, tiene una reacción a una droga o tóxico hasta que se demuestre lo contrario”
Dame Sheila Sherlock

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Se puede clasificar en:

Hepatotoxicidad Intrínseca: provoca una lesión hepática debido a la producción de radicales libres o de metabolitos tóxicos.
Este tipo de hepatotoxicidad es dosis-dependiente
El químico puede ser directamente tóxico para las membranas celulares, y puede provocar necrosis hepatocelular, en cuyo caso, a veces, se observa esteatosis asociada. También se han descrito reacciones colestáticas (lesión de las vías biliares). En algunos casos, el agente tóxico es producido por el mismo metabolismo hepático.

El ejemplo clásico de hepatotoxina intrínseca es el tetracloruro carbónico (CCl4 ). Se cree que el CCl4 se convierte en un metabolito tóxico que produce peroxidación lipídica, causando así daño a las membranas celulares

Hepatotoxicidad idiosincrásica:
Las hepatotoxinas idiosincrásicas pueden provocar hepatotoxicidad bien mediante la producción impredecible de metabolitos tóxicos o bien mediante la inducción de un proceso autoinmune que, a su vez, provoca daño hepático. Al contrario de lo que sucede en el caso de la hepatotoxicidad intrínseca, solo un pequeño número de pacientes expuestos al tóxico se verá afectado.