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Catabolismo:

Descomposición de moléculas complejas en moléculas más simples, liberando energía.

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La glucólisis es la ruta metabólica por la cual una molécula de glucosa se descompone en dos moléculas de piruvato, liberando energía en forma de ATP.

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Cantidad de reacciones que componen la ruta

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Cantidad de reacciones que componen la ruta

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Consiste en una serie de diez reacciones enzimáticas consecutivas que transforman una molécula de glucosa en dos moléculas de piruvato

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Enzimas participantes con su clasificación de acuerdo con su función

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Enzimas participantes con su clasificación de acuerdo con su función

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Hexoquinasa: Transferasas

Fosfoglucosa isomerasa: Isomerasas

Fosfofructoquinasa 1: Transferasas

Aldolasa: Liasas

Trifosfato isomerasa: Isomerasas

Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa: Oxidoreductasas

Fosfoglicerato quinasa: Transferasas

Fosfoglicerato mutasa: Isomerasas

Enolasa: Liasas

Piruvato quinasa: Transferasas

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Glycolysis is the metabolic process that serves as the foundation for both aerobic and anaerobic cellular respiration. In glycolysis, glucose is converted into pyruvate. Glucose is a six- memebered ring molecule found in the blood and is usually a result of the breakdown of carbohydrates into sugars. It enters cells through specific transporter proteins that move it from outside the cell into the cell's cytosol. All of the glycolytic enzymes are found in the cytosol.

The overall reaction of glycolysis which occurs in the cytoplasm is represented simply as:
C₆H₁₂O₆ + 2 NAD⁺ + 2 ADP + 2 P --> 2 pyruvic acid, (CH₃(C=O)COOH + 2 ATP + 2 NADH + 2 H⁺
Step 1: Hexokinase

The first step in glycolysis is the conversion of D-glucose into glucose-6-phosphate. The enzyme that catalyzes this reaction is hexokinase.

Details:

Here, the glucose ring is phosphorylated. Phosphorylation is the process of adding a phosphate group to a molecule derived from ATP. As a result, at this point in glycolysis, 1 molecule of ATP has been consumed.

The reaction occurs with the help of the enzyme hexokinase, an enzyme that catalyzes the phosphorylation of many six-membered glucose-like ring structures. Atomic magnesium (Mg) is also involved to help shield the negative charges from the phosphate groups on the ATP molecule. The result of this phosphorylation is a molecule called glucose-6-phosphate (G6P), thusly called because the 6′ carbon of the glucose acquires the phosphate group.

Step 2: Phosphoglucose Isomerase

The second reaction of glycolysis is the rearrangement of glucose 6-phosphate (G6P) into fructose 6-phosphate (F6P) by glucose phosphate isomerase (Phosphoglucose Isomerase).

Details:

The second step of glycolysis involves the conversion of glucose-6-phosphate to fructose-6-phosphate (F6P). This reaction occurs with the help of the enzyme phosphoglucose isomerase (PI). As the name of the enzyme suggests, this reaction involves an isomerization reaction.

The reaction involves the rearrangement of the carbon-oxygen bond to transform the six-membered ring into a five-membered ring. To rearrangement takes place when the six-membered ring opens and then closes in such a way that the first carbon becomes now external to the ring.

Step 3: Phosphofructokinase

Phosphofructokinase, with magnesium as a cofactor, changes fructose 6-phosphate into fructose 1,6-bisphosphate.

Details:

In the third step of glycolysis, fructose-6-phosphate is converted to fructose- 1,6- bi sphosphate (FBP). Similar to the reaction that occurs in step 1 of glycolysis, a second molecule of ATP provides the phosphate group that is added on to the F6P molecule.

The enzyme that catalyzes this reaction is phosphofructokinase (PFK). As in step 1, a magnesium atom is involved to help shield negative charges.

Step 4: Aldolase

The enzyme Aldolase splits fructose 1, 6-bisphosphate into two sugars that are isomers of each other. These two sugars are dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and glyceraldehyde 3-phosphate (GAP).

Details:

This step utilizes the enzyme aldolase, which catalyzes the cleavage of FBP to yield two 3-carbon molecules. One of these molecules is called glyceraldehyde-3-phosphate (GAP) and the other is called dihydroxyacetone phosphate (DHAP).

Step 5: Triosephosphate isomerase

The enzyme triosephosphate isomerase rapidly inter- converts the molecules dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and glyceraldehyde 3-phosphate (GAP). Glyceraldehyde phosphate is removed / used in next step of Glycolysis.

Details:

GAP is the only molecule that continues in the glycolytic pathway. As a result, all of the DHAP molecules produced are further acted on by the enzyme Triosephosphate isomerase (TIM), which reorganizes the DHAP into GAP so it can continue in glycolysis. At this point in the glycolytic pathway, we have two 3-carbon molecules, but have not yet fully converted glucose into pyruvate.

Step 6: Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase

Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) dehydrogenates and adds an inorganic phosphate to glyceraldehyde 3-phosphate, producing 1,3-bisphosphoglycerate.

Details:

In this step, two main events take place: 1) glyceraldehyde-3-phosphate is oxidized by the coenzyme nicotinamide adenine dinucleotide (NAD); 2) the molecule is phosphorylated by the addition of a free phosphate group. The enzyme that catalyzes this reaction is glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH).

The enzyme GAPDH contains appropriate structures and holds the molecule in a conformation such that it allows the NAD molecule to pull a hydrogen off the GAP, converting the NAD to NADH. The phosphate group then attacks the GAP molecule and releases it from the enzyme to yield 1,3 bisphoglycerate, NADH, and a hydrogen atom.

Step 7: Phosphoglycerate Kinase

Phosphoglycerate kinase transfers a phosphate group from 1,3-bisphosphoglycerate to ADP to form ATP and 3-phosphoglycerate.

Details:

In this step, 1,3 bisphoglycerate is converted to 3-phosphoglycerate by the enzyme phosphoglycerate kinase (PGK). This reaction involves the loss of a phosphate group from the starting material. The phosphate is transferred to a molecule of ADP that yields our first molecule of ATP. Since we actually have two molecules of 1,3 bisphoglycerate (because there were two 3-carbon products from stage 1 of glycolysis), we actually synthesize two molecules of ATP at this step. With this synthesis of ATP, we have cancelled the first two molecules of ATP that we used, leaving us with a net of 0 ATP molecules up to this stage of glycolysis.

Again, we see that an atom of magnesium is involved to shield the negative charges on the phosphate groups of the ATP molecule.

Step 8: Phosphoglycerate Mutase

The enzyme phosphoglycero mutase relocates the P from 3- phosphoglycerate from the 3rd carbon to the 2nd carbon to form 2-phosphoglycerate.

Details:

This step involves a simple rearrangement of the position of the phosphate group on the 3 phosphoglycerate molecule, making it 2 phosphoglycerate. The molecule responsible for catalyzing this reaction is called phosphoglycerate mutase (PGM). A mutase is an enzyme that catalyzes the transfer of a functional group from one position on a molecule to another.

The reaction mechanism proceeds by first adding an additional phosphate group to the 2′ position of the 3 phosphoglycerate. The enzyme then removes the phosphate from the 3′ position leaving just the 2′ phosphate, and thus yielding 2 phsophoglycerate. In this way, the enzyme is also restored to its original, phosphorylated state.

Step 9: Enolase

The enzyme enolase removes a molecule of water from 2-phosphoglycerate to form phosphoenolpyruvic acid (PEP).

Details:

This step involves the conversion of 2 phosphoglycerate to phosphoenolpyruvate (PEP). The reaction is catalyzed by the enzyme enolase. Enolase works by removing a water group, or dehydrating the 2 phosphoglycerate. The specificity of the enzyme pocket allows for the reaction to occur through a series of steps too complicated to cover here.

Step 10: Pyruvate Kinase

The enzyme pyruvate kinase transfers a P from phosphoenolpyruvate (PEP) to ADP to form pyruvic acid and ATP Result in step 10.

Details:

The final step of glycolysis converts phosphoenolpyruvate into pyruvate with the help of the enzyme pyruvate kinase. As the enzyme's name suggests, this reaction involves the transfer of a phosphate group. The phosphate group attached to the 2′ carbon of the PEP is transferred to a molecule of ADP, yielding ATP. Again, since there are two molecules of PEP, here we actually generate 2 ATP molecules.

Immediately upon finishing glycolysis, the cell must continue respiration in either an aerobic or anaerobic direction; this choice is made based on the circumstances of the particular cell. A cell that can perform aerobic respiration and which finds itself in the presence of oxygen will continue on to the aerobic citric acid cycle in the mitochondria. If a cell able to perform aerobic respiration is in a situation where there is no oxygen (such as muscles under extreme exertion), it will move into a type of anaerobic respiration called homolactic fermentation. Some cells such as yeast are unable to carry out aerobic respiration and will automatically move into a type of anaerobic respiration called alcoholic fermentation.

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Glycolysis Explained in 10 Easy Steps (With Diagrams)

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Glycolysis is the metabolic process that serves as the foundation for both aerobic and anaerobic cellular respiration. Learn how it works.

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NADH

ATP

ADP

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La Hexocinasa (primera reacción de la glucólisis), la Fosfofructocinasa (tercera reacción) y la Piruvato Cinasa (décima y última reacción). Durante este mecanismo de regulación, la célula censa los niveles de ATP y NADH, que le sirven como indicativo de los niveles de energía que tiene.

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La primera fase se efectúa en el citoplasma de la célula. La segunda fase es la respiración celular tiene lugar en las mitocondrias.

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La síntesis de colesterol es un proceso anabólico, ya que implica la construcción de una molécula compleja (colesterol) a partir de unidades más simples (acetil-CoA).

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La síntesis de colesterol es un proceso complejo que ocurre principalmente en el retículo endoplásmico de las células hepáticas y, en menor medida, en otras células del cuerpo. Implica múltiples etapas en las que se convierten las unidades de acetil-CoA en el producto final, el colesterol. La etapa limitante de la velocidad en esta ruta metabólica es catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Esta enzima convierte HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) en mevalonato, que es un precursor importante en la síntesis de colesterol.

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Page ID

123741

1. Síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA

2. Regulación de la síntesis de colesterol

1. Control transcripcional

2. Degradación proteolítica de HMG-CoA reductasa

3. Regulación por modificación covalente

4. Varios destinos del colesterol

5. Esterificación y transporte del colesterol

3. Síntesis de productos especializados

4. Referencias y recursos

El colesterol es un componente clave de las membranas celulares y es un precursor esencial para la síntesis de hormonas esteroides. Los veintisiete carbonos se derivan de acetil-CoA, y la síntesis inicial implica la condensación de acetil-CoA a mevalonato (figura 6.1).

Figura 6.1: Estructura del colesterol.

La síntesis de colesterol se lleva a cabo en el citosol, y el acetil-CoA necesario se puede obtener de varias fuentes como la β-oxidación de ácidos grasos, la oxidación de aminoácidos cetogénicos, como leucina y lisina, y la reacción de piruvato deshidrogenasa (acetil-CoA transportada fuera de las mitocondrias se encuentra en forma de citrato, que se escinde en acetil-CoA y piruvato por citrato liasa). El proceso de síntesis de colesterol involucra cuatro etapas (figura 6.2); sin embargo, solo se regula la primera etapa y se enfocará aquí.

Figura 6.2: Vía sintética del colesterol.

Síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA

La primera etapa de la síntesis de colesterol conduce a la producción del mevalonato intermedio. La síntesis de mevalonato es el paso comprometido y limitante de la velocidad en la formación de colesterol. En esta reacción, dos moléculas de acetil-CoA se condensan, formando acetoacetil-CoA, que luego se condensa con una tercera molécula de acetil-CoA para producir el compuesto de seis carbonos\(\beta\) \(\beta\) -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) (figura 6.3) (la HMG-CoA sintasa citosólica en esta reacción es distinta de la HMG-CoA sintasa mitocondrial que cataliza una reacción similar involucrada en la producción de cuerpos cetónicos). El paso comprometido y principal punto de regulación de la síntesis de colesterol implica la reducción de HMG-CoA a mevalonato, en una reacción que es catalizada por la HMG-CoA reductasa.

Figura 6.3: Etapa reguladora catalizada por HMG-CoA reductasa.

Las etapas posteriores de la ruta proceden en gran medida sin regular, y el mevalonato se usa para sintetizar unidades isoprenoides (unidades de cinco carbonos). Estas cadenas de cinco carbonos se unen de forma cabeza a cola generando escualeno, treinta carbonos, que se somete a una reacción de ciclación después de la epoxidación. El producto ciclado, lanosterol, experimenta varias reacciones para generar el producto final, el colesterol.

Regulación de la síntesis de colesterol

La principal enzima reguladora para la síntesis de colesterol es la HMG-CoA reductasa. Esta enzima está estrechamente controlada por muchos tipos diferentes de regulación y puede estar influenciada por los cambios hormonales así como las necesidades celulares (figura 6.4). Esta es también una de las principales dianas farmacológicas para el manejo de la hipercolesterolemia. Las estatinas son inhibidores directos de esta enzima.

Control transcripcional

Figura 6.4: Regulación de la síntesis de colesterol.

La tasa de síntesis del ARN mensajero de HMG-CoA reductasa (ARNm) está controlada por una de la familia de proteínas de unión a elementos reguladores de esterol (SREBP). Los SREBP son proteínas integrales del retículo endoplásmico (ER). Cuando los niveles de colesterol en la célula son altos, el SREBP se une a SCAP (proteína activadora de escisión SREBP) en la membrana del RE. Cuando los niveles de colesterol bajan, el esterol abandona su sitio de unión a SCAP y el complejo SREBP: SCAP se transporta al aparato de Golgi. Dentro del Golgi, se producen dos escisiones proteolíticas, que liberan el dominio del factor de transcripción N-terminal de la membrana del Golgi. Una vez liberado, el componente amino terminal activo viaja al núcleo para unirse a elementos reguladores de esterol (SREs). La unión a este elemento aguas arriba potencia la transcripción del gen HMG-CoA reductasa. Los SREBP solubles son rápidamente volteados y necesitan ser producidos continuamente para estimular la transcripción del ARNm de reductasa de manera efectiva. A medida que aumentan los niveles de colesterol en la célula, debido a la síntesis de novo, el colesterol se unirá a SCAP y evitará la translocación del complejo al Golgi, conduciendo a una disminución en la transcripción del gen de la reductasa y por lo tanto se produce menos proteína reductasa (figura 6.4).

Degradación proteolítica de HMG-CoA reductasa

La cantidad de HMG-CoA reductasa también puede estar influenciada por la degradación proteolítica. Los dominios de membrana de la HMG-CoA reductasa contienen regiones detectoras de esterol, las cuales son similares a las de SCAP. A medida que aumentan los niveles de colesterol (o sus derivados) en la célula, esto provoca un cambio en el estado de oligomerización del dominio de membrana de la HMG-CoA reductasa, haciendo que la enzima sea más susceptible a la proteólisis. Esto, a su vez, disminuye la actividad de la enzima.

Regulación por modificación covalente

Al igual que otras enzimas anabólicas, la actividad de la HMG-CoA reductasa puede verse influenciada por la fosforilación. Los niveles elevados de glucagón incrementan la fosforilación de la enzima, inactivándola, mientras que la hiperinsulinemia aumenta la actividad de la reductasa activando fosfatasas, que desfosforilan la reductasa. El aumento de los niveles de esteroles intracelulares también puede aumentar la fosforilación de la HMG-CoA reductasa, reduciendo así su actividad también (supresión de retroalimentación).

La proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP) también puede fosforilar e inactivar la HMG-CoA reductasa. Así, la síntesis de colesterol disminuye cuando los niveles de ATP son bajos y aumenta cuando los niveles de ATP son altos, similar a lo que ocurre con la síntesis de ácidos grasos (recordemos que la acetil-CoA carboxilasa también está fosforilada e inhibida por la proteína quinasa activada por AMP; sección 4.4.)

Varios destinos del colesterol

Casi todas las células de mamíferos son capaces de producir colesterol. La mayor parte de la biosíntesis del colesterol ocurre dentro de las células hepáticas, aunque el intestino, la corteza suprarrenal y las gónadas (así como la placenta en mujeres embarazadas) también producen cantidades significativas del esterol. Una pequeña porción del colesterol hepático se usa para la síntesis de membranas hepáticas, pero la mayor parte del colesterol sintetizado se secreta del hepatocito como uno de tres compuestos: ésteres de colesterol, colesterol biliar (colesterol que se encuentra en la bilis) o ácidos biliares.

Esterificación y transporte del colesterol

Figura 6.5: Esterificación del colesterol por LCAT.

El colesterol es una molécula anfipática (que contiene regiones tanto polares como no polares), y en su estado nativo puede difundirse libremente a través de las membranas. Para ser almacenado en las células, el colesterol debe ser modificado aumentando su hidrofobicidad. La producción de éster de colesterol en el hígado es catalizada por la acil-CoA-colesterol acil transferasa (ACAT). ACAT cataliza la transferencia de un ácido graso de la coenzima A al grupo hidroxilo en el carbono 3 del colesterol. (Esto es similar a la reacción catalizada por lecitina:colesterol aciltransferasa dentro del plasma asociada a HDLs; figura 6.5.) Independientemente de si el grupo adicional es una cadena acilo o fosfatidilcolina, los ésteres de colesterol resultantes son más hidrófobos que el colesterol libre. El hígado empaqueta parte del colesterol esterificado en el núcleo hueco de las lipoproteínas, principalmente VLDL. El VLDL se secreta del hepatocito a la sangre y transporta los ésteres de colesterol (triacilgliceroles, fosfolípidos, apoproteínas, etc.) a los tejidos que requieren mayores cantidades de colesterol de lo que pueden sintetizar de novo. Estos tejidos luego usan el colesterol para la síntesis de membranas, la formación de hormonas esteroides y la biosíntesis de vitamina D.

Síntesis de productos especializados

El acervo hepático de colesterol sirve como fuente de colesterol para la síntesis de los ácidos biliares relativamente hidrófilos y sus sales. Estos derivados del colesterol son detergentes efectivos porque contienen regiones tanto polares como no polares. Se introducen en los conductos biliares del hígado. Se almacenan y concentran en la vesícula biliar y posteriormente se descargan en el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. Finalmente, el colesterol es el precursor de las cinco clases de hormonas esteroides: glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos y progestinas. El colesterol y las hormonas esteroides se transportan a través de la sangre desde sus sitios de síntesis hasta sus órganos diana. Debido a su hidrofobicidad, deben complejarse con una proteína sérica. La albúmina sérica puede actuar como un portador inespecífico de las hormonas esteroides, pero también hay portadores específicos (sección 2.1).

Referencias y recursos
Texto
Ferrier, D. R., ed. Opiniones ilustradas de Lippincott: Bioquímica, 7a ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2017, Capítulo 15: Metabolismo de los lípidos en la dieta, Capítulo 18: Colesterol y Metabolismo de los esteroides.

Le, T. y V. Bhushan. Primeros Auxilios para el USMLE Paso 1, 29a ed. Nueva York: McGraw Hill Education, 2018, 92-94.

Lieberman, M., y A. Peet, eds. Bioquímica Médica Básica de Marks: Un Enfoque Clínico, 5ª ed. Filadelfia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2018, Capítulo 29: Digestión y transporte de lípidos en la dieta, Capítulo 32: Absorción del colesterol: Sección Síntesis, Metabolismo y Destino.
Figuras
Gris, Kindred, Figura 6.1 Estructura del colesterol. 2021. Estructura química de Henry Jakubowski. https://archive.org/details/6.1_20210924. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 6.2 Vía sintética del colesterol. 2021. https://archive.org/details/6.2_20210924. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 6.3 Etapa reguladora catalizada por HMG-CoA reductasa. 2021. https://archive.org/details/6.3_20210924. CC BY 4.0.

Gris, Kindred, Figura 6.5 Esterificación del colesterol por LCAT. 2021. Estructura química de Henry Jakubowski. https://archive.org/details/6.5_20210924. CC BY 4.0.

Lieberman M, Peet A. Figura 6.4 Regulación de la síntesis de colesterol. Adaptado bajo Uso Justo de la Bioquímica Médica Básica de Marks. 5a Ed. pp 647. Figura 32.6 Regulación de la 3-hidroximetilglutril coenzima A (actividad HMG-CoA reductasa. 2017. Se agregó garabato por Made by Made from the Noun Project y canal iónico de Léa Lortal del Noun Project.

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Page ID 123741 Síntesis de mevalonato a partir de acetil-CoA Regulación de la síntesis de colesterol Control transcripcional Degradación proteolítica de HMG-CoA reductasa Regulación por modificación covalente Varios destinos del colesterol Esterificación y transporte del colesterol Síntesis de productos especializados Referencias y recursos El colesterol es un componente clave de las membranas celulares y es un precursor esencial para la síntesis de hormonas esteroides.

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Cantidad de reacciones que componen la ruta

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Cantidad de reacciones que componen la ruta

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La síntesis de colesterol involucra 3 etapas (Formación de mevalonato, Formación del escualeno, Ciclación del escualeno para formar finalmente el colesterol) tiene aproximadamente 30 reacciones enzimáticas.

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Enzimas participantes con su clasificación de acuerdo con su función

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Enzimas participantes con su clasificación de acuerdo con su función

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HMG-CoA reductasa: Oxidoreductasa

Fosfomevalonato quinasa: Transferasa

Mevalonato 3-fosfato descarboxilasa: Liasa

Isopentenil pirofosfato isomerasa: Isomerasa

Farnesil pirofosfato sintasa: Transferasa

Escualeno ciclasa: Liasa

Lanosterol sintasa: Oxidoreductasa

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NADPH

Coenzima A

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La síntesis de colesterol está regulada principalmente por la actividad de la HMG-CoA reductasa, la enzima clave en la ruta. La actividad de esta enzima se regula por varios factores, incluyendo:

Niveles de colesterol: Cuando los niveles de colesterol en las células son altos, la actividad de la HMG-CoA reductasa se inhibe.

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La mayor parte del colesterol que tenemos en el cuerpo no procede de la dieta sino de su síntesis endógena. El metabolismo humano, como el de todos los animales sintetiza colesterol. Una persona normal (no obesa ni diabética) sintetiza diariamente entre 9 y 13 mg por kg de masa corporal. Así una persona de 70 kg sintetiza entre 630 y 900 mg de colesterol diariamente. Esta síntesis se hace en varios órganos y tejidos, pero el principal es el hígado que da cuenta del 50-75%% de la producción. Le sigue la corteza adrenal y las glándulas sexuales (10-22%), el intestino (7-18%), las células plasmáticas (5%), y los pulmones (3%); otros órganos y tejidos como la piel, riñones, cerebro, músculo y adiposo, tienen una participación mínima (entre 0,2 y 1%).

La ruta de síntesis de colesterol es una de las más largas y complejas del metabolismo. El proceso, igual en todos los tejidos y en todos los animales, tiene veinte pasos, con la participación de muchas enzimas y proteínas diferentes (figura 6), y multitud de procesos reguladores y transporte de productos por el citoplasma, por las membranas internas de la célula y por los compartimentos intracelulares (retículo endoplásmico y aparto de Golgi).

Figura 5. Parte del mapa metabólico con la ruta de la síntesis de colesterol y otros derivados desde acetil-CoA. El proceso completo tiene más de veinte pasos y está regulado en varios puntos, principalmente en la enzima HMG reductasa (HMGR), la primera de su ruta específica (indicada con una flecha violeta, arriba a la izquierda.

Regulación de la síntesis de colesterol

Este es el punto más importante que debemos considerar aquí, ya que la mayor parte del colesterol que tenemos en el cuerpo-y la causa de su exceso-no procede del colesterol de la dieta sino de su síntesis endógena. Por tanto, la mejor forma de evitar el exceso de colesterol es comprender bien los mecanismos reguladores que operan sobre su síntesis, especialmente en el hígado, para actuar sobre ellos.

Regulación de la actividad de la enzima HMG reductasa

La síntesis metabólica de la mayor parte de los productos se regula mediante un mecanismo cibernético de control negativo o retroalimentación( feed-back), similar al que produce el flotador de un depósito de agua, que al alcanzar un cierto nivel cierra el conducto de alimentación. En muchas rutas metabólicas el producto final inhibe la actividad de la enzima que cataliza el primer paso, como muestra la figura 6.

Este mecanismo general de regulación también funciona, en cierto sentido, en la síntesis de colesterol. Sin embargo, aquí es mucho más complejo, y en parte muy diferente, debido a que la ruta de síntesis de colesterol ocurre en la fracción soluble de la célula, y el colesterol, producto final, es muy insoluble. Estas características complican mucho su regulación y su transporte. El punto principal de regulación es la enzima HMG CoA reductasa (HMGR), primera enzima de la cadena de síntesis. Esta enzima se regula mediante mecanismos que operan sobre su actividad y sobre su cantidad.

Figura 6. Mecanismo de inhibición feed-back (retroalimentación). El producto P que se va a usar para diversas funciones se produce mediante una cadena de reacciones a partir del precursor X a través de una cadena de intermediarios S ₁, S ₂,... Este producto interacciona con la primera enzima de la cadena (o con una de las primeras) inhibiendo su actividad. De esta forma se evita que se produzca P en exceso, y se permite el uso del precursor X para otras funciones. En la síntesis de colesterol este mecanismo también funciona, pero es mucho más complejo, pues en él interviene en mayor medida el colesterol procedente de la dieta.

La enzima HMGR está integrada en la membrana intracelular del retículo endoplásmico, con la parte catalítica en contacto con la fracción citoplásmica soluble, donde ocurre la reacción, y una parte embebida en la membrana, donde interacciona con las proteínas reguladoras y con las lipoproteínas. La mayor parte del colesterol sintetizado es recogido in situ por las lipoproteínas LDL y VLDL, que también se fabrican en el hígado, y el complejo resultante se transporta al interior del retículo endoplásmico, de donde pasa al aparato de Golgi para ser exportado a la sangre. Otra fracción se une a la proteína reguladora intracelular SREBP ( sterol regulatory element-binding protein), y el complejo resultante pasa al interior del retículo donde interacciona con la HMGR inhibiendo su actividad. Además la SREBP también interacciona con el aparato genético regulando la síntesis de la enzima (véase más abajo).

Control de la síntesis por el colesterol de la dieta

Sin embargo, el mecanismo de control negativo endógeno, descrito arriba, para frenar la actividad de la HMGR y en consecuencia, la síntesis de colesterol, basado en la cantidad de colesterol que se ha producido, no es del todo eficaz pues no puede detener por completo el proceso, y necesita un mecanismo adicional. Este segundo mecanismo viene gobernado por el colesterol de la dieta y es mucho más eficaz que el primero, pues él solo llega a controlar el 100% del proceso. En efecto, si se suprime el colesterol de la dieta la síntesis de colesterol continúa descontrolada y se sigue produciendo colesterol hasta niveles altos, mientras que si la dieta tiene suficiente colesterol (0,5% de su composición total) su síntesis de detiene totalmente. Varios experimentos han demostrado que en el hígado de ratas alimentadas durante 8 días con una dieta enteramente carente de colesterol se produjo una síntesis de colesterol mucho más alta que el de las ratas control alimentadas con una dieta baja en colesterol, mientras que con un contenido en la dieta de 0,5% de colesterol durante ocho días, la síntesis se detuvo por completo [1]. Los autores de este trabajo hacen notar que sus resultados refutan el consejo de evitar el colesterol en la dieta (son resultados publicados en 1953, y reiteradamente comprobados con posterioridad). Este mecanismo de control por la dieta obedece a razones obvias de economía, y funciona también en otros procesos, como la síntesis de ácidos grasos, de aminoácidos, y de glucosa.

Los datos obtenidos de primates pueden ser más representativos para aplicarlos a la especie humana. Los experimentos con el "mono ardilla" (Samiri oerstedii) de América central mostraron que un contenido de colesterol en la dieta moderado o relativamente alto (0,5-1%) produjo un descenso de síntesis de colesterol del 78,7%, frente al control con un contenido bajo de colesterol (0,04 mg/g) en la dieta. Esta reducción ocurrió principalmente en la síntesis hepática (96%); en otros tejidos hubo una reducción de 25-30%. Sin embargo, en el ovario, cuya contribución al total es muy pequeña (<2%) subió un 245% (llegando al 2,1% de la producción total). A pesar de que este cambio es poco significativo para la totalidad del colesterol sintetizado, es interesante, pues muestra que el ovario tiene su propio mecanismo regulador, con independencia del total: al disponer de menos colesterol para sintetizar las hormonas sexuales, aumenta su producción propia para atender a su demanda particular [2].

Es importante indicar aquí que los ácidos grasos insaturados y poliinsaturados de la dieta también intervienen en el control de la síntesis de colesterol produciendo un efecto sinérgico con el colesterol de la dieta (véase más abajo).

El mecanismo del papel regulador del colesterol de la dieta se conoce bien: en realidad, el colesterol que interacciona con la HMGR, y la inhibe, no es propiamente el colesterol que se ha sintetizado en esta ruta sino el que está unido a las lipoproteínas o la proteína reguladora SREBP que llegan a interaccionar con ella. Estas lipoproteínas son: las LDL que contienen el colesterol que se ha sintetizado in situ; las HDL que contienen el colesterol procedente de los tejidos, y el que van recogiendo de sus depósitos en las arterias, y los remanentes de quilomicrones ( CMR) que contienen el colesterol de la dieta [3-5]. La diferencia entre ellas es que el hígado absorbe los CMR con mayor preferencia que las HDL y LDL, y también el colesterol que transportan los CMR se disocia mejor que el de las otras partículas para interaccionar con la HMGR e inhibirla [6-9]. Por tanto, el inhibidor más potente de la síntesis de colesterol es el que se transporta por los CMR, todo el cual procede de la dieta [10,11]. La conclusión general de estos mecanismos es que el colesterol de la dieta es el principal regulador de la síntesis endógena de colesterol, y la forma más eficaz (tomado con moderación) de evitar su exceso [10]. Este efecto se ha demostrado directamente en el laboratorio con remanentes de quilomicrones (CMR) preparados al efecto [11].

Control positivo de la síntesis de colesterol y regulación de la síntesis de las enzimas

Como ocurre en muchos otros procesos metabólicos, además del control negativo que frena la síntesis de colesterol inhibiendo la actividad de la HMGR, también hay un control sobre la cantidad de la enzima disponible. Este control puede ser negativo (frenando la síntesis de la enzima) o positivo (activándola).

Hay, al menos, dos tipos de mecanismos que operan en este sentido: cuando los niveles de colesterol son bajos la proteína reguladora SREBP, en lugar de interaccionar con la enzima HMGR para frenar su actividad, migra al núcleo e interacciona con el DNA (o ADN) y estimula la actividad de los genes que codifican las enzimas para la biosíntesis de colesterol, incluida la síntesis de las lipoproteínas que lo van a exportar (LDL y VLDL).

También hay un control positivo regulado por la hipófisis: Las ratas a las que se ha extirpado la hipófisis pierden prácticamente toda la capacidad de sintetizar colesterol [12]. Sin embargo, a pesar de su evidente interés, este mecanismo, descubierto hace casi sesenta años, y mediado, sin duda, por hormonas hipofisarias, apenas se ha estudiado con posterioridad, ni para confirmarlo ni para rebatirlo. La insulina también parece intervenir en esta regulación, pero no se ha aclarado su función en este sentido.

La síntesis de las enzimas responsables de la síntesis de ácidos grasos (lipogénesis) y de la síntesis de colesterol está controlada por las proteínas reguladoras SREBP: La SREBP-1c activa la transcripción de los genes lipogénicos, responsables de las enzimas que sintetizan los ácidos grasos (principalmente en el hígado); la SREBP-2 activa los genes de la síntesis de colesterol; y el factor SREBP-1a activa los dos tipos. Los ácidos grasos poliinsaturados de la dieta (w-3) y (w-6), reducen la SREBP-1c y aceleran la degradación de los mRNA correspondientes (las moléculas que llevan el mensaje genético para la síntesis de las enzimas). Este efecto no lo hacen los ácidos grasos saturados ni los insaturados (w-9). Por otra parte, la insulina y los carbohidratos también activan la actividad de estos genes [13], de manera que una dieta rica en carbohidratos (que activa la secreción de insulina) aumenta la síntesis de colesterol. Veremos más detalles de este efecto más abajo.

Efecto sobre el control de la síntesis de colesterol por los ácidos grasos de la dieta
Los ácidos grasos poliinsaturados reducen la síntesis y la absorción de colesterol
Los ácidos grasos insaturados de la dieta contribuyen eficazmente a reducir la síntesis endógena de colesterol, así como la de ácidos grasos (lipogénesis), la síntesis y secreción de las lipoproteínas LDL y VLDL, y también contribuyen a eliminar el colesterol depositado en las placas ateroscleróticas. El ácido oleico (w-9), abundante en el aceite de oliva, ha demostrado ser un potente inhibidor tanto de la síntesis de colesterol como de la lipogénesis al reducir la actividad de la acetil-CoA carboxilasa (primera enzima de la ruta de síntesis de ácidos grasos) en un 80% [14]. Otros ácidos grasos poliinsaturados también han demostrado ser muy efectivos: linoleico (w-6, w-9) y linolénico (w-3, w-6, w-9). Los aceites vegetales y el pescado azul son fuentes muy ricas de estos ácidos grasos.

El aceite de oliva contiene 75% de ácido oleico y 10% de linoleico; el aceite de maíz tiene 25% de oleico y 58% de linoleico; el pescado azul (que durante mucho tiempo se aconsejó evitarlo) es especialmente rico en linolénico. La incorporación a la dieta de estos productos ha demostrado muy buenos resultados para evitar y combatir el exceso de colesterol y la obesidad en modelos experimentales y en poblaciones humanas [15-19]. Al estudiar este efecto con más detalle, se vio que los remanentes de quilomicrones preparados en el laboratorio con ácidos grasos procedentes de pescado azul disminuyeron en un 50% la expresión del gen responsable de la liberación de colesterol en hepatocitos de rata [20,21].

Además de estos efectos beneficiosos de los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados de los aceites vegetales y el pescado azul de la dieta reduciendo la síntesis y la liberación de colesterol en el hígado, experimentos realizados con dos especies de monos con distinta susceptibilidad a la aterosclerosis demostraron en ambas especies la gran eficacia del ácido linoleico para evitar la deposición en las arterias del colesterol transportado en LDL (causa primaria de la aterosclerosis), haciendo, por tanto, 'menos malo' el colesterol-LDL [22].

La causa inmediata de la obesidad y de otras consecuencias del Síndrome metabólico (véase esa sección en este sitio Web) que incluye además diabetes, hipertensión y aterosclerosis, es una elevada síntesis de ácidos grasos saturados, principalmente en el hígado. Los experimentos donde se suministraron remanentes de quilomicrones cargados con ácidos grasos poliinsaturados w-3 a hepatocitos en cultivo suprimieron también la secreción de triglicéridos en VLDL (además de la reducción de la secreción de colesterol [23,24]. Al estudiar con detalle los mecanismos de estos efectos se ha visto que los ácidos grasos poliinsaturados actúan sinérgicamente con el colesterol interfiriendo en la expresión de los genes que codifican las enzimas de la síntesis de colesterol y de ácidos grasos [23,24].

A la vista de todos estos resultados, la dieta más recomendable para evitar y combatir el exceso de colesterol debe contener en general: poca grasa, pero de ella, pocos ácidos grasos saturados, y una alta proporción de ácidos grasos insaturados y poliinsaturados; además una dieta saludable debe tener una cantidad moderada de colesterol [22,25] y pocos hidratos de carbono, como explicamos en el capítulo 6 (Colesterol y dieta). Pueden verse más detalles en la sección Alimentación y dieta en este sitio Web.

4. Cooper, A. D. (1977) The metabolism of chylomicron remnants by isolated perfused rat liver. Biochimica et Biophysica Acta, 488, 464-474.

17. Natali, F., Siculella, L., Salvati, S. & Gnoni, G. V. (2007) Oleic acid is a potent inhibitor of fatty acid and cholesterol synthesis in C6 glioma cells. J. Lipid Res. 48, 1966-1975.

21. Botham, K. M., Zheng, X., Napolitano, M., Avella, M., Cavallari, C., Rivabene, R. & Bravo, E. (2003) The effects of dietary n-3 polyunsaturated fatty acids delivered in chylomicron remnants on the transcription of genes regulating synthesis and secretion of very-low-density lipoprotein by the liver: modulation by cellular oxidative state. Experimental Biology and Medicine, 228, 143-151.

25. Hegsted, D. M., McGandy, R. B., Myers, M. L. & Stare, F. J. (1965) Quantitative effects of dietary fat on serum cholesterol in man. American Journal of Clinical Nutrition, 17, 281-295.

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La mayor parte del colesterol que tenemos en el cuerpo no procede de la dieta sino de su síntesis endógena. El metabolismo humano, como el de todos los animales sintetiza colesterol. Una persona normal (no obesa ni diabética) sintetiza diariamente entre 9 y 13 mg por kg de masa corporal.

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La síntesis de colesterol tiene lugar en el retículo endoplásmico donde se encuentran las enzimas responsables de la síntesis de colesterol.

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Clasificación del tipo de proceso metabólico

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Clasificación del tipo de proceso metabólico

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La biosíntesis de BCAA es un proceso anabólico, ya que implica la síntesis de moléculas complejas (aminoácidos) a partir de moléculas más simples (piruvato y otros precursores).

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¿Qué son los aminoácidos ramificados o BCAA?

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Los aminoácidos ramificados (BCAA) son un grupo de tres aminoácidos esenciales para el cuerpo humano: leucina, isoleucina y valina. No pueden ser sintetizados por el organismo y deben obtenerse a través de la dieta. Los BCAA son cruciales para diversas funciones corporales, incluyendo el crecimiento muscular, la reparación de tejidos, la producción de energía y la función cerebral.

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Cantidad de reacciones que componen la ruta

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Cantidad de reacciones que componen la ruta

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La ruta completa de biosíntesis de BCAA involucra aproximadamente 12 reacciones enzimáticas. Sin embargo, el número exacto puede variar ligeramente dependiendo de la especie y las condiciones específicas.

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Acetohidroxiácido sintasa (AHS): Enzima ligasa

BCKD (Branched-Chain Ketoacid Dehydrogenase): Complejo multienzimático que incluye:

α-cetoácido desaminasa: Oxidoreductasa

Enoil-CoA hidrasa: Hidrolasa

Desacilasa de CoA: Tiolase

Transaminasas: Transferasas

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Coenzima A (CoA)

NAD+ y NADH

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La biosíntesis de BCAAs está regulada en varios puntos clave para garantizar un equilibrio adecuado entre la producción y la demanda de estos aminoácidos esenciales. Los principales puntos de control son:

Acetohidroxiácido sintasa (AHS): Regulada por retroalimentación negativa de los BCAAs, activación por AMP y modificaciones postraduccionales.

BCKD (Branched-Chain Ketoacid Dehydrogenase): Regulada por inhibición por productos finales, activación por AMP y modificaciones postraduccionales.

Transaminasas: Regulada por la disponibilidad de sustratos (α-cetoácidos y α-cetoglutaratos) y la presencia de PLP.

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Las etapas iniciales de la ruta, desde la conversión de piruvato a α-KBC, ocurren en el citoplasma celular.

La desaminación oxidativa de los α-KBC mediante la BCKD y la posterior generación de BCAAs a través de transaminasas se realizan en la mitocondria.