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Google Calendar, ikas egoerako saioak egutegi digitalean antolatzeko erabiliko dugu

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Egokitasuna aztertzeko lehenengo testua

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2021/07/12 Ainhoa González Pujana - EHUko NanoBioCel taldeko ikertzailea | Rosa María Hernández Martín - EHUko NanoBioCel taldeko ikertzailea | Edorta Santos Vizcaíno - EHUko NanoBioCel taldeko ikertzailea Iturria: Elhuyar aldizkaria
Zer dira zelula amak eta zer efektu terapeutiko dituzte?
Zelula amak ugaztunen ehun estromaletan aurkitzen diren zelulak dira. Segur aski, haien erabilera eztabaida etiko eta erlijiosoekin lotzen duzu, eta kezka hori haien jatorriarekin erlazionatuta dago. Zelula amak ehun enbrionarioetatik isola daitezke, eta horrek arazo moralak ekar ditzake. Kontua da zelula amak organismo helduetatik ere lor ditzakegula, eta arazo horiek alde batera utzi. Ondorioz, ikerketa gehienetan emaile helduetatik isolatzen dira zelula amak, gehienbat zilbor-hestetik, hezur-muinetik eta gantz-ehunetik (1. irudia).

Zelula horiek erabiltzearen motibazio nagusia ezaugarri terapeutikoak dira. Haien artean, beste zelula-mota batzuetara eraldatzeko duten ahalmena da ezagunena. Zenbat zelula-motatan bereizi daitezkeen kontuan hartuta, lau klasetan sailkatzen dira: (1) totipotenteak, ehun enbrionarioen zein ez-enbrionarioen (plazentaren) zelula guztietan bereizi daitezkeenak, eta organismo oso bat eratzeko gaitasuna dutenak; (2) pluripotenteak, leinu enbrionario guztietako zeluletan bereizi daitezkeenak; (3) multipotenteak, beren jatorriko leinu enbrionarioko zeluletan bakarrik bereizten direnak; eta (4) unipotenteak, zelula-mota bakar batean bereizten direnak. Gaitasun horri esker, zelula amek potentzial handia dute ehunak sendatzeko eta birsortzeko. Haien erabilera sakon aztertu da hezurren eta kartilagoaren berrikuntzan.

Birsortze-ahalmen horretaz gain, zelula amek beste efektu terapeutiko garrantzitsu bat dute: immunitate-sistema erregula dezakete. Haien ekintza immunomodulatzailea zenbait mekanismoren konbinazio konplexuaren emaitza bada ere, zelulek ekoizten eta askatzen dituzten faktore bioaktiboak jotzen dira jarduera horren arduradun nagusitzat. Haien artean, interleukinak, entzima metabolikoak, hazkuntza-faktoreak eta kimiokinak daude; zelula immuneekin elkarreragin eta haien efektua erregulatzen.

Baina, nola ote dakite zelula amek faktore bioaktiboak askatu behar dituztela? Zelula amek beren mikroingurunean gertatzen ari dena sumatzen dute, gainazalean dauzkaten Tollmotako hartzaileen bidez, eta egoera orekatzen saiatzen dira. Adibidez, lesio baten hasieran, hautematen dute ingurunean hantura-bitartekari gutxi daudela, eta immunitate-sistema aktibatzeko seinaletzat jotzen dute. Ondorioz, zelula amek erantzun immunea aktibatzen duten zenbait faktore bioaktibo jariatzen dituzte, lesio horren sendaketa-prozesuari hasiera emateko. Immunitate-sistemak bere funtzioa betetzen duen heinean, hantura-bitartekariak askatzen ditu. Horrela, prozesua burutzen denean, aipatutako hantura-bitartekarien maila altua da. Hori atzematean, zelula amek erantzun immunea inhibitzen duten faktore bioaktiboak askatzen dituzte, eta, hala, ehunen sendaketa eta homeostasia sustatzen dituzte (2. irudia).

Gaitz askotan immunitate-sistemaren gehiegizko aktibazioa gertatzen dela kontuan hartuz, zelula amak alternatiba terapeutiko bikaina bihurtu dira. Berez, erantzun immunea murriztuz, gaixotasunaren jatorrian eraso egiten dute. Besteak beste, zelula amen erabilera sakon aztertu da mentu versus ostalari gaixotasuna, hesteetako gaixotasun inflamatorioa edota esklerosi anizkoitza tratatzeko, eta emaitza itxaropentsuak lortu dira.

Zelula amen translazio klinikoa lortzeko gainditu behar ditugun erronkak
Etorkizun handiko terapia izan arren, zenbait erronka gainditu behar dira oraindik zelula ametan oinarritutako tratamenduak klinikara hurbiltzeko. Alde batetik, premiazkoa da emate-protokoloak optimizatzea. Zain barnetik eman ondoren, ostalariaren immunitate-sistemak ezabatu egiten ditu zelula amak denbora gutxian, eta nabarmen murrizten da terapiaren eraginkortasuna. Horretaz gain, zelulen portzentaje garrantzitsu bat biriketako kapilarretan pilatuta geratzen da, eta gainontzekoa gorputzean zabaltzen da. Horrek segurtasun-arazoak sor ditzake.

Bestalde, lehenago aipatu den moduan, hantura-bitartekarien presentzia ezinbestekoa da zelula amek immunitate-sistemaren eragina inhibitu dezaten. Arazoa da gaixotasun askotan bitartekari horien maila urria dela, eta, ondorioz, zelulek ez dute seinalerik jasotzen immunitatea mugatzen duten faktore bioaktiboak askatzeko. Hori dela eta, gaur egun, komunitate zientifikoa ahalegin handia egiten ari da zelula amen gaitasun immunomodulatzaileak sustatzen dituzten estrategiak garatzeko. Alternatiben artean, zelula amak hantura-bitartekariekin estimulatzea da nagusi, hots, hanturazko estimulazioa. Zehazki, frogatu da ezen eman aurretik, zelula amak gamma interferoiarekin (IFN-γ), alfa tumorearen nekrosi faktorearekin (TNF-α) edo antzeko beste hantura-bitartekari batzuekin estimulatzean, nabarmen hobetzen dela zenbait faktore bioaktiboren askapena. Alabaina, estimulazio honen eragina iragankorra da, eta egunen buruan desagertzen da. Zoritxarrez, hori ez da nahikoa gaixotasun kronikoak tratatzeko, eta, ondorioz, ezinbestekoa da zelula amen efektu erregulatzailea epe luzez mantentzen duten estrategiak aurkitzea.
Zelula amen ekintza terapeutikoa bultzatzen duten emate-sistemak
Aipatutako mugak kontuan hartuz, zelula amen erretentzioa eta ekintza terapeutikoa epe luzez bultzatzen dituen emate-sistema baten garatzea izan da tesiaren helburu nagusia. Zehazki, emate-sistema berri honetan, bi estrategia konbinatu ditugu. Alde batetik, zelulen erretentzioa bermatzeko eta haien bideragarritasuna sustatzeko, hidrogel batean kapsularatu ditugu. Hidrogel bat kate malguak dituen hiru dimentsioko sare-egitura bat da; gure kasuan, alginatoz eratua. Alginatoa alga marroietan aurkitzen den polimero natural bat da. Alginatoak eskaintzen dituen abantailen artean, hauek dira nabarmenenak: biobateragarritasuna, toxikotasun baxua eta kondizio arruntetan hidrogelak eratzeko gaitasuna. Ezaugarri horiek ezinbestekoak dira kapsularatze zelularraren teknologian. Alginato hidrogelakerretikulazio-metodobat baino gehiago erabiliz presta daitezke, baina erabiliena polimero-kateen eta katioi dibalenteen arteko gurutzaketa ionikoa da, zeina kaltzioaren bidez egiten baita maiz (3. irudia). Lortutako hidrogelek ur asko dute, eta baita ehun bigunekiko antzekotasun mekanikoak ere. Gure kasuan, alginatoak sortzen duen hiru dimentsioko sare horretan kolagenoa gehitu dugu, zelulen mikroingurune naturala imitatzean haien bideragarritasuna sustatzen baita.

Hidrogel horiek gorputzeko leku batean baino gehiagotan eman daitezke; esaterako, barrunbe peritonealean edo larruazalpean. Behin emanda, inplantea kokapen horretan geratuko da, eta zelulen erretentzioa bermatuko du. Bestalde, hidrogelak babestu egiten ditu zelula amak ostalariaren immunitate-sistematik, zelula immuneen eta antigorputzen sarrera saihesten baitu. Puntu honetan, garrantzitsua da zehaztea hidrogelaren egitura polimerikoak bide ematen duela zelula amek askatzen dituzten faktore bioaktiboak hedatzeko. Horrela, kapsulatutako zelulak emandako kokalekuan mantentzea eta faktore bioaktiboak era iraunkorrean askatzea ahalbidetzen du gure sistemak. Izan ere, saguekin egin ditugun saiakuntza aurreklinikoetan, zelula amak kapsulatzen dituzten hidrogelak larruazalpean mantendu dira epe luzez. Hain zuzen ere, jarri eta 45 egunera inplanteak berreskuratzean, zelulak aztertu ditugu, eta egiaztatu dugu bizirik jarraitzen dutela.

Hiru dimentsioko kapsulatzeaz gain, bigarren estrategia bat erabili dugu zelulen ekintza terapeutikoa sustatzeko. Zehazki, zelula amak hantura-bitartekariekin etengabe estimulatzea izan da ideia. Horretarako, IFN-γ bitartekariarekin kargatutako mikropartikula esferikoak gehitu ditugu alginato-kolageno hidrogelaren sare tridimentsionalean (4. irudia). Gure ikerketek frogatu dute sistema konbinatu horrek lortzen duela etengabeko hantura-mikroingurunea mantentzea. Hala, zelula amek denbora luzeagoan ekoizten dituzte immunitate-sistema inhibitzen duten faktore bioaktiboak. Bestalde, egiaztatu dugu ezen, hidrogel berri horietan kapsulatutako zelula amak immunitate-sistemaren zelulekin kultibatzean, azken horien efektua inhibitzen dela. Horrek agerian uzten du sistemak ondo funtzionatzen duela.

Orokorrean, bi estrategia horiek bateratzen dituen emate-sistema berri honek, zelulen ekintza terapeutikoa bultzatzeaz eta luzatzeaz gain, haien erretentzioa eta bideragarritasuna bermatzen ditu, eta horrek inplikazio garrantzitsuak izan ditzake zelula horietan oinarritutako terapietan.
Bibliografia
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L. J. Scott, BioDrugs, 2018, 32, 627-634 (DOI:10.1007/s40259-018-0311-4).

K. Muroi, K. Miyamura, M. Okada, T. Yamashita, M. Murata, T. Ishikawa, N. Uike, M. Hidaka, R. Kobayashi, M. Imamura, J. Tanaka, K. Ohashi, S. Taniguchi, T. Ikeda, T. Eto, M. Mori, M. Yamaoka and K. Ozawa, Int. J. Hematol., 2016, 103, 243-250 (DOI:10.1007/s12185-015-1915-9).

A. Gonzalez-Pujana, K. H. Vining, D. K. Y. Zhang, E. Santos-Vizcaino, M. Igartua, R. M. Hernandez and D. J. Mooney, Biomaterials, 2020, 257, 120266 (DOI:S0142-9612(20)30512-3).

J. R. Ferreira, G. Q. Teixeira, S. G. Santos, M. A. Barbosa, G. Almeida-Porada and R. M. Goncalves, Front. Immunol., 2018, 9, 2837 (DOI:10.3389/fimmu.2018.02837).

A. Gonzalez-Pujana, M. Igartua, E. Santos-Vizcaino and R. M. Hernandez, Expert Opin. Drug Deliv., 2020, 17, 189-200 (DOI:10.1080/17425247.2020.1714587).

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Ainhoa González Pujana Rosa María Hernández Martín Edorta Santos Vizcaíno 

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Azken hiru hamarkadetan, zelula amen inguruko interes klinikoa nabarmen handitu da. Izan ere, zelula horiek hainbat gaixotasun tratatzeko duten potentziala ikerketa anitzetan frogatu da. Azken urteetan ikerketa aurreklinikoetan egindako aurrerapenek bide eman diete zelula ametan oinarritutako giza entsegu klinikoei. Saiakuntza kliniko gehienak fase

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Egokitasuna aztertzeko bigarren testua

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Wikipedia, Entziklopedia askea

Zelula amak izaki batean propioak diren beste edozein zelula mota ekoitzi ditzaketen zelulak dira.

Zelula amen berezitasuneko bat gorputzean zein andui batean denbora mugagabez mantendu daitezkeela da.

Lau zelula ama mota existitzen dira:

Zelula ama totipotenteak: hazi daitezkeen eta organismo oso bat eratu dezaketen zelula amak dira.

Zelula ama pluripotenteak: organismo oso bat eratu ezin duten arren, beste edozein zelula motak ekoiztu ditzaketenak .

Zelula ama multipotenteak: bakarrik bere ataleko zelula motak ekoiztu ditzaketenak .

Zelula ama unipotenteak: bakarrik zelula mota bat ekoiztu ditzaketenak .

Biologoek, orobat, bi zelula ama motekin lan egiten dute:

Zelula amarik garrantzitsuenetakoa da zigotoa. Espermatozoideak obulua ernaltzean sortzen da. Horrenbestez, zigotoa totipotente motakoa da, fetuaren zelula guztien eta enbrioiaren plazentaren sortzailea delako.

Enbrioia hazten doan heinean, enbrioiaren zelula amak totipotentzia galduz doaz, eta ondorioz zelula horiek pluripotente bihurtzen dira.

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Zelula ama - Wikipedia, entziklopedia askea.

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Wikipedia, Entziklopedia askea Zelula amak izaki batean propioak diren beste edozein zelula mota ekoitzi ditzaketen zelulak dira. Zelula amen berezitasuneko bat gorputzean zein andui batean denbora mugagabez mantendu daitezkeela da. Lau zelula ama mota existitzen dira: Zelula ama totipotenteak: hazi daitezkeen eta organismo oso bat eratu dezaketen zelula amak dira.

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¿Es efectivo el tratamiento con celulas madre en la enfermedad de Parkinson?

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¿Es efectivo el tratamiento con celulas madre en la enfermedad de Parkinson?

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Egokitasuna aztertzeko hirugarren testua

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Resúmenes Epistemonikos
← vista completa¿Es efectivo el tratamiento con células madre en la enfermedad de Parkinson?
Is treatment with stem cells effective in Parkinson's disease?

Matías Rocco, Carlos Juri

INTRODUCCIÓN Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una respuesta limitada con el tratamiento farmacológico convencional. Se ha postulado el uso de células madre como una alternativa, aunque su efectividad sigue siendo un tema de controversia.

MÉTODOS Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metanálisis y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el método GRADE.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES Identificamos dos revisiones sistemáticas que en conjunto incluyeron 21 estudios primarios, de los cuales tres corresponden a ensayos aleatorizados. Concluimos que no está claro si las células madre podrían tener algún efecto sobre la sintomatología de la enfermedad de Parkinson porque la certeza de la evidencia disponible es muy baja.

La enfermedad de Parkinson es una condición progresiva y degenerativa caracterizada por la destrucción de neuronas dopaminérgicas localizadas en la sustancia nigra, específicamente en la vía nigroestriatal, lo cual lleva a una disminución progresiva de los niveles de dopamina. No obstante, en la enfermedad de Parkinson también se produce pérdida de otros grupos neuronales (serotoninérgicos, noradrenérgicos, etc) lo que afecta los niveles de otros neurotransmisores a medida que la enfermedad progresa. Lo anterior determina que con el avance de la enfermedad de Parkinson se produzca un descenso en el número de neuronas dopaminérgicas y no dopaminérgicas funcionales, resultando en una disminución de los beneficios terapéuticos [ 1].

El tratamiento farmacológico ha logrado grandes avances en la enfermedad de Parkinson, siendo principalmente la levodopa la droga más utilizada para controlar los síntomas de esta enfermedad. A pesar de esto, muchos pacientes siguen sintomáticos, incluso con complicaciones significativas secundarias al tratamiento como discinesias, acinesia y el deterioro de fin de dosis, por ejemplo. Por otro lado la enfermedad de Parkinson es progresiva y presenta otras manifestaciones adicionales como el deterioro cognitivo, que implica un desafío para el tratante [ 2].

Frente a este problema, se están investigando nuevas alternativas de tratamiento como el uso de factores neuroprotectores y el implante de células madre, cuyo potencial terapéutico podría ser de gran utilidad.

Las células madre están definidas como células precursoras que tienen la capacidad de autorrenovarse y generar múltiples tipos celulares maduros. Es necesario distinguir las células madre embrionarias de las adultas. Las primeras resultan del aislamiento y cultivo de células del blastocisto, que se forma 5 días después de la fertilización. Dentro de éstas, las células pluripotenciales pueden producir todos los tipos celulares del organismo adulto, lo cual les otorga una ventaja sobre las del adulto. Las células madre adultas o somáticas se mantienen quiescentes con capacidad de autorrenovación y de diferenciación limitadas. Se han aislado numerosos tipos de células precursoras desde tejidos adultos, llevando al concepto que todos los tejidos tienen su propio compartimento de células madres, responsables de repletar las células que mueren dentro de un órgano. Las células mesenquimáticas, por ejemplo, son de origen estromal y pueden ser aisladas virtualmente de cualquier tejido del organismo. El potencial más obvio de las células madre adultas es utilizarlas para restaurar o reemplazar tejidos que han sido dañados por enfermedades o heridas y evitar el problema ético que significa usar células derivadas de embrión, sin embargo el verdadero potencial terapéutico para tejidos no hematológicos sigue siendo motivo de investigación [ 3].

El trasplante de células madre constituye una alternativa novedosa en la enfermedad de Parkinson. Mediante su injerto en las regiones afectadas, busca desarrollar nuevas sinapsis y restaurar los niveles de dopamina en la vía nigroestriada. Sin embargo, la técnica requiere de neurocirugía estereotáctica para injertarlas directamente en las zonas requeridas, lo que no está exento de riesgos, por lo que aún existe controversia sobre el rol de esta intervención en la enfermedad de Parkinson.

Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas y reanalizamos los datos de los estudios primarios. Con esta información, generamos un resumen estructurado denominado FRISBEE ( Friendly Summaries of Body of Evidence using Epistemonikos), siguiendo un formato preestablecido, que incluye mensajes clave, un resumen del conjunto de evidencia (presentado como matriz de evidencia en Epistemonikos), metanálisis del total de los estudios cuando sea posible, una tabla de resumen de resultados con el método GRADE y una sección de otras consideraciones para la toma de decisión.

Mensajes clave

No está claro si el uso de células madres podría tener o no beneficios en la enfermedad de Parkinson porque la certeza de evidencia es muy baja, y por otra parte, se trata de una intervención que acarrea riesgos y costos.

Cuál es la evidencia
Véase matriz de evidencia en Epistemonikos más abajo.

Encontramos dos revisiones sistemáticas [ 1],[ 4], que incluyeron 21 estudios primarios [ 5],[ 6],[ 7],[ 8],[ 9],
[ 10],[ 11],[ 12],[ 13],[ 14],[ 15],[ 16],[ 17],[ 18],[ 19],[ 20],
[ 21],[ 23],[ 24],[ 25], de los cuales tres corresponden a ensayos aleatorizados [ 5],[ 7],[ 19]. En uno de los ensayos [ 19] la intervención fue injerto fetal de origen porcino, por lo cual se excluyó del análisis. Esta tabla y el resumen en general se basan en los otros dos ensayos [ 5],[ 7] dado que los estudios observacionales no aumentaban la certeza de la evidencia existente, ni entregaban información adicional relevante.

Qué tipo de pacientes incluyeron los estudios*

Ambos ensayos incluyeron pacientes con enfermedad de Parkinson con al menos dos de los siguientes síntomas: bradicinesia, rigidez, temblor en reposo y estabilidad en su medicación. El rango de edad fue de 34 a 75 años.

Un ensayo incluyó a pacientes con enfermedad de Parkinson por más de 7 años (duración promedio de 14 años) [ 5], mientras que el otros ensayo incluyó a pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, sin mencionar la duración de su enfermedad [ 7].

Ambos ensayos excluyeron a pacientes con neurocirugía previa o antecedente de enfermedad psiquiátrica.

Un ensayo [ 5] excluyó a pacientes con puntaje de minimental (MMSE) menor a 24, alucinaciones con levodopa, epilepsia o accidente cerebrovascular, mientras que otro ensayo [ 7] excluyó el parkinsonismo atípico.

Qué tipo de intervenciones incluyeron los estudios*

Todos los ensayos utilizaron como intervención el injerto de células de tejido mesencefálico de origen embrionario mediante cirugía estereotáctica.

Todos los ensayos compararon contra placebo, que consistió en una cirugía simulada sin injerto de células fetales.

Ningún ensayo reportó la dosis de levodopa administrada en caso de ser necesaria.

Qué tipo de desenlaces midieron

Todos los ensayos evaluaron:

Severidad de la enfermedad evaluada mediante UPDRS total (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) y mediante Schawb and England Activities of Daily Living Scale.

Necesidad de uso de levodopa u otro tratamiento

Efectos adversos no severos: discinesia

Un ensayo [ 5] reportó desenlaces al primer año luego de la cirugía mientras que el segundo [ 7] los reportó a los dos años luego del procedimiento.

* La información sobre los estudios primarios es extraída desde las revisiones sistemáticas identificadas, no directamente desde los estudios, a menos que se especifique lo contrario.

Cuál es la evidencia

Véase matriz de evidencia en Epistemónikos más abajo.

La información sobre los efectos del trasplante de células madre en pacientes con enfermedad de Parkinson está basada en dos ensayos aleatorizados [ 5],[ 7] que incluyeron a 74 pacientes en total.
Ninguna de las revisiones sistemáticas presentó metanálisis ni información que permitiera el reanálisis de los ensayos, por lo que la información presentada a continuación corresponde a una síntesis narrativa de la información obtenida desde las revisiones.

El resumen de los resultados es el siguiente:

No está claro si el uso de células madres podría tener algún efecto sobre la severidad de la enfermedad de Parkinson porque la certeza de la evidencia es muy baja.

No está claro si el uso de células madre podría tener algún efecto en reducir la necesidad de levodopa u otro tratamiento porque la certeza de la evidencia es muy baja.

No está claro si el uso de células madre podría tener efectos adversos porque la certeza de la evidencia es muy baja.

A quién se aplica y a quién no se aplica esta evidencia

Los resultados de este resumen se aplican a personas con enfermedad de Parkinson de todas las edades. Un ensayo [5] incluyó una población de pacientes con más de 7 años de enfermedad, por lo que los resultados podrían extrapolarse a personas con larga data de esta patología.

Las limitaciones de la evidencia existente, tanto de las revisiones sistemáticas como de los estudios primarios, no permite establecer si existe algún subconjunto de pacientes en los que pudiese existir un efecto diferente, como algún subtipo de enfermedad de Parkinson, o pacientes con compromiso cognitivo o con otras manifestaciones no motoras.

Sobre los desenlaces incluidos en este resumen

Los desenlaces presentados en la tabla de resumen de resultados son aquellos considerados críticos para la toma de decisión por los autores de este artículo.

Podrían existir efectos sobre otros desenlaces, sin embargo, estos no fueron reportados en las revisiones sistemáticas identificadas.

Balance riesgo/beneficio y certeza de la evidencia

Debido a que la certeza de evidencia es muy baja, no se puede aseverar con seguridad si el tratamiento con células madre en la enfermedad de Parkinson tiene beneficios aplicables y tampoco está claro si presenta efectos adversos serios, por lo que no se puede evaluar el balance riesgo/beneficio de esta intervención.

En caso de considerarse su uso, también se debe tener en cuenta que, si bien la evidencia sobre efectos adversos es limitada, es razonable pensar que estos podrían ser aún mayores en pacientes de más edad y con mayor riesgo quirúrgico.

Consideraciones de recursos

Es conocido que tanto el almacenamiento como la mantención de los centros de almacenamiento de células madres son en general de alto costo.

El costo asociado a regular la producción, buen uso y comercialización muy probablemente es sustantivo.

El balance costo-beneficio es desfavorable, por tratarse de una intervención costosa en la que no queda claro si existen beneficios y que no está exenta de riesgos.

Qué piensan los pacientes y sus tratantes

Frente a la evidencia presentada en este resumen, la mayoría de los pacientes y tratantes debiera inclinarse en contra de la utilización de células madre en la enfermedad de Parkinson, ya que no existen beneficios probados y acarrea riesgos y costos.

Actualmente existe una percepción positiva sobre los efectos terapéuticos de las células madres, tanto en la ciudadanía como en muchos profesionales de la salud, lo cual pone dificultades adicionales en la toma de decisiones informadas por evidencia en este contexto.

Factibilidad

Ambos ensayos mencionan que se utilizaron células embrionarias humanas de abortos electivos voluntarios, lo que implica un procedimiento que no está exento de riesgos para las madres que realizan las donaciones. No se encontraron ensayos que utilizaran otras fuentes de células embrionarias, ya que existen otros métodos de obtención de este tipo de tejidos que pueden ser menos invasivos pero acarrear mayores costos económicos.

Diferencias entre este resumen y otras fuentes

En general los resultados de este resumen se asemejan a los resultados presentados por las diferentes revisiones sistemáticas.

Las principales guías clínicas, como la guía de la Movement Disorders Society [26], Sociedad Canadiense [27], la guía NICE [28] y la guía de la European Federation of the Neurological Societies [29] no mencionan el uso de células madre como opción terapéutica, ni mencionan que sea una alternativa en estudio.

Actualmente no existe ninguna terapia basada en células madres que se encuentre aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA).

¿Puede que cambie esta información en el futuro?

La probabilidad de que futura evidencia cambie las conclusiones de este resumen sobre los beneficios de las células madre en enfermedad de Parkinson es muy alta.

Actualmente existen cuatro ensayos publicados [30],[31],[32],[33] no incluidos en las revisiones identificadas, que profundizan sobre el trasplante de células madre en pacientes con Parkinson y su efectividad clínica, y al menos tres ensayos en curso [34],[35],[36] en la International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud.

Existen fundaciones como The Michael J. Fox Foundation que se encuentran investigando activamente sobre el uso de células madres en personas con Parkinson.

La elaboración de una revisión sistemática que incluya los nuevos ensayos es fundamental, y podría entregar nuevas luces sobre este tema. Actualmente existe una revisión sistemática en curso según el registro International prospective register of systematic review PROSPERO [37].

Mediante métodos automatizados y colaborativos recopilamos toda la evidencia relevante para la pregunta de interés y la presentamos en una matriz de evidencia.

Siga el enlace para acceder a la versión interactiva: Células madre para la enfermedad de Parkinson

Si con posterioridad a la publicación de este resumen se publican nuevas revisiones sistemáticas sobre este tema, en la parte superior de la matriz se mostrará un aviso de "nueva evidencia". Si bien el proyecto contempla la actualización periódica de estos resúmenes, los usuarios están invitados a comentar en la página web de Medwave o contactar a los autores mediante correo electrónico si creen que hay evidencia que motive una actualización más precoz.

Luego de crear una cuenta en Epistemonikos, al guardar las matrices recibirá notificaciones automáticas cada vez que exista nueva evidencia que potencialmente responda a esta pregunta.

Este artículo es parte del proyecto síntesis de evidencia de Epistemonikos. Se elabora con una metodología preestablecida, siguiendo rigurosos estándares metodológicos y proceso de revisión por pares interno. Cada uno de estos artículos corresponde a un resumen, denominado FRISBEE ( Friendly Summary of Body of Evidence using Epistemonikos), cuyo principal objetivo es sintetizar el conjunto de evidencia de una pregunta específica, en un formato amigable a los profesionales clínicos. Sus principales recursos se basan en la matriz de evidencia de Epistemonikos y análisis de resultados usando metodología GRADE. Mayores detalles de los métodos para elaborar este FRISBEE están descritos aquí (http://dx.doi.org/10.5867/medwave.2014.06.5997)

La Fundación Epistemonikos es una organización que busca acercar la información a quienes toman decisiones en salud, mediante el uso de tecnologías. Su principal desarrollo es la base de datos Epistemonikos ( www.epistemonikos.org).
Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este artículo.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.

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¿Es efectivo el tratamiento con células madre en la enfermedad de Parkinson?

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Resúmenes Epistemonikos ← vista completa ¿Es efectivo el tratamiento con células madre en la enfermedad de Parkinson? Is treatment with stem cells effective in Parkinson's disease? Matías Rocco, Carlos Juri INTRODUCCIÓN Muchos pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una respuesta limitada con el tratamiento farmacológico convencional.

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La enfermedad de Parkinson: ¿Cómo podrían ayudar las células madre?

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La enfermedad de Parkinson: ¿Cómo podrían ayudar las células madre?

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Infografia egiteko artikulua (laugarrena)

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La enfermedad de Parkinson afecta a millones de personas alrededor del mundo. No existe cura alguna aunque los síntomas pueden ser tratados. Científicos investigan cómo la enfermedad puede ser tratada o prevenida con el uso de medicina regenerativa y el uso de células madre.

Los temblores, la rigidez muscular y otros síntomas de la enfermedad de Parkinson son principalmente provocados por la muerte de las neuronas que producen dopamina en el cerebro. Las neuronas que producen dopamina están afectadas en todo el cerebro, pero la sustancia negra es la región principal del cerebro en la que se pierden neuronas.

El cerebro de las personas que padecen esta enfermedad a menudo desarrolla grupos de proteínas anormales, llamados cuerpos de Lewy. Estos grupos están formados por una proteína llamada alfa-sinucleína.

La levodopa (L-DOPA) es el fármaco principal utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson. Una vez en el cerebro la levodopa se convierte en dopamina, lo que compensa el efecto de la pérdida de neuronas productoras de dopamina.

Aproximadamente el cinco por ciento de los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson tienen mutaciones genéticas hereditarias relacionadas con esta enfermedad. Los investigadores están estudiando qué causa la enfermedad en el 95 % de pacientes restante, a través de estudios clínicos y modelos animales y celulares.

El trasplante de células cerebrales jóvenes procedentes de fetos humanos en pacientes con la enfermedad de Parkinson ha mostrado resultados prometedores en previos ensayos clínicos. Actualmente, el estudio TRANSEURO está reexaminando este método de tratamiento para minimizar los efectos secundarios y medir su eficacia.

Actualmente los científicos pueden fabricar neuronas productoras de dopamina a partir de células madre embrionarias humanas (ESCs) y células pluripotentes inducidas (IPSCs) . Las neuronas producidas a partir de ESC humanas y IPSCs maduran en neuronas dopaminérgicas humanas, sobreviven y son funcionales tras ser trasplantadas en ratón, rata y mono, modelos de la enfermedad de Parkinson.

Aún se conoce poco sobre la alfa-sinucleína y muchas otras proteínas codificadas por los genes relacionados con la enfermedad de Parkinson. Estas formas genéticas de la enfermedad de Parkinson solo constituye un pequeña proporción de los pacientes. Esto dificulta mucho la comprensión de las causas precisas de la enfermedad.

Aunque los medicamentos que actualmente tenemos son muy útiles, están empezando a perder efectividad después de varios años de uso y conforme la enfermedad progresa. Los tratamientos con células madre ofrecen potencialmente una forma de proporcionar neuronas nuevas que pueden reemplazar las neuronas perdidas a causa de la enfermedad. Los tratamientos de células madre basados en ESCs y iPSCs humanas aún no están aprobados para su uso como tratamiento en humanos, sin embargo se espera que los primeros ensayos clínicos empiecen en 2018. Estudios en modelos animales de la enfermedad de Parkinson han demostrado que las neuronas dopaminérgicas humanas producidas a partir de ESCs y IPSCs son seguras, eficaces y suficientemente parecidas a las neuronas humanas originales de la sustancia negra.

Sin embargo, antes de que este tipo de tratamiento sea de uso extendido es necesario probar que son seguros y beneficiosos para personas con la enfermedad de Parkinson.

Las personas que sufren la enfermedad de Parkinson no tienen suficiente dopamina - un químico que permite la transmisión de mensajes a partes del cerebro que controlan movimientos y ciertas formas de pensamiento. La enfermedad afecta y mata células nerviosas productoras de dopamina, o neuronas, en una parte del cerebro llamada sustancia negra, aunque la enfermedad afecta a otras células nerviosas del cerebro, lo cual podría explicar algunos síntomas del Parkinson, como problemas de sueño, motivación, pensamientos, etc . La enfermedad de Parkinson también está ligada a la formación de aglomerados de la proteína alfa-sinucleína en el cerebro. Estos aglomerados anormales de proteína se llaman cuerpos de Lewy.

Conforme las células productoras de dopamina mueren, los pacientes con Parkinson desarrollan temblor, rigidez y enlentecimiento de los movimientos. Incluso pueden perder el sentido del olfato o sufrir de anormalidades del sueño, depresión, estreñimiento e incluso demencia en las últimas etapas de la enfermedad debido a que la enfermedad se extiende a otras células nerviosas .

Los científicos aún cuestionan la causa de la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente uno de cada veinte casos se debe a una anormalidad genética heredada que afecta la producción de alfa sinucleína.. Aún no están claras las causas del 95 por ciento de los casos restantes. Afecta mayormente a gente mayor de 40 años, pero puede aparecer en personas más jóvenes. Los hombres tienen mayor riesgo que las mujeres. Algunas investigaciones han asociado el uso de pesticidas con la enfermedad, mientras que fumar o tomar café se han asociado con menor riesgo de contraer la enfermedad, aunque no se sabe porqué.

El tratamiento actual para la enfermedad de Parkinson es la Levodopa, fármaco que fue descubierto en la década de los sesenta. La Levodopa es convertida a dopamina en el cuerpo por lo que actúa como reemplazo de las neuronas productoras de dopamina. Otros fármacos actúan como la dopamina para estimular a las células nerviosas. Los pacientes también son tratados con terapia ocupacional, fisioterapia, una dieta saludable y ejercicio. La cirugía, como la estimulación profunda del cerebro con electrodos implantados, es usada para tratar casos más avanzados, especialmente esos en los que los fármacos funcionan peor.

Estas intervenciones alivian los síntomas de la enfermedad de Parkinson pero no enlentecen o revierten el daño producido a las células nerviosas del cerebro. Con el paso del tiempo los síntomas pueden empeorar a pesar del tratamiento. En el momento del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, es frecuente que los pacientes hayan tenido la enfermedad durante años, y por tanto que hayan perdido más de la mitad de las células dopaminérgicas en la sustancia negra. Pruebas que ayuden a detectar Parkinson de manera temprana pueden ayudar, pero los científicos investigan como remplazar las células dañadas.

Aun cuando la causa subyacente de la enfermedad de Parkinson es desconocida, los científicos conocen qué células y áreas del cerebro están involucradas en la enfermedad. Los investigadores ya están usando células madre en el laboratorio para producir células nerviosas productoras de dopamina de manera que puedan estudiar la enfermedad, de manera especial en los casos donde se sabe que hay una causa genética conocida para la enfermedad. Debido a que un solo, bien definido tipo celular está afectado, es posible que el reemplazo de las células nerviosas perdidas por células sanas sirva para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Remplazando células perdidas
Doctores y científicos piensan que la terapia de reemplazo celular puede funcionar debido a los resultados obtenidos en estudios de trasplante realizados en las décadas de los 80 y 90. Científicos Suecos, Americanos y Canadienses trasplantaron neuronas productoras de dopamina de fetos humanos a cerebros de animales y pacientes con Parkinson, con grandes mejoras en algunos casos, pero sólo modestos cambios en otros. Estos estudios iniciales dieron lugar a otros mayores, en los cuales se observaron efectos secundarios en algunos pacientes tras recibir tales injertos, en forma de movimientos involuntarios inducidos por el injerto- de manera similar a los observados en muchos pacientes con tratamientos de L-Dopa durante largo periodo. Las bases de esto están todavía bajo debate pero puede estar relacionado con el trasplante de células no dopaminérgicas encontradas en los injertos de mesencéfalo fetal humano. Además también se ha observado que algunos pacientes han desarrollado algunas patologías del Parkinson en sus injertos, a pesar de que los trasplantes tienen menos de 20 años. Esto ha hecho sugerir que el Parkinson pueda involucrar un proceso en el que la enfermedad se expande pasando la forma anormal de alfa-sinucleína de una célula nerviosa a otra.

Un nuevo estudio, TRANSEURO, está intentando de nuevo los trasplantes de dopamina de fetos humanos con el objetivo de abordar las cuestión de una eficacia consistente y evitar los efectos secundarios de movimientos involuntarios inducidos por el injerto. Este nuevo estudio significará nuevos ensayos clínicos.

Los científicos permanecen optimistas a que la introducción de células jóvenes al cerebro podría mejorar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero no hay tejido fetal suficiente para tratar al gran número de pacientes con enfermedad de Parkinson, y el uso de fetos también acarrea implicaciones éticas. Por lo tanto, al mismo tiempo, se están investigando el uso de células madre como fuente alternativa de nuevas células dopaminérgicas en los pacientes con enfermedad de Parkinson:

Células madre embrionarias (ES) pueden ser dirigidas para la producción de neuronas productoras de dopamina que podrían ser trasplantadas a pacientes. Neuronas productoras de dopamina han sido generadas en el laboratorio a partir de ratones y células madre embrionarias. Se ha demostrado recientemente que las células humanas tienen un efecto similar al de las células fetales en un modelo de Parkinson en rata.

Células madre pluripotentes inducidas (iPS) pueden ser producidas en el laboratorio a partir de células de la piel de pacientes y luego ser usadas para generar neuronas productoras de dopamina. . Recientes estudios en modelos de la enfermedad de Parkinson en rata y mono han mostrado que las neuronas productoras de dopamina sobreviven y maduran con buenos resultados.

Entendiendo la enfermedad y desarrollando nuevos fármacos

El trasplante no es la única aplicación de células madre. Científicos están generando células iPS de pacientes con la enfermedad de Parkinson, y usándolas en el laboratorio para producir neuronas con la enfermedad. Estas neuronas pueden servir como poderosas herramientas para estudiar cómo funciona la enfermedad de Parkinson, y para probar sustancias que podrían resultar en nuevos fármacos para tratar la enfermedad.

El tratamiento con células madre para la enfermedad de Parkinson está aún en etapas tempranas de desarrollo. Algunos de lo más importantes avances incluyen el uso de metodología para el desarrollo de neuronas productoras de dopamina en el laboratorio; investigación para mejorar la efectividad de los trasplantes y evitar efectos adversos; y estudios que investigan cómo funciona la enfermedad y cómo las células pueden ayudar en el desarrollo de nuevas fármacos para pararla.

Investigación de remplazo celular: algunos recientes ejemplos

Investigadores enfocados a generar neuronas productoras de dopamina a partir de células madre para su uso en terapias de reemplazo celular, han formado recientemente coalición con el objetivo de compartir información y pericia entre los equipos, y así conseguir células más efectivas y seguras para ensayos clínicos. G-FORCE es el nombre que se le ha dado a esta coalición, que está integrada por líderes mundiales en este campo procedentes de Japón, Suecia Reino Unido y Estados Unidos.

Hasta ahora, nuestra investigación en modelos animales de Parkinson han mostrado que las neuronas humanas productoras de dopamina que han sido creadas a partir de ESCs y IPSCs pueden madurar en el tipo de célula deseado, y por tanto, madurar y funcionar como neuronas dopaminérgicas en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. Importantemente, estas células no han mostrado ninguna habilidad para producir sobre-crecimiento. Además, recientemente hemos demostrado que las neuronas productoras de dopamina producidas en el laboratorio son casi idénticas a aquellas procedentes de feto humano. Tenemos protocolos que nos permiten producir grandes cantidades de estas neuronas productoras de dopamina a partir de ESCs de una forma muy precisa, lo cual lleva a una población más pura de células aptas para su utilización en ensayos clínicos.

Compartiendo estos resultados, esperamos poder empezar ensayos clínicos utilizando tanto ESCs como IPSCs tan pronto como sea posible, sin comprometer la calidad, eficacia y seguridad de las células que producimos para los primeros ensayos clínicos en el hombre.
Investigación de la enfermedad: un ejemplo reciente
Científicos están usando células iPS para investigar los problemas genéticos que hacen susceptibles a algunas personas a la enfermedad de Parkinson. El grupo de investigación de Tilo Kunath en Edimburgo, Reino Unido, está haciendo esto mediante la generación de células iPS procedentes de madre e hija con una conocida causa genética de Parkinson. La madre tiene enfermedad de Parkinson, pero la hija no heredó el problema genético. Mediante la comparación de la habilidad de las diferentes células iPS para generar neuronas, y examinando estas neuronas de manera cuidadosa, los investigadores esperan descubrir más acerca de cómo funciona la enfermedad y también encontrar nuevos fármacos para tratarla.

La terapia con células madre aún no está lista para ser usada en pacientes con la enfermedad de Parkinson. En los últimos años se han dado importantes pasos, tantos que se espera que los primeros ensayos clínicos empiecen en 2018. Por ahora, los retos más importantes son:

Descubrir cómo generar y crecer neuronas en número suficiente y con estándares de seguridad para poder ser usadas en terapia para pacientes.

Demostrar que las neuronas generadas a partir de células madre son seguras para utilizar en personas con Parkinson.

Demostrar en ensayos clínicos los mismos prometedores resultados que hemos observado en modelos animales de la enfermedad.

Establecer exactamente cómo y dónde trasplantar estas células para que su funcionamiento sea adecuada y no cause efectos adversos.

Esta hoja de información fue creada por Lou Robson.

Revisado en 2014 por Tilo Kunath, Olle Lindvall, Clare Blackburn y Roger Barker.

Revisado y actualizado en 2016 por Malin Parmar.

Revisado y actualizado en 2018 por Malin Parmar y Shane Grealish.

Traducido al Español por Jorge Iván Castillo-Quan, Ester Gangoso Rodríguez y Ana Garcia Urbano.

La imagen principal o neuronas generadas a partir de células madre embrionarias por Sally Lowell. Fotografía de célula nerviosa verde de Tilo Kunath. Células productoras de dopamina de Tilo Kunath y reproducidas con autorización de Devine MJ,Ryten M,Vodicka P,Thomson AJ,Burdon T,Houlden H,Cavaleri F,Nagano M,Drummond NJ,Taanman JW,Schapira AH,Gwinn K,Hardy J,Lewis PA,Kunath T. 2011. Parkinson's disease induced pluripotent stem cells with triplication of the α-synuclein locus. Nature Communications 2:440. doi:10.1038/ncomms1453.

Células nerviosas producidas en el laboratorio

Un colorante verde fue usado para marcar cualquier tipo de neurona en la muestra

Células nerviosas productoras de dopamina

(marcadas en rojo y verde) generadas de céulas iPS de un paciente con enfermedad de Parkinson

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La enfermedad de Parkinson: ¿cómo podrían ayudar las células madre?

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La enfermedad de Parkinson afecta a millones de personas alrededor del mundo. No existe cura alguna aunque los síntomas pueden ser tratados. Científicos investigan cómo la enfermedad puede ser tratada o prevenida con el uso de medicina regenerativa y el uso de células madre.

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