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Dopo aver studiato sulla presentazione!

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Nel 1901 K. Landsteiner attraverso una serie di semplici ma geniali esperimenti scoprì che l'aggregazione del sangue era in effetti una reazione immunologica che avveniva quando un soggetto che riceveva delle trasfusioni di sangue possedeva degli anticorpi contro le cellule del donatore.
Attraverso questo lavoro, egli rese possibile la determinazione del sistema sanguigno AB0 individuando la presenza di quattro diversi gruppi sanguigni che denominò rispettivamente A, B, AB e 0, rivoluzionando la credenza diffusa a quei tempi, in base alla quale il sangue era ritenuto identico in tutti gli individui, ponendo così le basi per il suo corretto utilizzo nella pratica trasfusionale.
Per tale scoperta, K. Landsteiner ricevette il Premio Nobel per la Medicina nel 1930.

La scoperta del sistema Rh

Diversi anni dopo la scoperta del sistema AB0, ci si rese conto che tale sistema gruppo- ematico non era tuttavia l'unico ad avere un importante impatto per le trasfusioni di sangue ma anche un altro sistema , chiamato " Rh". La sua importanza deriva dal fatto che essendo fortemente immunogeno è in grado di stimolare la comparsa di anticorpi che possono provocare forti reazioni emolitiche trasfusionali.

Il fattore Rh fu scoperto tra gli anni 1939 - 1940 dopo il sistema AB0 e negli anni successivi dopo i sottogruppi A1, A2 etc. Ancora oggi, non è possibile attribuire il merito della scoperta dell' Rh in quanto gli studi fatti allora per la sua scoperta, in effetti, erano molti e soprattutto contemporanei. Tuttavia un grande merito, almeno inizialmente, lo ebbero Philippe Levine e Rufus Stetson nel 1939 anche se l'importanza clinica del fattore Rh non fu subito evidente .

Essi ipotizzarono una possibile relazione clinica tra la reazione emolitica trasfusionale (dovuta al non riconoscimento di un fattore che sarà poi scoperto essere quello Rh) e la malattia emolitica del neonato nella sua forma più grave, pubblicando il caso enigmatico di una donna di 25 anni durante una gestazione.

Dopo aver dato alla luce il bambino morto, la donna fu trasfusa ed ebbe gravi reazioni nonostante il sangue provenisse dal marito e fosse in apparenza compatibile (Gruppo 0) con il suo per quanto riguardava gli antigeni del sistema ABO.
Le ricerche che seguirono portarono alla scoperta di un fatto nuovo: il siero della donna agglutinava, specie se tenuto alla temperatura di 37°C, i globuli rossi del marito e di altri 80 individui su 104 di gruppo 0. Appariva evidente che il determinante antigenico responsabile della reazione trasfusionale era indipendente dai determinanti antigenici conosciuti sino a quel momento.
I due immunoematologi ipotizzarono che qualche fattore sconosciuto, proveniente dal sangue del primo bambino, fosse venuto a contatto con il sangue della madre e l'avesse "sensibilizzata", determinando sia la reazione al sangue del marito che la perdita del secondo figlio. Successivamente dimostrarono che :
a) la donna si era immunizzata verso un antigene fetale ereditato dal marito;
b) l'anticorpo trovato nel siero della donna doveva aver attraversato la placenta e prodotto la distruzione o lisi dei globuli rossi e la morte del secondo figlio;
c) lo stesso anticorpo doveva essere responsabile della potente reazione trasfusionale emolitica che aveva avuto la donna.

Tali evidenze cliniche non ebbero importanti ripercussioni sino al 1940, anno in cui Karl Landsteiner e Alexander S. Wiener scoprirono sui globuli rossi di una specie di primati il "Macacus rhesus", il fattore Rh.

Tale scoperta avvenne iniettando sperimentalmente a conigli e a porcellini d'India (cavia domestica) globuli rossi della scimmia Macacus Rhesus (oggi designata Macacus mulatta).
Essi ottennero un siero di coniglio contenente anticorpi che agglutinavano sia le emazie di scimmia che gli eritrociti dell'85% della popolazione umana. Risultava chiaramente che tali anticorpi rivelavano la presenza di un determinante antigenico , diverso e indipendente da quelli del sistema AB0.

K. Landsteiner (1868-1943) Alexander S. Wiener, M.D. (1907-1976)
Alexander S. Wiener e Harold R. Peters nello stesso anno, 1940, dimostrarono che alcuni individui trasfusi con sangue AB0 compatibile che avevano avuto reazione trasfusionale presentavano nel loro sangue un anticorpo che si comportava esattamente come l'anti-Rh del coniglio Fu, quindi, dimostrata l'importanza trasfusionale dell'antigene Rh (D secondo la nomenclatura di Fisher ) responsabile non solo di numerosi incidenti trasfusionali ma anche della maggior parte dei casi di malattia emolitica neonatale o eritroblastosi fetale (MEN)
Apparvero subito evidenti le somiglianze fra il siero della donna studiata da Levine e il siero di coniglio anti- Rhesus. Era evidente che esisteva una sovrapposizione del comportamento immunologico dei due sieri e di conseguenza anche la specificità del siero umano venne indicata come anti-Rh ed Rh il determinante antigenico corrispondente.
In base a questi criteri e a seconda della sua presenza fu possibile differenziare gli individui in due gruppi: Rhesus positivi o Rh+ (che reagivano con l'anticorpo anti-Rh) e Rhesus negativi o Rh- (i cui globuli rossi non si legavano all'anti- Rh). L'espressione Rh- stava ad indicare l'assenza del determinante antigenico Rh sulla membrana dei globuli rossi.

Nel 1941 P. Levine e E.M. Katzin revisionando diversi casi di eritroblastosi fetale compresero che questa malattia era dovuta ad un processo di immunizzazione materna nei riguardi di qualche antigene fetale che nella maggioranza dei casi era rappresentato dal primo antigene Rh noto ed unico per quel periodo. Più tardi, nel 1942 si apprese e molto più chiaramente nel 1963 che l'anticorpo prodotto nel siero animale , quello di coniglio anti-Rhesus di Landsteiner e Wiener era in realtà strettamente correlato a quello prodotto nell'uomo ma non identico . Tuttavia, anche se il termine di " Rh" o "Rhesus" sebbene riferito ai globuli rossi umani non sia esatto, la sua denominazione Rh rinominata poi con una sigla diversa da Rh cioè D , è ancora oggi consacrata dall'uso.
Verso la metà degli anni '40 , si incominciò a notare che non tutti gli anticorpi anti- Rh erano identici, in quanto alcuni soggetti agglutinavano i globuli rossi di una percentuale minore di individui e che il fattore Rh era solo uno degli antigeni in un sistema che si presentava ben più complesso di quanto lasciassero prevedere le prime esperienze.
Infatti, poco dopo la scoperta dell'anti-Rh , studi familiari dimostrarono che l' Antigene Rh (D) era geneticamente determinato e la via di trasmissione del carattere seguiva quella di un carattere autosomico dominante.

Dapprima P. Levine nel 1941 e successivamente Arthur Mourant nel 1945 individuarono in pazienti immunizzati dapprima la presenza di anticorpi che evidenziavano chiaramente l'esistenza di determinanti antigenici diversi, ai quali Ronald Fisher e Robert R. Race dettero i simboli di D,C,E.c,e. , tra loro correlati che segregavano insieme e che potevano appartenere ad uno stesso sistema gruppo ematico che venne chiamato sistema Rh Infatti, studi effettuati su famiglie dimostrarono che l'Antigene Rh (D) era geneticamente determinato e la via di trasmissione del carattere seguiva quella di un carattere autosomico dominante
A questo punto erano quindi noti cinque antigeni del sistema Rh rispettivamente D, C, c, E, e e dal momento che gli anticorpi anti- C e anti-c, anti-E e anti-e davano reazioni antitetiche, si ipotizzò che fossero il prodotto di geni allelici e che per analogia si sarebbe dovuta verificare l'esistenza di un altro anticorpo d che potesse identificare l'antigene antitetico di D ma questo anticorpo non è stato mai trovato a tutt'oggi.

Con questi dati Ronald Fisher sviluppò un'ipotesi genetica che prevedeva l'esistenza di tre geni codominanti cioè esprimenti il proprio carattere anche allo stato eterozigote strettamente associati sul cromosoma1.

L' unica eccezione era data dall'allele d che non esprimendo alcun carattere doveva essere completamente dominato da D. Ogni gene poteva esistere in due forme alleliche alternative: C oppure c; D oppure d; E oppure e. Si venivano così a formare otto possibili combinazioni che in ordine di frequenza erano :CDe, cde, cDE, cDe, Cde, cdE, CDE, CdE.
Ognuna di queste combinazioni costituisce un complesso genetico o aplotipo (combinazione di varianti alleliche lungo un cromosoma o segmento cromosomico contenente loci in linkage disequilibrium, cioè strettamente associati tra di loro e che in genere vengono ereditati insieme) inseparabile sul cromosoma e come tale trasmesso alla prole.
R. Fisher cercò anche di spiegare la diversa frequenza degli aplotipi, ammettendo che durante l'evoluzione erano avvenuti occasionali crossing-over (meccanismo di ricombinazione del materiale genetico proveniente dai due genitori, che permette una maggiore varietà nei prodotti della riproduzione sessuata).
Tale meccanismo riguarda lo scambio di porzioni omologhe di materiale genetico, che si verifica fra due cromatidi appartenenti a due cromosomi diversi di una coppia di omologhi. Questo scambio è facilitato dall'allineamento dei cromosomi omologhi)
Dai complessi originali ( cromosomi di 1° ordine) sarebbero derivati i quattro complessi cDe, Cde,cdE e CDE (cromosomi di 2° ordine). Ad esempio per spiegare il complesso genico CdE è necessario ammettere un avvenuto crossing-over tra i complessi cromosomici cDE e Cde e ciò spiegherebbe la rarità di CdE.

In seguito sono stati scoperti molti altri antigeni correlati al sistema Rh e molti di questi antigeni presentano differenze sia qualitative che quantitative. Sebbene il numero degli antigeni sia cospicuo, i 5 antigeni principali D,C,c,E,e e i loro rispettivi anticorpi costituiscono la maggior parte delle problematiche cliniche che coinvolgono questo sistema complesso.
Benchè gli antigeni del sistema Rh siano pienamente espressi alla nascita e rilevabili anche all'8° mese di gestazione, essi sono solo presenti sui G.R. mentre non sono riscontrabili sulle piastrine e su altre cellule come i linfociti, monociti, neutrofili o su altri tessuti.

Brevi richiami di genetica

Un sistema gruppo- ematico comprende Antigeni la cui produzione viene guidata da alleli ad un singolo locus cromosomico o da alleli tanto strettamente legati tra loro che tra di essi non possa avvenire, o sia molto raro il fenomeno del crossing-over.
Nella maggior parte dei sistemi gruppo- ematici lo stesso carattere è utilizzato per descrivere il gene del gruppo sanguigno e l'antigene del quale guida la produzione. Allo scopo di indicare se si intenda parlare del gene o dell'antigene, i simboli dei geni vengono essere scritti in corsivo oppure sottolineati. Ad esempio, il gene RHD codifica la produzione dell'antigene D, il gene RHCE quella dell'antigene Ce
La maggior parte dei geni dei gruppi- ematici sono autosomici e codominanti. Una piccola parte non produce antigeni determinabili e in questo caso si parla di geni amorfi.
L' antigene rappresenta la struttura sulla membrana del globulo rosso in grado di legarsi con il suo specifico anticorpo. Un fenotipo è la descrizione di quali antigeni sono presenti sugli eritrociti di un individuo mentre un genotipo è la descrizione dei geni di un individuo.

I fenotipi sono determinati mediante dei tests sierologici che rivelano la presenza o l'assenza di antigeni eritrocitari. Il fenotipo viene quindi definito come l'insieme dei caratteri che l'individuo manifesta e che dall'apparenza si possono osservare in maniera più o meno evidente. Il fenotipo dipende dal genotipo, ma anche dalle interazioni fra geni ed ambiente.
Nel corso del XIX secolo Gregor Mendel studiando il fenotipo di alcune piante di piselli e risalì al loro genotipo (linee pure, ibridi), gettando così le basi per la conoscenza dei complessi meccanismi dell'ereditarietà.

I genotipi, cioè l'insieme dei geni (unità funzionali) contenuti nel DNA e custoditi nel nucleo delle cellule, possono essere determinati solo attraverso studi familiari, anche se i probabili genotipi spesso si basano su un'interpretazione di quali geni l'individuo probabilmente porta per il fatto di avere eritrociti del fenotipo osservato. Ogni organismo eredita dai genitori il corredo genetico e possiede una specifica combinazione di geni, che in parte sono alla base della sua unicità. Ogni gene contribuisce in maniera diversa allo sviluppo e alla fisiologia dell'organismo e l'interazione dei prodotti genici è responsabile della formazione dell'intero organismo e di tutte le sue caratteristiche.
Negli organismi diploidi (dotati cioè di due coppie di ogni cromosoma), tra i quali è compreso l'uomo, se si considera un singolo carattere, il genotipo è la combinazione di alleli (forme alternative dello stesso gene che si trovano nella stessa posizione su ciascun cromosoma omologo) di quel gene. Se i due geni hanno lo stesso allele su entrambi i cromosomi (cioè possiede geni identici sullo stesso locus) , l'individuo è considerato omozigote; se invece i due geni portano diversi alleli (cioè possiede geni differenti sullo stesso locus) è invece considerato eterozigote.
Per aplotipo s'intende la combinazione di varianti alleliche lungo un cromosoma o un segmento cromosomico contenente loci in linkage disequilibrium, cioè strettamente associati tra di loro e che in genere vengono ereditati come un blocco unico. Il termine è molto usato soprattutto in immunologia per descrivere un insieme di geni situati sullo stesso cromosoma, che codificano per gli antigeni del sangue o dei tessuti.
Si parla di dominanza di un allele su di un altro quando, in un individuo eterozigote, solo l'allele dominante si esprime, ossia influenza il fenotipo
Si parla invece di recessività di un allele quando il carattere indotto dall'allele in questione non si manifesta fenotipicamente.

Eredità del sistema Rh

La complessità del sistema Rh venne ulteriormente interpretata alla luce di due teorie che riflettono teorie alternative dell'eredità:
a) la teoria di Fisher - Race o dei tre loci strettamente associati;
b) la teoria di Wiener o degli alleli multipli.

Secondo Fisher-Race ogni locus è occupato da una coppia di alleli D o d, C o c, E o e. Il cromosoma paterno e quello materno su cui sono posti i loci Rh trasmettono ciascuno tre geni alla prole; in questo modo esistono 8 combinazioni o aplotipi possibili sul cromosoma 1: CDe, cDE, cde, cDe, Cde, cdE, CDE, CdE.
Le combinazioni CDe, cDE,cde sono le più frequenti mentre le combinazioni cDe, Cde, cdE, CDE sono rare e quella CdE , invece, rarissima.
Secondo Wiener esiste un gene in un singolo locus su ciascun cromosoma che contribuisce alla produzione di antigeni multipli. In questa teoria un gene R₁ darebbe origine ai fattori Rh0, rh' e rh'' (corrispondente alla moderna nomenclatura degli antigeni D,C ed E) e il gene r per produrre i fattori Hr0 , hr' e hr'' (corrispondente alla moderna nomenclatura degli antigeni d, c ed e ). Le due nomenclature, in passato, sono state utilizzate in maniera intercambiabile ( Rh0 = D ; Hr0 = d; rh' =C; rh''= E; hr' = c , hr'' = e) ma poi per l'uso routinario quella di Fisher-Race è diventata ampiamente utilizzabile in quanto più semplice da spiegare rispetto a quella di Wiener molto più complessa.
Esiste anche un'altra nomenclatura proposta da R. Rosenfield: si tratta di una nomenclatura numerica per la quale ogni antigene viene identificato con il simbolo Rh seguito da un numero ( l'antigene D viene indicato con Rh1, l'antigene C con Rh2 e così via).

Genetica e Biochimica del sistema Rh

Le più recenti conoscenze sulla genetica e sulla natura degli antigeni Rh "normali" e dei vari fenotipi "parziali", "difettosi" o " deleti" del sistema RH sono derivate dai contributi che la genomica ha saputo offrire in questi ultimi anni.
Attualmente si ritiene che l'ereditarietà degli antigeni del sistema Rh sia determinata da un complesso di 2 geni strettamente associati situati sul cromosoma 1 (teoria formulata da P. Tippet nel 1989) :
a) un gene RHD che codifica la proteina D che conferisce la specificità antigenica D. Negli individui caucasoidi D negativi il gene RHD è deleto mentre in altre popolazioni (africane, asiatiche) il fenotipo D negativo è associato ad un gene RHD inattivo, mutato o parzialmente attivo;
b) un gene RHCE , che invece codifica per proteine che conferiscono le specificità antigeniche C,c,E,e. Gli alleli sono RHCe, RHCE, RH cE e RHce.

Entrambi i geni vengono trasmessi insieme di generazione in generazione.
L'ereditarietà del fenotipo Rh segue un modello dominante , per cui è sufficiente una copia del gene RHD per esprimere il carattere.

Gli individui D+ o Rh+ possono essere DD ( omozigote) oppure Dd (eterozigote) , mentre gli individui D- o Rh- (recessivo) solo omozigoti dd.

I prodotti di entrambi i geni RHD e RHCE chimicamente sono proteine disposte sulla superficie dei globuli rossi (proteine trans membrana) di 417 aminoacidi. I loro terminali -NH ₂ e -COOH attraversano, infatti, il doppio strato lipidico eritrocitario, formando una struttura costituita da 12 domains o domini transmembrana, collegati tra loro da loops : 6 loops sporgono verso lo strato extracellulare della membrana detto glicocalice e 6 sporgono verso l'interno citoplasmatico. Diversamente dalla maggioranza delle proteine associate ai gruppi sanguigni le proteine Rh non sono glicosilate. Negli individui D negativi ( Rh -) il locus Rh è occupato solo dal gene RHCE 7

Esiste una elevata omologia di sequenza (92%) tra i prodotti dei geni RHD e RHCE mentre tale omologia di sequenza è ancora più elevata tra i prodotti dei differenti alleli RHCE . Le proteine C e c si differenziano una dall'altra ad esempio per 4 aminoacidi nelle posizioni 16, 60, 68 e 103 mentre la presenza di una prolina o di una alanina nella posizione 226 differenzia la proteina E da quella e
All'interno della membrana eritrocitaria le proteine Rh formano un complesso con una proteina Rh-associata detta RhAG (codificata dal gene RHAG situato sul cromosoma 6) che per il 37% della sequenza risulta omologa con le proteine Rh. Uno studio compiuto su emazie prive di tutti gli antigeni Rh ( Rh null) ha rivelato che il complesso Rh- RhAG è essenziale per l'espressione di altre proteine di membrana.
L'antigene D è il più immunogeno degli antigeni del fenotipo Rh, causando un'immunizzazione in almeno il 50% dei casi nei quali un soggetto Rh negativo riceve una singola unità Rh positiva. La lettera "d" è comunemente utilizzata per indicare la mancanza della sostanza D nei soggetti Rh negativi.

Fenotipi e genotipi Rh

Nella pratica trasfusionale per la differenza del fenotipo Rh sono facilmente disponibili 5 anticorpi come reattivi per la tipizzazione Rh : anti-C, anti-c, anti-D, anti-E, anti-e. L'insieme degli antigeni rilevati sui globuli rossi di un individuo rappresenta il suo fenotipo Rh
Si sono identificati 18 fenotipi comuni, corrispondenti a 36 genotipi. Il genotipo di un soggetto ed il suo fenotipo dipendono dagli aplotipi che eredita.

Espressione allelica RH

L'Antigene D rappresenta l'antigene più importante del sistema Rh. Esso è presente in circa l'85% degli individui europei e dal punto di vista clinico è l'immunogeno di maggior rilievo.
I soggetti che sono D- (D negativo) sono privi del gene RHD oppure possiedono il gene RHD non funzionante.
La maggior parte degli individui D- (D negativo) risultano omozigoti per l'allele RHce, il gene che codifica per gli antigeni c ed e ; inoltre presentano con meno frequenza gli alleli RHCe o RHcE. Per quanto riguarda l'allele RHCE che codifica gli antigeni C ed E è molto raro sia negli individui D- (D negativi) e D+ (D positivi).

Espressione dell'antigene D

Durante l'analisi sierologica di soggetti D+ (D positivi) cioè (DD o Dd) è possibile osservare una certa diversa intensità o dose dell'antigene D , da chiare agglutinazioni ad altre in cui l'antigene viene riconosciuto sulla membrana dei globuli rossi solo per mezzo di tecniche più sofisticate come le indagini molecolari basate sulla tecnica della reazione polimerasica a catena o PCR Per motivi genetici, l'espressione dell'antigene Rh può subire alterazioni strutturali che possono riguardare la sua espressione fenotipica. E' possibile,quindi, riconoscere diverse situazioni :

a) assenza di antigene D che si può verificare per contemporanea delezione dei geni RHD e RHCE ( fenotipo Rh null) o per sola delezione del gene RHD ( fenotipo Rh negativo).

b) antigene D debolmente espresso (D debole o ). Il termine D u oggi è stato abbandonato, in quanto non ritenuto appropriato.

Geneticamente esistono tre categorie di antigeni D deboli:

1. D deboli per effetto posizone in combinazione con l'antigene C in posizione trans ( se l'interazione avviene tra geni o tra loro prodotti posti sullo stesso cromosoma si parla di effetto cis se invece l'interazione avviene tra un gene o il suo prodotto con un altro gene posizionato sul cromosoma omologo si parla di effetto trans); 2. D deboli per effetto di geni trasmissibili che corrisponde alla situazione un tempo definita come D 3. D parziale, in passato noto come D mosaici o D variant che indica la situazione di una variante genica qualitativa che a volte si esprime anche con un indebolimento della reazione con sieri anti-D per cui i globuli rossi si comportano come D deboli. La causa risiede in un difetto strutturale che conduce all'assenza di epitopi antigenici (quella piccola parte di antigene che lega l'anticorpo specifico e possono essere sequenziali cioè caratterizzati da una specifica sequenza lineare aminoacidica oppure conformazionali, riconosciuti dal sistema immunitario come complessi tridimensionali ) di cui è costituito l'antigene D. u ereditaria

c) D normalmente espressi
Occorre tener presente che i fenotipi RhD parziali sono caratterizzati dalla mancanza di alcuni epitopi antigenici mentre gli antigeni RhD deboli sono invece caratterizzati da una ridotta espressione quantitativa dell'antigene D. I portatori di alcuni RhD parziali e di rari RhD deboli si possono immunizzare in seguito a trasfusioni con globuli rossi Rh D positivi o se donne , dopo il parto di neonati RhD positivi.

Altri sistemi gruppo-ematici

Oltre agli antigeni del sistema AB0 e Rh esistono sui globuli rossi numerosissimi altri antigeni raggruppati o no in sistemi: Kell, Duffy, Kidd, MNSs, P, Lutheran, Lewis, Diego, Auberger, Scianna, Sid ecc. Tutti gli antigeni eritrocitari vengono ereditati come caratteri mendeliani semplici autosomici, eccetto l'antigene Xgª, il cui gene è associato al cromosoma X.
Tra gli antigeni elencati, sono implicati in problemi trasfusionali e nella malattia emolitica da incompatibilità materno fetale principalmente il Kell (K), il Duffy (Fy) e il Kidd (Jk).
Bibliografia essenziale

1. Landsteiner, K., & Wiener, A. (1940) An agglutinable factor in human blood recognized by immune sera for rhesus blood. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 43, 223-224.

2. Landsteiner, K., & Wiener, A. (1941). Studies on an agglutinogen (Rh) in human blood reacting with anti-Rhesus sera and with human antibodies. Journal of Experimental Medicine, 74, 309-320.

3. Levine, P., & Stetson, R. (1939). An unusual case of intra-group agglutination. Journal of the American Medical Association, 113,426-427.

4. Rosenfield, R., Allen, F., Swisher, S., & Kochwa, S. (1979). Rh nomenclature. Transfusion, 4, 487.

5. Tippet, P. (1986). A spectulative model for the Rh blood groups. Annals of Human Genetics, 50, 241- 247

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Il sistema sanguigno Rh: scoperta, significato ed ereditarietà

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